Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
РАСУЛОВ Арсен Османович
ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПОСЛЕ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
14.01.17 Ц хирургия
14.01.12 Ц онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва - 2012
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Государственный научный центр колопроктологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - профессор, д.м.н. Ю.А.Шелыгин).
Научный консультант: Лауреат премии правительства РФ
в области науки и техники,
доктор медицинских наук,
профессор Ю.А.Шелыгин
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Бердов Борис Александрович,
ФГБУ Медицинский радиологический научный центр Минздрава РФ;
- доктор медицинских наук Сидоров Дмитрий Владимирович,
ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Минздрава РФ;
- доктор медицинских наук, профессор Ачкасов Сергей Иванович,
ФГБУ ГНЦ колопроктологии Минздрава РФ
Ведущая организация
Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук
Защита состоится 23 января 2013 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.021.01 при ФГБУ ГНЦ колопроктологии Минздрава РФ по адресу: 123423, г. Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ГНЦ колопроктологии Минздрава РФ.
Автореферат разослан л ____ _____________ 2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук Александр Юрьевич Титов
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
Рак прямой кишки продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии. Увеличение удельного веса колоректального рака в общей структуре злокачественных заболеваний в мире с 9% до 12,5% с 2002 по 2008 гг. является очевидным подтверждением проблемы. В Европе в 2006 году зарегистрировано 412900 новых случаев колоректального рака и 207400 случаев смерти от указанного заболевания [Ferlay J. et al, 2007].
Поскольку рак прямой кишки является хирургически зависимым заболеванием, наибольшее внимание на протяжение последнего столетия уделялось совершенствованию хирургической техники как в целях увеличения радикализма оперативного вмешательства, так и хирургической реабилитации оперированных пациентов.
Основными вехами в историческом развитии хирургии рака прямой кишки которой принято считать метод брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, предложенный E.Miles в 1908 г. и методику тотальной мезоректумэктомии (ТМЕ), научно обоснованной R.J.Heald в 1979 г. Применение техники ТМЕ позволило уменьшить интраоперационную кровопотерю, улучшить функциональные результаты и, что самое главное, снизить частоту местных рецидивов опухоли до 3-10% [Сидоров Д.В., 2011; Carlsen E., 1998; Blow S., 2003].
Вместе с тем, даже при использовании тотальной мезоректумэктомии, чисто хирургический метод представляется оправданным лишь при I-II стадии рака, прорастающего не глубже 10 мм в мезоректальную клетчатку, [Glimelius B., 2010] когда могут быть обеспечены адекватные латеральная и дистальная границы резекции. Наличие глубокого инвазивного роста, поражение регионарных лимфатических узлов увеличивают частоту местных рецидивов до 22-36,5%, отдаленных метастазов до 50-77,7%, снижая показатели 5-летней выживаемости до 25,7-33%, соответственно [Eriksen M.T., 2007; Gunderson L.L., 2008].
Большое количество исследований показали эффективность применения различных неоадъювантных режимов лучевого и лекарственного воздействия на опухоль у больных местнораспространенным раком прямой кишки [Барсуков Ю.А., 2008; Невольских A.A. 2011; Camm C., 2000; Figueredo A., 2003].
Несмотря на очевидные успехи, связанные с повсеместным внедрением метода тотальной мезоректумэктомии при раке прямой кишки, неоадъювантная лучевая терапия не утратила своего значения. 5-летние результаты лечения 1861 больного раком прямой кишки II-III стадии, включенного в крупное мультицентровое исследование проведенного в Нидерландах, в котором предоперационная лучевая терапия (СОД 25 Гр, РОД 5 Гр) с последующей тотальной мезоректумэктомией сравнивалась с лишь тотальной мезоректумэктомией, продемонстрировали достоверное снижение частоты местных рецидивов у пациентов после предоперационной лучевой терапии в сравнении с хирургическим лечением (5,6% против 10,9%, p<0,001) [Peeters K.C., 2007].
Оценка такого фактора как регрессия опухоли под влиянием предоперационной пролонгированной химиолучевой терапии вызвала интерес многих исследователей к вопросу о возможности увеличения частоты выполнения сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств у больных нижнеампулярным раком прямой кишки вследствие уменьшения размеров и понижения стадии новообразования. Морфологические исследования операционных препаратов после низких резекций прямой кишки свидетельствуют о безопасности сокращения дистальной границы до 0,5-1 см при I-II стадии рака, а также у больных с регрессией высоко- и умереннодифференцированной аденокарциномы прямой кишки на фоне лучевой терапии [Невольских А.А., 2011; Bujko K., 2012; Kiran R.P., 2011]. Все это создает предпосылки для поиска оптимальных подходов к хирургической реабилитации больных раком прямой кишки изначально обреченных на формирование пожизненной колостомы на передней брюшной стенке. Имеющиеся в литературе данные о влиянии предоперационного облучения на возможность выполнения операций с сохранением естественного хода кишечника противоречивы, разрозненны и не содержат должного анализа [Bujko K., 2006; Gerard J.P., 2012; Gentile M., 2003]. Появляющиеся в литературе единичные малочисленные публикации свидетельствуют о возможности сохранения анального сфинктера или его элементов при дистальном раке прямой кишки после неоадъювантного лечения [Bretagnol F., 2004; Gambacorta M.A., 2007; Rullier E., 1999]. Вместе с тем, недостаточно освещены методы оценки регрессии опухоли под влиянием предоперационной лучевой терапии, способы хирургической реконструкции утраченной прямой кишки и анального сфинктера, а также функциональные результаты, показания и противопоказания к выполнению сфинктеросохраняющих и пластических оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки. Вышеперечисленные обстоятельства свидетельствуют об актуальности настоящего исследования и необходимости дифференцированного подхода к хирургическому лечению в зависимости от результатов предоперационной химиолучевой терапии рака прямой кишки.
Цель исследования
Улучшение качества жизни пациентов за счет выполнения сфинктеросохраняющих и реконструктивно-пластических оперативных вмешательств после пролонгированной химиолучевой терапии рака прямой кишки.
Задачи исследования
- Изучить диагностическую ценность метода трансректального ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии в оценке степени регрессии рака прямой кишки под влиянием пролонгированной химиолучевой терапии.
- Изучить частоту лучевых реакций, особенности оперативных вмешательств и послеоперационного периода у больных, перенесших предоперационную химиолучевую терапию.
- Определить факторы, влияющие на регрессию рака прямой кишки на фоне химиолучевой терапии.
- Изучить частоту выполнения сфинктеросохраняющих и пластических оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки после химиолучевой терапии и определить факторы прогноза возможности их выполнения.
- Изучить влияние химиолучевой терапии на проводимость полового нерва и сократительную способность анальных сфинктеров.
- Оценить качество жизни и функциональные результаты пациентов, перенесших сфинктеросохраняющие пластические оперативные вмешательства после химиолучевой терапии.
- Изучить отдаленные результаты лечения больных раком прямой кишки после комбинированного и хирургического лечения.
- Определить клинико-морфологические факторы, влияющие на риск развития местного рецидива, отдаленных метастазов рака прямой кишки и показатели выживаемости в группах комбинированного и хирургического лечения.
Научная новизна
Впервые на большом клиническом материале детально изучена корреляция между результатами химиолучевой терапии и тактикой хирургического лечения рака прямой кишки.
Впервые в нашей стране произведена сравнительная оценка диагностической ценности методов ТРУЗИ и МРТ в изучении степени регрессии опухоли прямой кишки. Показано, что после химиолучевой терапии рака прямой кишки диагностическая точность ТРУЗИ по критерию Т составляет 52,7%, по состоянию регионарных лимфатических узлов - 70,9%, а МРТ - 43% и 53,2%, соответственно.
С целью поиска предикторов радиочувствительности рака прямой кишки впервые изучены клинико-морфологические факторы и экспрессия опухолевых протеинов (P53, P21, Bcl-2, Ki-67), коррелирующих с регрессией рака прямой кишки. Доказано, что позитивный уровень экспрессии белка Р53 (60% ядер клеток опухоли) свидетельствует о радиочувствительности рака прямой кишки.
Впервые в нашей стране изучено влияние химиолучевой терапии на проводимость полового нерва и сократительную способность анальных сфинктеров. Показано, что облучение замедляет проводимость полового нерва у мужчин вследствие анатомических особенностей строения канала Алькока.
Обоснована целесообразность выполнения сфинктеросохраняющих и пластических оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки, что подтверждается улучшением качества жизни и функциональных результатов у 94,7% больных в течение двух лет после операции.
Впервые доказано, что применение предоперационной химиолучевой терапии у больных нижнеампулярным раком увеличивает частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций в четыре раза. Продемонстрировано снижение частоты местных рецидивов после комбинированного лечения в сравнении с группой хирургического контроля (2,4% против 11,4%, соответственно, р=0,0031), особенно, при нижнеампулярной локализации опухоли (1% против 13,2% р=0,0066), несмотря на увеличение количества сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств.
Практическая значимость
Применение комбинированного лечения рака прямой кишки с использованием предоперационной пролонгированной ХЛТ СОД 47 Гр в режиме динамического фракционирования на фоне введения 5-фторурацила и цисплатины приводит к уменьшению стадии заболевания у 68,5% больных. Внедрение в клиническую практику комплексной лучевой диагностики стадии рака до и после неоадъювантного лечения, имеет большую практическую значимость, поскольку позволяет определить степень регрессии опухоли под влиянием химиолучевой терапии и выбрать оптимальный объем и вид хирургического вмешательства.
Определение позитивного уровня опухолевого маркера Р53 в биопсийном материале рака прямой кишки служит дополнительным аргументом в пользу проведения предоперационной химиолучевой терапии.
Изучение проводимости полового нерва и выполнение компьютерной электромиографии до и после ХЛТ может выявить противопоказания к выполнению сфинктеросохраняющей операции у больных раком прямой кишки.
Продемонстрирована онкологическая и функциональная эффективность выполнения хирургических вмешательств, направленных на замещение утраченной прямой кишки и элементов анального сфинктера у больных нижнеампулярным раком после химиолучевой терапии. Оценка вероятности выполнения сфинктеросохраняющих операций, развития местных рецидивов и отдаленного метастазирования позволяет планировать тактику лечения и прогнозировать объем хирургического вмешательства.
Увеличение частоты выполнения сфинктеросохраняющих вмешательств способствует реабилитации пациентов без потери места работы, уменьшению количества инвалидов, уменьшению финансовых и экономических затрат.
Сформулированные в работе подходы к хирургической реабилитации с использованием неоадъювантного режима химиолучевой терапии имеют большую практическую значимость и могут быть применены в специализированных медицинских учреждениях, занимающихся лечением колоректального рака.
Внедрение в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу ФГБУ Государственный научный центр колопроктологии Министерства здравоохранения и педагогическую практику кафедры колопроктологии ФГБУПО Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения.
Положения, выносимые на защиту
- Объем и вид хирургического вмешательства у больных раком прямой кишки после пролонгированной химиолучевой терапии должны определяться с учетом степени регрессии опухоли на фоне ионизирующего излучения.
- Необходимо использование современных средств диагностики стадии опухоли, включающих ТРУЗИ и МРТ, как для определения показаний к неоадъювантному лечению, так и для оценки степени регрессии рака под влиянием ХЛТ.
- Пролонгированная химиолучевая терапия СОД 47 Гр с параллельным использованием 5-ФУ и цисплатины не увеличивает интраоперационную кровопотерю, не удлиняет время оперативного вмешательства, не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и уровень летальности больных.
- Неоадъювантное химиолучевое лечение может замедлять латентность полового нерва и оказывать отрицательное влияние на сократительную способность анального сфинктера, что необходимо учитывать при планировании сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств.
- Применение пролонгированной ХЛТ увеличивает частоту выполнения сфинктеросохраняющих и пластических хирургических вмешательств у больных раком нижнеампулярного отдела прямой кишки в сравнении с группой хирургического контроля.
- Выполнение сфинктеросохраняющих операций после химиолучевой терапии рака прямой кишки не увеличивает частоту местного рецидивирования. При этом, использование комбинированного метода лечения приводит к снижению частоты местных рецидивов опухоли в сравнении с группой хирургического контроля.
- Регрессия опухоли с понижением стадии (ypT0-2) улучшает безрецидивную трехлетнюю выживаемость в сравнении с радиорезистентными опухолями и группой хирургического контроля.
- Независимыми факторами прогноза, негативно влияющими на безрецидивную актуариальную 5-летнюю выживаемость являются низкодифференцированная, слизистая аденокарцинома и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.
Публикации и апробация работы
По материалам исследования опубликованы 32 работы, включая одну монографию и 12 публикаций в ведущих отечественных журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.
Основные материалы диссертации представлены в виде устных докладов на:
- XI Центрально-европейском конгрессе колопроктологов (Graz, Austria, 2006);
- конференции Высокие медицинские технологии (Москва, 2007);
- XII Центрально-европейском конгрессе колопроктологов (Москва, 2008);
- IV международной конференции ESCP (Prague, Czech Rupublic, 2009);
- Международной конференции по онкохирургии В будущее через новые технологии (Москва, 2010);
- V международной конференции ESCP (Sorento, Italy, 2010);
- II съезде колопроктологов стран СНГ, III съезде колопроктологов Украины с участием стран центральной и восточной Европы (Одесса, 2011);
- конференции, посвященной памяти В.И.Кныша Современные принципы диагностики и лечения колоректального рака (Москва, 2011);
- III всероссийском съезде ассоциации колопроктологов России с международным участием, посвященной памяти академиков В.Д. Федорова, Г.И. Воробьева (Белгород, 2011).
Апробация диссертации состоялась на cовместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры колопроктологииаРМАПОаи сотрудников отдела онкопроктологии и отдела онкологии и хирургии ободочной кишкиаФГБУ ГНЦ колопроктологии Минздрава РФ от 03.09.2012 г. (протокол № 7).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы Материал и методы исследования, 5 глав собственных исследований, главы Заключение, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 294 cтраницах, иллюстрирована 80 таблицами и 50 рисунками. Список литературы содержит 287 источников, в том числе отечественных - 28 и зарубежных - 259.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы
В диссертационную работу включены результаты обследования, лечения и наблюдения 338 больных раком прямой кишки T2-4N1-2M0-1, находившихся в ГНЦ колопроктологии за период с 2005 по 2011 гг. Из них 193 больным раком прямой кишки были определены показания к предоперационной химиолучевой терапии (ХЛТ) (основная группа) и 145 пациентов были оперированы без предварительного облучения (контрольная группа).
Показаниями к проведению предоперационного химиолучевого лечения служили:
- аденогенная структура опухоли;
- локализация опухоли в нижне- или среднеампулярном отделе прямой кишки;
- стадия опухоли T3-4N0-2 или T2N0-2 при локализации на уровне зубчатой линии;
- возраст до 70 лет включительно.
Контрольная хирургическая группа сформирована из пациентов, не получивших предоперационное облучение в силу различных причин (локализация рака в верхнеампулярном отделе прямой кишки, выраженный перифокальный воспалительный процесс, острая кишечная непроходимость, выраженные сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, признаки отдаленной лимфо- или гематогенной генерализации, возраст старше 70 лет, отказ от лучевой терапии и т.д.)
Из 193 пациентов, направленных на ХЛТ, хирургическое вмешательство выполнено 184 пациентам, которые и были включены в основной анализ. В основной группе мужчины составили 54,5%, в контрольной - 48,9%, медиана возраста равнялась 578,3 лет и 6011 лет, соответственно. В контрольной группе отмечено некоторое преобладание пациентов старшей возрастной группы, в связи с тем, что больные старше 70 лет в основную группу не включались. Тем не менее, в подгруппах до 50 лет и 51-70 лет распределение больных было одинаковым. В основной группе сопутствующие заболевания выявлены у 90,8% (167 из 184), в контрольной группе - 93,8% (136 из 145). В обеих группах преобладали сердечно-сосудистые заболевания. В структуре сопутствующих заболеваний различий между группами не выявлено.
Стадия опухоли определялась на основании ректального осмотра, трансректального ультразвукового исследования, компьютерной и магнитно-резонансной томографии малого таза. Следует отметить, что стадия опухоли по данным ультразвукового исследования и результатам магнитно-резонансной и компьютерной томографии не всегда соответствовали друг другу. В таких случаях предпочтение отдавали большей распространенности опухоли. Нами использована международная классификация TNM шестого пересмотра. В основной группе преобладали более распространенные опухоли как в отношении глубины инвазии, так и частоты поражения регионарных лимфатических узлов (табл.1). Предположения о метастатическом поражении лимфатических узлов у пациентов, которым предполагалось проведение химиолучевой терапии, строились на основании лучевых методов диагностики.
Таблица 1
Распространенность первичной опухоли
в основной и контрольной группах
TNM | Основная группа | Контрольная группа | Р | ||
N | % | N | % | ||
T2 | 16 | 8,7 | 29 | 20 | 0,0036 |
T3 | 132 | 71,7 | 99 | 68,3 | 0,5443 |
T4 | 36 | 19,6 | 17 | 11,7 | 0,0694 |
N- | 79 | 42,9 | 80 | 55,2 | 0,0346 |
N+ | 105 | 57,1 | 65 | 44,8 | |
M0 | 165 | 89,7 | 131 | 90,3 | 1,0 |
M1 | 19 | 10,3 | 14 | 9,7 | |
Всего | 184 | 100 | 145 | 100 | |
Группы были сопоставимы по данным гистологического строения опухолей. В основной группе лишь преобладали пациенты с высокодифференцированными аденокарциномами, однако, учитывая, что абсолютное количество этих пациентов в общей совокупности было невелико (14 и 1, соответственно), данный факт можно не принимать во внимание.
При определении локализации опухоли в прямой кишке мы использовали следующую, широко применяемую в настоящее время в мире, классификацию деления прямой кишки на отделы: нижнеампулярный отдел - до 5 см от края ануса, среднеампулярный отдел - 5,1-10 см и верхнеампулярный отдел - более 10 см от анального края. В основной группе значительно (с высокой степенью достоверности) преобладали пациенты с нижнеампулярной локализацией опухоли в сравнении с контрольной группой (табл.2). В подтверждение этому свидетельствует статистически значимое меньшее среднее расстояние опухоли от края ануса в основной группе в сравнении с контрольной (5,02,0 см и 6,92,8 см, p<0,0001).
Таблица 2
окализация опухоли
окализация опухоли | Основная группа | Контрольная группа | Р | ||
N | % | N | % | ||
Нижнеампулярный отдел | 109 | 59,2 | 44 | 30,3 | <0,0001 |
Среднеампулярный отдел | 75 | 40,8 | 95 | 65,5 | <0,0001 |
Верхнеампулярный отдел | - | - | 6 | 4,2 | 0,0054 |
Всего | 184 | 100 | 145 | 100 | |
Таким образом, при сравнении обеих групп пациентов, обращает внимание различие в стадии и локализации первичной опухоли, свидетельствующее об исходно неблагоприятном в прогностическом плане контингенте пациентов в основной группе в сравнении с контрольной. Очевидно, что данное обстоятельство связано с тем, что в последние годы пациенты с опухолями прорастающими глубоко в клетчатку и/или признаками метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, располагающимися преимущественно в дистальных отделах прямой кишки, направлялись на предоперационную химиолучевую терапию, а хирургическому вмешательству подвергались больные с более ранними стадиями и высоким уровнем локализации опухоли.
Микроскопическое исследование включало оценку глубины прорастания опухолью кишечной стенки, структуру опухоли, состояние лимфатических узлов, периневральную и перивазальную инвазию. Химиолучевой патоморфоз в опухоли оценивали при помощи классификации Mandard et al., адаптированную для рака прямой кишки. Количественная оценка патоморфоза включала 5 степеней регрессии опухоли прямой кишки: 1 (полная регрессия) - отсутствие опухоли, 2 - редкие фокусы опухоли, 3 - преобладание фиброзной ткани над опухолевой, 4 - преобладание опухолевой ткани над фиброзной и 5 - отсутствие изменений в опухоли.
В лаборатории иммуногистохимии в МНИОИ им. П.А. Герцена проводилось изучение экспрессии опухолевых протеинов в биоптатах опухоли прямой кишки пациентов, направлявшихся на проведение химиолучевой терапии. С целью поиска предикторов радиочувствительности рака прямой кишки изучалась экспрессия P53, P21, Bcl-2, Ki-67. Результаты экспрессии Р53 и Р21 считались положительными если выявлялась реакция на более 10% ядер клеток опухоли и отрицательными - если менее 10% клеточных ядер. Для Bcl-2 положительной считалась реакция на более чем 5% ядер клеток опухоли. Индекс Ki-67 представлял отношение числа позитивных ядер опухолевых клеток к общему количеству позитивных и негативных ядер опухолевых клеток. Иммуногистохимические исследования биопсийного материала проводились у пациентов, получивших лучевую терапию СОД 39,5 Гр. Полученные результаты экспрессии опухолевых маркеров сопоставлялись с опухолевым ответом на фоне химиолучевого лечения.
Методика химиолучевой терапии
Предоперационная химиолучевая терапия проводилась в МНИОИ им. П.А.Герцена в режиме динамического фракционирования параллельно с 5-ФУ- 2,75 - 3,5 г, цисплатина - 90 мг. С 2005 по 2009 гг. суммарная очаговая доза (СОД) составляла 39,5 Гр. Поскольку, согласно рекомендациям ESMO и NCCN, суммарная очаговая доза пролонгированной лучевой терапии стандартно приравнивается к 50 Гр, с 2009 по настоящее время мы увеличили СОД до 47 Гр, что эквивалентно 50 Гр в режиме классического фракционирования. Для усиления эффекта лучевой терапии в качестве радиомодификаторов использовались 5-ФУ, как синхронизатор клеточного цикла, и препараты платины как ингибиторы суб- и потенциально летальных повреждений в опухоли.
учевая терапия предварялась введением химиопрепаратов. В течение 5 дней внутривенно капельно вводили 5-фторурацил в разовой дозе 350 мг/м2, после 2-дневного перенрыва начинали дистанционную лучевую теранпию по схеме динамического фракционирования. В первые 3 дня после внутривенного введения 30 мг платины подводили РОД 4 Гр. Далее следовало продолжение лучевой терапии по 1,25 Гр 2 раза в день с интернвалом 5 ч до СОД 39,5 Гр или 47 Гр (рис.1).
Рис. 1. Методика химиолучевой терапии
учевая терапия проводилась на ускорительном комплексе ELEKTA Precise (Великобритания). Объем облучаемых тканей определяли индивидуально для каждого пациента исходя из распространенности и локализации опухолевого процесса. Поле облучения включало в себя всю прямую кишку с опухолью и мезоректальную клетчатку. При расположении опухоли в нижнеампулярном отделе в зону облучения включали промежность.
Хирургические вмешательства по поводу
рака прямой кишки
Хирургическое вмешательство осуществляли по современным методикам с использованием принципов тотальной мезоректумэктомии.
При расположении опухоли T2-4N0-2 выше 2 см от зубчатой линии производились резекции прямой кишки с полным сохранением запирательного аппарата (n=178). Колоректальный анастомоз формировали циркулярным сшивающим аппаратом. При наличии технических сложностей вследствие узости малого таза, избыточном отложении жира и др. выполняли брюшно-анальную резекцию прямой кишки (n=70). Со стороны промежности пересекали кишку выше зубчатой линии на 1 см и формировали ручной колоанальный анастомоз отдельными швами.
При локализации опухоли T2-3N0-2 в 1-2 см от зубчатой линии и отсутствии инвазии в висцеральную фасцию выполняли брюшно-анальную резекцию прямой кишки с резекцией внутреннего сфинктера (n=14). В дистальной части низводимой кишки формировали толстокишечный J-образный, С-образный или колопластический тазовый резервуар. Формировали колоанальный анастомоз отдельными узловыми швами.
Расположение нижнего полюса опухоли T2-3N0 в пределах 1 см от зубчатой линии, с нижним полюсом наползающим на внутренний сфинктер или инфильтрирующим его проксимальную треть служило показанием к проктэктомии с удалением внутреннего сфинктера (n=20).
Инвазия опухоли во внутренний сфинктер на уровне зубчатой линии являлась показанием к удалению внутреннего сфинктера с резекцией глубокой порции наружного сфинктера на стороне расположения опухоли. При локализации опухоли в пределах до 1 см от зубчатой линии удаление внутреннего сфинктера (с резекцией глубокой порции наружного сфинктера) позволяло отступить от нижнего полюса опухоли не менее чем на 2-2,5 см, обеспечивая тем самым адекватный дистальный клиренс (n=6). Формировали нео-ректум и нео-сфинктер в дистальной части низводимой кишки, после чего накладывали колоанальный анастомоз.
Все реконструктивно-пластические операции сопровождались формированием временной илео- (n=137) или трансверзостомы (n=145). Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки выполнялась при расположении опухоли T3-4N0-2 на уровне или ниже зубчатой линии c признаками вовлечения висцеральной фасции, внутреннего и наружного сфинктера, а также леваторов (n=69). У лиц молодого трудоспособного возраста, отказывающихся от постоянной колостомы и желающих сохранить лобраз тела, выполняли брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки с формированием нео-сфинктер и нео-ректум (n=8). Следует упомянуть, что пациенты заранее информировались о предстоящем объеме оперативного вмешательства, последующем характере дефекации и необходимости периода реабилитации после закрытия кишечной стомы. Необходимым условием являлось согласие больного на двухэтапное хирургическое лечение и формирование временной кишечной стомы. Противопоказаниями к выполнению реконструктивно-пластических операций с формированием нео-сфинктера и нео-ректум являлись: высокий анестезиологический риск, ожирение (BMI>35), дивертикулез ободочной кишки и отсутствие желания пациента.
В зависимости от вида выполняемого оперативного вмешательства формировали J-образный, C-образный или колопластический однопетлевой толстокишечный тазовый резервуар. J-образный резервуар, описанный впервые Lazorthes F, Fages P, Chiotasso P, et al. (1986), формировали при брюшно-анальной резекции прямой кишки. У мужчин, вследствие анатомически узкого длинного таза, а также при избыточном отложении жировой клетчатки формирование резервуароанального анастомоза представлялось технически сложным. В таких условиях мы отдавали предпочтение формированию С-образного или однопетлевого колопластического резервуара.
Резервуарную конструкцию с гладкомышечной манжеткой формировали при реконструктивно-пластических операциях сопровождающихся удалением внутреннего сфинктера, внутреннего и резекцией глубокой порции наружного сфинктера и брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки.
Результаты химиолучевой терапии
рака прямой кишки
Ранние лучевые реакции, возникающие на фоне проведения предоперационной химиолучевой терапии оценивали с помощью критериев RTOG/EORTC. Общие и местные лучевые реакции возникли у 43 из 192 (22,4%) пациентов, что потребовало перерыва в лечении и проведения симптоматической корригирующей терапии у 9 (4,7%) больных и прекращения облучения у 2 (1,04%) пациентов. Кожные реакции в виде эпидермита промежности, проявляющегося к концу курса лучевой терапии отмечены у 4 (2,1%) пациентов и эпидермита передней брюшной стенки у 1 (0,5%) больного. Анорексия с тошнотой и рвотой отмечена у 1 (0,5%) пациентки и лучевые реакции со стороны дистальных отделов желудочно-кишечного тракта - у 29 (15,1%). В 6 (3,1%) наблюдениях зарегистрированы явления лучевого цистита I степени, сопровождающиеся частым болезненным мочеиспусканием. У 3 пациентов отмечено одновременное возникновение лучевого проктита и цистита. Реакции со стороны крови зарегистрированы у 3 (1,6%) пациенток. Своевременное проведение корригирующей симптоматической терапии, с необходимым, в некоторых наблюдениях (n=9), перерывом в лучевом лечении, позволило подвести запланированную суммарную очаговую дозу лучевой терапии в 183 (95,3%) наблюдениях.
Уменьшение размеров опухоли в результате её регрессии отразилось на высоте расположения новообразования, которая традиционно определяется расстоянием между анальным краем и нижним полюсом опухоли. Так, если при первичном обследовании среднее расстояние от края ануса до нижнего полюса опухоли составляло 5,01 см, то через 4-5 недель после облучения в результате регрессии новообразования данный показатель составил 5,69 см, достоверно превысив первоначальное значение (р=0,0001).
Проктография до и после ХЛТ выполнена 130 больным. Регрессия опухоли проявлялась в уменьшении размеров экзофитного компонента, расширении просвета кишки, увеличении расстояния между анальным краем и дистальным полюсом опухоли.
Полноценное трансректальное УЗИ исследование до и после химиолучевой терапии удалось выполнить 148 пациентам раком прямой кишки. У 89 (60,1%) из 148 пациентов по данным ТРУЗИ выявлены измененные параректальные лимфатические узлы. Регрессия опухоли проявлялась в виде уменьшения глубины инвазии опухоли, изменения толщины кишечной стенки, редукции объема опухоли. На основании анализа данных ТРУЗИ до и после химиолучевой терапии признаки регрессии опухоли отмечены у 81 (54,7%) из 148 больных.
Магнитно-резонансная томография малого таза до и после химиолучевой терапии выполнена 79 (41,1%) пациенту. Сравнительное исследование, проведенное до и после ХЛТ, продемонстрировало положительную динамику, проявляющуюся в регрессии стадии mrТ в 36 из 79 наблюдений.
Для определения диагностической ценности метода ТРУЗИ и МРТ у пациентов после ХЛТ мы провели сравнительный анализ результатов лучевых методов диагностики и патоморфологического заключения. Общая точность при определении глубины прорастания опухоли (критерий Т) по данным ТРУЗИ составила 52,7%. При этом, несоответствие диагнозу, в основном, отмечено за счет переоценки глубины инвазии опухоли (78,6%), в то время как у 21,4% больных степень прорастания опухоли была меньше в сравнении с данными морфологического исследования. Другим немаловажным фактором, определяющим информативность метода является диагностика состояния регионарных лимфатических узлов. В нашем исследовании чувствительность метода (соотношение истинно положительных ответов к сумме истинно положительных и ложноотрицательных ответов) составила 42,8%, специфичность (соотношение истинно отрицательных к сумме истинно отрицательных и ложноположительных ответов) - 79,6%, а общая точность (частота совпадений) - 70,9%.
Точную глубину прорастания опухоли (критерий Т) после проведения ХЛТ по данным МРТ удалось установить менее чем у половины пациентов (43%). Ошибки диагностики, в равной мере, были связаны как с недооценкой глубины инвазии опухоли (23 из 45), так и с переоценкой последней (22 из 45). В отношении диагностики регионарных лимфатических узлов чувствительность метода составила 75%, специфичность - 45,8%, а общая точность - 53,2%. Сравнивая с анализом данных ТРУЗИ, следует отметить, что чувствительность МРТ превышает чувствительность ТРУЗИ (75% против 42,8%), что свидетельствует о большей частоте совпадений данных МРТ с результатами патоморфологического исследования в отношении метастатически пораженных лимфатических узлов. Вместе с тем, более высокие показатели специфичности ТРУЗИ в сравнении с МРТ (79,6% против 45,8%), демонстрируют большую диагностическую ценность ТРУЗИ при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы.
У пациентов, получивших неоадъювантную химиолучевую терапию, количество препаратов рака прямой кишки с дистальной границей резекции менее 1,5 см было достоверно больше в сравнении с необлученными пациентами (43 [35,5%] против 19 [19,6%], соответственно, p=0,0104), а при сравнении отступа менее 2 см с отступом более 2 см, разница существенно возрастала (р=0,0006). Очевидно, что данный факт был связан с более низкой локализацией рака прямой кишки в основной группе и, несмотря на это, большим количеством сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств, обусловленных регрессией опухоли на фоне ХЛТ.
Патоморфологическое исследование выявило достоверно большее количество начальных стадий рака в основной группе в результате регрессии опухоли на фоне проведенной химиолучевой терапии, в сравнении с контрольной группой (табл.3), несмотря на то, что распространенность опухоли, по данным инструментального обследования, до начала неоадъювантного лечения даже превышала таковую в контрольной группе (Т2 - 8,7%, Т3 - 71,7% и Т4 - 19,6%), а измененные регионарные лимфатические узлы, расцененные как позитивные, выявлялись у 57,1% больных.
Таблица 3
Глубина инвазии опухоли в основной (ypT) и контрольной (pT) группе.
T | ПХЛТ, n (%) (n = 165) | Хирургическое лечение, n (%) (n= 131) | P |
T0 | 18 (10,9%) | 0 | <0,0001 |
T1 | 8 (4,8%) | 2 (1,5%) | 0,1939 |
T2 | 48 (29,1%) | 24 (18,3%) | 0,0293 |
T3 | 76 (46,1%) | 91 (69,5%) | <0,0001 |
T4 | 12 (7,3%) | 14 (10,7%) | 0,3105 |
TX | 3 (1,8%) | 0 | 0,2574 |
Первая степень патоморфоза по Mandard выявлена в 10,9%, вторая - в 23,6%, третья - в 37,6%, четвертая - в 26,7% и пятая - в 1,2% наблюдений. В 5,5% препаратов после химиолучевой терапии и 6,3% контрольной группы выявлены опухолевые депозиты в мезоректальной клетчатке. Периневральная и перивазальная инвазия опухолью отмечены в основной и контрольной группе в 2,4% против 4,8% и 1,5% против 3%, соответственно.
Среднее количество лимфатических узлов выявленных в препарате пациентов после химиолучевой терапии оказалось достоверно ниже, чем у пациентов контрольной группы: 3,70,3 (0-19) против 7,70,5 (0-29), (р=0,0001). Частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы статистически значимо превалировала в контрольной группе в сравнении с основной: 45% и 21,2%, соответственно, (p<0,0001). Среднее количество лимфатических узлов с метастазами в контрольной группе также превышало аналогичный показатель в основной группе: 0,501 и 1,40,2, соответственно, (p=0,001). При этом метастазы в 1-3 лимфатических узла (N1) также достоверно преобладали в контрольной группе: 35,9% и 15,1%, соответственно, (p<0,0001), а метастазирование в 4 и более лимфатических узла встречалось с одинаковой частотой: 9,2% против 6,1%, соответственно, (р=0,37). Уменьшение количества лимфатических узлов после проведения ХЛТ, по всей видимости, обусловлено сложностями их выявления в мезоректальной клетчатке вследствие уменьшения их размеров и склерозирования на фоне лучевого патоморфоза.
Прогнозирование регрессии рака прямой кишки
Для оценки регрессии опухоли мы использовали классификацию лучевого патоморфоза. При этом, опухоли с 1 степенью патоморфоза по Mandard (полное отсутствие опухоли) или 2 степенью (единичные комплексы аденокарциномы) нами рассматривались как радиочувствительные, а все остальные - как радиорезистентные. Среди многочисленных факторов, таких как пол, возраст, высота расположения опухоли и др., лишь увеличение дозы лучевой терапии с 39,5 Гр до 47 Гр привело к увеличению частоты опухолевого ответа, а полная и близкая к полной регрессия опухоли достоверно коррелировали с уменьшением глубины инвазии опухоли.
Мультифакторный анализ подтвердил прогностическое значение суммарной дозы лучевой терапии влияющей на регрессию опухоли (p=0,013; OR=3,294; ДИ 1,284-8,448) и достоверную взаимосвязь между полной и близкой к полной регрессии опухоли и понижением стадии рака по критерию Т (p=0,0001; OR=7,320; ДИ 2,856-18,764).
Поиски критериев, влияющих на количество лимфатических узлов в препарате, не выявили взаимосвязи с возрастом, полом, типом оперативного вмешательства. Тенденция к достоверности прослежена при анализе таких факторов как степень патоморфоза по Mandard (p=0,059) и уменьшение стадии опухоли (р=0,051). Ни у одного пациента с полной регрессией первичной опухоли не выявлено метастазов в лимфатические узлы.
У 37 пациентов раком прямой кишки перед началом предоперационной химиолучевой терапии проводилось иммуногистохимическое исследование биопсийного материала на определение уровня экспрессии белковых маркеров Р53, Р21, Bcl-2, Ki-67. Положительная реакция на Р53 выявлена в 90,9% при выраженной регрессии опухоли (1-2 степени по Mandard) и лишь у половины пациентов с радиорезистентными опухолями. Высокое среднее значение индекса Р53 у пациентов с радиочувствительными опухолями достоверно превысило аналогичный показатель при радиорезистентных новообразованиях, что подтвердило значение уровня экспрессии белка Р53 как фактора радиочувствительности рака прямой кишки (p=0,037; OR=0,974; ДИ 0,950-0,998).
Виды хирургических вмешательств
Все виды полостных оперативных вмешательств мы разделили на сфинктеросохраняющие операции и брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки.
В основной группе 19 пациентам выполнены нерадикальные резекционные или симптоматические хирургические вмешательства по причине метастазов в печень (n=10), метастазов в паховые лимфатические узлы (n=2), метастазов в подвздошные и/или парааортальные лимфоузлы (n=6), канцероматоза (n=1). В контрольной группе нерадикальные вмешательства выполнены по причине метастазов в печени (n=3), канцероматоза (n=1), местного распространения опухоли (n=10).
Радикальные хирургические вмешательства выполнены 165 (89,7%) пациентам, перенесших химиолучевую терапию и 131 (90,3%) больным контрольной группы (табл.4).
Таблица 4
Виды хирургических вмешательств
в основной и контрольной группах
Виды хирургических операций | Основная группа | Контрольная группа | P | ||
N | % | N | % | ||
БПЭ с колостомой | 37 | 22,4 | 32 | 24,4 | 0,7821 |
Инфралеваторная эвисцерация таза | 1 | 0,6 | - | - | 1 |
Операция Гартмана | 1 | 0,6 | 1 | 0,8 | 1 |
БАР с колостомой | 2 | 1,2 | 2 | 1,5 | 1 |
Передняя резекция | 4 | 2,4 | 16 | 12,2 | 0,001 |
Низкая передняя резекция | 39 | 23,6 | 43 | 32,8 | 0,0898 |
БАР с низведением с избытком | 3 | 1,8 | 15 | 11,5 | 0,0009 |
Реконструктивно-пластические операции | 78 | 70,9 | 22 | 49,6 | <0,0001 |
БПЭ с формированием нео-ректум и нео-сфинктер | 6 | 3,6 | 2 | 1,5 | 0,3085 |
Проктэктомия с резекцией глубокой порции наружного сфинктера | 4 | 2,4 | 2 | 1,5 | 0,7358 |
Проктэктомия с удалением внутреннего сфинктера | 18 | 10,9 | 2 | 1,5 | 0,0017 |
БАР с резекцией внутреннего сфинктера и формированием тазового толстокишечного резервуара | 12 | 7,5 | 2 | 1,5 | 0,0257 |
БАР с формированием тазового толстокишечного резервуара | 19 | 11,5 | 9 | 6,9 | 0,2304 |
БАР с формированием колоанального анастомоза | 19 | 11,5 | 5 | 3,8 | 0,0180 |
Всего | 165 | 100,0 | 131 | 100,0 |
Реконструктивно-пластические оперативные вмешательства, к которым мы отнесли операции при низком ректальном раке, сопровождающиеся формированием нео-сфинктера и нео-ректум или ультранизкого колоректального или колоанального анастомоза, выполнены 117 (70,9%) больным основной и 65 (49,6%) контрольной группы. Превентивная илео- или трансверзостома сформирована всем 117 пациентам после химиолучевой терапии. В контрольной группе двухэтапные вмешательства выполнены 72 (54,9%) пациентам. Количество нетипичных хирургических вмешательств в основной группе, когда у пациентов после химиолучевой терапии, наряду с резекцией прямой кишки, приходилось увеличивать объем операции за счет выполнения сочетанных, комбинированных вмешательств на других органах или дополнительной мобилизации левого изгиба, превосходило количество подобных вмешательств в хирургической группе. У 54/161 (33,5%) пациентов основной и 23/131 (17,6%) (р=0,0033) контрольной группы выполнены комбинированные, расширенные или сочетанные оперативные вмешательства. У 5 больных основной группы выполнены расширеннo-комбинированные вмешательства; у 1 - комбинированнo-сочетанная и у 1 - расширеннo-сочетанная операция. В контрольной группе у 1 пациента выполнена комбинированная сочетанная и у 1 - расширенная сочетанная операция. Под расширенными оперативными вмешательствами мы подразумевали мобилизацию левого изгиба ободочной кишки, что требовалось, преимущественно, при выполнении пластических операций, когда длины низводимого сегмента кишки было недостаточно для формирования нео-ректум и нео-сфинктера. Достоверно большее количество расширенных оперативных вмешательств выполнено в основной группе (р=0,0028)
Вмешательства на смежных органах вследствие распространенности опухолевого процесса выполнены у 27 (16,4%) больных основной группы и 13 (9,9%) контрольной группы.
Сфинктеросохраняющие операции и
определение факторов прогноза их выполнения
Для оценки влияния регрессии опухоли под влиянием предоперационной химиолучевой терапии на объем хирургического вмешательства мы провели раздельный анализ по виду операций. В группу экстирпаций прямой кишки также был включен пациент, перенесший инфралеваторную эвисцерацию по поводу местнораспространенного рака с инвазией в соседние органы. Анализ общего количества хирургических вмешательств продемонстрировал одинаковое соотношение экстирпаций прямой кишки (26,7% и 25,9%, соответственно) и операций с сохранением сфинктера в основной и контрольной группах (73,3% и 74,1%, соответственно).
Вместе с тем, в группе пациентов, перенесших предоперационную химиолучевую терапию, среднее расстояние от края анального канала до нижнего полюса опухоли было существенно ниже на момент установления первичного диагноза, в сравнении с группой контроля (5,02,0 см и 6,92,8асм, p<0,0001) и, соответственно, показатель соотношения сфинктеросохраняющих операций и экстирпаций прямой кишки в обеих группах не может считаться корректным. Соответственно, наибольший интерес вызывает анализ вида операций, выполненных при нижнеампулярной локализации рака прямой кишки (табл.5).
Таблица 5
Соотношение экстирпаций прямой кишки и сфинктеросохраняющих операций в основной и контрольной группах при нижнеампулярном раке
Типы оперативных вмешательств | Основная группа | Контрольная группа | Р | ||
N | % | N | % | ||
Экстирпация прямой кишки | 42 | 42,4 | 33 | 86,8 | <0,0001 |
Сфинктеросохраняющие операции | 57 | 57,6 | 5 | 13,2 | |
Всего | 99 | 100 | 38 | 100 | |
Существенное, более чем в два раза, превосходство количества сфинктеросохраняющих операций отмечается в группе больных, перенесших предоперационную химиолучевую терапию. У 6 пациентов в основной группе и 2 - в контрольной группе с локализацией рака в нижнеампулярном отделе прямой кишки с переходом на анальный канал выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки с тотальной аноректальной реконструкцией. Таким образом, оперативные вмешательства с восстановлением хода кишечника произведены 63 (63,6%) из 99 больных нижнеампулярным раком основной группы и 7 (18,4%) из 38 - контрольной группы (р<0,0001).
Большинство сфинктеросохраняющих операций после предоперационной химиолучевой терапии составили проктэктомия с удалением внутреннего сфинктера и брюшно-анальная резекция прямой кишки с формированием тазового толстокишечного резервуара (табл.6). В 2 наблюдениях у пациенток с первичной локализацией опухоли на 5-5,5 см от края ануса удалось выполнить низкие передние резекции прямой кишки с формированием наданального анастомоза. Следует уточнить, что длина анального канала у обеих пациенток не превышала 3,5 см, а нижний полюс опухоли локализовался на 2 и 1,5 см от зубчатой линии. После проведения ХЛТ нижний полюс опухоли уже определялся в 3 и 2,5 см от зубчатой линии соответственно, что позволило выполнить резекцию прямой кишки, полностью сохранив внутренний сфинктер.
Таблица 6
Виды оперативных вмешательств у больных нижнеампулярным раком в основной и контрольной группе
Виды оперативных вмешательств | Основная группа | Контрольная группа | Р | ||
N | % | N | % | ||
БПЭ с колостомой | 36 | 36,4 | 31 | 81,6 | <0,0001 |
БПЭ с аноректальной реконструкцией | 6 | 6,1 | 2 | 5,3 | 0,8586 |
Проктэктомия с резекцией наружного сфинктера | 4 | 4 | 1 | 2,6 | 0,6938 |
Проктэктомия с удалением внутреннего сфинктера | 18 | 18,2 | 2 | 5,3 | 0,0552 |
БАР с формированием нео-ректум | 12 | 12,1 | - | - | 0,0247 |
БАР с резекцией вн.сф. и формированием нео-ректум | 11 | 11,1 | 2 | 5,3 | 0,2957 |
БАР с низведением с формированием анастомоза | 10 | 10,1 | - | - | 0,0419 |
Низкая передняя резекция | 2 | 2 | - | - | 0,3774 |
Всего | 99 | 100 | 38 | 100 |
Для оценки зависимости вида оперативных вмешательств от высоты расположения опухоли мы провели соответствующий анализ. При этом прослеживается очевидная тенденция к сохранению структур анального жома с увеличением расстояния от края ануса до нижнего полюса опухоли как в основной так и в контрольной группе (табл.7).
Таблица 7
Среднее расстояние от края ануса до опухоли у больных основной и контрольной группы, перенесших различные виды операций
Виды оперативных вмешательств | Основная группа | Контрольная группа | |
До ХЛТ | После ХЛТ | ||
БПЭ с колостомой | 3,080,89 | 3,430,9 | 3,470,97 |
*БАР с низведением | 5,511,14 | 6,061,21 | 6,791,18 |
*- (p<0,0001)
У пациентов основной группы, брюшно-анальные резекции прямой кишки с полным сохранением сфинктера выполнялись при достоверно более низкой локализации первичной опухоли в сравнении с контрольной группой (p<0,0001). Очевидно, что полностью сохранить все элементы наружного и внутреннего сфинктера у пациентов с первичной локализацией опухоли, в среднем, на 5,511,14 см от края ануса удалось вследствие регрессии последней под влиянием ХЛТ в результате чего расстояние от края ануса до опухоли увеличилось до 6,062,21 см.
При проведении однофакторного анализа методом логистической регрессии выявлено, что вероятность выполнения сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств выше у лиц молодого возраста (р=0,044). Определяющую роль с высокой степенью достоверности играла высота расположения опухоли (р=0,0001), что вполне закономерно. Важное значение имела клиническая стадия опухоли: Т2 и Т3 стадии достоверно коррелировали с частотой сфинктеросохраняющих операций в отличие от клинической Т4. Многофакторный анализ подтвердил влияние высоты расположения опухоли (р=0,0001) на принятие решения о сохранении сфинктера. Другим прогностически достоверным фактором оказалась клиническая T2 стадия опухоли (р=0,048)
При нижнеампулярной локализации опухоли метод лечения оказался основополагающим прогностическим критерием выполнения сфинктеросохраняющей операции (р=0,0001, OR=8,288, ДИ=2,982-23,039). Другими достоверными критериями при проведении однофакторного анализа также оказались: возраст (р=0,008, OR=8,952, ДИ=0,918-0,987) и клиническая стадия Т (р=0,019).
Многофакторный анализ идентифицировал, что предоперационная химиолучевая терапия является единственным статистически значимым фактором увеличивающим частоту сфинктеросохраняющих операций при нижнеампулярной локализации рака (р=0,024; OR=4,3228 ДИ=2,993-18,026).
Мы отдельно проанализировали факторы прогноза выполнения сфинктеросохраняющих вмешательств у группы пациентов перенесших предоперационную химиолучевую терапию. Доза лучевой терапии (СОД 39,5 Гр против СОД 47 Гр) не оказала влияния на выбор вида хирургической операции (р=0,440), равно как и возраст (р=0,840), пол (р=0,704) и интервал между окончанием химиолучевого лечения и операцией (р=0,756). Прогностически значимые факторы распределились следующим образом: высота расположения опухоли до начала лечения (р=0,0001), высота расположения опухоли после проведения химиолучевой терапии (р=0,0001), клиническая стадия опухоли (р=0,014) и уменьшение глубины инвазии опухоли (downstaging T) (p=0,021).
Проведенный мультифакторный анализ выявил основные факторы, влияющие на принятие решения оперирующим хирургом о возможности выполнения сфинктеросохраняющей операции. Идентификация такого фактора как расстояние от края ануса до опухоли после проведенной химиолучевой терапии (р=0,013), в отличие от аналогичного фактора при установлении первичного диагноза, свидетельствует о важности регрессии опухоли, приводящей к уменьшению её размеров и увеличению высоты расположения последней, что, непосредственно, увеличивает шансы на сохранение сфинктера при адекватной дистальной границе резекции прямой кишки и, возможно, внутреннего сфинктера. Не менее важное значение имеет клиническая стадия опухоли (р=0,041), (подразумевающая глубину инвазии последней), как непосредственный критерий, определяющий онкологический радикализм латеральной границы резекции прямой кишки.
Интраоперационные особенности хирургических вмешательств
В нашем исследовании, постлучевые изменения мягких тканей малого таза во время оперативного вмешательства выявлялись не у всех пациентов, перенесших химиолучевую терапию. У 11 (5,9%) больных оперативные вмешательства протекали с выраженными техническими сложностями, обусловленными постлучевым фиброзом анатомических структур, трудностями в дифференцировании клетчаточных пространств и повышенной кровоточивостью тканей. Интраоперационная кровопотеря у пациентов после предоперационной химиолучевой терапии не превышала таковую в группе хирургического лечения и составила 220,7171,9 мл и 265,7281,4 мл (p=0,253), несмотря на, отмечаемую хирургами, капиллярную кровоточивость мягких тканей малого таза у облученных больных.
Анализ послеоперационных осложнений
Послеоперационные осложнения в течение периода пребывания пациентов в клинике развились у 23,6% (39/165) пациентов основной и 17,6% (23/131) контрольной группы (р=0,25) (табл.8).
Таблица 8
Частота послеоперационных осложнений
в основной и контрольной группе
Осложнения | Основная группа | Контрольная группа | Р | ||
N | % | N | % | ||
Раневые осложнения | |||||
Некроз низведенной кишки1 | 1 | 1,2 | 3 | 8,1 | 0,0906 |
Несостоятельность швов анастомоза2 | 10 | 9,5 | 4 | 5,1 | 0,4002 |
Эвентрация лапаротомной раны | 1 | 0,6 | - | - | 1 |
Серозоцеле малого таза | 12 | 7,3 | 3 | 2,3 | 0,0632 |
Урологические осложнения |
Уретро-промежностный свищ | 1 | 0,6 | - | - | 1 |
Пиелонефрит | 1 | 0,6 | - | - | 1 |
Атония мочевого пузыря | 19 | 11,5 | 9 | 6,9 | 0,2304 |
Другие осложнения | |||||
Кровотечение | 2 | 1,2 | - | - | 0,5049 |
Стойкая гипертермия | 4 | 2,4 | - | - | 0,1324 |
Парез желудочно-кишечного тракта | 4 | 2,4 | 4 | 3,1 | 0,7358 |
1 - расчет произведен по отношению к операциям с низведением
2 - расчет произведен по отношению к операциям с формированием анастомоза
В структуре послеоперационных осложнений обращает внимание тенденция к повышению частоты серозоцеле малого таза после брюшно-промежностной экстирпации у пациентов, получивших предоперационную химиолучевую терапию. Клинически данное осложнение проявлялось истечением серозного отделяемого со стороны промежностной раны в течение 2-3 недель, вялым заживлением раны. Проведение предоперационного облучения не увеличило частоту дизурических расстройств в послеоперационном периоде.
Длительность послеоперационного койко-дня существенно не отличалась в основной и контрольной группе и составила 13,24,8 и 14,14,4, соответственно, р=0,09).
Таким образом, несмотря на некоторые особенности течения послеоперационного периода у пациентов, перенесших предоперационную химиолучевую терапию, увеличения частоты осложнений в сравнении с контрольной группой нами не отмечено.
Функциональные результаты
С целью влияния лучевой/химиолучевой терапии на функциональные результаты мы изучили латентность полового нерва и электрический потенциал анального сфинктера в покое и напряжении у 20 больных раком прямой кишки до и после проведения химиолучевой терапии. Возраст больных колебался от 29 до 70 лет, составляя в среднем 55,39,3 лет. У 8 пациентов опухоль располагалась в среднеампулярном отделе, у 12 - в нижнеампулярном. Двенадцать пациентов были лицами мужского пола.
До начала химиолучевой терапии билатеральная латентность, соответствующая принятой норме (2,2 мсек), выявлена лишь у 4 пациентов. Унилатеральная нормальная латентность справа зарегистрирована у 9 пациентов и слева - у 10 больных. У 16 из 20 пациентов латентность правой ветви полового нерва увеличилась на фоне проведения ХЛТ. Из них, у 5 из 9 больных с исходно нормальными значениями латентность превысила 2,2 мсек и у 3 - увеличение латентности колебалось в пределах нормальных значений. При этом, отмечено достоверное увеличение медианы латентности с 2,3 мсек до 3,5 мсек (p=0,0015). Латентность левой ветви полового нерва увеличилась у 11 из 20 пациентов. При этом у всех 10 пациентов с исходно нормальной латентностью химиолучевая терапия вызвала замедление проводимости выше 2,2 мсек. Медиана латентности левой ветви полового нерва также достоверно увеличилась с 5,159 мсек до начала лечения до 9,456 мсек после завершения химиолучевой терапии (p<0,0001). Сравнительный анализ генеральной совокупности больных по полу продемонстрировал, что достоверное увеличение латентности полового нерва на фоне химиолучевой терапии происходит чаще у лиц мужского пола, в то время как у женщин изменения проводимости несущественны. Так, медиана латентности правой ветви у мужчин достоверно увеличилась с 2,9 до 4,3 мсек (p=0,003) а у женщин 2,1 мсек и 2,4 мсек, соответственно, (p=0,161). В равной мере, увеличение латентности левой ветви полового нерва также отмечено у мужчин (с 5,4 до 10,9 мсек, p=0,003), в то время как у женщин отмечено даже снижение показателей (с 4,3 до 2,5 мсек, p=0,917).
Воздействие химиолучевой терапии на опухоль негативно отразилось на сократительной способности наружного сфинктера. Так, при игольчатой электромиографии отмечено достоверное снижение электрического потенциала наружного сфинктера в покое (с 226,5157,3 до 196,9141 мквольт, р=0,048) и при волевом усилии (с 369,7226,4 до 262,4138,1 мквольт, р=0,041). Раздельный анализ данных показателей по полу не выявил достоверных различий ни в покое (мужчины, р=0,093; женщины, р=0,345), ни при мышечном напряжении наружного сфинктера (мужчины, р=0,093; женщины, р=0,249).
Изменение длительности и амплитуды потенциала двигательной единицы (ПДЕ) на фоне ХЛТ не зарегистрировано. Длительность ПДЕ до начала химиолучевого лечения составляла в среднем 8,52,1 мсек, после завершения - 8,82,1 мсек (р=0,233). В равной мере, средние показатели амплитуды ПДЕ при проведении неоадъювантного лечения существенно не изменились (350,5152,3 мквольт и 361,2194,2 мквольт, соответственно, р=0,46).
Таким образом, анализ физиологических характеристик 20 пациентов раком прямой кишки демонстрирует, что проведение предоперационной химиолучевой терапии приводит к замедлению проводимости полового нерва преимущественно у пациентов мужского пола, что сопровождается снижением электрических потенциалов наружного сфинктера. Достоверное увеличение показателей латентности полового нерва может в последующем отразиться на функции держания после выполнения сфинктеросохраняющих вмешательств. Любопытно, что увеличение медианы латентности как правой, так и левой ветвей полового нерва, в основном, отмечено у лиц мужского пола (p=0,003 и p=0,003, соответственно) в то время как у женщин показатели практически не изменялись (p=0,161 и p=0,917, соответственно). Объяснение данного факта видимо следует искать в анатомических различиях строения таза у мужчин и женщин, а также канала Алькока, образованного за счет расщепления фасции внутренней запирательной мышцы в седалищно-прямокишечной ямке. Вероятнее всего, нейропатия полового нерва возникает за счет компрессии нерва в более узком у мужчин, в сравнении с женщинами, канале Алькока вследствие отека мягких тканей малого таза после перенесенной лучевой терапии.
С целью оценки функциональных результатов сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств мы проанализировали группу из 22 пациентов, перенесших проктэктомию с формированием нео-ректум и нео-сфинктера после предоперационной химиолучевой терапии по поводу низкого рака прямой кишки через 3, 6, 12, 24 месяцев после закрытия кишечной стомы.
В течение первых 3 месяцев после закрытия стомы 17 (77,3%) из 22 пациентов отмечали многомоментный стул, что связано с недостаточной компенсацией накопительной функции толстокишечным резервуаром, а также дискоординированной работой нео-сфинктера и сохраненных элементов наружного сфинктера. В течение первого года наблюдения пациенты отмечали постепенную положительную динамику в своем состоянии, в дальнейшем показатели оставались стабильными с незначительным улучшением. Опорожнение кишки носило многомоментный характер, но кратность дефекации c течением времени снижалась с 4-8 до 2-3. Через 24 месяцев после закрытия стомы ночные дефекации и императивные позывы на дефекацию сохранялись всего лишь у 1/5 пациентов.
Анализ жалоб пациентов в сроки 3, 6, 12, 24 мес. на недержание компонентов кишечного содержимого позволил оценить функцию гладкомышечной манжетки и динамику восстановления активности оставшихся элементов наружного сфинктера с течением времени (табл.9).
Таблица 9
Динамика изменений функциональных результатов в соответствии с классификацией недостаточности анального сфинктера (НАС) в различные сроки после операции
Показатели | Период времени после закрытия стомы | |||
3 мес. (n=22) | 6 мес. (n=22) | 12 мес. (n=22) | 24 мес. (n=19) | |
Не удерживают твердый стул (НАС III степени) | 4 (18,2%) | 3 (13,6%) | 2 (9,1%) | 1 (5,3%) |
Не удерживают жидкий стул (НАС II степени) | 20 (90,1%) | 12 (54,5%) | 4 (18,2%) | 3 (15,8%) |
Не удерживают газы (НАС I степени) | 22 (100%) | 22 (100%) | 20 (90,9%) | 15 (78,9%) |
Через 3 месяца после закрытия кишечной стомы у всех пациентов отмечалось недержание газов, 20 из 22 (90,1%) не удерживали жидкий стул и 4 - отмечали недержание твердого стула, что соответствовало недостаточности анального сфинктера III степени. Проблемы с держанием вынуждали пациентов носить прокладки, что ограничивало свободу перемещения. Вместе с тем, подбор диеты, соблюдение режима питания, тренировка мышц тазового дна и дальнейшая адаптация оставшихся элементов анального сфинктера и сформированной резервуарной конструкции с гладкомышечной манжеткой с течением времени способствовали улучшению функции держания. По истечении 24 месяцев после операции 4 (21,1%) из 19 пациентов удерживают газы, а 12 (63,1%) отмечают эпизодическое недержание газов; 16 (84,2%) - удерживают жидкий стул и лишь одна пациентка отмечает недержание всех компонентов кишечного содержимого.
С целью подготовки отключенного отдела толстой кишки и сформированной конструкции неоректум и нео-сфинктер к функционированию 12 пациентам проведен комплекс упражнений на основе биологической обратной связи (БОС), включающий в себя кинетотерапию и биотренировку. Влияние БОС-терапии на функциональные результаты оценено в сроки 12 месяцев и более после закрытия стомы (табл.10).
Таблица 10
Сравнительные результаты у пациентов после БОС-терапии и без нее
Характеристика стула | с БОС-терапией (n=12) | без БОС-терапии (n=10) | ||
3 мес. (%) | 12 мес. (%) | 3 мес. (%) | 12 мес. (%) | |
Частота стула (раз в сутки) | ||||
2 | 8,3 | 58,3 | - | 50,0 |
3-4 | 16,7 | 25,0 | 10,0 | 30,0 |
5 | 75,0 | 16,7 | 90,0 | 20,0 |
Многомоментный стул | 75,0 | 41,7 | 80,0 | 50,0 |
Ночные дефекации | 75,0 | 16,6 | 80,0 | 30,0 |
Дифференцируют компоненты стула | 25,0 | 66,7 | 10,0 | 60,0 |
Время удерживания >10мин | 25,0 | 83,3 | 10,0 | 70,0 |
Пользуются прокладками | 100,0 | 75,0 | 100,0 | 80,0 |
Как видно из таблицы, проведение БОС-терапии перед закрытием стомы значительно ускоряет и улучшает адаптацию пациентов к новому для них состоянию, улучшает способность пластической конструкции неоректум + нео-сфинктер + сохраненные элементы наружного сфинктера к синхронному функционированию. Так, результаты, достигнутые к 3 месяцам после закрытия стомы, после БОС-терапии превосходят таковые без проведения БОС-терапии. В меньшей степени комплекс проводимых упражнений влияет на отдаленные функциональные результаты.
Отдаленные результаты
Проведение пролонгированной предоперационной химиолучевой терапии в режиме динамического фракционирования привело к достоверному уменьшению частоты местных рецидивов в сравнении с группой хирургического контроля в сроки наблюдения 3-72 месяцев после оперативного вмешательства (2,4% против 11,4%, соответственно, р=0,0031, χ2=8,649, p=0,003). Отчетливая тенденция к уменьшению частоты местных рецидивов отмечена при применении предоперационного облучения в группе больных с опухолями ypТ3-4 в сравнении с пациентами контрольной группы (р=0,056) (табл.11). Использование ионизирующего излучения привело к достоверному уменьшению частоты местных рецидивов у пациентов, перенесших сфинктеросохраняющие оперативные вмешательства (р=0,0383; OR=3,955; ДИ=1,04-15,04). Очевидное снижение частоты местного возврата заболевания прослеживается у пациентов с расположением опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки, перенесших предоперационную лучевую терапию (р=0,0066; OR=0,06804; ДИ=0,007664-0,6041). Несмотря на то, что снижение частоты местного рецидивирования отмечалось при всех гистологических типах опухоли в группе комбинированного лечения, статистические расчеты продемонстрировали достоверность указанных различий лишь у больных с высоко- и умереннодифференцированными аденокарциномами в сравнении с контрольной группой (р=0,0283; OR=0,2308; ДИ=0,05961-0,8933).
Таблица 11
Частота развития местных рецидивов в основной и контрольной группах в зависимости от различных клинико-морфологических факторов
(точный критерий Фишера)
Факторы | ПХЛТ | Хирургия | P | OR | ДИ |
Глубина инвазии опухоли | |||||
pТ1-2 | 1,3 | 7,7 | 0,1562 | 6,333 | 0,5495-72,99 |
pТ3-4 | 3,4 | 11,4 | 0,0565 | 0,2735 | 0,0746-1,003 |
Состояние регионарных лимфоузлов | |||||
N- | 1,5 | 5,6 | 0,1877 | 0,2617 | 0,04671-1,466 |
N+ | 5,7 | 16,7 | 0,1998 | 0,303 | 0,06236-1,473 |
Вид оперативного вмешательства | |||||
БПЭ | 2,2 | 14,7 | 0,0782 | 0,1289 | 0,01431-1,161 |
Cфинктеросохраняющие | 2,5 | 9,3 | 0,0383 | 3,955 | 1,04-15,04 |
окализация | |||||
0-5 см | 1 | 13,2 | 0,0066 | 0,06804 | 0,007664-0,6041 |
5-10 см | 4,5 | 9,2 | 0,3505 | 0,216 | 0,5503-8,481 |
Гистологическая структура | |||||
G1-2 | 2,1 | 8,2 | 0,0283 | 0,2308 | 0,05961-0,8933 |
G3, слиз. аденокарцинома, перстнев. рак | 5,3 | 16,1 | 0,3873 | 3,462 | 0,3722-32,20 |
Дистальная граница резекции | |||||
≤2 см | 1,4 | 5,6 | 0,2613 | 0,2429 | 0,02126-2,775 |
>2 см | 2 | 9,8 | 0,1287 | 0,1910 | 0,02219-1,664 |
≤1 см | 0 | 14,3 | 0,3182 | 0,1398 | 0,005004-3,905 |
>1 см | 1,9 | 7,8 | 0,0835 | 0,2302 | 0,04657-1,138 |
При проведении однофакторного анализа частоты возникновения местных рецидивов выявлена зависимость от вида лечения, состояния регионарных лимфатических узлов и гистологической структуры опухоли (табл.12). Количественный показатель соотношения общего количества лимфатических узлов к позитивным (Уlymph-node ratioФ) не имел статистически значимого значения. Уменьшение дистальной границы резекции прямой кишки до 1 см при выполнении сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств, не повлияло на показатель частоты местных рецидивов, что может свидетельствовать об онкологической безопасности указанного отступа.
Таблица 12
Факторы, влияющие на частоту развития местного рецидива
(однофакторный анализ, логистическая регрессия)
Фактор | P | OR | ДИ |
Вид лечения ПХЛТ хирургия | 0,007 | 0,208 | 0,067-0,647 |
Глубина инвазии опухоли Т1-2 Т3-4 | 0,109 | 0,356 | 0,101-1,26 |
окализация 0-5 см 5-10 см | 0,416 0,211 0,355 | 0,231 0,347 | 0,023-2,227 0,037-3,264 |
Состояние регионарных лимфоузлов N- N+ | 0,003 | 0,213 | 0,077-0,586 |
Вид оперативного вмешательства БПЭ ССО | 0,432 | 1,511 | 0,54-4,231 |
Гистологическая структура G1-2 G3, слизистая аденокарцинома, перстневидноклеточный рак | 0,049 | 0,349 | 0,122-0,994 |
Дистальная граница резекции ≤2 см >2 см ≤1 см >1 см | 0,223 0,988 | 0,424 0,984 | 0,107-1,687 1,119-8,155 |
Lymph node ratio <0,2 0,21-0,39 | 0,99 0,889 0,937 | 1,114 1,064 | 0,242-5,128 0,232-4,882 |
Мультифакторный анализ продемонстрировал, что лишь применение предоперационной химиолучевой терапии является независимым предиктором частоты возникновения местных рецидивов рака прямой кишки (р=0,041, OR=0,197, ДИ=0,42-0,938). Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов имело близкую к достоверной тенденцию к увеличению частоты местного возврата заболевания (р=0,057, OR=0,331, ДИ=0,106-1,034).
Частота возникновения отдаленных метастазов была одинаковой в группе комбинированного и хирургического лечения (12,2% и 12,1%, соответственно; р=1,0; OR=0,9914; ДИ=0,4915-2,0). Анализ развития отдаленных метастазов в обеих группах не выявил достоверных различий ни по одному из клинико-морфологических факторов.
Истинная 3-летняя безрецидивная выживаемость в основной и контрольной группах существенно не различалась (78,7% против 72,6%, соответственно, χ2-0,4410, р=0,5067, HR=0,785, ДИ=0,3931-1,586). Аналогичным образом, не получено существенных различий при анализе актуариальной 3-летней (81,8% против 77,1%, соответственно, χ2-0,4410, р=0,5067, HR=0,785, ДИ=0,3931-1,586) и 5-летней выживаемости (75,8% против 57,6%, соответственно, χ2=2,815, p=0,0934, HR=0,62, ДИ=0,3547-1,084) выживаемости.
Мы провели сравнительный анализ истинной 3-летней и актуариальной 5-летней выживаемости обеих групп пациентов в зависимости от различных клинико-морфологических факторов. ПХЛТ улучшила истинную 3-летнюю выживаемость и оказала существенное влияние на показатели актуариальной 5-летней выживаемости в сравнении с контрольной группой среди пациентов с начальными формами рака T0-2 (рис.2). По всем остальным факторам показатели выживаемости существенно не отличались.
χ2= 0,514; р=0,034 χ2= 0,420; р=0,517
а б
Рис. 2. 3-летняя безрецидивная выживаемость в зависимости от глубины инвазии опухоли: а - T0-2, б - T3-4. Сплошная линия - ПХЛТ, прерывистая - хирургическое лечение.
Регрессионный анализ Кокса выявил некоторые клинико-морфологические критерии, влияющие на актуариальную безрецидивную выживаемость общей когорты пациентов. Глубина инвазии опухоли оказала существенное влияние на выживаемость пациентов. У больных с Т0-2 актуариальная выживаемость достоверно превосходила таковую при Т3-4 (р=0,019, HR=0,438, ДИ=0,22-0,876).
Гистологическое строение опухоли было другим статистически значимым фактором, от которого зависели показатели безрецидивной выживаемости. При высоко- и умереннодифференцированных аденокарциномах выживаемость была достоверно выше, чем при низкодифференцированной аденокарциноме и слизистых формах рака (P=0,0001, HR=0,316, ДИ=0,177-0,565).
Детальный анализ выживаемости по всем типам гистологического строения выявил, что наиболее агрессивными оказались низкодифференцированная аденокарцинома (p=0,09; HR=3,21; ДИ=1,33-7,443) и слизистая аденокарцинома (p=0,001; HR=3,102; ДИ=1,556-6,184). Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы существенно ухудшило показатели выживаемости (P=0,0001, HR=0,359, ДИ=0,206-0,626). У пациентов после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки 5-летняя актуариальная выживаемость не превысила 42,1%, в то время как после сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств аналогичный показатель составил 76,1% (p=0,031).
Мультифакторный анализ выявил два независимых фактора, влияющих на 5-летнюю безрецидивную актуариальную выживаемость общей когорты больных, включенных в исследование независимо от вида проведенного лечения: гистологическое строение опухоли и состояние регионарных лимфатических узлов (табл.13). Наиболее худшие показатели выживаемости получены при низкодифференцированной и слизистой аденокарциноме, и метастатическом поражении лимфатических узлов.
Таблица 13
Влияние клинико-морфологических факторов на выживаемость пациентов
(мультифакторный анализ, регрессия Кокса)
Фактор | P | НR | ДИ |
Гистологическое строение G3 Слизистая аденокарцинома | 0,023 0,017 0,008 | 3,029 2,649 | 1,217-7,539 1,295-5,418 |
N+ N- | 0,008 | 0,446 | 0,245-0,812 |
Таким образом, применение пролонгированной химиолучевой терапии СОД 47 Гр с 5-ФУ и цисплатиной в сочетании с техникой реконструктивно-пластических оперативных вмешательств, позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком прямой кишки.
Выводы
- У больных раком прямой кишки после пролонгированной химиолучевой терапии трансректальное ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография позволяют точно установить глубину инвазии опухоли в 52,7% и 43%, а состояние регионарных лимфатических узлов в 70,9% и 53,2%, соответственно.
- Проведение пролонгированной химиолучевой терапии в режиме динамического фракционирования СОД 47 Гр с 5-ФУ и цисплатиной не имеет высокой токсичности (лучевые реакции всего лишь у 22,4%), может быть успешно завершена у 98,9%, не ухудшает условия выполнения оперативных вмешательств (явления лучевого склероза всего лишь у 5,9%) и не увеличивает частоту послеоперационных осложнений (23,6% и 17,6%, соответственно, (р=0,25)) в сравнении с контрольной группой.
- Регрессия рака прямой кишки является дозозависимой (p=0,013; OR=3,294; ДИ 1,284-8,448). Радиочувствительность опухоли достоверно коррелирует с высоким уровнем экспрессии Р53 (реакция более чем 60% ядер клеток опухоли).
- Проведение предоперационной химиолучевой терапии достоверно увеличивает частоту выполнения реконструктивно-пластических оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки (70,9% и 49,6%, соответственно, р<0,0001). При локализации опухоли на 0-5 см от края ануса частота выполнения сфинктеросохраняющих операций возрастает в четыре раза после пролонгированной предоперационной химиолучевой терапии (57,6% и 13,2%, соответственно, р<0,0001).
- Прогностически достоверным фактором, влияющим на выполнение сфинктеросохраняющей операции у больных раком прямой кишки является высота расположения опухоли (р=0,0001) и клиническая стадия опухоли (р=0,048). Предоперационная химиолучевая терапия является единственным статистически значимым фактором, увеличивающим частоту сфинктеросохраняющих операций при нижнеампулярной локализации рака (р=0,024; OR=4,3228 ДИ=2,993-18,026).
- Воздействие облучения приводит к замедлению проводимости правой (с 2,91,5 до 4,33,5 мсек), и левой (с 5,45,0 до 10,98,3 мсек) ветви полового нерва у мужчин, и снижением электрических потенциалов наружного сфинктера в покое (с 226,5157,3 до 196,9141 мквольт, р=0,048) и при волевом усилии (с 369,7226,4 до 262,4138,1 мквольт, р=0,041), что необходимо учитывать при планировании сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств.
- У подавляющего большинства пациентов, перенесших проктэктомию с формированием неоректум и нео-сфинктера после предоперационной химиолучевой терапии к концу второго года отмечается улучшение функции держания (лишь у 5,3% изменения соответствуют недостаточности анального сфинктера III степени). Проведение БОС-терапии перед закрытием стомы значительно ускоряет адаптацию пациентов в первые 3 месяца, улучшая способность пластической аноректальной конструкции к синхронному функционированию.
- Методика комбинированного лечения достоверно уменьшает частоту местных рецидивов в сравнении с группой хирургического контроля (2,4% против 11,4%, соответственно, р=0,0031). Наиболее очевидный эффект уменьшения количества местных рецидивов после ХЛТ в сравнении с хирургическим лечением отмечается при нижнеампулярной локализации опухоли (1% против 13,2% р=0,0066), высоко- и умереннодифференцированных аденокарциномах (2,1% против 8,2%, р=0,028), сфинктеросохраняющих типах оперативных вмешательств (2,5% против 9,3%, р=0,0383), а также стадии Т3-4 (3,4% против 11,4%, р=0,0565).
- Уменьшение дистальной границы резекции до 1 см и менее при сфинктеросохраняющих оперативных вмешательствах, не увеличивает частоту местного возврата заболевания независимо от метода лечения (p=0,223).
- У пациентов с радиочувствительными опухолями (понижение стадии) отмечается достоверное улучшение трехлетней актуариальной выживаемости (понижение стадии - 94,1%, без понижения стадии - 71% (p=0,005; HR=4,713; ДИ=1,601-13,877)).
- При начальных формах рака (pТ0-2) использование неоадъювантного подхода достоверно улучшает безрецидивную истинную 3-летнюю выживаемость в сравнении с хирургическим методом лечения (94,6% против 71,2%, соответственно, p=0,034, χ2=0,514).
- Низкодифференцированная (p=0,017) и слизистая аденокарцинома (p=0,008), равно как и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (p=0,008) являются независимыми предикторами плохого прогноза безрецидивной актуариальной 5-летней выживаемости.
- Рациональный подход, сочетающий пролонгированную предоперационную химиолучевую терапию, оценку регрессии опухоли прямой кишки, выполнение сфинктеросохраняющей операции с аноректальной реконструкцией и применением методов консервативной реабилитации позволяет избежать брюшно-промежностной экстирпации с формированием постоянной колостомы на передней брюшной стенке и обеспечить приемлемое качество жизни у 57,6% больных нижнеампулярным раком прямой кишки.
Список публикаций по теме диссертационной работы
- Расулов А.О. Хирургия рака нижнеампулярного отдела прямой кишки / Т.С. Одарюк, А.О. Расулов // глава в атласе Хирургия рака прямой кишки под редакцией Т.С. Одарюк, Г.И. Воробьева, Ю.А. Шелыгина. - M.:Дедалус, 2005. - С. 109-168.
- Расулов А.О. Проктэктомия с сохранением подкожной и поверхностной порций наружного сфинктера в лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки / Т.С. Одарюк, П.В. Еропкин, А.О. Расулов, Л.П. Орлова, А.И. Талалакин, В.А. Чернер // Сборник. Актуальные проблемы колопроктологии. - 2005. - С. 286.
- Расулов А.О. Is partial external anal sphincter preservation an option in surgery for very low rectal carcinomas? / D.Y. Pikunov, T.S. Odaryuk, V.N. Kashnikov, A.O. Rasulov, O.Y. Fomenko // 11th Central European Congress of Coloproctology. Graz, 11th-13th May 2006. - Proktologia (suppl. 1). - 2006. - Vol. 1 - P. 34.
- Расулов А.О. Функциональные результаты нео-ректум при лечении рака прямой кишки / Г.И. Воробьев, Т.С. Одарюк, П.В. Еропкин, В.Н. Кашников, А.О. Расулов // Сборник материалов конференции Высокие медицинские технологии 25-26 сент. 2007 г. - С. 139.
- Расулов А.О. Влияние регрессии аденокарциномы прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии на отдаленные результаты комплексного лечения / А.О. Расулов, Ю.А. Шелыгин, Т.С. Одарюк, Е.П. Симакина, Е.В. Маркова // Колопроктология. - 2007. - №3 (21). - С.а11-16.
- Расулов А.О. Предоперационная лучевая терапия рака прямой кишки в условиях мультифракционирования / К.Н. Костромина, Е.П. Симакина, Н.Ф. Карякина, А.О. Расулов // Материалы научно-практической конференции Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении. Обнинск 16-17 апреля 2008 г. - С. 69-70.
- Расулов А.О. Impact of preoperative chemoradiation on rectal carcinoma downstaging and sphincter preservation / Yu. Sheligin, A. Boiko, L. Kapuller, L. Orlova, A. Rasulov, E. Markova, I. Droshneva // XII Central European Congress of Coloproctology, Moscow, 6th-8th May, Proctologia. - 2008. - Р. 122.
- Расулов А.О. Is the sphincter preservation result of preoperative chemoradiation on rectal carcinoma? / Yu. Sheligin, A. Boiko, L. Kapuller, L. Orlova, A. Rasulov, E. Markova, I. Droshneva // Colorectal disease. - 2008. - Vol. 10. - Suppl. 2. - Р. 221.
- Расулов А.О. Непосредственные результаты комплексного лечения рака прямой кишки с применением предоперационной химиолучевой терапии в режиме динамического фракционирования / А.О. Расулов, Ю.А. Шелыгин, А.В. Бойко, Л.П. Орлова, И.В. Дрошнева, С.Н. Жданкина // Колопроктология.- 2009. - №2(28). - С. 27-37
- Расулов А.О. Предоперационная химиолучевая терапия как фактор способствующий сохранению сфинктера при нижнеампулярном раке прямой кишки / А.О. Расулов, Ю.А. Шелыгин, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Сборник тезисов I съезда колопроктологов СНГ в Ташкенте 22-23 октября, 2009. - С. 113-114
- Расулов А.О. Impact of tumor response after preoperative chemoradiotherapy on sphincter preservation in low rectal cancer / A. Rasulov, Yu. Sheligin, A. Boiko, L. Orlova, E. Markova, I. Droshneva // Colorectal disease. - 2009. - Vol.11. - Suppl.2. - P.9.
- Расулов А.О. Химиолучевая терапия - независимый фактор увеличения числа сфинктеросохраняющих операций при нижнеампулярном раке прямой кишки / А.О. Расулов, Ю.А. Шелыгин, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Сборник тезисов VII съезда онкологов России в Москве 29-30 октября, 2009. - I том. - С. 145-146.
- Расулов А.О. Предоперационная химиолучевая терапия как фактор, способствующий выполнению сфинктеросохраняющих операций при нижнеампулярном раке прямой кишки / Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин, А.В. Бойко, А.О. Расулов, Л.П. Орлова, И.В. Дрошнева, С.Н. Жданкина, Е.В. Шишонина // Российский онкологический журнал. - 2009. - №6. - С. 9-16.
- Расулов А.О. Сфинктеросохраняющие операции как результат предоперационной химиолучевой терапии рака прямой кишки / А.О. Расулов, Ю.А. Шелыгин, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Онкохирургия. - 2010. - Приложение №1 Онкохирургия-2010 В будущее через новые технологии. - С. 119.
- Расулов А.О. Неоадъювантная химиолучевая терапия рака прямой кишки / А.В. Рыболовлев, А.С. Балканов, А.О. Расулов // Колопроктология. - 2010. - № 2(32). - С. 42-46.
- Расулов А.О. Does the interval to surgery following chemoradiation for rectal cancer affect outcomes? A. Rasulov, Y. Sheligin, A. Boiko, I. Droshneva, E. Markova // Colorectal disease. - Vol. 12. - Suppl. 3. - 2010. - Р. 2.
- Расулов А.О. Влияние продолжительности интервала между химиолучевой терапией и оперативным вмешательством на результаты комплексного лечения рака прямой кишки / Ю.А. Шелыгин, А.О. Расулов, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57. - № 2.2011. - Т. 57. - № 2. - С. 184-191.
- Расулов А.О. Нейрофизиологическое исследование полового нерва и анального сфинктера у пациентов перенесших предоперационную химиолучевую терапии по поводу рака прямой кишки / Ю.А. Шелыгин, А.О. Расулов, Ю.А. Джанаев, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Сборник тезисов. Материалы II съезда колопроктологов стран СНГ, III съезда колопроктологов Украины с участием стран центральной и восточной Европы. г. Одесса, 18-20 мая. - С. 223-224.
- Расулов А.О. Oценка влияния суммарной очаговой дозы предоперационной химиолучевой терапии на результаты лечения рака прямой кишки / А.О. Расулов, Ю.А. Шелыгин, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Сборник тезисов. Материалы II съезда колопроктологов стран СНГ, III съезда колопроктологов Украины с участием стран центральной и восточной Европы. г. Одесса, 18-20 мая. - С. 187-188.
- Расулов А.О. Пролонгированная предоперационная химиолучевая терапия как фактор увеличения частоты сфинктеросохраняющих операций при раке прямой кишки / Ю.А. Шелыгин, А.О. Расулов, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Мат. конф., посвященной памяти В.И.Кныша. Современные принципы диагностики и лечения колоректального рака. Москва, 26-27 мая 2011 г. - С. 76-77.
- Расулов А.О. Прогностическая значимость регрессии рака прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии / А.О. Расулов, Ю.А. Шелыгин, Е.Г. Рыбаков, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2011. - №5. - С. 28-33.
- Расулов А.О. Влияние суммарной очаговой дозы предоперационной химиолучевой терапии на непосредственные результаты лечения рака прямой кишки / А.О. Расулов, Ю.А. Шелыгин, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2011. - T. 170. - С.а34-37.
- Расулов А.О. Корреляция между СОД предоперационной химиолучевой терапии и результатами лечения рака прямой кишки / А.О. Расулов, Ю.А. Шелыгин, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Колопроктология. - 2011. - №3 (37). - Прил. - С. 84.
- Расулов А.О. Проводимость полового нерва и сократительная способность анального сфинктера у пациентов перенесших предоперационную химиолучевую терапии по поводу рака прямой кишки / Ю.А. Шелыгин, А.О. Расулов, Ю.А. Джанаев, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Колопроктология. - 2011. - № 3 (37). - Прил. - С. 92.
- Расулов А.О. Прогностическая значимость регрессии рака прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии / Ю.А. Шелыгин, А.О. Расулов, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Колопроктология. - 2011. - № 3 (37). - Прил. - С. 82.
- Расулов А.О. Correlation between chemoradiation total dose and rectal carcinoma treatment outcomes / A. Rasulov, Y. Sheligin, A. Boiko, I. Droshneva, D. Pikunov // Colorectal disease. - 2011. - Vol. 13. - Suppl. 6. - P.а26.
- Расулов А.О. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer / A. Rasulov, Yu. Sheligin, A. Boiko, I. Droshneva, S.Zhdankina // Colorectal disease. - 2011. - Vol. 13. - Suppl. 6. - P. 26.
- Расулов А.О. Quality of life after combined treatment for ultra low rectal cancer / D. Pikunov, E. Rybakov, A. Rasulov, Yu. Djanaev // Colorectal disease. - 2011. - Vol. 13. - Suppl. 6. - P. 41.
- Расулов А.О. Chemoradiation affects lymph node retrieval rate in rectal cancer specimens / A. Rasulov, Yu. Sheligin, E. Rybakov, S. Zhdankina, A. Boiko, I. Droshneva // Colorectal disease. - 2011. - Vol. 13. - Suppl. 6. - P.а41.
- Расулов А.О. Влияние предоперационной химиолучевой терапии на латентность полового нерва и сократительную способность анального сфинктера / Ю.А. Шелыгин, А.О. Расулов, Ю.А. Джанаев, А.В. Бойко, И.В. Дрошнева // Казанский медицинский журнал. -а2012 г. - T. 93. -а№1. - С. 52-56.
- Расулов А.О. Preoperative chemoradiotherapy increases sphincter sparing procedure rate for rectal carcinoma patients / A. Rasulov, Yu. Sheligin, S. Zhdankina, A. Boiko, I. Droshneva // Cборник тезисов Falk symposium 182. - 2012. - P. 55
- Расулов А.О. Tumor regression due to chemoradiotherapy increases sphincter sparing procedure rate for rectal carcinoma patients. / Rasulov A., Sheligin Yu., Zhdankina S., Boiko A., Droshneva I. / Colorectal disease. - 2012. - Vol. 14. - Suppl. 2. - P.а16.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине