Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Назарова

Нисо Мирзоевна

ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ

14.01.01 Ц Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2010

Работа выполнена в ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,  доктор медицинских наук

профессор В.Н.Прилепская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор  В.П. Сметник 

доктор медицинских наук профессор  О.Ф. Серова

доктор медицинских наук профессор  Ю.Э. Доброхотова

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится л_____________2010 г. в ___часов

На заседании диссертационного совета (Д 208.125.01) при ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий

Адрес:117997, г.Москва, ул.Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий.

Автореферат разослан л_____________2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук  Е.А.Калинина

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Разработка и внедрение методов сохранения репродуктивного здоровья женщины, в том числе методов контрацепции, признаны приоритетным направлением современной медицины, и это направление постоянно развивается во всем мире. Общепризнанно, что среди многочисленных методов контрацепции наиболее эффективным и приемлемым методом предупреждения нежелательной беременности является гормональная контрацепция (ГК) (Bitzer J. et al., 2009; Gallo M.F. et al., 2005; Lete I. et. al., 2007)

В настоящее время прогресс в области гормональной контрацепции привел к созданию не только ряда пероральных средств, но и принципиально новых - гормональных рилизинг - систем (ГРС) пролонгированного действия с различными способами введения (чрезкожный, влагалищный, внутриматочный), что существенно расширило возможности контрацепции (Magnusdottir SD et al., 2002, Abrams L. et al., 2002; Zieman M., 2002; Archer D., Bigrigg A., Smallwood G., 2002).

Одним из значительных преимуществ ГРС по сравнению с гормональными таблетированными средствами является возможность длительного, не ежедневного применения, отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень, что снижает вероятность системного действия, вероятность развития побочных реакций, и следовательно открывает новые возможности для женщин и супружеской пары.

Ввиду того, что ГРС были созданы и стали внедряться в клиническую практику недавно, сведения литературы об особенностях их влияния на репродуктивное здоровье, частоте и особенностях побочных реакций немногочисленны и противоречивы. Недостаточно изучено влияние ГРС на систему гемостаза и липидный спектр крови, органы-мишени (эндометрий, молочные железы, шейку матки, влагалище).

Единичны научно-обоснованные данные об их неконтрацептивном, лечебном действии при патологии менструального цикла, сексуальной функции. Сведения о качестве жизни женщин в целом при использовании различных ГРС в сравнительном аспекте отсутствуют.

В этой связи не обоснована тактика введения женщин в процессе контрацепции в зависимости от возраста, особенностей ГРС и их влияния на репродуктивное здоровье женщины. Изучение этих вопросов позволит не только расширить возможности повышения приемлемости контрацепции, но и ее лечебного применения у больных с нарушениями репродуктивного здоровья, улучшить качество их жизни, что явится основой для подготовки к последующей желанной беременности.

Все изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности и приемлемости гормональных рилизинг-систем, разработка тактики их дифференцированного применения у женщин репродуктивного возраста с учетом лечебного действия при патологии менструального цикла и влияния на качество жизни в процессе контрацепции.

Задачи исследования

1.аИзучить в сравнительном аспекте контрацептивную эффективность и приемлемость гормональных рилизинг-систем (влагалищное кольцо, накожный пластырь, ВМС Мирена), возможные осложнения и характер побочных реакций при их применении у женщин репродуктивного возраста.

2.аИзучить состояние гормонально-зависимых органов (эндометрий, шейка матки, молочные железы) в процессе применения гормональных рилизинг-систем.

3.аОпределить состояние основных параметров гемостаза и липидного спектра крови на фоне применения эстроген-гестагенных и гестагенных ГРС.

4.аПроанализировать состояние влагалища при контрацепции с применением влагалищного кольца Нова Ринг и ВМС Мирена у женщин репродуктивного возраста.

5.аИзучить неконтрацептивные эффекты рилизинг-систем по их влиянию на симптомы ПМС, первичную дисменорею и меноррагию.

6.аОценить качество жизни женщин в процессе контрацепции до и на фоне применения ГРС в соответствии с международными критериями.

7.аПроанализировать сроки и особенности восстановления менструальной функции и фертильности у женщин после отмены рилизинг-систем в сравнительном аспекте.

8.аНа основании полученных данных разработать и внедрить тактику дифференцированного применения еженедельной (пластырь), ежемесячной (кольцо) и более длительной - 5 лет,  (спираль) гормональной контрацепции с учетом их влияния на параметры репродуктивного здоровья.

Научная новизна

Данное исследование является первой клинической диссертацией, в которой на большом контингенте женщин изучено влияние различных ГРС на репродуктивное здоровье женщин. Получены данные о высокой контрацептивной эффективности ГРС у женщин репродуктивного возраста. Определены характер и частота побочных реакций при их применении, оценены их преимущества и недостатки, а также разработана тактика обследования и наблюдения за пациентками  на фоне приема ГРС.

Впервые в сравнительном аспекте изучены параметры системы гемостаза и липидного спектра крови у женщин репродуктивного возраста на фоне применения различных ГРС в сравнительном аспекте.

Установлено, что ГРС не оказывают отрицательного влияния на показатели системы гемостаза и не приводят к развитию гиперлипидемии и дислипидемии.

Гестаген-содержащая ГРС в отличие от комбинированных эстроген-гестагенных ГРС оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния ГРС на молочные железы и цервикальный эпителий.

Определены принципы дифференцированного применения ГРС с учетом результатов специального анкетирования для исключения противопоказаний к различным видам ГРС.

Установлено, что применение влагалищной и внутриматочной ГРС могут вызывать у части женщин развитие дисбиоза влагалища, которое выражалось в увеличении колонизации условно-патогенными микроорганизмами.

Впервые изучено качество жизни женщин, использующих ГРС. Показано, что ГРС при  применении более 3-х месяцев достоверно улучшают качество жизни женщин, в том числе и сексуальную в виду их лечебного действия на симптомы  ПМС, первичную дисменорею, меноррагию.

Впервые разработана и внедрена тактика дифференцированного применения ГРС в зависимости от особенностей репродуктивного здоровья женщины, особенностей действия различных ГРС, характера побочных реакций и восстановления менструального цикла после их отмены.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения представлен алгоритм обследования пациенток с целью выявления противопоказаний для назначения ГРС, разработаны система анкетирования и принципы консультировании пациенток с акцентом на возможность раннего выявления побочных эффектов, обусловленных особенностями действия той или иной ГРС.

Для практикующих врачей рекомендованы принципы динамического наблюдения за пациентками с применением комплекса клинико-лабораторных методов исследований с учетом особенностей влияния каждой ГРС на организм женщины.

Определены принципы дифференцированного подхода к назначению ГРС женщинам репродуктивного возраста с контрацептивной и лечебной целью, внедрение которых в клиническую практику способствует повышению качества жизни пациенток, снижению числа  возможных осложнений и побочных реакций при их применении. Для практикующих врачей предложены адаптированные анкеты для учета противопоказаний к ГРС и побочных реакций при их применении. Предложена тактика при дифференцированном применении ГРС и  критерии их индивидуального подбора для женщин репродуктивного возраста.

Положения, выносимые на защиту:

1.        Гормональные рилизинг-системы обладают  высокой контрацептивной надежностью и приемлемостью, широким спектром не- контрацептивных лечебных эффектов на патологические состояния репродуктивной системы, ассоциированные с менструальным циклом (меноррагия, ПМС, дисменорея), выражающиеся в устранении или снижении тяжести симптомов.

2.        Влияние различных ГРС на липидный спектр крови не имело достоверных различий - средние показатели не изменялись на протяжении наблюдения, колеблясь в пределах нормативных значений во всех группах пациенток.

Параметры системы гемостаза достоверно не изменялись у  92% пациенток. У 8% женщин старше 40 лет при использовании эстроген-гестагенных систем выявлена некоторая активация тромбоцитарного звена гемостаза без развития тромбофилии, что определяет необходимость более тщательного наблюдения за состоянием гемостаза у женщин позднего репродуктивного возраста.

3.        Действие на эндометрий эстроген-гестагенных (кольцо, пластырь) и гестагенной системы (ВМС) имеют определенные особенности. Гестаген-содержащая ВМС в отличие от комбинированных систем оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий, в том числе при его гиперпластических процессах, с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния различных видов ГРС на молочные железы и цервикальный эпителий при наблюдении в течении от 2 до 5 лет.

4.        В течение первых трех месяцев (период адаптации) использования всех видов ГРС у 32,8% пациенток отмечается некоторое снижение показателей качества жизни вследствие возникновения побочных реакций. По мере увеличения длительности контрацепции у 89,9% женщин наблюдается достоверное улучшение этих показателей в соответствии с основными международными медико-социальными критериями (общее, соматическое, психическое, сексуальное здоровье и др.).

5.        Тактика ведения женщин в процессе контрацепции должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от возраста, состояния репродуктивного здоровья и особенностей ГРС. Влагалищная и накожная ГРС предпочтительны для пациенток до 35 лет, особенно с симптомами ПМС и дисменореей, внутриматочная - для пациенток более позднего возраста (от 35 до 45 лет) в том числе при меноррагии и гиперпластических процессах эндометрия; влагалищное кольцо -  для женщин с сексуальными проблемами.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на клинической конференции ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова (2009 г.), семинарах для врачей акушеров-гинекологов в НЦАГиП (2006, 2007, 2008г.), тренинговых курсах (2008, 2009 г.), VIII-IX Российских Национальных Конгрессах Человек и Лекарство (Москва, 2007, 2008гг), Форумах Мать и дитя (2007, 2009), IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010г г.) на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий (7 сентября 2009 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты работы внедрены в клиническую практику и учебный процесс поликлинического отделения ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова, в практику работы Российского общества по контрацепции, в учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей и семинарах для врачей России и СНГ. Опубликованы главы в книгах Руководство по контрацепции, Поликлиническая гинекология, Практическая гинекология под редакцией проф. В.Н.Прилепской, Гинекология под редакцией академика В.И.Серова, Е.Ф.Кира.

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана традиционно и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 228 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 34 рисунками, 34 таблицами. Указатель литературы включает 268 источников (48 на русском языке и 220 на иностранных языках).

Содержание работы

После детального обследования из 767 женщин, обратившихся в поликлиническое отделение ФГУ НЦАГиП им. В.И.Кулакова по поводу контрацепции, и тщательном  консультировании с применением разработанной нами специальной анкеты, были отобраны 300 фертильных женщин репродуктивного возраста от 18 до 40 лет (средний возраст 31,2+0,6), не имеющих противопоказаний к  применению контрацептивных рилизинг-систем в соответствии с критериям ВОЗ (2008) (рис. 1).

Критериями включения в исследовании явились : соматически и психически здоровые фертильные женщины репродуктивного возраста от 18 до 40 лет, регулярная половая жизнь, желание использовать  контрацепцию, отсутствие приема гормональных  контрацептивов в предшествующие 3 месяца.

Критерии исключения (ВОЗ,2008) для назначения гормональных рилизинг-систем: наличие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, артериальная гипертония (А\Д сист.>160, и А\Д диаст.>100), тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нарушение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе), хирургические операции с длительной иммобилизацией, тромбогенные мутации (фактор Y Лейдена, недостаточность протеина S и др.), заболевания клапанов сердца с осложнениями,мигрень с неврологической симптоматикой, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями или длительностью более 20 лет, острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации, доброкачественные или злокачественные опухоли печени, маточные кровотечения неясной этиологии, рак молочной железы, кормление грудью до 6 недель после родов, беременность, курение (15 и более сигарет в день) в возрасте старше 35 лет; цервикальные интраэпителиальные неоплазии, выпадение шейки матки, грыжа мочевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелые хронические запоры; ожирение (масса тела более 90 кг), заболевания кожи (в том числе аллергические); воспалительные заболевания органов малого таза в настоящее время, ИППП (в настоящее время), туберкулез внутренних половых органов, количество половых партнеров >1, врожденная аномалия половых органов (двурогая матка, седловидная матка, однорогая матка, перегородка в матке), миома матки (субмукозный узел или узел деформирующий полость матки), трофобластическая болезнь, пузырный занос, хориокарцинома в анамнезе).

Рис.1. Распределение пациенток в зависимости от выбранного метода контрацепции.

После скрининга и оценки соответствия критериям включения-исключения все 300 женщин случайным образом были распределены на 3 группы. Использовали парные выборки. В 1 группу вошли 103, во 2-ую - 100, в 3-ю - 97 пациенток.

Женщины 1-й группы (103) использовали влагалищное кольцо Нова Ринг; 2-й группы (100) - накожный пластырь Евра; женщинам 3-ей группы (97) была введена внутриматочная гормональная система Мирена.

Влагалищная рилизинг-система - сконструирована в виде кольца. Кольцо  гибкое, прозрачное, диаметром 54 мм, толщиной в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 11,78 мг этоногестрела. По биологическому градиенту путем диффузии из кольца во влагалище ежедневно выделяется 15 мкг ЕЕ и 120 мкг этоногестрела. По суточному выделению ЕЕ влагалищное кольцо соответствует микродозированным пероральным контрацептивам, по составу компонентов относится к комбинированной гормональной контрацепции.

Каждое кольцо предназначено для применения в течение 1 менструального цикла, включающего 3 недели его применения и 1 неделю перерыва.

Трансдермальная рилизинг-система представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей равна 20 см2. Каждый пластырь содержит 600 мкг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 6 мг норэлгестромина (НГ). В течение 24 ч система выделяет в кровь 150 мкг НГ и 20 мкг ЕЕ, что обеспечивает контрацептивный эффект. Концентрация в сыворотке крови НГ и ЕЕ, которые выделяются из трансдермального пластыря, остаются в соответствующих пределах в течение 7 дней использования независимо от места его расположения (живот, ягодицы, рука, торс).

Трансдермальная контрацептивная система обеспечиват постоянную и равномерную доставку гормонов в течение недели. В течение месяца используется три контрацептивных пластыря. Каждый пластырь используется в течение одной недели (7 дней), а затем в тот же день недели заменяется на другой. В дальнейшем следует сделать 7-дневный перерыв, в течение которого наступает менструальноподобная реакция.

Внутриматочная рилизинг-система представляет собой Т-образное пластиковое внутриматочное средство, в вертикальном стержне которого находится контейнер с 52 мг. левоноргестрела. Ежедневно в полость матки из контейнера выделяется до 20 мкг. гормона. Срок использования ЛНГ-ВМС 5 лет, после чего она должна быть извлечена или заменена на новую антиэстрогенным и антигонадотропным эффектами, и слабыми андрогенными свойствами (Cohen I., 2001).

Пациентки были обследованы с помощью комплекса современных и информативных методов исследования: общеклиническое, гинекологическое обследование, обследование по тестам функциональной диагностики, УЗИ органов малого таза и молочных желез, определение показателей гемостаза (концентрация фибриногена, протромбиновый индекс, тромбоэластограмма, индекс тромбодинамического потенциала тромбоэластограммы, количество тромбоцитов, агрегационная активность тромбоцитов, коллаген-агрегация, АДФ-агрегация) и липидного спектра крови бактериоскопическое и культуральное исследование содержимого влагалища, цитологическое исследование мазков из шейки матки, расширенная кольпоскопия, биопсия шейки матки с последующим гистологическим исследованием биоптата, морфологическое исследование эндометрия. Определение веса, роста, индекса массы тела и артериального давления, анкетирования пациенток перед началом исследования и через 3,6 месяцев. В частности, одним из специальных методов оценки качества жизни (КЖ) являлся метод анкетирования с использованием анкеты Quality of life questionnaire SF-36, позволяющий оценить КЖ по 8 основным параметрам. Данные анкетирования позволили детализировать общее состояние пациенток на фоне применения различных видов гормональных рилизинг-систем, изучить их влияние на качество жизни.

Оценивались: эффективность и правильность применения, удовлетворенность использованием, наличие побочных эффектов и осложнений, анализировались причины отказа от того или иного метода контрацепции. Особое внимание уделялось оценке качества жизни в процессе использования гормональных рилизинг-систем и неконтрацептивным эффектам ГРС.

Всего проанализировано 10901 менструальных циклов: 902 цикла до назначения контрацепции, 9847 циклов на фоне контрацепции и 152 цикла - после ее окончания.

Пациентки были детально информированы о методах контрацепции. Им были разъяснены возможности и особенности метода. Всеми пациентками было дано информированное согласие на участие в проводимом исследовании.

Все женщины были обследованы перед назначением гормональных рилизинг-систем и в процессе их использования через 3, 6, 12, 18, 24 мес. Длительность наблюдений составила от 2 до 5 лет.

Методы статистической обработки

Статистическую обработку полученных результатов проводили в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики.

Все полученные показатели обследованных пациенток были обработаны методом вариационной математической статистики, с вычислением средних величин и ошибок (Mm), среднеквадратических отклонений л, и показателя достоверности различия Р, при помощи которых вычислены необходимые параметры для определения достоверной значимости результатов.

При анализе результатов исследования количественные и качественные показатели были обработаны на IBM Microsoft Exel-98, Statistica v.5.0..

Для выявления различий между группами по каждому изучаемому показателю применялся дисперсный анализ. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Краскала Уоллиса (для 3-х групп и более) или критерия Манна - Уитни (для 2-х групп). Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивали при помощи критерия Фридмана (для 3-х временных точек и более) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для 2-х временных точек). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение производилось при помощи критерия Ньюмена - Кейлса. Сравнение качественных показателей осуществлялось при помощи критерия - квадрат. Различие между сравниваемыми величинами признавали достоверным при Р<0,05 (95% уровень достоверности). Кроме того, проводился многофакторный дисперсионный анализ, основанный на сравнении внутригрупповых и межгрупповых дисперсий при 95% -ом уровне значимости (Р<0,05).

Для изучения связи между показателями применяли метод линейной регрессии и корреляции с определением коэффициента корреляции и установлением его значимости по критерию t с 95% уровнем надежности (p<0,05). Если коэффициент корреляции = 0,3, то взаимосвязь считали слабой, если r=0,5, то умеренной, а если r= 0,6 и выше, то сильной.

Результаты собственных исследования и их обсуждение

При изучении менструальной функции установлено, что у 277 (92,3%) пациенток  менархе наступило своевременно, в возрасте от 11 до 14 лет, и только у 23 (7,7%) женщин отмечено позднее становление менструальной функции.

Средний возраст наступления менархе  составил 13,2 + 0,5 лет, средняя продолжительность менструального цикла -  29,0+0,8 дней, средняя продолжительность менструального кровотечения - 5,05+0,4 дней.

У большинства пациенток - 228 (76%), в анамнезе были беременности, роды - у 204 (68%,) у 168 (56%) женщин беременности закончились медицинскими абортами, у 36 (12%) женщин -  самопроизвольными выкидышами.

Из анамнеза обращало на себя внимание, что ранее 51 (17%) женщин принимали с целью контрацепции комбинированные пероральные контрацептивы,  66 (22%) использовали ВМС, 114 (38%) - барьерные методы контрацепции: химические спермициды (таблетки, кремы, гели) - 54 (18%), 60 (20%) - предохранялись от беременности с помощью презервативов и 69 (23%) - использовали естественные методы контрацепции: 45 (15%) женщин применяли  календарный метод, 24 (8%) coitus interruptus.

Результаты комплексного обследования пациенток позволили составить картину соматического и репродуктивного здоровья женщин.

Различные экстрагенитальные заболевания ранее перенесли 57 (55,3%) пациенток 1-й группы, 55 (55%) пациенток 2-ой группы и 55 (56,7%) 3-й группы (вегето-сосудистая дистония, хр. гастрит, пиелонефрит, патология щитовидной железы, бронхит и т.д.).

В структуре гинекологической заболеваемости в анамнезе часто встречались инфекционные воспалительные заболевания нижнего отдела генитального тракта (вагинальный кандидоз, бактериальный вагиноз, хламидиоз, уреаплазмоз и др.).

При анкетировании на симптомы предменструального синдрома жаловались 24 (23,3%) пациенток 1-ой, 25 (25%) 2-ой, 29 (29,9%) 3-ей групп, наиболее частыми из которых явились: раздражительность, плаксивость, агрессивность, ухудшение сна, головная боль, головокружение, тошнота, тахикардия, колебания А/Д, нагрубание молочных желез, отеки, метеоризм.

В последствии в результате обследования диагноз ПМС, был поставлен на основании наличия циклического характера возникновения перечисленных симптомов ПМС и их исчезновения с наступлением менструации или сразу после ее окончания, а также исключения схожей по симптоматике патологии.

Жалобы на болезненные менструации (дисменорея) предъявляли 119 (39,5%) пациенток. Средний возраст этих пациенток составил 20,1+3,1 лет. Органические заболевания репродуктивной системы были исключены. Для оценки степени тяжести первичной дисменореи, использовались критерии шкалы Э. Делигеороглу и Д.И.Арвантинос (1996).

Меноррагия диагностирована у 86 (28,8%) женщин. Для исключения органических причин меноррагии и патологии свертывающей системы крови пациенткам проводилось УЗИ, исследование клинического анализа крови, гемостазиограммы, гистероскопия (по показаниям).

Эффективность и приемлемость ГРС

Результаты нашего исследования показали высокую контрацептивную эффективность влагалищного кольца, накожного пластыря, ВМС Мирена. При применении каждой из названных рилизинг-систем при наблюдении в течение  от 2 до 5 лет ни у одной пациентки не наступила беременность (Индекс Перля =0).

Согласно данным литературы, клиническая эффективность гормональной контрацепции у здоровых женщин колеблется от 0,13 до 1,6 на 100 жен/лет (Abram L.S. et al., 2002; Л.Сперофф, Филипп Д.Дарни, 2009). Таким образом, контрацептивная эффективность ГРС у женщин репродуктивного возраста соответствовала контрацептивной эффективности КОК.

Оценка приемлемости гормональных рилизинг-систем подтвердило данные о том, что общее состояние пациенток в процессе контрацепции оставалось удовлетворительным. Побочные реакции в виде тошноты, нагрубания, болезненности молочных желез и межменструальных кровянистых выделений одинаково наблюдались в первые 3 мес использования комбинированных эстроген-гестагенных систем (табл.1, 2). При использовании внутриматочной рилизинг-системы в первые 3 месяца наблюдалось нарушение менструального цикла 36 (38,5%) (табл.3). С увеличением длительности ее использования снижалось число пациенток с длительными ациклическими кровянистыми выделениями, что связано с особенностями местного влияния левоноргестрела, высвобождаемого по биологическому градиенту непосредственно в эндометрий.

Таблица 1

Частота возникновения побочных реакций при использовании влагалищного кольца

Характер побочных реакций	Количество женщин
	Абс.	%
Тошнота	4	3,9
Межменструальные кровянистые выделения	8	7,8
Масталгия	6	5,8
Усиление вагинальной секреции	15	14,4
Дискомфорт во влагалище	5	4,9

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при использовании влагалищного кольца являлись усиление вагинальной секреции из половых путей у 15 (14,4%) женщины и межменструальные кровянистые выделения у 8 (7,8%) пациенток. Мы полагаем, что усиление вагинальной секреции является не побочным эффектом, а связано с особенностями локального действия эстрогенного компонента влагалищного кольца на высокий цилиндрический эпителий шейки матки. Масталгия и дискомфорт во влагалище и в данной группе выявлялись у 6 (5,8%) и 5 (4,9%) соответственно, реже встречалась тошнота у 4 (3,9%).

Таблица 2

Частота возникновения побочных реакций при использовании накожного пластыря

Характер побочных реакций	Количество женщин
	Абс.	%
Тошнота	4	4
Межменструальные кровянистые выделения	5	5
Масталгия	7	7
Эмоциональная лабильность	1	1
Кожные реакции в области аппликации пластыря	7	7
Аллергические реакции в области аппликации пластыря	2	2
Прибавка в весе +3 кг	2	2

Наиболее часто появляющимися побочными реакциями при использовании накожного пластыря являлись масталгия 7 (7%), кожные реакции в области аппликации пластыря 7(7%) и межменструальные кровянистые выделения 5(5%); реже встречалась тошнота 4(4%), эмоциональная лабильность 1 (1%). У 2 (2%) пациенток наблюдались аллергические реакции в области аппликации пластыря в виде сыпи и зуда. Наличие аналогичных высыпаний в других местах аппликации явилось причиной отмены данного метода.

Таблица 3

Частота возникновения побочных реакций при использовании ЛНГ-ВМС Мирена

Характер побочных реакций	Количество женщин
	Абс.	%
Нарушения менструального цикла	37	38,5%
Сухость слизистых влагалища	3	3,1%
Акне	6	6,2%
Снижение либидо	4	4,1%

Побочные реакции со стороны ЖКТ при использовании ГРС встречались редко, что безусловно, связано с непероральными способами ведения контрацептивов. Так, тошнота при использовании влагалищного кольца и накожного пластыря была отмечена лишь у 7,9% пациенток, а при использовании ВМС Мирена этого побочного эффекта не наблюдалось, что связано с отсутствием эстрогенного компонента в контрацептиве. Масталгия была зарегистрирована в 12,8% случаев при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-систем и 4% женщин, использующих внутриматочную рилизинг-систему, что может свидетельствовать о влиянии на ткань молочных желез как эстрогенного, так и гестагенного компонента препаратов. Эмоциональная лабильность и снижение либидо отмечались у 4,1% женщин в группе использующих внутриматочную систему. Влияние гестагенов на настроение подтверждает предположения ряда авторов в отношении возникновения дефицита витамина В6 и серотонина под воздействием гестагенного компонента ОК.

Сравнительное изучение частоты и характера побочных реакций показало, что их число в целом различалось по группам и они были специфичными для каждой рилизинг-системы. Так, при применении влагалищного кольца наблюдалось усиление влагалищной секреции (14,4%), накожного пластыря - масталгии и кожные реакции в месте аппликации пластыря (14%), ВМС Мирена - нарушения менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений (38,5%). Большинство побочных реакций встречалось в период адаптации (в первые 3-4 месяца) применения ГРС,  при увеличении продолжительности применения  их число  значительно снижалось.

До настоящего времени  неконтрацептивные, лечебные эффекты  ГРС практически неизучены. Вместе с тем известно, что одним из не контрацептивных преимуществ ГК является их возможное влияние на симптомы ПМС. В настоящее время полагают, что решающим в генезе ПМС является не уровень половых гормонов, который не отличается от такового здоровых женщин, а колебания их содержания в течение менструального цикла. В большинстве исследований у женщин, применяющих ГК, было выявлено уменьшение симптомов ПМС. В ряде исследований было показано, что механизм лечебного действия эстроген-гестагенных рилизинг-систем идентичен контрацептивному и основан на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов. Однако эти данные противоречивы.

Нами были получены данные об  эффективности назначения ГРС у пациенток с симптомами ПМС. Так, при изучении комбинированных эстроген-гестагенных рилизинг-систем (кольцо, пластырь) выявлено их положительное влияние (уменьшение выраженности или исчезновение) симптомов ПМС, соответственно у 91,7%, 92% женщин с ПМС. Эффективность влияния на симптомы ПМС при использовании КОК колеблется от 55% до 73% (W.D.Schlaff, A.M.Lynch, 2006).

При применении влагалищного кольца и накожного пластыря отмечено достоверно более выраженное снижение частоты проявлений большинства симптомов ПМС уже к концу 2-3-го цикла использования. Более быстрая по сравнению с КОК реализация эффекта, основанного на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов, отсутствие суточных колебаний уровня гормонов крови объясняет в известной мере более быстрое и эффективное купирование симптомов ПМС у пациенток, использующих эстроген-гестагенные системы. В этой связи представляется целесообразным назначение эстроген-гестагенных рилизинг-систем пациенткам, страдающим ПМС.

По данным различных исследователей, частота встречаемости дисменореи достигает более 70% (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2000). В нашем исследовании были получены данные о более быстром и эффективном воздействии как влагалищного кольца, так и накожного пластыря на симптомы первичной дисменореи, которое выражалось в значительном снижении как частоты встречаемости, так и степени тяжести симптомов - соответственно у 94,4% и 77,3% пациенток, при этом эффективность влагалищного кольца при дисменорее была достоверно выше (p<0,05) (рис.2).

Рис.2. Динамика симптомов ПМС и дисменореи на фоне применения эстроген-гестагенных рилизинг-систем

Таким образом, обобщенные результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-систем происходит более быстрое  подавление активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, сохраняются стабильные концентрации  и отсутствуют суточные колебания стероидов в крови, что и обуславливает большую выраженность дополнительных неконтрацептивных эффектов. Аналогичных  данные были получены в исследованиях при применении КОК (William D, Schlaff MD,2004).

Известно, что механизм действия гестаген-содержащей системы реализуется на уровне эндометрия, в котором создается высокая концентрация левоноргестрела, приводящая к торможению процессов пролиферации. По результатам гистологического исследования эндометрия, уже через 6 месяцев контрацепции в слизистой тела матки наблюдались мелкоочаговая децидуаподобная реакция и отек стромы. С течением времени децидуаподобная реакция становилась все более выраженной, маточные железы были выстланы эпителием без признаков функциональной активности, отмечались признаки расстройства кровообращения. Снижение функциональной активности эндометрия с последующим развитием атрофии на фоне внутриматочной системы, осуществляется посредством факторов роста - ИПФР-I,  ИПФР-II и ИПФР-СБ (Pakarinen P., et.al,2004). Гестагены стимулируют синтез белка, связывающего ИПФР-I, который находясь в связанном состоянии не может оказать стимулирующего влияния на процессы пролиферации в эндометрии. Характерным при применении внутриматочной рилизинг-системы явилось достоверное уменьшение толщины М-эхо, по сравнению с исходным, с (с 0,58+0,05 см до 0,32+0,05см) по данным УЗИ (p<0,001), что свидетельствует о временном прекращении циклических процессов в эндометрии и его истончении.

Наши данные подтвердили эффективность гестагенной системы  у женщин с меноррагиями, в том числе с гиперпластическими процессами эндометрия. Через 12 мес контрацепции у большинства женщин с меноррагией (91%) - менструальная кровопотеря уменьшилась более чем в 5 раз по сравнению с исходными данными. По данным УЗИ и морфологического метода у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия не отмечено их рецидива (88,2%) (p<0,01).

Рис. 3. Лечебные эффекты при применении гестаген-содержащей внутриматочной рилизинг-системы

Существует точка зрения о том, что уменьшение объема менструальной кровопотери на фоне внутриматочной системы препятствует снижению уровня гемоглобина крови, а в некоторых случаях даже способствует повышению его концентрации (Ronnerdag M., 2001), что нашло подтверждение в нашем исследовании. Несмотря на наличие межменструальных кровянистых выделений, менструально-подобная реакция на фоне внутриматочной системы была скудной, и в динамике ее использования отмечено достоверное повышение средних значений гемоглобина со 123,3+3,0 г/л до 134,4+2,0 г/л (p<0,05) на протяжении 12 - 18 месяцев наблюдения.

Показатели АД колебались в пределах нормативных значений от 110/60 до 120/80 мм.рт.ст. Незначительная вариабельность систолического и диастолического АД не имела статистически достоверных различий по сравнению с исходным уровнем во всех группах. Это свидетельствует о том, что при тщательном учете противопоказаний к использованию ГРС и последующем наблюдении, не приводит к патологическому повышению АД (Abrams L, Skee D, et al., 2002; Zieman M, Guillebaud et al., 2002).

Возникает закономерный вопрос о влиянии ГРС на липидный спектр крови у женщин репродуктивного возраста. Считается, что гестагены в составе КОК из группы норстероидов могут привести к повышению уровня ХС-ЛПНП в крови и снижению ХС-ЛПВП, что способствует увеличению риска развития атеросклероза. Эстрогенный компонент оказывает противоположное действие. Теоретически, учитывая альтернативные пути введения  эстроген-гестагенных рилизинг-систем, они  не должны вызывать клинически значимых изменений липидного спектра крови (Л.Сперофф, Филипп Д.Дарни, 2009).

Гестагены последнего поколения (гестоден, дезогестрел и норгестимат) имеют высокое сродство к рецепторам прогестерона, минимальную андрогенную активность и не влияют на защитное действие эстрогенов в отношении метаболизма липидов у здоровых женщин (Lewis B., 1983; Brunzell J.D., Chait A., Bierman E.L., 1985).

Работ по влиянию эстроген-гестагенных рилизинг-систем на липидный спектр крови у женщин репродуктивного возраста в доступной литературе мы не встретили.

Изучение особенностей изменений липидного спектра крови в процессе использования препаратов последнего поколения позволило нам оценить риск развития дислипопротеидемии во время их приема, сформулировать критерии индивидуального подхода к назначению, ответить на некоторые вопросы, связанные с практическим использованием, и определить принципы наблюдения пациенток в процессе контрацепции. У пациенток, использующих ГРС, проведено изучение уровня общего холестерина и соотношения отдельных его фракций, ответственных за транспорт основного и эстерифицированного холестерина (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП и ТГ). Соотношение неатерогенных и атерогенных фракций характеризовали путем расчета коэффициента атерогенности. Показатели липидного спектра крови определялись до приема препаратов и в динамике каждые 3 месяца в течение 1 года, в последующем - через 1 год.

В процессе нашего исследования было показано, что использование в течение 2-х лет как эстроген-гестагенных, так и гестагенной внутриматочной системы не сопровождается развитием патологической гиперлипидемии. Даже тогда, когда показатели достигали статистически значимых результатов, они не превышали нормативных значений ни в одной группе наблюдаемых пациенток, поэтому не имели клинического значения.

В нашем исследовании выявлено незначительное и статистически недостоверное повышение уровня ТГ, Общ ХС, ХС-ЛПВП наряду со снижением индекса атерогенности при использовании комбинированных рилизинг-систем. Изменения обнаруживались, в основном, с 3-его месяца контрацепции, достигали максимальных значений к 6-му месяцу, но все же соответствовали норме. К 12 - 24-му месяцу использования контрацептивов показатели липидного спектра крови приближались к исходным значениям.

В отличие от кольца и пластырья, ВМС Мирена лишена эстрогенного влияния на организм женщины. Доказано, что именно гестагены, подавляют синтез ТГ в гепатоцитах, увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ХС-ЛПВП, уменьшают их концентрацию и способствуют увеличению ХС-ЛПНП (Tooke J.E., Shore A.C., 1991). При анализе полученных нами данных была отмечена незначительная тенденция к снижению концентрации ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП и к увеличению ХС-ЛПНП, ОбщХС в крови, уровень которых к концу наблюдения достигал исходных значений. Вероятно, это связано, с тем, что левоноргестрел, входящий в состав ВМС Мирена, не обладает эффектом первичного прохождения через печень и не так сильно воздействует на синтез печеночных липаз, ответственных за выработку ХС-ЛПНП, по-сравнению с пероральными чисто-прогестиновыми таблетками.

Таким образом, ГРС (кольцо, пластырь, ВМС) не оказывают значительного влияния на липидный обмен у женщин репродуктивного возраста. Динамика изменений являлась статистически не достоверной в целом и между группами, не выходила за рамки нормативных значений и не была клинически значимой.

Данные о влиянии КОК на систему гемостаза достаточно разноречивы. Большинство исследователей увеличение факторов прокоагулянтного звена при использовании КОК связывает с эстрогенным компонентом контрацептива (Макацария Л.Д.,2001). Некоторое повышение коагуляционного потенциала авторы не расценивают как повышение склонности к тромбообразованию, так как эти изменения не сопровождаются клиническими симптомами.

В связи с этим одной из задач исследования явилась оценка влияния ГРС на систему гемостаза у женщин репродуктивного возраста. Исследования параметров гемостаза проводились в контрольном цикле и каждые 3 месяца, в течение 1 года, а в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев. Показатели системы гемостаза до назначения контрацепции находились в пределах нормативных значений во всех наблюдаемых группах.

Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии существенных изменений гемостаза в процессе контрацепции во всех группах. Все регистрируемые изменения были статистически незначимы (p>0,05). Даже в тех случаях, когда показатели достигали статистически достоверных различий, они не выходили за пределы физиологических  параметров.

Хотя достоверных изменений в показателях прокоагулянтного звена системы гемостаза и тромбоэлластограммы при использовании эстроген-гестагенных и гестагенной системы не выявлено, отмечались тенденция к повышению уровня фибриногена, протромбинового индекса (ПИ), индекса тромботического потенциала (ИТП) и уменьшение времени образования фибриногенового сгустка, что свидетельствовало об активации коагуляционной системы. Выявленные изменения наблюдались у 8% женщин старше 40 лет, использующих эстроген-гестагенные системы (p <0,05). Это позволило нам сделать вывод о доминирующем влиянии эстрогенов в отношении активации системы гемостаза у женщин старшего возраста. Изменения коагуляционного звена системы гемостаза при использовании комбинированных эстроген-гестагенных систем со склонностью к гиперкоагуляции, обусловлены индивидуальной чувствительностью пациенток к синтетическим стероидам и вполне адекватно компенсированы функционированием системы ингибиторов, о чем свидетельствует отсутствие повышения уровня растворимых комплексов мономеров фибиногена (p>0,05). При анализе параметров системы гемостаза у женщин, использующих ВМС Мирена достоверных различий с исходными параметрами в процессе контрацепции также не выявлено.

Полученные данные согласуются с результатами обследования здоровых женщин, использующих КОК, и свидетельствуют об отсутствии значимых влияний изучаемых контрацептивов на систему гемостаза.

В литературе длительное время дискутируется вопрос о влиянии гормональных контрацептивов на таргентные органы - молочные железы и шейку матки, при этом полученные данные неоднозначны. Большинство исследователей установили, что комбинированные оральные контрацептивы последнего поколения не оказывают влияния на молочные железы и шейку матки. Исследования же по влиянию рилизинг-систем на молочные железы единичны. Нами тщательно изучено состояние молочных желез в динамике в 3-х группах пациенток, что позволяют сделать вывод об отсутствии патологического влияния на ткань молочных желез.

Что касается состояния цервикального и влагалищного эпителия, то закономерный интерес представляло изучение особенностей влияния влагалищного кольца и ВМС Мирена на эпителий шейки матки.

При применении влагалищного кольца через 1-4 месяца наблюдалось усиление влагалищной секреции у 14,4% женщин, через 6-8 месяцев отмечалось некоторая активация процесса плоскоклеточной метаплазии у 50,5% пациенток. Усиление влагалищной секреции и процесса метаплазии по-видимому обусловлено действием локально выделяемого из кольца эстрогена на цервикальный и вагинальный эпителий.

Усиление влагалищной секреции у женщин с сексуальными проблемами (сухость влагалища, дискомфорт при половой близости) способствовал улучшению сексуальной жизни у 52% пациенток, использовавших влагалищное кольцо. По результатам анкетирования отмечалось повышение удовлетворенности сексуальными отношениями, увеличение частоты половых контактов у пациенток отмечавших сухость и дискомфорт при половой жизни.

В отличие от эстроген-гестагенных систем у части пациенток, применявших ВМС Мирена при цитологическом исследовании наблюдалось увеличение количества дистрофически измененных клеток многослойного плоского эпителия (7,2%), что связано со специфическим действием гестагена - левоноргестрела на эпителий шейки матки. Это следует учитывать как клиницистам, так и цитологам при интерпретации результатов цитологических исследований у женщин, использующих внутриматочную систему.

На протяжении всего времени наблюдения (5 лет) ни у одной пациентки нами не выявлено нарушений клеточной дифференцировки или признаков атипии.

Изучение качества жизни женщины, в том числе в процессе использования медикаментозных средств, является новым направлением в медицине, и в акушерстве и гинекологии, в частности. Качество жизни - это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии. Важной частью нашей работы являлось изучение параметров КЖ у женщин использующих ГРС в сравнительном аспекте.

Одним из неспецифических методов, в наибольшей степени отражающих влияние состояния здоровья на КЖ и соответствующих цели нашего исследования является Quality of life questionnaire SF-36. Эта шкала валидна, надежна и чувствительна и служит для оценки влияния состояния здоровья на основные виды повседневной деятельности пациенток. Обработка ответов на вопросы анкеты позволяет оценить КЖ обследуемых по 8 параметрам: физическому (PF) и социальному (SF) функционированию, ролевому функционированию, обусловленному физическим (RP) и эмоциональным (RE) состоянием, интенсивности боли (RP), общему состояние здоровья (GH), жизненной активности (VT) и психическому здоровью (MH).

Анкетирование пациенток по SF-36 проводилось 4 раза: перед началом назначения ГРС, на 12-ю, 26-ю, и 52-ю недели использования контрацептивов. Заполнение анкетных бланков пациентки осуществляли самостоятельно.

При исследовании качества жизни пациенток, использовавших влагалищное кольцо, было выяснено, что побочные эффекты оказывают ограничивающее влияние на их жизнь и повседневную активность только в течение начального периода контрацепции (до 12-й недели), что проявлялось небольшим снижением показателей SF, RP, RE и VT. Общее проявление симптомов отрицательного действия на КЖ достоверно снижалось к 26-й неделе контрацепции, что было связано с исчезновением или уменьшением побочных эффектов.

При использовании влагалищного кольца к 26-й неделе контрацепции отмечалось улучшение показателей VT и RE (p<0,05), вероятно обусловленные высоким контрацептивным эффектом препарата, внушающим пациенткам уверенность в себе и снижающим страх перед возможным наступлением непланируемой беременности (при опросе большинство женщин (89%) отметили, что влагалищное кольцо повышает уверенность в себе и оказывает положительное влияние на сексуальную жизнь и отношения с партнером).

Таблица

Показатели КЖ при использовании влагалищного кольца

Показатель КЖ		Исходные значения	12 нед	26 нед	52 нед
Физическое функционирование	PF	94,020,8	93,123,5	95,221,5	95,221,3
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием	RP	88,823,6	85,518,5	88,429,8	88,427,4
Интенсивность боли	BP	87,617,5	89,417,8	90,116,9	93,120,0
Общее состояние здоровья	GH	74,222,6	71,318,9	78,924,8	80,120,7
Жизненная активность*	VT	78,814,6	74,915,7	91,115,0	92,813,9
Социальное функционирование	SF	93,317,8	93,116,2	95,825,2	97,223,7
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием*	RE	87,922,8	85,126,1	95,324,4	97,120,7
Психическое здоровье	MH	77,616,7	79,816,1	78,415,8	77,119,1

* - p<0,05

Кроме того, к 26-й неделе контрацепции улучшились показатели КЖ по показателю RP, что может быть связано с терапевтическим эффектом влагалищного кольца на выраженность дисменореи. Снижение болевого синдрома также могло привести к увеличению показателей ролевого функционирования.

Оценку влияния влагалищного кольца на сексуальную жизнь проводили при помощи вопросника Сексуальная формула женская (СФЖ), который заполнялся самой женщиной до введения контрацептива, а также через 3, 6, 12 мес. применения кольца. В исследовании использовали модифицированную версию (СФЖМ), в которой женщины отвечали на вопросы, ранжируя их по шкале от 0 до 5.

Результаты опроса женщин показали, что используемый метод контрацепции оказывал положительное влияние на сексуальную жизнь 81 (78,6%) пациентки, доставлял дополнительные положительные ощущения 39 (37,9), неудобства/дискомфорт 9 (8,8%), неудобства для партнера 7 (6,8%) респонденткам.

В проведенном нами исследовании использование влагалищного кольца способствовало более частому стремлению к половой близости 36 (35,0%) женщин их половых партнеров. Не было выявлено отрицательного влияния препарата на половое влечение. В течение всего наблюдения у 79 (76,7%) женщин использовавших кольцо, наблюдалось увеличение сексуального желания. Кроме того женщины отметили, что кольцо улучшает качество жизни, повышает уверенность в себе, улучшает сексуальную жизнь и отношения с партнером.

При исследовании качества жизни пациенток, использовавших накожный пластырь, было выяснено, что побочные эффекты оказывают ограничивающее влияние на их жизнь и повседневную активность только в течение начального периода контрацепции (до 12-й недели) у 28% женщин, что проявлялось небольшим снижением показателя ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP). Общее проявление симптомов отрицательного действия на КЖ достоверно снижалось к 26-й неделе контрацепции, что было связано с исчезновением или уменьшением побочных эффектов.

При использовании накожного пластыря к 26-й неделе контрацепции отмечалось улучшение показателей жизненной активности (VT) и ролевого функционирования обусловленного эмоциональным состоянием (RE) (p<0,05), вероятно обусловленные высоким контрацептивным эффектом препарата, внушающим пациенткам уверенность в себе и снижающим страх перед возможным наступлением непланируемой беременности. Кроме того, к 26-й неделе контрацепции улучшились показатели КЖ по показателю ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP) , что может быть связано с терапевтическим эффектом при ПМС и дисменореи. Снижение болевого синдрома также могло привести к увеличению показателей ролевого функционирования.

Таблица

Показатели КЖ при использовании трансдермальной системы

Показатель КЖ		Исходные значения	12 нед	26 нед	52 нед
Физическое функционирование	PF	95,822,8	96,721,2	95,423,6	95,124,2
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием	RP	92,525,8	91,824,0	93,120,1	92,122,4
Интенсивность боли	BP	85,624,7	92,228,2	93,329,1	95,425,7
Общее состояние здоровья	GH	75,124,5	79,422,1	78,519,0	80,821,4
Жизненная активность	VT	79,216,3	89,120,4	91,118,8	93,818,8
Социальное функционирование	SF	92,217,7	94,115,1	94,516,9	96,817,1
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием	RE	87,421,6	93,728,0	92,527,3	94,728,1
Психическое здоровье	MH	82,819,9	83,719,3	82,919,9	82,322,7

Таким образом при 52-недельном использовании контрацептивного пластыря суммарные показатели КЖ достоверно улучшались (р<0,05). Отмечено достоверное улучшение показателей ролевого функционирования, связанного с эмоциональным состоянием (RE), жизненной активности (VT), ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP) пациенток.

Результаты опроса женщин показали, что используемый метод контрацепции оказывал положительное влияние на сексуальную жизнь у 79 (79%) женщин.

Так же наблюдалось увеличение частоты сексуальной активности и частоты достижения оргазма.

На фоне использования контрацептивного пластыря увеличение инициации половой близости наблюдалось у 10 (10%) женщин и 13 (13%) их половых партнеров. В то же время снижение полового чувства отмечено у 4 (4%) женщин.

В течение всего наблюдения у 46 (46%) женщин, использующих пластырь, наблюдалось увеличение сексуального желания.

Кроме того женщины отметили, что контрацептивный пластырь улучшает качество жизни, повышает уверенность в себе, улучшает сексуальную жизнь и отношения с партнером. Следует подчеркнуть, что такие качества сексуальной жизни, как половое влечение и сексуальная удовлетворенность, выше у женщин, использующих влагалищное кольцо по сравнению с пластырем, что возможно является следствием многих факторов: повышенной увлажненности влагалища или локальной стимуляции заднего свода, а также альтернативным путем введения препарата.

При исследовании качества жизни пациенток, использовавших внутриматочную гормональную систему, было выяснено, что побочные эффекты также оказывают ограничивающее влияние на их жизнь и повседневную активность только в течение начального периода контрацепции (до 12-й недели), что проявлялось снижением показателей физическое (RP) и общее состояние здоровья (GH). Общее проявление симптомов отрицательного действия на КЖ достоверно снижалось к 26-й неделе контрацепции, что было связано с исчезновением или уменьшением побочных эффектов, в первую очередь, длительных межменструальных выделений.

Таким образом в течение первых 3 месяцев применения внутриматочной системы у 48,5% женщин были зарегистрированы побочные реакции, которые оказали отрицательное действие на КЖ.

Суммарные показатели КЖ к 6-7-у месяцу контрацепции достоверно улучшились. Отмечено достоверное улучшение всех показателей КЖ: физического и ролевого функционирования, общего состояния здоровья, работоспособности, жизненной активности и т.д. (PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE, MN).

Таблица

Показатели КЖ при использовании ЛНГ-ВМС Мирена

Показатель КЖ		Исходные значения	12 нед	26 нед	52 нед
Физическое функционирование	PF	87,521,7	86,122,9	91,418,0	94,419,9
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием	RP	79,120,1	81,218,6	92,214,9	92,716,8
Интенсивность боли	BP	89,922,1	90,421,4	92,524,4	93,718,5
Общее состояние здоровья	GH	72,313,6	71,616,6	80,116,2	80,618,9
Жизненная активность	VT	71,523,3	73,024,9	85,018,8	89,819,9
Социальное функционирование	SF	84,027,7	84,325,1	94,421,7	96,824,8
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием	RE	84,717,6	88,517,2	90,420,4	92,218,1
Психическое здоровье	MH	85,925,2	84,723,1	86,515,5	85,025,8

Таким образом к 26-й неделе использования ВМС Мирена отмечалось улучшение всех показателей КЖ (p<0,01), вероятно обусловленное и высоким контрацептивным эффектом системы, и лечебным эффектом, особенно у пациенток с меноррагией.

Результаты опроса женщин показали, что используемый метод контрацепции оказывал положительное влияние на сексуальную жизнь 68 (70,1%) пациенток.

Так же наблюдалось увеличение частоты сексуальной активности в виду высокой надежности контрацептива. При анализе субъективных ощущений обследованных выявлено, что снижение полового чувства уже после 1-го мес применения ВМС Мирена наблюдалось у 2 (2,1%) пациенток, после 3 мес у 2 (2,1%), после 6 мес у 3 (3,1%). Изменение либидо расценивалось как побочная реакция при использовании данного вида контрацепции, по поводу чего были рекомендованы растительные фитоэстрогены. Эти побочные реакции были транзиторны и к 12 мес контрацепции исчезли, не требуя дополнительного лечения, у 2 (2,1%) женщин. Наряду с этим у 5(5,2%) пациенток было отмечено повышение либидо и чувства оргазма. В динамике контрацепции не было выявлено отрицательного влияния на половое влечение. В течение всего наблюдения у 45 (46,4%) женщин использующих ВМС Мирена, наблюдалось увеличение сексуального желания.

Кроме того женщины отметили, что ВМС Мирена улучшает качество жизни (лечебный эффект при меноррагии), повышает уверенность в себе, улучшает сексуальную жизнь и отношения с партнером. Следует подчеркнуть, что такие качества сексуальной жизни, как половое влечение и сексуальная удовлетворенность, ниже у женщин, использующих ВМС Мирена, по сравнению с использующими влагалищное кольцо, что возможно является следствием многих факторов: в первую очередь различными составами стероидных компонентов и различными путями введения контрацептивов (рис. 4).

Рис. 4. Влияние ГРС на Качество жизни женщин репродуктивного возраста

Таким образом сравнительный анализ КЖ пациенток с использованием опросника указывает на то, что использование ГРС с целью контрацепции приводят к повышению уровня физического и психологического комфорта женщин - отмечено достоверное улучшение работоспособности, физической и жизненной активности, что на наш взгляд обусловлено высоким контрацептивным эффектом, снижающим страх перед возможным наступлением нежелательной беременности, обеспечивающим пациенткам уверенность в себе и уменьшением интенсивности или исчезновением боли во время менструации, и, особенно, купированием симптомов ПМС и дисменореи.

Эффективность и приемлемость ГРС зависит от тщательного консультирования до и в процессе контрацепции, возраста женщины, состояния ее репродуктивного здоровья и особенностей действия ГРС. В целом проведенное исследование позволяет нам рекомендовать влагалищную и накожную системы для женщин репродуктивного возраста, особенно в раннем репродуктивном возрасте (от 18 до 35 лет). Приемлемость систем определяется в течение первых 3-х мес применения и оценивается по переносимости выбранного метода, которая наиболее точно определяется с применением анкеты. При решении вопроса о контрацепции у женщин с наличием ПМС и дисменореи предпочтение следует отдавать влагалищной и накожной системам. У женщин после 35 лет предпочтительны гестагенная ВМС Мирена, особенно при наличии меноррагии и гиперпластических процессов эндометрия, в том числе в анамнезе.

Вопрос о прекращении контрацепции по желанию женщины или по медицинским показаниям решается в каждом случае индивидуально совместно с пациенткой.

Таким образом, на основании полученных данных, нам удалось решить ряд теоретических и практических вопросов, связанных с расширением возможностей и повышением эффективности и качества использования ГРС в клинической практике у женщин репродуктивного возраста.

ВЫВОДЫ

1. Гормональные рилизинг-системы (ГРС) являются эффективными (индекс Перля - 0) методами предупреждения непланируемой беременности у женщин репродуктивного возраста. Особенность побочных эффектов при применении ГРС зависит преимущественно от их фармакологических свойств. Наиболее специфичными при применении влагалищного кольца является усиление влагалищной секреции (14,4%), накожного пластыря - масталгия (7%) и кожные реакции (7%), ВМС Мирена - метрорагии (38,5%). Побочные реакции возникают в адаптационном периоде (1-3 мес) с последующим снижением их числа по мере применения ГРС.

2. Действие на эндометрий эстроген-гестагенных (кольцо, пластырь) и гестагенной системы (ВМС) достоверно различаются (p<0,05). Гестаген-содержащая ВМС в отличие от комбинированных эстроген-гестагенных систем оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий, в том числе при его гиперпластических процессах, с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния ГРС на молочные железы и цервикальный эпителий при наблюдении в течение от 2 до 5 лет.

3. У большинства пациенток (92%) ГРС не оказывали отрицательного влияния на параметры системы гемостаза, которые оставались стабильными в течение 2-х лет наблюдения. У 8% женщин, использующих эстроген-гестагенные рилизинг-системы, выявлена активация тромбоцитарного звена гемостаза без развития тромбофилии.

Не обнаружено атерогенного влияния ГРС на параметры липидного спектра крови: на протяжении 2-5 лет наблюдения все показатели липидограммы колебались в пределах нормативных значений (Р>0,05).

4. При применении влагалищного и внутриматочного методов контрацепции на протяжении более двух лет у части пациенток наблюдались нарушение микробиоциноза влагалища, которые выражались в увеличении колонизации условно-патогенными микроорганизмами (C. albicans, Gardnerella vaginalis), что явилось фоном для развития вульвовагинального кандидоза у 13,6% , бактериального вагиноза у 10,3% женщин.

5. Эстроген-гестагенные рилизинг системы - кольцо и пластырь - приводят к уменьшению выраженности или исчезновению симптомов ПМС у 91,7% и 92% (р<0,05; р<0,05) пациенток соответственно, дисменореи у 94,4% и 77,3% (p<0,05; p<0,01), обеспечивая хороший контроль менструального цикла у (96%) женщин. Внутриматочная система обладает лечебным эффектом при меноррагии (91%), в том числе у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия.

6. При использовании ГРС после некоторого снижения качества жизни (КЖ) женщин (32,8%), обусловленного возникновением в течение первых трех месяцев побочных реакций, присущих ГК, при дальнейшем ее использовании суммарные показатели КЖ, достоверно и прогрессивно повышались, что выражалось в улучшении репродуктивного, соматического, психического и сексуального здоровья (у 89,9% женщин).

8. После отмены контрацепции (влагалищное кольцо и накожный пластырь) овуляторный цикл восстановился у 78% пациенток через 1-3 месяца, у 20% - через 4-6 месяцев. После извлечения ВМС отмечено несколько отсроченное восстановление данных параметров: у 25,8% женщин через 3-4 мес, у 67% - через 6 мес отмены.

9. Тактика ведения пациенток в процессе пролонгированной контрацепции должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от репродуктивного здоровья, возраста, и специфических особенностей ГРС. Влагалищное кольцо, накожный пластырь предпочтительны у женщин более молодого возраста ввиду хорошего контроля менструального цикла, положительного влияния на симптомы ПМС и дисменореи; применение влагалищного кольца особенно показано женщинам с сексуальными проблемами (сухость влагалища). ВМС Мирена - для женщин более позднего репродуктивного возраста, особенно при меноррагии и гиперпластических процессах эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Современные гормональные рилизинг-системы ГРС являются высокоэффективными и приемлемыми методами предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста. Преимуществами ГРС является отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и ЖКТ, что определяет их высокую приемлемость для пациенток с заболеваниями ЖКТ. В отличие от перорального режима использования ГРС не требует ежедневного контроля за применением, что особенно важно для молодых женщин.

Перед применением ГРС чрезвычайно важно адекватное консультирование пациенток с проведением специального анкетирования (см. Приложение), которое позволяет объективно оценить состояние репродуктивного здоровья женщин и тщательно учесть противопоказания к применению ГРС.

В период адаптации (от 1 до 3 мес) при применении ГРС у части женщин возникают побочные реакции, как типичные для всех ГК, так и специфические: при применении влагалищного кольца - усиление влагалищных выделений, дискомфорт во влагалище; накожного пластыря - кожные реакции в месте аппликации пластыря; ВМС Мирена - межменструальные кровянистые выделения и аменорея. Это связано с фармакологическими особенностями и механизмом действия каждой системы.

При правильном консультировании и индивидуальном подборе ГРС частота побочных реакций при использовании влагалищного кольца значительно снижается. Усиление влагалищной секреции у части женщин с сексуальными проблемами улучшает сексуальную жизнь. Возникновение аменореи при применении внутриматочной рилизинг-системы у женщин позднего репродуктивного возраста можно рссматривать как лечебный эффект метода.

Противопоказания к применению ГРС определяются в соответствии с критериями ВОЗ и являются идентичными при использовании всех видов пролонгированной гормональной контрацепции. Кроме того использование ВМС Мирены требует учета противопоказаний для применения внутриматочной контрацепции, влагалищного кольца - учета ряда анатомических изменений нижнего отдела половых путей; накожный пластырь противопоказан при ожирении и заболеваниях кожи.

При назначении ГРС с целью контрацепции следует учитывать их благоприятные неконтрацептивные эффекты - влияние на симптомы ПМС и дисменорею (влагалищное кольцо и накожный пластырь), меноррагию и гиперпластические процессы эндометрия (ВМС Мирена), сексуальную жизнь (влагалищное кольцо).

При применении влагалищного кольца и ВМС Мирена более 2-х лет иногда наблюдаются изменения микробиоциноза влагалища, которые могут являться фоном для колонизации условно-патогенными микроорганизмами, что определяет необходимость ежегодного микробиологического исследования влагалищного содержимого.

Тактика ведения женщин в процессе контрацепции должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от возраста, состояния репродуктивного здоровья и вида ГРС. Влагалищная и накожная рилизинг-системы предпочтительны для пациенток более молодого возраста, в том числе с ПМС и дисменореей; влагалищное кольцо - для женщин с сексуальными проблемами. Мирена - для пациенток позднего репродуктивного возраста, особенно с меноррагией и гиперпластическими процессами эндометрия.

После прекращения эстроген-гестагенной пролонгированной контрацепции овуляторные циклы восстанавливаются у подавляющего большинства пациенток в сроки до 3 мес, при удалении ВМС Мирена - до 6 мес, что определяет потенциальную возможность восстановления фертильности и желанной беременности.

Список условных обозначений

ВМГС - внутриматочная гормональная система

ВМК - внутриматочная контрацепция

ВМС - внутриматочное средство

ГК - гормональная контрацепция

ГРС - гормональные рилизинг-системы

ГПТ-ГФ-Я - гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИППП - инфекции, передающиеся половым путем

ИТП - индекс тромботического потенциала

К/М - кровянистые выделения / мажущиеся кровянистые выделения

КОК комбинированные оральные контрацептивы

НГ - левоноргестрел

ОбщХС - общий холестерин

ОК - оральные контрацептивы

ПИ - протромбиновый индекс

ПМС - предменструальный синдром

ТГ - триглицериды

ХС - ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС - ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС - ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция

ЧПК - чистопрогестиновые контрацептивы

ЧПТ - чистопрогестиновые таблетки

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пременопауза и контрацепция/ Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А.// Гинекология, 2002,т.5, №2, - с.216-217.
2. Изучение клинической эффективности микродозированного орального контрацептива Новинет у женщин в пременопаузе /Прилепская В.Н., Назарова Н.М.// Фарматека, 2003, №2, с. 8-10.
3. Влияние гормональных контрацептивов на состояние шейки матки / Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / Под ред. В.Н.Прилепской. - М.: Медпрессинформ, 2005 - С. 895-911.
4. Комбинированные оральные контрацептивы /Прилепская В.Н., Назарова Н.М. //Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии //Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Серова. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2004 - С. 298-304
5. Профилактика побочных реакций при гормональной контрацепции препаратом  Магне В6 / Назарова Н.М. Прилепская В.Н.Межевитинова Е.А.// Акушерство и  гинекология, 2003. - №4.  - С. 52-54
6. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА: новый подход к контрацепции / Прилепская В.Н.,Назарова Н.М. // Фарматека, 2004, №15, с. 8-10.
7. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА / Прилепская В.Н, Назарова Н.М., Куземин А.А. Яглов В.В.// Гинекология, 2005,т.7, №5-6,с.294-296
8. Опыт применения нового чистогестагенного контрацептива Чарозетта/ Прилепская В.Н., Назарова Н.М.// Русский медицинский журнал.- 2004.- Т. 12., №1.- с. 9-11
9. Современные методы контрацепции /Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А.//Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - М.: Литтерра, 2005, С. 895-911.
10. Применение МагнеВ6 для профилактики побочных реакций гормональной контрацепции / Прилепская В.Н. Назарова Н.М. Межевитинова Е.А.// Рос.вестник акуш.-гинекол.,2005,т.5, №5,с.61-63
11. Новые гормональные рилизинг-системы / Прилепская В.Н. Назарова Н.М. // В книге Поликлиническая гинекология, МЕДпресс, 2005, с. 427-432
12. Новые технологии в контрацепции/ Прилепская В.Н., Назарова Н.М. // Гинекология,2005,т.7, №1,с.41-44
13. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА/ Назарова Н.М. Прилепская В.Н.// Контрацепция и здоровье женщины, 2006,№1.-с. 20-24.
14. Трансдермальная контрацептивная система/ Назарова Н.М., Прилепская В.Н.// Гинекология,2006,т.8, №3,с.46-47
15. Эффективность и приемлемость применения контрацептивного кольца НоваРинг в клинической практике/ Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М. // Акушерство и гинекология,  2006, .-№6, с.54-57
16. Гормональные рилизинг-системы - новое направление в репродуктологии/ Прилепская В.Н., Назарова Н.М. // Акушерство и гинекология, (приложение) 2006, с.43-47
17. Руководство по контрацепции /Прилепская В.Н., Назарова Н.М.,Межевитинова Е.А. - М.: Медпрессинформ, 2006,  399 с
18. Контрацептивный пластырь (Российский опыт применения) /Назарова Н.М., Куземин А.А., Яглов В.В.// В кн.Клиническая гинекология, МЕДпресс-информ, 2007, С. 219-226
19. Эстроген-гестагенные рилизинг-системы /Назарова Н.М., Прилепская В.Н.// Акушерство и гинекология,  2007, .-№2, с.24-27
20. Состояние влагалища и шейки матки на фоне применения контрацептивного кольца НоваРинг /Назарова Н.М.// Рос.вестник акуш.-гинекол, 2007, №6, С. 55-58
21. Контрацепция /Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А. //Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии //ГЭОТАР-Медиа. М.: 2007, с. 683-226
22. Репродуктивное здоровье и контрацепция у женщин, страдающих сахарным диабетом /Межевитинова Е.А., Роговская С.И., Акопян, А.Н., Назарова Н.М. // Русск.мед. журнал.- 2007.- т. 16. -  №3.- с. 1-4.
23. Влагалищная гормональная контрацепция (обзор литературы) /Назарова Н.М., Костава М.Н., Межевитинова Е.А., Роговская С.И.//Consilium Medicum 2007- т. 10. -  №6.- с.46-50.
24. Контрацепция /Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А.,  Яглов В.В., Тагиева А.В. //Гинекология /Под ред. В.Н.Серова, Е.Ф.Кира. - М.:Литтерра, 2008, с. 656-690
25. Влагалищная контрацепция /Назарова Н.М. //Гинекология /Под ред. В.Н.Серова, Е.Ф.Кира. - М.:Литтерра, 2008, с. 685-689
26. Контрацептивная влагалищная эстроген-гестагенная  система /Назарова Н.М., Чернышева Е.С. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008.- №7 (4). - С.66-72
27. Комбинированные эстроген-гестагенные рилизинг-системы: новый взгляд на контрацепцию(обзор литературы) /Назарова Н.М., Прилепская В.Н. // Фарматека,2009, №14, (188), с. 10-15
28. Применение контрацептивного кольца в пролонгированном режиме / Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Чернышева Е.С. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009.- №4 (8). - С.85-88

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине