Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

  На правах рукописи

ФОМИНА НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА

ГОДОВЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ РИТМЫ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СМЕРТНОСТИ, ХАРАКТЕРА ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И  ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Кемерово  - 2008

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Государственном учреждении Научно-производственная проблемная лаборатория реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой СО РАМН

Научный консультант: 

доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна

 

Официальные оппоненты: 

доктор медицинских наук, профессор Поликарпов Леонид Севастьянович

Красноярская государственная

медицинская академия

доктор медицинских наук, доцент Нестеров Юрий Иванович

Кемеровская государственная

медицинская академия

 

доктор медицинских наук, профессор  Гриднева Татьяна Дмитриевна

Центр реабилитации Фонда социального

страхования РФ Ключи

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию  (г. Москва)

  

 

Защита диссертации состоится л___ ннннннннннннннннннннннннннн________ 2008 г. в ____часов на заседании диссертационного  совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА  Росздрава по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

Автореферат разослан л ___ _________2007 г. 

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор         Разумов А.С.                                

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Прогнозирование течения ишемической болезни сердца (ИБС) до сих пор остается актуальной проблемой современной кардиологии. Главной целью клинического прогноза являются поиск факторов неблагоприятного течения заболевания и обеспечение адекватных лечебных и профилактических мероприятий, направленных на предотвращение осложнений и улучшение качества жизни пациента (Сумароков А.Б., 1999; Лупанов В.П. и соавт., 2000; Gottlib S.O. et al., 1995). До сих пор  возникают трудности в определении точного индивидуального прогноза у пациентов с ИБС. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что основными факторами, влияющими на прогноз больных ИБС, являются: степень коронарной недостаточности (Лупанов В.П. и соавт., 2000), или ишемии миокарда (Biagini E. et al., 2005); характер и выраженность поражения коронарного русла (Brusehke A. et al., 1992; Hurst Т., 2006); дисфункция миокарда левого желудочка (Беленков Ю.Н., 2000; Bonow R.O., 2002; Shibata M.C. et al., 2006); нарушения сердечного ритма (Голицин С.П., 2002; Grygier M. et al., 2003); поведенческие факторы сердечно-сосудистого риска (Оганов Р.Г., 2003; Lloyd-Jones D.M., 2004). Однако указанные выше основные факторы не всегда совершенны в прогнозе.

В последнее время возрос интерес к хронобиологическим аспектам  здоровья, также определяющим прогноз ряда заболеваний внутренних органов. В 60-е годы американские ученые F. Halberg, К. Pittendray (1964) выдвинули представление о временной организации биологических систем, основной смысл которой состоит в согласованности  течения ритмических процессов внутри организма. В основе временной организации живой материи лежит эндогенная природа биоритмов, корригируемая экзогенными воздействиями и, прежде всего, ритмическими космическими и геофизическими факторами.  Так, сезонные ритмы организма являются составной частью адаптационного процесса, особенно ярко выражены они в тех климатических поясах, где они наиболее контрастны  (Spencer F.A., 1998,  Stewart S. et al., 2002).

Новым направлением биоритмологии стало изучение роли индивидуальногодичных изменений в адаптационном процессе.  Индивидуальный (эндогенного) годичный цикл (ИГЦ) не зависит от календарного года и включает в себя периоды (триместры) от одного дня рождения до другого (Шапошникова В.И., 1995, 1998). Приводятся данные о достоверном снижении в определенные периоды ИГ - количественных показателей здоровья и спортивных достижений у лиц юношеского возраста, увеличении частоты ряда инфекционных заболеваний, риска оперативных осложнений при проведении кардиохирургических вмешательств (Барбараш Н.А. и соавт., 1990).  Показана взаимосвязь различных видов годовых биоритмов (сезона года, триместров индивидуального годичного цикла) у лиц юношеского возраста при оценке показателей резистентности организма, темпа старения и уровня здоровья (Чичиленко М.В. и соавт., 1999). При совпадении IV триместра (10-12 месяцы от дня рождения) с зимним периодом наблюдается минимальный коэффициент здоровья у лиц юношеского возраста.

Вместе с тем в литературе отсутствуют данные о механизмах циклических изменений основных параметров гомеостаза в различные периоды ИГ - на поздних этапах онтогенеза.

Цель настоящего исследования: оценить наличие, взаимосвязь и механизмы годовых календарных и индивидуальногодичных изменений частоты развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования

1. Оценить различия в показателях смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в различные сезоны года и периоды индивидуального годичного цикла.
2. Определить зависимость частоты развития инфаркта миокарда и его осложнений от сезонов календарного года и периодов индивидуального годичного цикла.
3. Выявить у пациентов с инфарктом миокарда, осложненном сердечной недостаточностью, периоды календарного года и индивидуального годичного цикла неблагоприятные в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий в течение трехлетнего проспективного наблюдения.
4. Проанализировать роль температуры окружающей среды в формировании сезонных колебаний частоты инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
5. Провести сравнительный анализ показателей клинического статуса и  качества жизни пациентов со стабильной стенокардией напряжения в разные периоды индивидуального  и календарного года на протяжении трех лет.
6. Определить различия частоты и характера осложнений коронарного шунтирования, предоперационного состояния клеточного иммунитета, про- и антиоксидантного статуса, показателей гормонального гомеостаза у больных ИБС в разные периоды индивидуального годичного цикла.
7. Оценить различия в показателях активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов в разные периоды индивидуального, календарного года и возможность профилактики  индивидуальногодичных нарушений гомеостаза с использованием препарата Янтарь-Кардио (янтарная и яблочная кислоты).

Научная новизна

Впервые многолетняя комплексная оценка клинико-инструментальных параметров пациентов ИБС позволила выявить не только сезонную, но и индивидуальногодичную периодику вероятности развития сердечно-сосудистых событий, а также определить наиболее очевидные механизмы их формирования.

Впервые при анализе структуры четырехлетней смертности жителей крупного промышленного города выявлены различия в данных показателях в течение календарного и индивидуального года. Доказано, что одним из факторов, влияющих на календарную периодику сердечно-сосудистых событий, является температурный фактор.

Показано, что для Сибирского региона неблагоприятными в отношении вероятности смертельных исходов сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС,  являются не только зима, но и периоды около дня рождения человека, т.е. I и IV триместры индивидуального года. Наименее благоприятно сочетание зимнего периода года и IV триместра индивидуального года. Доказано, что с увеличением возраста снижается зависимость показателей смертности от периода индивидуального года, в то время как увеличивается зависимость от сезона календарного года. Показаны гендерные особенности сезонных и индивидуальногодичных периодик. 

Впервые при динамическом наблюдении за пациентами, перенесшими инфаркт миокарда, доказано, что в течение трехлетнего периода сохраняется из года в год  закономерность, проявляющаяся в увеличении вероятности развития летального исхода, новых коронарных событий, эпизодов прогрессирования сердечной недостаточности в зимний период года и в периоды времени, соответствующие I и IV триместрам индивидуального года.

Впервые при динамическом трехлетнем наблюдении за больными ИБС выявлена индивидуальная периодика, заключающаяся в изменении показателей клинико-функционального и психологического статуса от одного дня рождения до другого. Доказано, что в наименее благоприятном периоде  - I и IV триместрах ИГ - - регистрируются более выраженные, чем в другие периоды года, снижение энергетической емкости лимфоцитов периферической крови  и преобладание симпатических влияний на ритм сердца, что позволяет утверждать, что индивидуальной годичной периодике подвергаются изменения показателей вегетативного гомеостаза и другие параметры неспецифической резистентности организма. При этом более благоприятным периодом ИГ - являются II и III триместры.

       Впервые доказано, что у мужчин со стабильной стенокардией индивидуальногодичные изменения в показателях клинического статуса, качества жизни, уровня неспецифической резистентности преобладают над сезонными. Вместе с тем в зимний период времени у больных ИБС увеличивается частота развития инфарктов миокарда и эпизодов нестабильности коронарного кровотока, растет продолжительность общей и безболевой ишемии миокарда (по данным суточного мониторирования ЭКГ), снижаются показатели вариабельности ритма сердца, отмечается активация перекисного окисления липидов. 

У больных ИБС имеется индивидуальногодичный ритм изменений неспецифической резистентности организма, проявляющийся в условиях предоперационного стресса. Неблагоприятные стресс-индуцированные изменения эндокринного гомеостаза и показателей клеточного иммунитета  приходятся на IV триместр индивидуального года, характеризующийся наибольшей вероятностью развития коронарных и гнойно-септических осложнений оперативных вмешательств.  Использованный в настоящем исследовании  биоритмологический анализ сроков оперативного  лечения больных ИБС определил новый метод ограничения внутри- и послеоперационных осложнений - выбор оптимальных сроков проведения планового оперативного вмешательства, основанный на концепции индивидуального года.

Практическая значимость

Обоснована возможность использования биоритмологического  метода (триместров индивидуального годичного цикла и сезонов календарного года) для прогнозирования течения заболевания у больных ИБС. Оценка влияния календарного года на течение заболевания показала, что наименее благоприятным сезоном года является зима. В этот период календарного года увеличивается вероятность развития инфаркта миокарда, прогрессирования стенокардии, жизнеугрожающих нарушений ритма, нарастания сердечной недостаточности.

Выделены зоны риска, соответствующие I и IV триместрам ИГЦ, а также более благоприятные периоды течения заболевания - II и III  триместры. Кроме того, доказано, что для пациентов с ИБС менее благоприятным периодом, с более высокой частотой развития смертельных случаев вследствие ИБС, с эпизодами прогрессирования стенокардии, а также регистрируемых как первичных, так и повторных ИМ и их рецидивов, является сочетание IV триместра и зимнего сезона года. Предложенный биоритмологический подход к прогнозированию развития сердечно-сосудистых событий у больных ИБС в дальнейшем может быть использован для формирования научно-обоснованных мероприятий вторичной профилактики ИБС.

Кроме того, практическая значимость настоящего исследования состоит в доказательстве возможности использования биоритмологического метода для выбора оптимальных сроков проведения планового оперативного вмешательства.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Риск развития смертельного исхода сердечно-сосудистых заболеваний зависит от периодов индивидуального года. Неблагоприятным для пациентов ИБС является I и IV триместры ИГЦ. Имеют место возрастные и половые различия в вероятности развития смертельного исхода ИБС.
2. У больных ИБС наибольшие частота развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии приходятся на I и IV триместры индивидуального года. Неблагоприятно сочетание зимнего периода календарного и IV триместра индивидуального года.
3. Индивидуальная годичная динамика физиологических параметров у больных хронической ИБС заключается в повышении показателей  стрессреактивности организма к концу индивидуального годичного цикла.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный в результате исследования биоритмологический подход к прогнозированию развития сердечно-сосудистых событий у больных ИБС используется в практике работы кафедр терапии, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава. Полученные данные внедрены в практику Кемеровского кардиологического диспансера, Кемеровской областной больницы, научно-производственной проблемной лаборатории реконструктивной хирургии сердца и сосудов с клиникой СО РАМН.

Исследование выполнено в рамках комплексной программы ГОУ ВПО КемГМА Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения с использованием регионального компонента острых и хронических форм неинфекционных заболеваний внутренних органов и опорно-двигательного аппарата № 0120.0506554 от 12.07.2005.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых Проблемы биологии и медицины (Кемерово, 2002, 2004, 2005, 2006),  Российском национальном конгрессе кардиологов (С-Петербург, 2002),  Х Российско-Японском медицинском симпозиуме (Якутск, 2003), втором  международном симпозиуме Проблемы ритмов в естествознании (Москва, 2004),  Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), третьей  международной конференции Болезни  цивилизации в аспекте В.И. Вернадского (Москва, 2005), I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005), VIII международном конгрессе по  адаптационной медицине (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе  Человек и лекарство (Москва, 2006), II Съезде  кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 281 странице машинописного текста, состоит из введения, трех глав (обзора литературы, материала и методов исследования, описания результатов собственного исследования и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 468 источника, из них - 270 иностранных. Работа иллюстрирована 49 рисунками и 56 таблицами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе  9 статей, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК для представления научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук.

ичный вклад автора

Анализ литературных данных по теме диссертации, курация всех больных со стенокардией, инфарктом миокарда и пациентов кардиохирургического профиля, изучение отдаленных результатов, сбор и систематизация первичных клинических материалов, их статистическая обработка и написание работы выполнены лично автором. 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе работы был проведен анализ сезонных и индивидуальногодичных особенностей показателей смертности по данным ЗАГСа г. Кемерово с 01.01.1998 по 31.12.2001 года (35002 случая).

       После исключения информации о людях с неустановленной причиной либо датой смерти, а также умерших в возрасте до 18 лет, выборка оказалась состоящей из 28761 человек, из них  14090 умерло вследствие  сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и 4570 человек - от ИБС.  Все умершие были разделены на 3 возрастные группы: младше 60 лет, 60-69 лет, 70 лет и старше. Сезонные и индивидуальногодичные колебания смертности взрослого населения г. Кемерово были определены на основании данных о дате смерти и дате рождения умершего. 

В исследование был включен 1661 пациент с ИБС. До включения в исследование пациенты подписывали информированное согласие установленной формы, одобренное локальным этическим комитетом Кемеровской государственной медицинской академии.

Обследовано 1079 больных с Q-образующим ИМ (737 мужчин и 342 женщины), госпитализированных в течение 3 лет (1998-2000 гг.) в отделение острой коронарной патологии Кемеровского кардиологического диспансера. Средний возраст больных в группе составил  56,61,3 (от 36 до 65) лет. Данная группа пациентов обследовалась однократно на стационарном этапе лечения.

Во вторую группу - группу проспективного трехлетнего наблюдения  - было включено 324 больных в остром периоде ИМ с явлениями сердечной недостаточности, которые в дальнейшем выписывались на амбулаторный этап реабилитации [184 (56,8%)  мужчины и 140 (43,2%) женщин].  Выбор данной категории пациентов для наблюдения был определен высокой вероятностью развития у них неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при трехлетнем периоде наблюдения. У всех пациентов имелись либо клинические (Killip III и выше), либо рентгенологические признаки острой сердечной недостаточности и (или) нарушения систолической функции левого желудочка (фракция выброса 35 %). Набор пациентов данной группы осуществлялся равномерно в течение одного календарного 2000 года, а период наблюдения за пациентами составил 6-36 месяцев. В течение трехлетнего периода наблюдения оценивались смертность и сердечно-сосудистая заболеваемость. При оценке смертности учитывали: все случаи смерти; смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (случаи внезапной смерти, случаи смерти от повторного инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта). Учитывались все случаи прогрессирования сердечной недостаточности, повлекшие  проведение незапланированного лечения (внутривенного введения инотропных препаратов, диуретиков или вазодилататоров) при любом поступлении в больницу или обращении на станцию скорой помощи; все случаи повторного ИМ, в том числе рецидива; эпизоды нестабильной стенокардии; острые нарушения мозгового кровообращения; остро возникшие нарушения ритма.

Критериями исключения в группах пациентов с ИМ были: клапанные пороки сердца; острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; коронарное шунтирование (КШ) или коронарная ангиопластика в анамнезе; тяжелые сопутствующие заболевания (злокачественные новообразования, язвенная болезнь, психические расстройства).

Все пациенты с ИМ как в условиях стационара, так и амбулаторно принимали традиционную терапию, включающую антикоагулянты (в острой стадии инфаркта миокарда и при нестабильной стенокардии), бета-блокаторы, дезагреганты, статины, нитраты, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, диуретики, метаболические препараты.

В исследование было включено  52 пациента со стабильной стенокардией II и III функционального класса в возрасте 52,45,7 года (от 36 до 65 лет). Признаки перенесенного ИМ выявлены у  37 (71,2%) больных. Наблюдение длилось 3 года, в течение которого больные были обследованы четырехкратно - каждые 3 месяца (в январе, марте, июле, октябре) ежегодно.

Обследовано 146 мужчин со стенокардией, госпитализированных в течение одного календарного 1998 года в отделение сердечно-сосудистой хирургии Кемеровского кардиологического диспансера для проведения коронарного шунтирования (КШ). Средний возраст этой группы пациентов составил 51,53,7 лет. Группы пациентов, подвергшиеся КШ в различные сезоны года и триместры ИГЦ,  достоверно не различались по показателям среднего возраста, ФК стенокардии, степени поражения коронарного русла, методам и объему оперативного вмешательства, предоперационной подготовке. Обследование в данной группе выполнялось на двух этапах: в первые 3-5 сутки госпитального периода и накануне (за 1 сутки) оперативного вмешательства. Пациенты данной группы наблюдались только на этапе стационарного лечения.

На следующем этапе работы с целью выявления у больных стабильной стенокардией напряжения изменений уровня энергетического обмена в зависимости от ИГЦ, сезонов года и возможности профилактики годовых обострений ИБС с помощью препарата Янтарь-Кардио (янтарная и яблочная кислоты по 0,5) проведено простое слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное обследование 60 пациентов мужского пола в возрасте от 39 до 65 лет со стабильной стенокардией.

В данное плацебо-контролируемое исследование не включались пациенты с ИМ в течение последних 6 месяцев, хронической сердечной недостаточностью  III и выше функционального класса по NYHA, гемодинамически значимыми нарушениями ритма, внесердечными заболеваниями  в стадии обострения,  психическими расстройствами, алкогольной и наркотической зависимостью, непереносимостью препаратов, входящих в схему лечения.

Методом простой рандомизации с использованием генератора случайных чисел пациенты были разделены на две подгруппы: больные, получающие дополнительно к стандартной антиангинальной терапии препарат Янтарь-Кардио, и больные, получающие дополнительно к стандартной антиангинальной терапии препарат плацебо. Препарат Янтарь-Кардио (янтарная и яблочная кислоты по 0,5) разработан НИИ фармакологии ТН - СО РАМН (г. Томск). Препараты  Янтарь-Кардио и плацебо были произведены ООО Натурфармацевтическая компания, г. Томск.

Пациенты подгрупп на момент включения в исследование достоверно не различались по показателям среднего возраста, ФК стенокардии и сердечной недостаточности, массе тела и ее индексу, росту, компонентам антиангинальной терапии.

Все пациенты, вошедшие в плацебо-контролируемое исследование, в течение одного года выполнили 4 визита - в январе, апреле, июле, октябре. Фармакологическое вмешательство, учитывая период неблагоприятных индивидуальногодичных изменений, осуществлялось в течение всего IV триместра ИГ - (3 месяца).

В группах пациентов со стабильной стенокардией с целью выявления скрытой коронарной недостаточности для оценки толерантности к физической нагрузке проводили велоэргометрию (ВЭМ) на установке Sicard-440 фирмы Siemens по методике рекомендованной КН - РАМН (1982). У пациентов с инфарктом миокарда ВЭМ выполнялась на 14-15-е сутки ИМ по методике ранних нагрузочных тестов (Gibbons R., 1999). 

Функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности определяли с помощью классификации NYHA  и при проведении пробы с 6-минутной ходьбой (Гедлин Г.Е., 2002).

Cуточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) выполняли с использованием аппарата Oxford Medilog 4500-3 с записью на магнитную ленту в течение 24 часов. Анализ суточной вариабельности ритма сердца (ВРС) проводили с использованием компьютерной программы, входящей в обеспечение прибора для СМ ЭКГ. Для количественного анализа ритмограмм применяли временной метод (Рябыкина Н.А., 1990).

Эхокардиографию (Эхо-КГ) осуществляли с помощью  аппарата  Sonos 2500 фирмы Hewlett Packard методом двухмерной Эхо-КГ и допплер-ЭхоКГ в импульсном режиме и режиме непрерывной волны цветным допплеровским сканированием в соответствии с рекомендациями комитета стандартизации Американского общества специалистов по Эхо-КГ (Henry W. et al., 1980).

Психологическое тестирование, обработку и интерпретацию  полученных результатов проводили совместно с сотрудниками Кемеровского психологического центра. Для оценки стрессреактивности использовали опросник  Спилбергера-Ханина (Ханин Ю.Л., 1976; Spielberger C.D., 1983); для оценки качества жизни пациентов использовали анкету ВКНЦ  РАМН (Гладков А.Г. и соавт., 1982).

Содержание в сыворотке крови диеновых коньюгатов определяли в гептановом слое липидного экстракта (Колб В.Г., Камышников В.С., 1976) спектрофотометрическим методом при длине волны 232 нм; малонового диальдегида  - в плазме крови по продукту реакции с тиобарбитуровой кислотой в кислой среде в присутствии ионов Fe2+ спектрофотометрическим методом при длине волны 535 нм (Андреева Л.И., Кожемякина Л.А., 1988). Содержание церулоплазмина - основного плазменного водорастворимого антиоксиданта, определяли в сыворотке крови по продукту окисления n-фениламины с помощью спектрофотометра при длине волны 510 нм  (Колб В.Г., Камышников В.С., 1976). Активность каталазы в эритроцитах оценивали по методу, основанному на фиксации комплекса Н2О2 - молибдат при 410 нм. Гемолиз эритроцитов вызывали дистиллированной водой в соотношении 1:200; пробы оставляли на холоде в течение 1 часа. Величину выражали в МЕ/1 mg Hb (Колб В.Г., Камышников В.С., 1976).

В группе пациентов со стабильной стенокардией на 3-5 сутки госпитального периода и накануне КШ определяли в плазме крови концентрацию кортизола, инсулина, пролактина, тестостерона, тиреотропного гормона, свободного тироксина (Т4), тиреоидина (Т3), радиоиммунным методом с использованием коммерческих тест-систем: CIS BIO INTERNATIONAL (Италия), CIS (Франция) и счетчика Бета-2 (Россия). Популяции и субпопуляции лимфоцитов оценивали на базе иммунологической лаборатории Кемеровского диагностического центра иммунофлуоресцентным методом с использованием проточного флуориметра Bacton Dickinson (США) с помощью моноклональных антител той же фирмы. Функциональную активность полиморфноядерных лейкоцитов определяли с помощью люминолзависимой хемилюминесценции с использованием прибора КонструкторФ (г. Н. Новгород).

У пациентов, вошедших в плацебо-контролируемое исследование, оценивали активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови цитохимическим методом (Нарциссов Р.П., 1999). Энергетический статус пациентов оценивали по активности СДГ лимфоцитов периферической крови с анализом следующих статистических параметров: средней ферментативной активности в изучаемой совокупности клеток (Q), коэффициента вариации (V).

Для оценки годовых ритмов использовался биоритмологический метод. На основании календарных данных о дне рождения больного был определён порядковый номер месяца его индивидуального годичного цикла. Все больные в зависимости от даты первого (исходного) ИМ или от даты обследования (для пациентов  со стабильной стенокардией) были разделены на четыре подгруппы в соответствии с совпадающими с этими датами триместрами индивидуального годичного цикла. Первый триместр соответствовал 1, 2 и 3 месяцам от даты рождения, второй триместр - 4, 5 и 6 месяцам и т.д.        

Для изучения цирканнуального, т.е. календарного годичного ритма определялось, в каком месяце и сезоне произошли изучаемые события, например ИМ, прогрессирование стенокардии, сердечной недостаточности и т.д.

Статистическую обработку материала проводили с использованием программных пакетов Statistica 6.0, SPPS 11.0 for Windows. Для анализа вида распределения количественных данных использовались критерии Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка для унификации данные представлены в виде средней величины (М) и стандартного отклонения (S).

       Для сравнения количественных показателей разных групп выборки в зависимости от вида распределения использовали критерии Стьюдента и Манна-Уитни; для сравнения качественных показателей - критерий χ2. При анализе таблиц сопряженности 2х2 с малым (<5) числом наблюдений в каком-либо поле использовали точный критерий Фишера.

       При множественных парных сравнениях групп и подгрупп применялась поправка Бонферрони. Для сравнения изменений внутри одной группы использовали парные критерии Стьюдента и Вилкоксона. Для оценки корреляции использовали коэффициент корреляции Пирсона (выявление корреляции между количественными признаками), коэффициент ранговой корреляции Спирмена (выявление корреляции между порядковыми признаками) (Реброва О.Ю., 2003). Анализ временных рядов осуществлялся методом сезонной декомпозиции. Для анализа зависимости одного признака от другого использовался регрессионный анализ. Анализ вероятности изучаемого исхода (выживания)  в определенный период времени проводили с помощью метода Каплана-Мейера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

       

Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний

в разичные периоды календарного и индивидуального года

Четырехлетнее наблюдение (выборка 14090 случая смерти от сердечно-сосудистых заболеваний) выявило сезонные изменения частоты случаев смерти от ССЗ, с наименьшим показателем в летний (23,4%) и наибольшим (27,3%) - в зимний периоды календарного года (р=0,001).Оценка возрастных особенностей показала, что в возрасте младше 60 лет смена сезонов года не влияет на показатели смертности, а в группах больных 60 лет и старше случаи  смерти регистрировались достоверно чаще в зимний период.

Выяснилось, что сезонные колебания частоты смертельных случаев зависят от пола пациента. Во всех возрастных группах у женщин сохранялся достоверно значимый зимний пик смертности. У мужчин сезонные влияния на показатель смертности были менее выражены. Только у мужчин старше 70 лет отмечалось увеличение в 1,3 раза числа смертей в зимнее время 725 (27,5%) по отношению к наиболее благоприятному летнему сезону - 579 (22,1%) (p<0,001).

Выявлена корреляционная связь средней силы между частотой смерти вследствие ССЗ и среднемесячной температурой в целом (r=-0,31; р=0,032), в большей степени при низких температурах (r=-0,49; р=0,02), при температуре выше нуля достоверной зависимости не выявлено.

Установлено, что во всей выборке (независимо от пола и возраста) ИГ - не влияет на риск развития смерти от ССЗ. Только в возрастной группе младше 60 лет различаются относительные частоты внутри группы (2=8,6, p=0,036). Так, наибольшее количество смертельных случаев было зарегистрировано в IV триместре - 602 (26,6 %),  а минимальное - в I триместре - 508 (22,5%) случаев (p<0,01).

Распределение случаев смерти в зависимости от пола умершего выявило, что у мужчин младше 70 лет ярко выражена индивидуальногодичная периодика частоты смертельных случаев. Так, в  группе мужчин младше 60 лет неблагоприятным периодом оказался IV триместр, в котором в 1,2 раза чаще по сравнению с III триместром регистрировались смертельные случаи, - 456 (27,2%) и 422 (25,1%) случаев соответственно (р=0,005). В то же время в группе 60-69 лет в I триместре на 17,6% возрастала частота смертельных случаев по отношению к более благоприятному II триместру (р=0,003) . У мужчин старше 70 лет не было получено статистически значимых  различий изучаемого показателя. У женщин достоверных различий регистрации смертей от ССЗ в разные триместры ИГ - не определяется.

При совпадение зимы с IV триместром ИГ - количество смертей от ССЗ возрастало на 293 (39%) случаев по сравнению с более благоприятным в этом отношении сочетанием лета и III триместра ИГ - (p=0,03).

Выявлена сезонная периодичность частоты смертей от ИБС с периодом 1 год (12 месяцев): увеличение числа смертельных случаев  зимой и снижение  - летом (рис. 1).

Рисунок 1 - Преобразованный методом сезонной декомпозиции временной ряд случаев смерти от ИБС, зарегистрированных в г. Кемерово (1998-2001 гг.)

При разбивке исследуемой выборки на группы в зависимости от возраста было выяснено, что с увеличением возраста человека сезонные влияния на вероятность смерти от ИБС растут. Причем во всех возрастных группах наименее благоприятными в этом отношении оказались зимние месяцы, а более благоприятными - летние и осенние. Так, если в возрастной группе до 60 лет частота смертельных исходов в различные сезоны года достоверно не различалась (2=0,8; р=0,850), то степень достоверности различия частоты смертей в зимний и летний сезоны года увеличивалась у больных старше 70 лет.

У женщин во всех возрастных группах количество смертельных случаев было больше в зимние месяцы, чем в летне-осенние. В старшей возрастной группе (70 лет и более) данная тенденция сохранялась, но не было получено достоверных сезонных различий. У мужчин значимость различий в частоте смертей между сезонами года не была достоверной как в целом, так и в возрасте младше 70 лет. В группе мужчин 70 лет и старше в 1,3 раза возрастало (р=0,04) количество смертельных случаев зимой по сравнению с осенью.

Показатели смертности от ИБС, также как и от ССЗ, зависели от температурного фактора. Так была получена отрицательная корреляционная связь между среднемесячной температурой и частой смертельных случаев, связанных с ИБС: r=-0,30, р=0,041; зависимость была более значимой для температуры ниже нуля r=-0,57, р=0,006.

Далее было проанализировано влияние ИГ - на показатели смерти от ИБС (табл. 1). В целом отмечалась тенденция к увеличению количества смертельных исходов в IV триместре ИГЦ, однако статистически значимых  отклонений не выявлено. Выяснилось, что у  лиц в возрасте до 60 лет достоверно большее количество случаев смерти регистрировалось в IV триместре ИГ - по отношению к I триместру.

Таблица 1 - Частота случаев  смерти  от ИБС в  г. Кемерово в разные триместры индивидуального годичного цикла

Триместр ИГЦ	Все пациенты n=4570	Возрастные группы
		< 60 лет n=912	60-69 лет n=1335	70 лет n=2323
I, n (%)	1140 (24,9)	188 (20,6)	378 (28,3)	574 (24,7)
II, n (%)	1127 (24,7)	239 (26,2)	325 (24,4)	563 (24,2)
III, n (%)	1127 (24,7)	224 (24,6)	310 (23,2)	593 (25,5)
IV, n (%)	1176 (25,7)	261 (24,6)	322 (24,1)	593 (25,5)
2	7,408	12,39 (28,6)	8,20	1,14
р	0,071	0,006	0,042	0,77

В возрастной группе от 60 до 69 лет в I триместре количество смертельных исходов возрастало на 21,9% по сравнению с III триместром. У лиц старше 70 лет не выявлено влияние ИГЦ  на частоту смертей от ИБС.

При оценке влияния половой принадлежности на распределение смертельных исходов ИБС в зависимости от триместра ИГ - не получено статистически значимых различий. Однако с поправкой на возраст обнаружено, что у мужчин влияние ИГ - на показатели смертности гораздо выражены, чем  у женщин.

У женщин только в возрастной группе младше 60 лет было получено достоверное увеличение частоты смертельных случаев ИБС в IV триместре ИГЦ, по сравнению со II триместром. Подобные результаты были получены и при анализе смертельных исходов у мужчин младше 60 лет. Кроме того, у мужчин в возрастной группе от 60 до 69 лет в I триместре на 34,5% по сравнению с II триместром возрастала частота смертельных случаев, данный показатель достоверно отличался от более благоприятного III триместра ИГЦ. Как у мужчин, так у женщин старше 70 лет различия в частоте  смертельных случаев не были обнаружены.

Анализ взаимного влияния сезонов года и ИГ - выявил существенные различия в развитии смертельных исходов у больных ИБС (табл. 2). При совпадении IV  триместра ИГ - и зимнего периода года возрастала смертность от ИБС (p<0,001). Наименьшее количество смертельных случаев регистрировалось при сочетании  III триместра и лета.

Таблица 2 ЦЧастота случаев смерти от ИБС в  г. Кемерово в разные триместры индивидуального годичного цикла и сезоны календарного года

Триместр ИГЦ	Зима	Весна	ето	Осень
I, n (%)	299 (26,2)	306 (26,8)	266 (23,3)	269 (23,6)
II, n (%)	288 (25,6)	281 (24,9)	273 (24,2)	285 (25,3)
III, n (%)	316 (28,0)	294 (26,1)	254 (22,5)	263 (23,3)
IV, n (%)	341 (29,0)*	304 (25,9)	258 (21,9)	273 (23,2)

Примечание: * - p<0,05 по сравнению с показателем лето, сочетающее с III триместром

Влияние годовых ритмов на частоту развития инфаркта миокарда и его осложнений у больных ИБС

Анализ временного ряда, состоящего из абсолютных показателей частоты ИМ, выявил двухволновую сезонную периодичность заболевания, с повышением в холодное время (январь) и в летний месяц - июль (рис. 2).

При распределении всех случаев ИМ в зависимости от сезона года в целом за три года было обнаружено, что зимой регистрировалось на  85 (32,9%) случаев ИМ больше, чем осенью, показатели статистически различались (p<0,05).

Рисунок 2 - Преобразованный методом сезонной декомпозиции временной ряд пациентов с ИМ, госпитализированных в кардиологический диспансер  г. Кемерово (1998-2001 гг.)

Анализ количества осложнений острого периода ИМ (3-я группа риска по Николаевой Л.Ф. и Аронову Д.М., 1988) в разные сезоны года во всей выборке в целом не обнаружил сезонных различий.

При оценке зависимости частоты развития ИМ от среднемесячной температуры по данным регрессионного анализа (R2=0,31, F=7,47, р=0,002), зимний и летний пики развития Q-образующего ИМ оказались достоверно связаны с изменениями температуры окружающей среды. Так, в холодное время года с понижением температуры, а летом с ее повышением Ц  растет количество госпитализаций по поводу ИМ.

Данный факт можно объяснить тем, что не только низкие зимние показатели температуры, но и высокие летние значения температуры окружающей среды вызывают сдвиги в вегетативной нервной регуляции, свертывающей и противосвертывающей системах, что приводит к летнему обострению и росту смертности от ССЗ (Wehr T.A., 1991).

Установлено, что в IV триместре в 1,3 раза увеличивалось количество ИМ по отношению к более благоприятному III триместру (рис. 3), различия были статистически значимы. Четвертый триместр ИГ - отличался  (p<0,05) от остальных триместров и высокой частотой осложненных ИМ.

Минимальное количество ИМ регистрировалось в 3, 4, 7 и 9 месяцы ИГЦ, что было меньше по сравнению с 1 и 12 месяцами (p<0,05). Кроме того, обнаружено, что тяжесть ИМ, развивающихся в 11, 12 и 1 месяцы ИГЦ, превосходит таковую при ИМ, возникших в другие периоды ИГЦ. Так, 41%  случаев острой левожелудочковой недостаточности и 62% злокачественных нарушений ритма и проводимости приходились на данный период ИГЦ.

* - обозначены данные, различающиеся  (p<0,05) c результатами II и III триместров.

Рисунок 3 - Частота развития ИМ и его осложнений в различные триместры ИГ -

При оценке взаимного влияния двух годовых ритмов на частоту развития ИМ было установлено, что неблагоприятным сочетанием является совпадение IV триместра с зимним периодом и составила 104 (32,4%) случая, что статистически отличалось от наименьшего количества ИМ при сочетании осеннего периода со II или III триместрами; 77 (30,4%) и 70 (30,0%) случаев соответственно.

Таким образом, вероятность развития и характер течения ИМ  определяются не только сезоном года, но и, в большей степени, периодом ИГЦ, в котором развивается данное событие. Четвертый триместр отличается от II и III триместров значительным ростом количества ИМ и вероятности развития тяжелых осложнений.

Анализ годовых ритмов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда,

осложненный сердечной недостаточностью

При анализе совокупности всех сердечно-сосудистых осложнений, за исключением летальных исходов, которые рассматривались отдельно, прослеживается тенденция к увеличению числа конечных точек  в зимнее  и весеннее  времена года на протяжении всех трёх лет наблюдения (рис. 4). Однако достоверные различия получены только для второго года наблюдения:  максимальное  число обострений  сердечно-сосудистой  патологии  наблюдалось зимой - 30 (44,1%) в сравнении с минимальными  параметрами осени и  лета [10 (14,7%) и 11 (16,2%) соответственно, p<0,01]. Наибольшее  количество госпитализаций  по поводу сердечно-сосудистых событий  ежегодно отмечалось также в зимнее и весеннее время. Напротив, летний и осенний сезоны являлись более благоприятными (достоверные результаты получены для всех трёх лет наблюдения).

*, ** , *** - показатели, достоверно отличающиеся (p<0,05, р<0,01 и р<0,002, соответственно) от минимальных параметров соответствующего года

Рисунок 4 - Частота развития сердечно-сосудистых событий и количество госпитализаций по этому поводу в различные сезоны года в течение 3-хлетнего наблюдения

Также достоверно меньшее количество конечных точек регистрировалось в осенний и летний сезоны в целом за весь трёхлетний период - 91 (19,8%) и 107 (23,3%), соответственно. При этом зимний и весенний периоды оказались наименее благоприятными - 135 (29,3%) и 127 (27,6%) случаев, соответственно. Достоверно большее количество рецидивов и повторных ИМ, случаев нестабильной стенокардии отмечалось в зимнее время [45 (32,4%) и 57 (31,7%), соответственно], а инсультов - весной [9 (60%)].

Максимум обращений в лечебно-профилактические учреждения по поводу обострения сердечной недостаточности за все три года наблюдения отмечен зимой - 29 (27,9%) и весной - 37 (35,6%). Напротив, летний и осенний сезоны оказались более благоприятными - 24 (23,1%) и 14 (13,5%), соответственно (pзима-осень<0,05).

Сопоставление количества конечных точек с температурой окружающей среды выявило статистически значимую корреляционную связь в зимний период  календарного года Ц  r= -0,34, р=0,03.

Анализ частоты летальных исходов у обследованных больных достоверные различия выявил только за суммарный трёхлетний период: наибольшее количество смертей зарегистрировано зимой и весной - 33 (30,8%) и 31 (29%), соответственно, в сравнении  с более благоприятным осенним сезоном Ц  16 (15,0%), р<0,05. 

При учете сезона года, в котором развился первичный ИМ, было обнаружено, что зимние ИМ характеризуются наименьшим показателем выживаемости (метод Каплана-Мейера) в течение  трехлетнего периода наблюдения, что наибольший показатель выживаемости у пациентов с ИМ, развившимся (р=0,04). 

Достоверно меньшее число ИМ и всех коронарных событий отмечалось в летний период независимо от возраста больного.

Значимых различий между мужчинами и женщинами по частоте развития коронарной патологии в различные сезоны года получено не было.

Анализ частоты возникновения осложнений ИМ, периодов нестабильности течения ИБС и летальных исходов у находящихся под наблюдением 324 больных в зависимости от триместров ИГЦ, показал, что наиболее благоприятным периодом для обследованных пациентов оказался второй триместр ИГЦ  (4, 5 и 6 месяцы от даты рождения). Так, при суммарной трёхлетней оценке всех развившихся осложнений (рис. 5) выяснилось, что наибольшее их количество пришлось на I (33,3%) и IV (27,8%) триместры. Подобная динамика была характерна и для суммарного количества смертельных исходов (рис. 5), развившихся за трёхлетний период наблюдения. Наибольшее количество смертельных исходов регистрировалось в I триместре ИГ - (36,4%), минимальное (18,7%) - во II триместре (p<0,05).

Выживаемость пациентов с ИМ, развившимся  в I триместре ИГЦ, оказалась наименьшей, при этом наиболее высокие показатели выживаемости регистрировались среди пациентов с ИМ, развившимся в III триместре (р=0,04).

* , ***  - показатели, отличающиеся (p<0,05 и р<0,001) от параметров II триместра.

Рисунок 5 Ц Суммарная 3-летняя частота развития сердечно-сосудистых событий у больных с ИМ в различные триместры ИГЦ.

Значимых различий в частоте возникновения инсультов, нарушений ритма и проводимости сердца, случаев декомпенсации недостаточности кровообращения в зависимости от триместра ИГ - получено не было.

На протяжении всех лет наблюдения отмечались достоверно наименьшая частота развития коронарных событий (первичный и повторный ИМ, рецидивы ИМ, эпизоды прогрессирующей стенокардии) во II триместре. Наименее благоприятными триместрами ИГ - вновь оказались I и IV.

При анализе частоты развития коронарных событий по отдельным годам наблюдения сохранялась вышеописанная закономерность. Вместе с тем, достоверные различия неблагоприятных показателей I и IV триместров ИГ - по сравнению со II триместром были получены для коронарных событий на первом и третьем годах наблюдения (рис. 6).

Выявлено взаимное влияние двух анализируемых годовых ритмов на развитие коронарных событий (таблица сопряженности методом Пирсона и МП хи-квадрат, p<0,001). Так, при совпадении IV триместра и зимнего сезона в развитии первичного ИМ количество последующих коронарных событий составило 43 (43%), что более чем в 2 раза  больше событий, которые регистрируются при совпадении IV триместра и весны, лета, осени  и I триместра и весеннего периода (различия достоверны).

*  -  показатели, достоверно отличающиеся (р<0,05)  от минимальных параметров

II триместра

Рисунок 6 - Динамика развития коронарных событий в течение 3-х лет в  различные триместры ИГЦ

У больных моложе 60 лет, а также у пациентов пожилого и старческого возраста минимальным было количество случаев ИМ и нестабильной стенокардии во втором триместре ИГЦ. У пациентов старшей возрастной группы достоверные данные получены для всех трёх лет наблюдения, у пациентов до 60 лет - для первого и  третьего года, а также итоговых трёхлетних значений.

Таким образом, результаты трехлетнего наблюдения за пациентами после перенесенного ИМ свидетельствует о том, что неблагоприятными сезонами года для развития ИМ и осложнений постинфарктного периода являются зима и  период около дня рождения.

Особенности течения заболевания у больных со стабильной стенокардией

Наибольшее среднее количество приступов стенокардии за одну неделю и случаев прогрессирования стенокардии у больных со стенокардией II и III ФК наблюдались в зимние месяцы на протяжении всех трех лет (рис. 7).

В целом за весь период достоверно большее количество эпизодов прогрессирования также регистрируется в зимний сезон года - 35а(35,7%), а в весенний период в два раза меньше - 19 (19,4%), различия достоверны. Достоверно большее среднее количество приступов стенокардии за неделю наблюдается также зимой. В течение 3-х  лет один пациент умер зимой вследствие ИМ, а второй весной вследствие внезапной смерти.

*, **  - показатели, достоверно отличающиеся (р<0,05 и р<0,01)  от минимальных

параметров каждого года

Рисунок 7 - Количество приступов стенокардии, эпизодов прогрессирования стенокардии в различные сезоны года у больных ИБС

В течение всего времени наблюдения достоверных сезонных различий показателей ЭХО-КГ и толерантности к физическим нагрузкам (ТФН). За суммарный трехлетний период число эпизодов скрытой коронарной недостаточности (СКН) увеличилось зимой на 17% по сравнению с весной (p=0,03).

По данным суточного мониторирования ЭКГ в течение всего времени наблюдения в зимнее время года отмечается увеличение продолжительности периодов общей и безболевой ишемии, а в первый год и болевой ишемии  (рис. 8).

Вместе с тем в первый год наблюдения достоверные различия получены и для осеннего периода года: осенью возрастала (р<0,01)  суточная продолжительность ишемии, в том числе и болевой - в среднем до 13,14,1 минут, а наиболее благоприятными в этом отношении был летний  - 1,10,4 и весенний периоды года - 1,20,7 минут. Зима отличалась достоверным увеличением продолжительности общей и безболевой ишемии и за весь трехлетний период в целом. Так продолжительность безболевой ишемии в зимние месяцы составила 16,54,8 мин, что статистически различалось с минимальным показателем весенних месяцев (4,51,8 мин).

*, **  - показатели, достоверно отличающиеся (р<0,05 и р<0,01)  от минимальных

параметров II триместра

Рисунок 8 - Продолжительность периодов суточной ишемии в различные  сезоны года у больных ИБС

В течение календарного года наименьший показатель SDNN наблюдается зимой, по сравнению с данными осеннего периода в первый и третий годы наблюдения. Достоверные различия получены и при анализе всего трехлетнего периода в целом. Так в зимнее время показатель SDNN (136,518,5 мс) оказался меньше соответствующего показателя осеннего периода (162,320,2 мс) (p<0,01).

Таким образом, снижение показателя SDNN зимой, указывающее на активацию  симпатического звена регуляции, сочеталось с появлением у обследованных больных в этот период наибольшего  количества периодов прогрессирования стенокардии, увеличением продолжительности общей и безболевой ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ, снижением толерантности к физическим нагрузкам и увеличением числа эпизодов скрытой коронарной недостаточности по результатам нагрузочного теста.

При анализе среднего балла личностной тревожности (ЛТ) по шкале Спилбергера-Ханина достоверные различия выявлены только в течение второго года. Так ЛТ зимой составила 48,87,1 балла, а наименьший показатель выявлялся летом (43,35,1; p<0,05).

У обследованных пациетов не были выявлены достоверные сезонные различия большинства психофизиологических характеристик: уровней личностной и реактивной тревожности; показателей качества жизни. Однако, по результатам оценки клинического статуса пациентов и данных ВЭМ (ТФН, эпизоды СКН), суточного мониторирования ЭКГ (продолжительность общей, болевой ишемии, ВРС) выяснилось, что менее благоприятные изменения перечисленных параметров наблюдались осенью и зимой.

Установлено, что эпизоды нестабильной стенокардии чаще возникают в первый год в I и IV триместрах по сравнению со II и III триместрами (р<0,01), во второй год - в IV триместр, а в третий год различия оказались статистически не значимы  (рис. 9). Количество приступов стенокардии так же увеличивалось в I и IV триместры, однако достоверные различая получены только для второго года наблюдения.

Вместе с тем, суммарная частота прогрессирующей стенокардии в I триместр и IV составила 29 (29,6%) и 42 (42,8%), что различалось с показателями II (13,3%, р<0,05) и III (14,3%, р<0,01) триместров.

*, **  - показатели, достоверно отличающиеся (р<0,05 и р<0,01)  от минимальных

параметров

Рисунок 9 - Количество приступов стенокардии, эпизодов прогрессирования стенокардии в различные триместры ИГ - у больных ИБС в течение трех лет наблюдения

Ежегодно отмечается увеличение продолжительности общей ишемии в  IV триместре по сравнению cо II и III триместрами ИГЦ, в первый и третий годы наблюдения различия статистически значимы (рис. 10).

*, **  - показатели, достоверно отличающиеся (р<0,05 и р<0,01)  от минимальных

параметров II триместра

Рисунок 10 - Продолжительность периодов суточной ишемии в различные триместры ИГ - у больных ИБС

В эти же годы в IV триместре определяются высокие показатели безболевой ишемии (19,26,5; p<0,01 и 18,14,7 мин; p<0,05 мин соответственно). Продолжительность болевой ишемии не различалась в различные триместры не только при оценке каждого года в отдельности, но и за весь трехлетний период.

Показатели ВРС по данным СМ ЭКГ  в  IV триместре ИГ - у пациентов со стенокардией были наименьшими. Так, показатель SDNN в IV триместре в первый, третий годы и за весь трехлетний период по отношению к III триместру  также достоверно снижался. В течение всех трех лет в целом отмечалось снижение показателей ВРС и в I триместре, но только в течение второго года получены достоверные различия с параметрами наиболее благополучным III триместром (141,619,5 мс и 158,721,1 мс соответственно).

Ежегодно наблюдалось снижение толерантности к субмаксимальным физическим нагрузкам в IV триместр, однако достоверные различия с более благоприятным периодом - II триместром получены только за весь период в целом. Положительная проба на скрытую коронарную недостаточность достоверно чаще выявлялась у пациентов в IV триместре в первый год (58,1%) и за весь трехлетний период наблюдения в целом (53,3%).

Первый год характеризуется достоверно высоким средним баллом ЛТ в IV триместре  (49,59,3 балла) по сравнению с параметрами I, II и III триместров, (соответственно - 45,16,1; 43,06,0; 44,9 балла). Также наблюдается достоверное увеличение уровня ЛТ в IV (2-й и 3-й годы) и I (3-й год) триместры по отношению к II или III триместрам. За весь трехлетний период в целом показатель ЛТ достоверно увеличивается в IV (48,47,3 балла), а в II триместр этот показатель минимальный (44,75,6 балла, p<0,05).

Показатели КЖ за весь трехлетний период в целом в I, II, III и IV триместры соответственно составили: -14,11,8;  -14,32,0; -13,81,6;  -14,62,1 баллов.

       Установлен во все триместры значимый коэффициент корреляции (метод Спирмена) уровня ЛТ и SDNN (r=-0,47, р<0,05). Во II триместре, наоборот,  наблюдался самый низкий уровень ЛТ и наибольший показатель ВРС - SDNN  (r=-0,38, р<0,05). В I и III триместры коэффициенты корреляции составили -0,29 (p>0,05) и -0,26 (p>0,05).

Сопоставляя у больных хронической ИБС уровни личностной и реактивной тревожности по Спилбергеру-Ханину, показателя качества жизни,  можно видеть, что наблюдаемое в IV триместре выраженное изменение перечисленных выше психофизиологических параметров и увеличение тонуса симпатической нервной системы по результатам исследования ВРС соответствовало большему проценту развития периодов прогрессирования стенокардии, достоверному увеличению продолжительности общей и безболевой ишемии миокарда, большему числу эпизодов скрытой коронарной недостаточности. Первый триместр также характеризовался неблагоприятным течением ИБС: наблюдался достоверный рост случаев прогрессирования стенокардии, которое сопровождалось увеличением количества пациентов с умеренной и высокой личностной тревожностью. Второй и третий триместры ИГ - в этом отношении являлись наиболее благоприятными периодами ИГЦ.

При анализе взаимного влияния двух годовых ритмов на развитие коронарных событий (эпизоды прогрессирования стенокардии и сердечной недостаточности, ИМ) выявлена связь (анализ таблицы сопряженности методом Пирсона и МП хи-квадрат, p=0,064) между триместрами ИГ - и сезонами календарного в развитии первичного ИМ. Наибольшее количество коронарных событий достоверно чаще развивается при совпадении зимнего периода года с IV триместром (45,3%), что достоверно различается с благоприятными в этом отношении периодами лето/IV триместр и весна/III триместр: 2 (16,9%) и 2 (10%) коронарных события.

Представленная динамика показателей смертности, частоты и тяжести ИМ, проявляющаяся в ухудшении данных показателей в период около дня рождения, согласуется с результатами, полученными при четырехкратном мониторировании основных клинико-функциональных параметров больных ИБС в течение трех лет. Вероятно основным механизмом, ответственным за такого рода изменения, являются сдвиги  стрессреактивности организма, проявляющиеся более высоким уровнем ответа в периоды, примыкающие к дню рождения. Следствием этого может быть развитие явлений вазоконстрикции, проявляющейся увеличением количества и продолжительности эпизодов ишемии и склонности к прогрессированию ИБС.

Нельзя отрицать существование и сезонных периодик параметров здоровья у больных ИБС. В зимнее время года снижение температуры окружающей среды через вышеописанные механизмы также способствует прогрессированию данного заболевания.

Биоритмологические особенности течения ИБС в условиях предоперационного стресса

Выяснилось, что такие осложнения КШ, как послеоперационная недостаточность кровообращения, внутриоперационная и ранняя послеоперационная фибрилляция желудочков, значительно чаще развиваются при оперативных вмешательствах, проводимых у пациентов в IV  триместре ИГЦ, по сравнению со II и III триместрами (табл. 3).

Первый триместр также характеризовался (p<0,001) увеличением числа случаев ИМ и недостаточности кровообращения. Максимальное количество эпизодов кратковременной ишемии и ИМ у обследованных пациентов пришлось на 1 и 2 месяцы ИГЦ, а 60% всех ИМ развилось в его 1, 2 и 12 месяцы. Наименьший риск развития гнойно-септических осложнений (медиастинита, послеоперационного нагноения ран, острой пневмонии и других инфекционных осложнений) позволил установить, что наименьший риск их возникновения наблюдался в I триместре; он отличался от показателей III и IV триместров (р<0,01).

Частота коронарогенных осложнений увеличивалась в I и IV триместры ИГ - в 2,2 и 1,9 раза,  по отношению к II триместру (p<0,01).

Таблица 3 - Частота интра- и послеоперационных осложнений КШ у больных ИБС в зависимости от триместра ИГЦ, в котором проведено оперативное вмешательство

Осложнения	I триместр n=37	II триместр n=37	III триместр n=36	IV триместр n=36
Инфаркт миокарда, n (%)	6 (16,2)**I-II, **I-III	1 (2,7)	1 (2,8)	2 (5,6)*I-IV
Ишемия миокарда, n (%)	13 (35,1)	10 (27,0)	9 (25,0)	9 (25,0)
Фибрилляция желудочков, n (%)	1 (2,7)	Ц	Ц	3 (8,3)
Недостаточность кровообращения, n (%)	8 (21,6)**I-II	2 (5,4)	6(16,7)	11 (30,6) **II-IV
Гнойно-септические осложнения, n (%)	2 (5,4)	4 (10,8)	11 (30,6)**1-3	12 (33,3) **I-IV

Примечание: знаками *, ** отмечены показатели  достоверно различающиеся (p<0,05; p<0,01).

Установлено, что при поступлении больных ИБС в клинику, в условиях относительного психоэмоционального покоя,  в I и IV триместрах ИГ - моноцитов, являющихся предшественниками обширного семейства макрофагов, было  достоверно выше по сравнению с их количеством в III триместре: 6,60,7%, 6,20,1% и 4,50,1%, соответственно.

В то же время количество лимфоцитов у больных ИБС было минимальнным в III триместре (39,11,2%), что достоверно ниже (р<0,01) уровня соответствуюнщих показателей I и IV триместров ИГ - (53,83,8% и 50,73,2%). Наименьшее количество гранулоцитов было I и IV триместрах (44,22,9% и 43,02,3%) и отличалось от параметров III триместра (55,50,7%; p<0,001).

Максимальное обнщее количество Т-лимфоцитов (CD3+) наблюдалось во II триместре, что было достовернно выше, чем в IV триместре (табл. 4). В III и IV триместрах выявлялось снижение количества СD8+ по отношению ко II триместру. Колебаний общего количества В-лимфоцитов (CD19+) в течение ИГ - выявлено не было.

Предоперационное (за 1 сутки до вмешательства) сниженние общего количества Т-лимфоцитов установлено у больных, оперированных во I, II и IV триместрах ИГЦ. Предоперационная динамика изменений числа В-лимфоцитов в различные сроки ИГ - имела разнонаправленный характер. Так, III и IV триместры характеризовались снижением общего количества В-лимфоцитов, в то время как показатели I и II триместров имели тенденцию к повышению.

Таблица 4 Ц  Показатели иммунограммы у больных ИБС, оперированных в различные триместры ИГЦ

Показатель	Период	Триместр				р
		I n=18	II n=17	III n=19	IV n=21
Т-л, %	А Б	68,71,4 59,00,9 рАБ<0,01	72,22,0 51,92,1 рАБ<0,001	67,40,9 71,21,2 рАБ>0,05	67,40,9 52,31,1 рАБ<0,01	pII-IV<0,05 рII-III<0,001
В-л, %	А Б	12,00,9 14,01,2 рАБ>0,05	11,41,1 12,00,7 рАБ>0,05	14,41,8 9,91,2 рАБ<0,05	11,80,4 9,40,9 рАБ>0,05	р>0,05 р>0,05
CD4+-клетки, %	А Б	41,115 46,41,1 рАБ<0,05	50,72,4 45,61,5 рАБ<0,05	45,70,8 44,21,3 рАБ>0,05	42,80,8 34,72,0 рАБ<0,01	pII-IV<0,01 pI-IV<0,01
CD8+-клетки, %	А Б	23,31,1 19,31,6 рАБ<0,05	26,1 0,7 24,31,8 рАБ>0,05	21,0 1,2 26,71,9 рАБ<0,01	22,00,3 17,30,6 рАБ<0,01	pII-III <0,01,  pII-IV <0,01 pII-IV <0,01,  pIII-IV<0,001
NK-клетки, %	А Б	14,72,0 15,61,1 рАБ>0,05	12,01,7 11,81,8 рАБ>0,05	13,11,3 10,12,4 рАБ>0,05	16,60,9 10,61,3 рАБ<0,01	pII-IV <0,01 pI-IV <0,001

Примечание: CD4+-клетки - Т-хелперы; CD8+-клетки - Т-супрессоры;  NK-клетки - натуральные киллеры; А - первые 3-5 сутки госпитального периода, Б - перед операцией; Т-л - Т-лимфоциты и В-л - В-лимфоциты

Увеличение количества CD4+ отмечалось только в I триместре ИГЦ. В противоположность этому, IV триместр характеризовалнся снижением предоперационного уровня данного показателя. Количество СD8+ возрастало в III триместре, в остальные же периоды ИГ - отмечалась тенденция к его снижению. Количество NК-клеток увеличивалось в предоперационном пенриоде только на протяжении I триместра, все остальные триместры характеризовались снижением этого показателя. В IV триместре на момент госпитализации наблюдалось увеличения NК-клеток (p<0,01), однако накануне операции данный показатель чаще всего - в 62 % случаях  - снижался.

У большинства (83%) больных происходил рост в предоперационном периоде функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ). Наибольшее количество больных с высоким уровнем хемилюминесценции ПЯЛ выявлялось перед операцией, проводимой в I триместр ИГ - - 68,50,07 усл.ед., по сравнению со II (39,61,04 усл.ед.), III (54,30,9 усл.ед.) и IV (42,81,3 усл.ед.) триместрами.

Принимая во внимание данные о цитотоксических эффектах ПЯЛ (Tousoulis D. et al., 2003), участии их в образовании так называемых белых тромбов и развитии феномена no-reflow, гиперреактивность нейтрофилов, наблюдаемая в I триместре ИГЦ, может являться одной из причин развития в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах коронарной недостаточности.

Наблюдаемая в IV триместре ИГ - депрессия показателей клеточного иммунитета, характеризующаяся снижением количества CD4+, CD8+  и резким падением количества NК-клеток,  является одним из механизмов повышения вероятности развития гнойно-септических осложнении при операциях, проводимых в эти сроки. В I триместре гиперреактивность полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, увеличение Т-лимфоцитов с маркерами CD4+ и NК-клеток, вероятно, способствуют развитию коронарогенных осложнений КШ.

       Предоперационный период обследованных больных характеризовался по сравнению с исходным уровнем (3-5 сутками госпитального периода) снижением концентрации в плазме крови гормонов щитовидной железы во все триместры ИГЦ. Однако достоверно наибольшее снижение уровня Т4 зарегистрировано в I и IV  триместры; Т3 - во II и III.

При анализе динамики изменений коэффициента Т4/Т3 у больных ИБС установлено, что I и IV  триместры ИГ - характеризуются снижением данного показателя, что рассматривается как неполноценный ответ на стрессовую ситуацию (Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., 1994). В то же время в предоперационный период во II и III триместры отмечалось увеличение этого соотношения.

В IV триместре у больных со стенокардией как в первые дни госпитализации, так и накануне операции наблюдалась достоверно большая концентрация кортизола в плазме крови  по сравнению с соответствующими показатенлями I и II триместров ИГЦ.

Таблица 5 - Гормональный профиль у больных ИБС в зависимости от триместра ИГЦ

Гормоны	Период наблюдения	Триместр				Статистический анализ различий
		I n=17	II n=17	III n=15	IV n=18
Т3, нмоль/л	А Б	2,220,10 1,970,11	2,070,15 1,650,03 рАБ<0,01	1,970,07 1,590,06 рАБ<0,001	1,910,13 1,810,14	рI-III<0,001; рII-III<0,05 рI-III<0,01; рI-II<0,01
Т4, нмоль/л	А Б	121,141,80 104,384,99	132,250,97 116,922,72	108,101,89 109,404,04	119,126,63 95,656,61	рI-III<0,01; рII-III<0,001 рII-IV<0,001
ТТГ, нмоль/л	А Б	2,530,49 1,530,27	1,940,37 0,920,15 рАБ<0,01	1,740,17 1,860,16	2,390,36 3,660,79	p>0,05 рI-IV<0,05; рII-IV<0,001 рIII-IV<0,05
Т4/Т3, усл.ед	А Б	53,110,12 52,21,22	63,740,11 71,80,81	55,100,24 68,41,15 рАБ<0,05	62,210,67 50,90,96 рАБ<0,05	p>0,05 рI-II<0,01; рII-IV<0,01
Инсулин, ЕД/мл	А Б	18,170,72 10,910,45 рАБ<0,001	11,721,29 12,131,58	16,812,67 10,761,34 рАБ<0,05	15,612,84 13,052,16	рI-II<0,001 p>0,05
Кортизол, нмоль/л	А Б	625,586,7 532,6182,21	730,083,2 578,642,92	512,295,6 441,5260,12	398,028,7 425,6432,81	рI-IV<0,05; рII-IV<0,001 рI-IV<0,05; рII-IV<0,001
Тестостерон, нмоль/л	А Б	16,291,37 22,203,17	16,501,33 14,781,69	17,471,33 13,971,04	21,022,31 29,484,18	p>0,05 рI-II<0,05; рI-III<0,05 рIII-IV<0,05; рII-IV<0,05
Пролактин, мЕД/л	А Б	186,4115,12 192,5117,3	209,1225,30 245,626,33	196,3426,11 203,719,62	179,6118,23 180,926,41	p>0,05 p>0,05

Примечание: А - первые 3-5 сутки госпитального периода, Б - утром перед операцией.

Снижение концентрации кортинзола на фоне стресса свидетельствует об истощении стрессреализующего звена, которое наиболее ярко выражено у больных, оперированных в IV триместре ИГЦ.

Достоверных различий в содержании тестостерона в крови больных в различные триместры ИГ - при поступлении в клинику не обнаружено. Однако  накануне операции концентрация данного гормона была более высокой в I и IV триместры (22,23,17 и 29,484,18 нмоль/л соответственно) по отношению ко II и III триместрам (p<0,05). Принимая во внимание факт, что I и IV триместры ИГЦ, несмотря на более высокий процент развития коронарогенных периоперационных оснложнений, характеризовались предоперационным повышением содержания тестостерона, можно думать, что увеличение уровня данного стресслимитирующего и кардиопротективного гормона в эти сроки является компенсаторным, т.е. развинвающимся на фоне падения концентрации основных адаптивных гормонов.

У больных ИБС утром в день операции в I (р<0,001) III (р<0,05) триместры наблюдается снижением концентрации инсулина по отношению к концентрации данного гормона в первые несколько суток госпитального периода.

Оценивая соотношение кортизол/инсулин, необходимо отметить, что минимальный его уровень был зарегистрирован в IV триместре как исходно, так и перед операцией. Установлено, что наиболее благоприятнное течение ИМ наблюдается преимущественно при реципрокных измененниях концентрации инсулина и кортизола (Лишманов Ю.Б. 2001), а именно при умеренном понвышении концентрации кортизола и одновременном снижении уровня инсунлина. Подобные реципрокные изменения концентрации инсулина и кортизонла не являются специфическими для коронарной патологии; они имеют адаптивный характер и обнаружены при различных видах стресса. Утрата реципрокности концентрации инсулина и кортизонла, наблюданемая у больных перед КШ в I и III триместры, очевидно, свидетельствует о развитии в эти периоды - соответственно - гиперреактивности и ареактивности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.

Существующие в настоящее время представления о роли ПОЛ в патогенензе ишемических, реоксигенационных и стрессорных повреждений свидетельнствуют о важности данного процесса для результатов КШ, т.к. известно, что в ходе операции неизбежно возникают стресс, ишемия и реоксигенация, способные провоцировать активацию ПОЛ (Николаева И.П. и соавт., 1991).

Установлено, что уровень диеновых коньюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА), основных показателей интенсивности ПОЛ, определяемый в первые несколько суток после госпитализации, достоверно не различался в разных триместрах ИГ - (табл. 6). 

Таблица 6 - Показатели ПОЛЦАОЗ (МS) у  больных ИБС в различные  триместры ИГ - в условиях относительного покоя и предоперационного стресса

Показатель	Период	Триместр
		I n=12	II n=13	III n=13	IV n=14
ДК, мкмоль/л	А Б	17,33,6 13,62,7	18,35,1 15,44,0	17,73,8 18,14,2*I-III	18,15,2 15,34,7
МДА, мкмоль/л	А Б	11,93,1 10,31,9	14,63,5 9,82,7 рАБ<0,01	10,12,3 12,41,9	11,81,9 14,52,5**II-IV
ЦП, мкмоль/л	А Б	4,61,2 3,80,9*1-2	6,31,5**II-III 4,81,6 рАБ<0,01	4,20,8 4,41,1	5,81,0 4,30,9
Каталаза, мкмоль/л	А Б	77,212,4*I-IV 15,69,5***I-III рАБ<0,001	84,411,1 49,615,2*II-III рАБ<0,01	82,815,0 103,513,4 рАБ<0,05	96,212,6 48,99,9*III-IV рАБ<0,001

Примечания: А - первые 3-5 сутки госпитального периода, Б - перед операцией. Знаками *, ** и *** (соответственно при р<0,05, р<0,01 и р<0,001)  отмечены достоверно различающиеся параметры.

Содержание церулоплазмина (ЦП) - основного плазменного антиоксиданта  Ц  было максимальнным во II триместре, минимальным - в III триместре. Первый триместр отличался более низким уровнем каталазы (клеточного антиоксиданта) по отношению к параметрам IV триместра ИГЦ.

В I триместре ИГ - накануне операции была выявлена тенденция к снижению прооксидантных показателей на фоне значимого падения ферментов АОЗ. Так, содержание каталазы снизилось в 5 раз от исходного уровня и было минимальным по отношению к III и IV триместрам ИГЦ, различия были достоверны. Такое значительное падение активности каталазы без существенного изменения уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ позволяет отнести I триместр к неблагоприятному периоду ИГЦ.

В IV триместре накануне операции на фоне  достоверного повышения уровня МДА (p<0,05), который был наибольшим по отношению к другим триместрам,  в 2 раза снижается уровень каталазы и в 1,3 раза - церулоплазмина, что объясняется истощением системы антиоксидантной защиты.

Второй триместр характеризовался достоверным снижением активности как ПОЛ, так и АОЗ, что позволяет рассматривать данный триместр как более благоприятный период ИГЦ. 

Таким образом, выявлены индивидуальногодичные особенности изменений неспецифической резистентности организма, проявляющиеся в условиях предоперационного психоэмоционального стресса.        Значительное увеличение риска развития недостаточности кровообращения, фибрилляции желудочков и гнойно-септических осложнений в IV триместре может быть результатом снижения иммунологической активности организма в сочетании с истощением стрессреализующего и стресслимитирующего звеньев организма в этот период. Первый же триместр, также неблагополучный в плане развития ишемии миокарда, острого ИМ, характеризуется гиперреактивностью полиморфноядерных лейкоцитов, низким уровнем антиоксидантной защиты.

Динамика активности сукцинатдегидрогеназы у больных со стенокардией

в течение ИГ - и сезонов года. Оценка эффективности препарата  лЯнтарь-Кардио  (янтарная и яблочная кислоты) в профилактике

индивидуальногодичных обострений ИБС

У пациентов с ИБС была проведена коррекция  лечения с помощью препарата Янтарь-Кардио, назначение которого совпадало с IV триместром ИГЦ. В группе плацебо в IV триместре пациенты получали препарат плацебо.

При оценке результатов 6-минутного теста ходьбы не выявлено существенных изменений в процессе лечения в двух анализируемых группах. Не произошло и достоверного прироста показателей ТФН. Отмечалась общая тенденция в обеих группах в виде увеличения количества пациентов с I ФК стенокардии и уменьшению - с III ФК, однако эти показатели достоверно не отличались от исходных данных.  Кроме того, межгрупповое сравнение пациентов после лечения исследуемым препаратом и плацебо по показателям ФК, количеству приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина в течение 1 недели у пациентов  достоверных различий не выявило. 

Вместе с тем  динамика показателей ферментного статуса в  группе исследования соответствовала благоприятному эффекту терапии препаратом Янтарь-Кардио в виде нормализации средней активности СДГ (Q) лимфоцитов периферической крови (p=0,02), в то время как в контрольной группе этот показатель остался на прежнем уровне (табл. 7).

Таблица 7 - Динамика показателей ферментного статуса лимфоцитов периферической крови у больных стабильной стенокардией напряжения

Показатель	Период    наблюдения	Янтарь Кардио n=30	Плацебо n=30	p
Q	До лечения (А)	12,5 4,8	12,8 4,2	0,80
	После лечения (Б)	15,4 4,9 pАБ=0,02	12,6 4,1 pАБ=0,86	0,02
V	До лечения (А)	33,1 4,3	33,3 6,2	0,89
	После лечения (Б)	25,2 8,1 pАБ<0,001	30,1 5,9 pАБ=0,045	0,01

Коэффициент вариации (V) снизился по сравнению с исходным значением в большей степени (на 24%) в группе активного лечения, что отражает уменьшение клеточной разнородности. В контрольной же группе снижение данного показатели составило лишь 9%. Указанные изменения позволяют судить  о восстановлении их энергетического потенциала клеток и, в конечном итоге, о метаболической эффективности препарата Янтарь-Кардио.

Учитывая дизайн исследования, связь сезонной и индивидуальногодичной динамики клинического состояния пациентов с активностью сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови была изучена в группе плацебо.

Была выявлена тенденция, характеризующаяся увеличением (p>0,05) еженедельного количества приступов стенокардии и количества потребляемого нитроглицерина осенью и зимой. Зимний период года характеризовался и наиболее низким показателем активности СДГ, а наибольший показатель средней ферментной активности СДГ (Q) регистрировался в летние месяцы, однако эти различия не достигли уровня статистической значимости.

Таким образом, представленные данные позволяют лишь предполагать наличие связи показателей, характеризующих степень ишемии миокарда (количество приступов стенокардии и потребляемого нитроглицерина) и энергетической емкостью лимфоцитов периферической крови. По-видимому, что сезонная депрессия показателей энергетической активности лимфоцитов является отражением общей неспецифической резистентности организма и может лежать в основе формирования дестабилизации клинических параметров пациентов с ИБС в зимнее время. Именно в зимнее время года выявлена отрицательная корреляционная связь между средним количеством потребляемого нитроглицерина  и ферментативной активностью лимфоцитов (r=-0,34, p<0,05).

Анализ индивидуальногодичных особенностей течения ИБС (группа плацебо) выявил лишь тенденцию увеличения (p>0,05) в IV триместре количества приступов стенокардии и потребляемого нитроглицерина, что сопровождалось статистически не значимым снижением ферментативной активности лимфоцитов периферической крови (рис. 12, 13).

Рисунок 12 - Количество приступов стенокардии и количество нитроглицерина в течение 1 недели в зависимости от триместра ИГ - в группе плацебо

В группе плацебо была выявлена тенденция снижения (p>0,05) средней ферментативной активности и в I триместр ИГ - (рис. 13). Однако именно в I и IV триместры получены достоверные корреляционные связи между количеством потребляемого нитроглицерина и Q (r =-0,37, p <0,05).

* Ц  p<0,05 в сравнении с группой, получающей плацебо

Рисунок 13 - Динамика средней ферментативной активности СДГ лимфоцитов (Q) у больных ИБС в зависимости от триместра ИГЦ

При анализе индивидуальногодичной динамики выявлены достоверно более высокие значения средней активности СДГ в  I  и IV триместры ИГ - у пациентов с ИБС на фоне приема Янтарь-Кардио (рис. 13). В группе пациентов, получавших Янтарь-Кардио, была выявлена тенденция снижения  числа приступов стенокардии и количества потребляемого нитроглицерина  I и IV триместры, однако статистически значимых различий не выявлялось. 

Отмечалась нормализация ферментативной активности уже со второго месяца терапии с сохранением остаточного эффекта еще в течение трех месяцев после прекращения лечения.

ВЫВОДЫ

1. Вероятность развития смертельного исхода от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС у женщин не зависимо от возраста и у мужчин старше 70 лет наиболее высока в зимнее время года. Для зимнего периода времени получена отрицательная корреляционная связь между частотой смертей, ассоциированных с ИБС и величиной среднемесячной температуры окружающей среды. У мужчин риск смертельного исхода в возрасте младше 60 лет возрастает в IV триместре индивидуального года, а в возрастной группе 60-69 лет  - в I триместре по сравнению с более благоприятными II и III триместрами.
2. Частота развития инфаркта миокарда в течение календарного года меняется. Наибольшее количество инфарктов наблюдается в зимнее  и летнее времена года, наиболее благоприятный сезон - осень. Зимой с понижением температуры, а летом с ее повышением растет количество случаев ИМ. Частота развития острых коронарных событий (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии), вероятность развития осложненных форм заболевания возрастают в I и IV триместры индивидуального годичного цикла. Наиболее благоприятным триместром является III триместр.
3. В  I и  IV триместры  индивидуального года выявляется неблагоприятный клинико-функциональный статус пациентов со стенокардией: увеличиваются количество приступов стенокардии, суточная продолжительность ишемии миокарда, больше  частота  возникновения ишемических эпизодов при тесте с физической нагрузкой, снижается вариабельность ритма сердца.
4. Клинико-функциональные характеристики пациентов ИБС подвержены сезонным влияниям. Менее благоприятным сезоном года является зимний период, которому соответствует  увеличение вероятности развития острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, продолжительности ишемии миокарда, снижение вариабельности ритма сердца.
5. В течение трех лет после перенесенного инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью, наибольшая вероятность развития коронарных событий, госпитализаций, декомпенсации сердечной недостаточности, смертельных исходов регистрируется  зимой. В течение индивидуального года  для данной категории пациентов наименее благоприятны I и IV  триместры ИГЦ.
6. Сезонные и индивидуальногодичные изменения усиливают друг друга при совпадении неблагоприятного для течения ИБС периодов Ц  IV триместра и зимы: наблюдается рост частоты ИМ, нестабильной стенокардии, прогрессирования сердечной недостаточности и смертей вследствие ИБС.
7. После коронарного шунтирования наименее благоприятным периодом в отношении развития гнойно-септических осложнений является IV триместр ИГЦ, в I  триместре наиболее высок риск развития коронарогенных осложнений; II триместр является наиболее благоприятным по частоте периоперационных осложнений.
8. У больных ИБС имеются индивидуальные годичные циклы изменений показателей стрессреактивности, которые реализуются в условиях предоперационного психоэмоционального стресса. Неблагоприятным дезадаптивным периодом  является IV триместр ИГЦ: в этот период наиболее выражены снижение клеточного звена иммунитета,  уровня Т3 и Т4, кортизола и активация перекисного окисления липидов. Во II триместре наиболее адекватно соотношение концентрации тиреоидных гормонов, уровня кортизола, инсулина и про- и антиоксидантных показателей крови.
9. Активность сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов у больных ИБС минимальна в IV триместре индивидуального года. Лечение препаратом Янтарь-Кардио [1 таблетка (0,05 янтарной кислоты и 0,05 яблочной кислоты) 3 раза в сутки] в течение трех месяцев терапии, соответствующих IV триместру, оптимизирует показатели энергетической емкости лимфоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения ИБС необходимо учитывать триместры индивидуального годичного цикла и сезоны календарного года. Совпадение у больного IV триместра с зимним периодом года позволяет отнести пациентов к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых событий.
2. Особенности клинико-функционального, психологического и биохимического статуса больных ИБС в разные периоды индивидуального годичного цикла определяют необходимость проведения мероприятий активной профилактики, начиная с III триместра индивидуального года, в том числе поведенческой коррекции (ограничение чрезмерных физических, психических и алиментарных нагрузок). Эта стратегия особенно необходимой для больных, у которых IV триместр ИГ - совпадает с холодным сезоном года.
3. Для выбора наиболее благоприятных сроков проведения коронарного шунтирования у больных ИБС целесообразно использовать биоритмологический метод. Наиболее предпочтительным периодом оперативного вмешательства является II триместр индивидуального годичного цикла (4-6 месяцы от даты рождения пациента).
4. При разработке образовательных программ для пациентов с ИБС (Коронарный клуб) необходимо представить информацию о хронобиологических факторах.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Барбараш, О.Л. Годовые биологические ритмы при ишемической болезни сердца / О.Л. Барбараш, Н.В.  Фомина // Хронобиологические аспекты кардиологии и кардиохирургии; под. ред.  Л.С. Барбараш, О.Л. Барабраш, Н.А. Барбараш. - Кемерово, 2001. - С. 89-128.
2. Связь сезона года, сезона рождения и триместров индивидуального года больных ишемической болезнью сердца с риском развития инфаркта миокарда и его осложнений / О.Л.  Барбараш, Н.В. Фомина, Н.А. Барбараш и др. // Терапевтический архив. Ц  2002. - № 9. - С. 30-33.
3. Фомина, Н.В. Биологические ритмы и психоэмоциональный статус больных ИБС / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш, Е.В.  Минеева // От исследований к клинической практике: сб. тезисов Российского национального конгресса кардиологов. - СПб., 2002. - С. 431.
4. Хрономедицинские особенности неотложных состояний при бронхиальной астме / Е.В. Лаптев, Е.А. Вострикова, Н.В. Фомина и др. // Бюл. СО РАМН. - 2003. Ц  № 2. - С. 118-120.
5. Фомина, Н.В. Сезонные колебания показателей перекисного окисления липидов у больных ИБС / Н.В.  Фомина // Проблемы биологии и медицины: сб. материалов Всероссийской науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых. - Кемерово, 2002. - С. 270-271.
6. Биоритмологические аспекты прогнозирования течения ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, Д.В. Кривоносов и др. // Материалы Х Российско-Японского медицинского симпозиума. - Якутск, 2003. Ц  С. 334-335.
7. Биоритмологические факторы риска прогрессирования ишемической болезни сердца / Н.В.  Фомина, О.Л. Барбараш, Н.А. Барбараш и др. // Клин. медицина. - 2003. - № 10. - С. 27-30.
8. Алтарев, С.С. Влияние месяца индивидуального годичного цикла и месяца рождения на летальный исход у больных с инфарктом миокарда / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина, О.Л.  Барбараш // Социально-значимые болезни: сб. материалов науч.-практ. конф.  - Кемерово, 2004. - С. 130-131. 
9. Фомина, Н.В. Годовые ритмы смертности у пациентов ишемической болезнью сердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Сб. тезисов XIX съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. - Екатеринбург, 2004. - С. 268.
10. Фомина, Н.В. Индивидуальный годичный цикл психофизиологических характеристик у больных ишемической болезнью сердца / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, О.Л.  Барбараш // Проблемы ритмов в естествознании: материалы второго международного симпозиума. Ц  М., 2004. Ц  С. 465-467.
11. Алтарев, С.С. Годовые ритмы летальности у женщин с инфарктом миокарда / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина, Е.В.  Минеева // Медицина в Кузбассе. Ц  2004. - Спецвып. № 5. - С. 6.
12. Влияние индивидуального годичного цикла на течение ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, С.С. Алтарев и др. // Российская кардиология: от центра к регионам: материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Томск, 2004. - С. 415.
13. Фомина, Н.В. Сезоны года и осложнения инфаркта миокарда / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, О.Л. Барбараш // Сердечная недостаточность: сб. тез. V конф. об-ва специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2004. - С. 312-313.
14. Фомина, Н.В. Сезоны года и смертность от ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш //  Патофизиология и современная медицина: материалы второй международной конф. Ц  М., 2004. - С. 9-11.
15. Фомина, Н.В. Влияние индивидуального годичного цикла на развитие осложнений аорто-коронарного шунтирования и гормональный профиль у больных ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш, С.С. Алтарев // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2004. - № 4. - С. 56-61.
16. Индивидуальногодичная периодика здоровья больных ишемической болезнью сердца как основа для использования регуляторов энергетического обмена / О.Л. Барбараш, Н.В. Фомина, С.С. Алтарев и др. // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты: материалы симпозиума XII Российского национального конгресса Человек и лекарство. - М., 2005. - C. 39-44.
17. Фомина, Н.В. Влияние возраста пациента на частоту острых коронарных событий в разные периоды индивидуального годичного цикла / Н.В. Фомина, Е.В. Минеева, О.Л. Барбараш // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: материалы VI Российской конф. - М., 2005. - С. 369-370.
18. Биоритмы течения ишемической болезни сердца / О.Л. Барбараш, Д.В. Кривоносов, Н.В. Фомина и др. // Научные труды I съезда физиологов СНГ. - Сочи, 2005. - Т. 2. - С. 73.
19. Алтарев, С.С. Влияние возраста на течение годовых ритмов смертности пациентов с ИБС / С.С. Алтарев, Н.В.  Фомина // Медицина в Кузбассе. - 2005. - Спецвып. № 2. - С. 5-6.
20. Фомина, Н.В. Индивидуальногодичные колебания показателей перекисного окисления липидов у больных ИБС / Н.В. Фомина, И.А. Хмелева, О.Л.  Барбараш //  Болезни  цивилизации в аспекте В.И. Вернадского: материалы третьей международной конф. - М., 2005. - С. 107-108.
21. Фомина, Н.В. Цирканнуальные особенности течения ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш, Е.В.  Минеева // Материалы первого Съезда кардиологов Сибири. - Томск, 2005. - С. 222-223.
22. Влияние индивидуальногодичного цикла на активность процессов ПОЛ и АОЗ у больных ИБС / Н.В. Фомина, Н.Л. Воронцова, О.Л. Барбараш и др. // Свободнорадикальное окисление миокарда; под ред. Н.Л. Воронцовой, О.Л. Барбараш, С.А. Бернс. - Кемерово-М.: Изд. объединение Российские университеты - Кузбассвузиздат - АСТШ, 2005. - С. 53-60.
23. Способ раннего прогнозирования возникновения в периоде постинфарктного кардиосклероза злокачественных желудочковых нарушений ритма: пат. 2266042 Рос. Федерация: МПК7 А 61 В 5/0452, 5/02 / Бернс С. А., Старых В.С., Барбараш О.Л., Барбараш Л.С., Каретникова В.Н., Фомина Н.В.; заявитель и патентообладатель Бернс С.А., Старых В.С. - № 2004104577/14; заявл. 16.02.04; опубл. 20.12.2005, Бюл. № 35. - 6 с.
24. Фомина, Н.В. Особенности иммунного статуса у больных ишемической болезни сердца в периоперационный период в течение индивидуального года / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш, Е.В. Минеева // Клин. медицина. - 2006. - № 7. - С. 24-28.
25. Barbarash, O.L. Ischemic heart disease biorhythms / O.L. Barbarash, N.V. Fomina, Ye.V.  Minyeeva // International society for adaptive medicine (ISAM). VIII World Congress. - Moscow, 2006. - P. 47-48.
26. Оценка эффективности препарата Янтарь-кардио в комплексной терапии больных стабильной стенокардией / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, В.А. Хазанов и др. // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты: материалы симпозиума XIII Российского национального конгресса Человек и лекарство. - М., 2006. - С. 120-125.
27. Алтарев, С.С. Характер изменений ферментативной активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах пациентов с ишемической болезнью сердца / С.С. Алтарев, Н.В.  Фомина // Медицина в Кузбассе. Ц  2006. Ц  Спецвып. № 3. - С. 7. 
28. Фомина, Н.В. Влияние биоритмологических факторов на смертельный исход у больных ишемической болезнью сердца /  Н.В. Фомина,  С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш //  Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спецвып. № 9. - С. 37-38.
29. Фомина, Н.В. Влияние годовых ритмов на риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш // Материалы VI международной конференции по реабилитологии. - М., 2006. - С. 101.
30. Фомина, Н.В. Годовые биологические ритмы как дополнительный фактор риска смерти при  ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л.  Барбараш // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2007. Ц  № 1. - С. 51-56.
31. Алтарев, С.С. Связь сезона рождения и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний  / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш // Проблемы и перспективы развития первичной медико-санитарной помощи населения: материалы научно-практической конференции. - Кемерово, 2007. - С. 85-86.
32. Алтарев, С.С. Влияние празднования Нового года на смертность / С.С. Алтарев, Н.В. Фомина,  О.Л. Барбараш // Дальневосточный медицинский журнал. - № 2. - Хабаровск, 2007. - С. 68.
33. Фомина Н.В. Регуляторы энергетического обмена в профилактике индивидуальногодичных обострений ишемической болезни сердца / Н.В. Фомина,  С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Материалы II Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. - Томск, 2007 - С. 141-142.
34. Фомина, Н.В. Биоритмы и ишемическая болезнь сердца / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш // Методические рекомендации для врачей терапевтов и кардиологов. - Кемерово, 2007 Ц  24 с.
35. Фомина, Н.В. Связь годовых ритмов с риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний сердца /  Н.В. Фомина,  С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Казанский медицинский журнал. Ц  2007. - № 6. - С. 46-52.
36. Фомина, Н.В. Изменения активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови в течение индивидуального годичного цикла / Н.В. Фомина, С.С. Алтарев, О.Л. Барбараш // Здоровье и образование в XXI веке: материалы 8-го международного конгресса. - М., 2007. - С. 120-121.
37. Фомина, Н.В. Связь активности процессов перекисного окиления липидов с периодами индивидуального годичного цикла / Н.В. Фомина, Н.И. Лазик, О.Л. Барбараш // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспо-собительных процессов: материалы третьей Всероссийской научно-практической конференции. - Новосибирск, 2007. - С. 187.
38. Фомина Н.В. Индивидуальные годичные циклы прогрессирования ИБС (результаты трехлетнего проспективного наблюдения) / Н.В. Фомина, О.Л. Барбараш // Здоровье и образование в XXI веке: материалы 8-го международного конгресса. - М., 2007. - С. 122-123.

Список сокращений

АОЗ - антиоксидантная защита

ВРС - вариабельность сердечного ритма

ВЭМ - велоэргометрия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГ - - индивидуальный годичный цикл

ИМ - инфаркт миокарда

КШ - коронарное шунтирование

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ

СН - сердечная недостаточность

ССЗ  - сердечно-сосудистое заболевание

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФК - функциональный класс

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-КГ Ц  эхокардиография 

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине