Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

 

На правах рукописи

УЛИТИН

АЛЕКСЕЙ  ЮРЬЕВИЧ

ГИГАНТСКИЕ  АДЕНОМЫ  ГИПОФИЗА: ОСОБЕННОСТИ 

КЛИНИКИ  И  ЛЕЧЕНИЯ

14.00.28 - нейрохирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2008

Работа выполнена в ФГУ Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л.Поленова в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга

Научные консультанты:  доктор медицинских наук, профессор 

Олюшин Виктор Емельянович

доктор медицинских наук, профессор

Мацко Дмитрий Евгеньевич

Официальные оппоненты:  академик РАМН, доктор медицинских наук 

профессор Хилько Виталий Александрович 

академик РАМН, доктор медицинских наук

профессор Гайдар Борис Всеволодович

 

доктор медицинских наук, профессор

Можаев Станислав Васильевич 

Ведущая организация:  Российская медицинская академия 

  последипломного образования 

Защита состоится  л___  ____________ 2008г.  в ____ час.  на заседании

диссертационного  совета Д 208.077.01  при  Российском  научно-исследова-тельском  нейрохирургическом  институте  им. проф. А.Л.Поленова  (191014,

Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института

Автореферат разослан л___  ______________  2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Яцук Сергей Лукич

ОБЩАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА  РАБОТЫ

 

Актуальность темы

  Аденома гипофиза (АГ) представляет собой опухоль эндокринной системы, проявлением которой служит гипер- или гипосекреция гормонов передней доли гипофиза, а также клинические симптомы, вызванные воздействием  новообразования на окружающие селлярную область анатомические структуры. Среди интракраниальных опухолей аденомы гипофиза  занимают 3-е место, составляя от 7,3% до 18 % всех верифицированных опухолей мозга и поражая лиц преимущественно работоспособного возраста, на который приходится около 75% всех случаев заболевания (Угрюмов В.М., 1969; Самотокин Б.А., 1985; Пацко Я.В., 1989; Федоров С.Н., 1989; Ciric D.F. et al., 1988;  Fahlbush R., 1992).

  Хирургия данной патологии развивается в течение нескольких десятилетий. В последние годы улучшение результатов комплексного обследования больных АГ (радиоиммунное  определение гормонов сыворотки крови; использование тестов для определения того или иного вида гормональной недостаточности; КТ и МРТ), развитие оптической техники и микрохирургии, совершенствование анестезиологического пособия позволили значительно улучшить результаты оперативного лечения. Расширилась возможность более радикального удаления опухолей при одновременном снижении послеоперационной летальности. Однако, несмотря на достигнутые успехи, проблема лечения больных АГ далека от своего разрешения.

  В первую очередь это относится к гигантским аденомам гипофиза, количество которых составляет около 10% всех прижизненно диагностируемых АГ (Мелькишев В.Ф., 1982; Fisher B.J., Gaspar L.E., Noon B.,1993). Именно среди больных данной группы отмечается высокая послеоперационная летальность, значительно число послеоперационных осложнений и неблагоприятных исходов, а также рецидивов опухоли.

  Послеоперационная летальность при аденомах гипофиза гигантских размеров составляет от 5 до 13% (Кадашев Б.А., 1989; Коновалов А.Н., 1999; Григорьев А.Ю., 2003; Hardy D., 1995). У многих больных сохраняются после операции тяжелые нарушения зрительных и эндокринных функций; расстройство репродуктивной функции носит, как правило, необратимый характер.

  Высоким остается число рецидивов - до 17,3-26,4% (Самотокин Б.А., 1985; Кадашев Б.А., 1989). При отсутствии проведения послеоперационной лучевой терапии частота рецидивов может достигать 55,5% (Luton J.P., 1991).

  Несмотря на расширение в последние годы показаний к транссфеноидальному доступу (до 80% операций у больных с АГ, Mushima S., 1995; Hardy D., 1997), для гигантских АГ остается актуальным применение широких транскраниальных доступов, позволяющих визуализировать все отделы хиазмально-селлярной области и выявить взаимоотношения опухоли с окружающими ее анатомическими структурами.

  Хирургическая тактика при резекции гигантских АГ не вполне разработана. Радикальное удаление опухолей затрудняет тот факт, что большинство из них обладают агрессивным ростом и в 60-70% случаев инфильтрируют окружающие анатомические структуры, в частности, стенки кавернозных синусов - в 30-50% случаев (Atkin S.L. et al., 1997; Asano K. et al., 1996). При выраженном антеселлярном, латероселлярном или ретроселлярном росте, а также при многоузловых формах опухоли именно транскраниальные доступы позволяют с наибольшей радикальностью в один этап выполнить резекцию опухоли. Поэтому транскраниальные оперативные вмешательства многими хирургами признаются методом выбора для удаления гигантских и многоузловых АГ (Коновалов А.Н., 1984; Кадашев Б.А., 1989; Zager E.L., 1987; Dolenc V.V., 1997; Jane J.A., Laws E.R., 2001). При этом следует подчеркнуть, что отсутствуют четкие показания для выбора транскраниального доступа в зависимости от варианта роста опухоли.

  Не вызывает сомнения и тот факт, что лечение АГ не только удел нейрохирургов, но и других специалистов, в первую очередь, эндокринологов, так как возникающий после операции или лучевой терапии практически у всех больных с гигантскими АГ  гипопитуитаризм (а часто и пангипопитуитаризм) требует заместительной (иногда пожизненной) или коррегирующей гормональной терапии (Угрюмов В.М., 1963; Старкова Н.Т., 1983; Вакс В.В., 1999; Greenman Y. et al., 1996).

К настоящему моменту в группе больных гигантскими АГ не выяснены причины продолженного роста опухоли и определяющие его факторы, не определена тактика хирургического или консервативного лечения в данных случаях. Среди большого количества существующих классификаций АГ, отсутствуют классификации, отражающие в полной мере размеры опухоли, пути ее распространения, характер роста, гормональную активность, что представляет определенные трудности для формирования развернутого клинического диагноза, тактики хирургического лечения и коррекции гормональных нарушений. Широко обсуждается, несмотря на доказанную эффективность, применение лучевого лечения  при гигантских АГ, в связи с большим количеством осложнений (Sheline G.E., 1979; Tsang R.W. et al., 1996; Sasaki R. et al., 2000).

Таким образом, в настоящее время результаты хирургии гигантских аденом гипофиза нельзя считать удовлетворительными, а  тактика терапии  в послеоперационном периоде далека от совершенства. Значительная послеоперационная летальность, высокий уровень инвалидизации больных диктуют необходимость дальнейшего целенаправленного исследования данной проблемы, направленного на улучшение результатов лечения. Все вышеизложенное определяет актуальность настоящей темы исследования.

  За последние 20 лет в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга РНХИ им. проф. А.Л.Поленова накоплен значительный опыт в лечении больных с гигантскими аденомами гипофиза, который позволяет разработать оптимальную тактику хирургии  и послеоперационной терапии больных с данной патологией. 

  Цель исследования

  Улучшение ближайших и отдаленных результатов лечения больных с гигантскими аденомами гипофиза путем оптимизации тактики хирургического лечения и повышения уровня послеоперационной социальной адаптации и качества жизни.

 

Задачи исследования

1. Изучить основные клинические симптомокомплексы, характерные для гигантских аденом гипофиза с различными вариантами их распространения.

2. Уточнить влияние гистологического строения, вида аденомы, ее ультраструктуры на способность к инвазивному росту и иммунофенотип инвазивных аденом.

3. Разработать показания к транскраниальным доступам, оценить их эффективность в хирургии гигантских аденом гипофиза, изучить влияние инвазивно-инфильтративного роста аденом гипофиза на радикальность хирургического вмешательства и их рецидивирование.

4. На основе определения факторов агрессивного биологического поведения опухоли и изучения отдаленных результатов лечения больных с гигантскими аденомами гипофиза выявить возможные причины рецидивов опухолей.

5. Определить причины неблагоприятных послеоперационных исходов.

6. Оценить влияние питуитарной апоплексии на результаты лечения у пациентов с гигантскими аденомами гипофиза.

7. Изучить эффективность и обосновать необходимость проведения интраоперационного электрофизиологического мониторинга при гигантских аденомах гипофиза.

8. Проанализировать эффективность лучевого лечения у больных с гигантскими аденомами гипофиза.

9. На основе анализа ближайших и отдаленных результатов хирургического лечения оценить качество жизни больных с гигантскими аденомами гипофиза в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.

10. Определить основные причины неудовлетворительной диагностики гигантских аденом гипофиза и предложить оптимальный диагностический комплекс для данной патологии.

  Научная новизна

  Впервые на представительном материале изучены особенности нейровизуализации и клинического течения гигантских аденом гипофиза, которые дают основание выделить основные симптомокомплексы, свойственные гигантским аденомам гипофиза с различными вариантами роста и позволяют уточнить значение питуитарной апоплексии в клинической картине гигантских аденом гипофиза, ее влияние на тактику лечения и прогноз. 

Оптимизирована тактика и техника хирургии гигантских инвазивных аденом гипофиза при транскраниальных вмешательствах и определены показания для выполнения трансбазального доступа.

Впервые изучены морфологические (гистологические, иммуногистохимические и ультраструктурные) характеристики аденом гипофиза с инвазивным ростом.

Впервые определены прогностические критерии интраоперационного электро физиологического контроля (вызванные зрительные и акустические стволовые потенциалы и измерение кровотока в зрительных нервах) в хирургии гигантских аденом гипофиза (патент № 2303954).

  Впервые на основе анализа большого числа габлюдений оценена роль лучевой терапии в профилактике рецидивирования гигантских аденом гипофиза.

  Выявлен спектр основных  послеоперационных осложнений и причины летальности при транскраниальной резекции гигантских аденом гипофиза. Проведен анализ влияния инвазивного роста опухолей на результат хирургического лечения и частоту возникновения рецидивов.

  Изучено качество жизни пациентов с гигантскими аденомами гипофиза в отдаленном послеоперационном периоде, уровень их инвалидизации и социально-бытовой адаптации. Разработана новая шкала оценки состояния пациентов с гигантскими аденомами гипофиза.

Практическая значимость

Определены показания и оптимальная тактика хирургического транскраниального вмешательства и послеоперационного лечения больных с гигантскими аденомами гипофиза, позволяющая снизить число рецидивов и повысить качество жизни больных.

Изучена роль интраоперационного электрофизиологического контроля и исследования кровотока в зрительных нервах для прогнозирования послеоперационных зрительных нарушений и определения объема удаления опухоли.

Показана эффективность проведения лучевого лечения при гигантских аденомах гипофиза для снижения частоты рецидивов.

Изучено качество жизни и уровень инвалидизации пациентов с гигантскими аденомами гипофиза в отдаленном послеоперационном периоде.

Разработана шкала оценки качества жизни для больных с гигантскими аденомами гипофиза, позволяющая более адекватно оценить их состояние и уровень социально-бытовой  адаптации.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Гигантские аденомы гипофиза следует выделять в особую группу доброкачественных новообразований гипофиза, характеризующуюся особенностями клинических проявлений, высокой частотой послеоперационной летальности и осложнений, а также более частым  рецидивированием.

  2. Радикальность резекции данной группы опухолей ограничена и обусловлена особенностями их роста, часто имеющего инвазивный характер, и взаимоотношением опухоли с окружающими анатомическими структурами.

  3. Транскраниальные доступы являются методом выбора в хирургии гигантских аденом гипофиза с многоузловым и инвазивным ростом.

  4. Эффективность лечения гигантских аденом гипофиза, в том числе качество жизни и длительность безрецидивного периода, зависит от рационального комплексного лечения, включающего кроме хирургического лечения также лучевую и гормональную терапию.

  5. Лучевая терапия существенно уменьшает частоту рецидивов аденом гипофиза гигантских размеров.

  Апробация работы

  Апробация работы состоялась на расширенном заседании Ученого Совета РНХИ им. проф. А.Л.Поленова. Основные положения диссертации были представлены  и обсуждались на III и IV съездах нейрохирургов России (Санкт-Петербург, 2002; Москва, 2006), на III  и IV съездах нейрохирургов Украины (2003, 2008); на научно-практических конференциях нейрохирургов и невропатологов (Екатеринбург, 2004; Хабаровск, 2004; Калининград, 2005; Тамбов, 2006; Ярославль, 2007; Коктебель, 2007; Кострома, 2007; Саранск, 2008); на Поленовских чтениях (Санкт-Петербург, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008); на конференции Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине (Сочи, 2005); на международном симпозиуме Новые технологии в нейрохирургии (Санкт-Петербург, 2004); на Санкт-Петербургском обществе нейрохирургов (2005, 2006); на конференции украинских нейрохирургов (Коктебель, 2007).

  Внедрение в практику

  Результаты работы внедрены в лечебно-диагностический процесс  РНХИ им. проф. А.Л.Поленова, кафедры нейрохирургии Санкт-Петербургской МАПО, а также практическую деятельность нейрохирургических отделений многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга (больницы №26, №3), отделения нейрохирургии №1 Института мозга человека, нейрохирургического отделения Челябинской областной больницы.

 

  Публикации

  По теме диссертации автором опубликовано 66 научных работ (13 в журналах, рекомендованных списком ВАК для публикации результатов докторской диссертации), в том числе, одна монография, а также изобретен способ прогнозирования сохранности функций зрительного нерва.

  Структура и объем диссертации

  Диссертация состоит из введения, обзора литературы,  7 глав исследовательского материала, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложений. Она изложена на 360 страницах собственно текста, иллюстрирована  84  рисунками и  58 таблицами. Указатель литературы  содержит  486  источников, из них 87  отечественных  и  399 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ  РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положено изучение результатов клинического обследования и хирургического лечения 296 больных с первично выявленными аденомами гипофиза гигантских размеров, находившихся на лечении в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга Российского нейрохирургического  института им. проф. А.Л. Поленова в период с 1986 по 2004гг.

Гигантской  считали опухоль, достигшую 4 см в диаметре. Мужчин было 150 (50,6%), женщин  146 (49,4%).  Возраст пациентов варьировал от 15 до 74 лет. Средний возраст среди мужчин  был 42,7 лет, среди женщин - 45,3 года (средний возраст составил  44+ 11,3 года.  250 больных (84,4%) находились в трудоспособном возрасте от 20 до 59 лет. Отмечалось преобладание гормонально-активных аденом у лиц старшего репродуктивного возраста (30-49 лет): 80% ПРЛ-АГ, 84% СТГ-АГ и почти 77% АГ смешанной активности. Гормонально-неактивные гигантские АГ чаще диагностировались в возрастном промежутке  40-59 лет - 52,2% случаев, хотя более чем 15% опухолей отмечались в интервалах 30-39 лет и 60-69 лет. В молодом и старческом возрастах гигантские АГ встречались редко - менее 4% случаев. Существенных различий среди лиц мужского и женского пола по диагностике опухолей в различных возрастных группах не выявлено (Р < 0,05). У 40 (13%) больных диагностированы пролактиномы, у 25 (8,4%) - соматотропиномы, у 13 (4,4%) - смешанные (пролактин- и соматотропин - секретирующие аденомы), у 215 (72,9%) - гормонально-неактивные аденомы гипофиза и у 3 (1%) пациентов выявлен рак гипофиза.

Распределение пациентов в зависимости от особенностей роста опухоли представлено на табл. 1.

Таблица 1.

Распределение гигантских АГ в зависимости от особенностей роста (в абс. числах и в % к общему числу опухолей).

Направление роста	Количество наблюдений	в % к общему числу аденом гипофиза
Преимущественно супраселлярный	98	33,1%
Преимущественно инфраселлярный	22	7,4%
Супра-антеселлярный	8	2,7%
Односторонний латероселлярный	18	6%
Двухсторонний латероселлярный	17	5,74%
Ретроселлярный	8	2,7%
Смешанный вариант	110	37,1%
Многоузловая форма	15	5%
Всего	296	100%

 

 

  Наиболее часто отмечался смешанный  (37,1%) - вариант роста гигантских АГ.  Несколько реже диагностирован супраселлярный рост опухоли - в 33,1% случаев. Только у пациентов с опухолями, секретирующими ПРЛ и СТГ, данный вариант роста  встречался чаще других (67,5%). Реже всего  нами был отмечен  антеселлярный и ретроселлярный варианты распространения опухоли - оба в 2,7% случаев.

  Средний балл по шкале Карновского при поступлении в стационар составил  74 балла, подавляющее число больных с гигантскими аденомами гипофиза - 264 (89,2%) - находились в удовлетворительном и хорошем состоянии (от 70 до 90 баллов).  Менее 60 баллов отмечалось у 22 (7,4%) пациентов; 7(2,3%) больных при поступлении нуждались в лечении в условиях реанимационного отделения. Состояние поступивших зависело от выраженности, в первую очередь, зрительных и эндокринных нарушений. Грубые неврологические или соматические расстройства имелись у незначительного количества пациентов и они лишь отягощали общую картину заболевания, как правило, не являясь ведущими в определении тяжести состояния. Нами была разработана шкала для  больных с гигантскими АГ, более полно отражающая тяжесть их состояния в зависимости от выраженности отдельных клинических проявлений (табл. 2).

  Таблица 2. Шкала оценки состояния больных с гигантской аденомой гипофиза.

баллы	Зрительные нарушения	Эндокринные нарушения	Психо-неврологические нарушения	Соматические нарушения
1	выраженные	выраженные	выраженные	выраженные
2	умеренные	умеренные	умеренные	умеренные
3	егкие	егкие	егкие	егкие
4	нет	нет	нет	нет

 

  Выраженные зрительные нарушения включали амавроз или остроту зрения до 0,1 на один или оба глаза с остаточным полем зрения на один или оба глаза; умеренные предусматривали  остроту зрения  до 0,5 на один или оба глаза с грубыми дефектами поля зрения; при легких нарушениях  острота зрения была 1,0 с незначительными изменениями поля зрения;  при отсутствии зрительных нарушений  острота зрения составляла 1,0, а поле зрения было не изменено.

  Под выраженными эндокринными нарушениями понимали пангипопитуитаризм или гипопитуитаризм, требующие  заместительной гормональной терапии; под умеренными - гипопитуитаризм, требующий коррегирующей терапии; под легкими - слабо выраженный гипопитуитаризм; нет нарушений - отсутствие эндокринных нарушений.

  Психо-неврологические нарушения считали выраженными при наличии грубых двигательных или психических нарушений, требующих посторонней помощи для больного; умеренными - при наличии  двигательных или психических расстройств, затрудняющих самостоятельное существование; легкими - при наличии слабого гемипареза; нет нарушений - отсутствие двигательных и психических нарушений.

  Выраженные соматические нарушения характеризовались присутствием заболеваний, при которых больному требовалась посторонняя помощь; умеренные - при наличии заболеваний, затрудняющих самостоятельное существование больного; легкие - при наличии слабо выраженных заболеваний, не мешающих жизни пациента; нет нарушений - отсутствие заболеваний.

При общей сумме баллов до 6 состояние больного следует оценивать, как тяжелое; при сумме баллов от 7 до 11 - как удовлетворительное; от 12 до 16 - как хорошее. В тяжелом состоянии (менее 6 баллов) находились 10 (3,3%) больных, в удовлетворительном (7-11 баллов) - 163 (55%) и в хорошем (12-16 баллов) - 123  (41,5%) пациента.

  Не выявлено зависимости тяжести состояния пациентов ни от возраста, ни от гормональной активности аденомы (р<0,1). Отмечалась незначительная связь тяжести состояния пациентов от варианта направления роста опухоли.

  Пациенты, поступившие в стационар в тяжелом состоянии чаще имели АГ с выраженным супраселлярным ростом (31,2%), многоузловую форму опухоли (37,5%) и смешанный вариант роста (25%). 40,8% случаев с выраженными клиническими проявлениями приходилось на супраселлярный рост  и  45%  -  на  смешанный  вариант  роста  опухоли. Среди  всех  больных с многоузловой формой АГ 40% были в тяжелом состоянии и еще 40% имели выраженные клинические проявления. Клинические признаки у пациентов с инфраселлярным, антеселлярным и латероселлярным ростом АГ были выражены значительно слабее: у 50% больных с инфраселлярным ростом и почти у 39% обследованных с односторонним латероселлярным ростом опухоли клинические проявления заболевания были выражены незначительно.

  Оперативное вмешательство с применением транскраниальных доступов выполнено всем больным: в 263 (88,2%) случаях использовался двухсторонний субфронтальный доступ; в 31(10,4%) случаев в зависимости от направления роста опухоли он комбинировался с птериональным, подвисочным, транскортикальным-трансвентрикулярным и трансбазальным подходами. В 4-х случаях был выполнен орбито-зигоматический доступ.

Для регистрации ЭЭГ и полимодальных вызванных потенциалов использовали не менее 6 (обычно 10) стерильных игольчатых электродов, которые устанавливались после обработки операционного поля по следующей схеме: Т4 (А2), Т3 (А1), Fz, Pz, Oz (дополнительно можно С2, С1, Р2, Р1). Коммутация для регистрации ЭЭГ: Т4-Fz, Т4-Pz, Т4-Oz, Т3-Fz, Т3-Oz (при использовании 6 электродов), запись биполярная со скоростью 30 мм/с. В последней серии наблюдений помимо визуальной оценки ЭЭГ применяли трендовый индекс альфа-ритма. Схема коммутации для ЗВП: Oz-Fz с раздельной стимуляцией каждого глаза вспышечным паттерном через светодиоидные очки. Характеристики условий регистрации ЗВП: полоса частот 0,5-100 Гц, эпоха анализа - 200-500 мс, число усреднений - 100-200. Стимул с частотой подачи 3,1 Гц длительностью 100 мс. Схема коммутации для АСВП: A1-Cz, A2-Cz. Стимуляция биауральная около 70 дБ с высокой частотой подачи - 33,3 Гц. Эпоха анализа - 10-15 мс, число усреднений - 1500-2000, чувствительность после усреднения - 0,5-1 мкВ/дел.

Исследование кровотока в зрительном нерве проводили с помощью контактного микродоплерографического датчика 25 МГц. При этом были установлены параметры нормы линейной скорости кровотока (ЛСК), пульсовых индексов (ПИ) и индексов сосудистого сопротивления (РИ) для артерий зрительных нервов, что позволило в дальнейшем фиксировать наличие критических отклонений показателей.

  Патоморфологический диагностический комплекс  включал в себя световую микроскопию (у всех больных), иммуногистохимические методы  - в 29 (9,8%) случаев, в том числе, расширенное иммуногистохимическое исследование с использованием антител к гормонам гипофиза - в 7 случаях; в 12 (4%) наблюдений была применена электронная микроскопия.

Расширенное иммуногистохимическое окрашивание выполнено на парафиновых срезах ткани опухолей от 7-и произвольно (критериями отбора служили лишь качество и объем присланного материала) выбранных больных с выраженными магнитно-резонансными, клиническими и интраоперациоными признаками инвазивности. Независимая первичная диагностика на светооптическом уровне (окраска гематоксилином и эозином) в двух морфологических лабораториях (НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, Санкт-Петербург и Стенфордский университет медицины,  Стенфорд) оказалась полностью идентичной. Срезы предварительно обрабатывали при высокой температуре для демаскировки антигенов. Использовались коммерческие моноклональные антитела (Daco, Novocastra) к гормону роста, адренокортикотропному гормону, пролактину. Экспрессия низкомолекулярных кератинов определялась с помощью антител к CAM 5.2. Первичные антитела выявляли с помощью биотинилированных вторичных антител и стрептавидина, меченого пероксидазой (Novocastra, Великобритания). Для визуализации специфического связывания применяли диаминобензидин. Ядра клеток докрашивали гематоксилином. Результаты реакций в клетках опухолей оценивали полуколичественным методом в зависимости от интенсивности окрашивания и процента антигенпозитивных клеток.

Трансмиссионной электронной микроскопии было подвергнуто 12 случаев аденом гипофиза, имевших морфологические и рентгенологические признаки инвазивного роста. Во время операции фрагментированнную опухолевую ткань фиксировали  в 2,5 % глутаровом альдегиде на фосфатном буфере с рН 7,3-7,4 в течение 10-15 мин.  Затем кусочки размерами 0,1 х 0,1 х 0,1 помещали в свежую порцию 2,5 % глутарового альдегида с последующим перемещением в буфер, состоящий из смеси одно- и двузамещенного фосфата натрия на 24 часа. Далее материал перекладывали в раствор свежего фосфатного буфера на 1 час, после чего обезвоживали в спиртах восходящей крепости и дополнительно фиксировали в 1 % растворе тетраосмия и затем обрабатывали уранилацетатом. Кусочки пропитывались и заливались в смесь эпона и аралдита. Из полученных блоков на ультратоме LKB-III изготовлялись полутонкие срезы толщиной 1 мкм, окрашиваемые толуидиновым синим. После просмотра срезов в световом микроскопе блоки затачивались прицельно на наиболее информативный участок и с них приготовлялись ультратонкие срезы толщиной 60 нм, которые докрашивались уранилацетатом и цитратом свинца. Полученные препараты просматривались в микроскопе JEM 1200 EX. Ультраструктура клеточных и неклеточных элементов фиксировалась на фотопластинках, с которых были приготовлены отпечатки. Идентификация ультраструктурно исследованных аденом в 3 случаях была осуществлена иммуногистохимически (соматотропная, смешанная соматотропно-лактотропная и 0-клеточная), в других - на основании клинических проявлений, уровня гормонов в крови и на основании собственно ультраструктуры.

        Лучевая терапия жителям Санкт-Петербурга проводилась в послеоперационном периоде на кафедре рентгенологии и радиологии СПб МГУ им. И.П. Павлова, в отделении радиологии городского онкологического диспансера и в Центральном научно-исследовательском институте радиологии и рентгенологии. Стандартная методика радиотерапии заключалась  в облучении зоны турецкого седла с двух противолежащих полей под углами. Размеры полей выбирались в зависимости от имеющегося объема опухолевой ткани (капсулы опухоли) с отступлением от границ опухоли на 0,5-1см. Разовая очаговая доза составляла 1,9-2 Гр до суммарной дозы 50-54 Гр за 5-8 недель. Облучение проводилось на ЛУЭ SL- 75-5 (Ex 6 MeV) и РОКУС-АМ.

РЕЗУЛЬТАТЫ  ИССЛЕДОВАНИЯ

  Клиническая симптоматика, общая для всех типов гигантских АГ, независимо от их гормональной активности отражена на рис.1.  Хиазмальный синдром диагностировали у 267 (91,1%) больных, чаще в возрасте старше 50 лет. Аменорея выявлена более чем у половины женщин старшего репродуктивного возраста (старше 30 лет), всего - у 110 (37,1%), а галакторея в три раза реже - в 10,1% случаев; и, как следствие, первичное бесплодие - у 10,8% женщин, преимущественно  молодого возраста.  Гинекомастия отмечена только у трех мужчин.  Пирамидные симптомы, обычно слабо выраженные, присутствовали у 143 (48,3%), а стволовые симптомы - у 26 (8,8%) пациентов. У каждого третьего больного, чаще до 40 лет, выявлено ожирение, у каждого четвертого - признаки диэнцефального синдрома, выраженного, порой, весьма слабо. Остальные симптомы диагностировались значительно реже.

  Гипогонадизм в возрасте до 49 лет среди ПРЛ АГ отмечался у 90% мужчин и 75% женщин; среди СТГ АГ - у 89% мужчин и 84,6% женщин, среди смешанных АГ - у 83,3% мужчин и 100% женщин и среди НАГ - у 50,8% мужчин и 76,4% женщин.  Более чем у половины больных опухоль манифестировала нарушением зрительных функций: снижением остроты зрения - в 109 (36,8%) и появлением различных дефектов поля зрения - в 61 (20,6%) случаев.  Аменорея и галакторрея были первым симптомом у 18 (6,1%) и 4 (1,37%) женщин, соответственно, но надо заметить, что на нарушение  месячного цикла в климактерический  период  (после  45 лет)  многие  пациентки просто не обращали  внимания. Часто  первые

признаки гормональных расстройств, появляющиеся в данном возрасте, воспринимались больными (и врачами) как явления начинающегося климакса как у мужчин, так и у женщин. Как следствие, первичное бесплодие  было у значительного числа женщин - 32 (10,8% от всех больных). Различные проявления синдрома акромегалии отмечались в качестве первого симптома у 13 (4,4%) заболевших.  В единичных случаях опухоль проявила себя первично генерализованным эпилептическим припадком и назальной ликвореей (0,4%).

  Клиническая симптоматика при гигантских АГ определялась и направлением роста опухоли. Хиазмальный синдром выявлен у 95 (97%) больных с супраселлярным ростом опухоли, у 108 (98%) - со смешанным ростом и у 100% - с 2-х сторонним ростом, тогда как при ее преимущественно инфраселлярном распространении -только у 6 (27,2%) пациентов.  Различные проявления диэнцефального синдрома также значительно чаще отмечались при супраселлярном и смешанном росте аденомы - у 40 (40,8%) и 30 (27,3%) пациентов, соответственно. При антеселлярном росте новообразования и распространении его в лобные доли отмечалась аносмия (у 87,5% больных),  эпилептические припадки (у 12,5%) и изменения личности (у 25%). Ликворея диагностирована при преимущественно инфраселлярном росте АГ с разрушением дна основной пазухи -  в 9%  и латероселлярном росте - в 5,5% случаев (рис. 2).

Жалобы на снижение остроты зрения и различные дефекты поля зрения  отмечали, соответственно, 70% и 87,5% больных с ПРЛАГ;  64% и 76% больных с СТГАГ; 92,1% и 94,3% - с ГНАГ и 28% и 36% -  больных смешанными АГ. Во всей

 

  Рис. 2. Основные клинические симптомы у больных с гигантскими АГ в различных возрастных группах.

группе больных острота зрения была снижена у 249 (84,9%), а изменение поля зрения выявлено у 267 (91,1%) пациентов. Хиазмальный синдром различной степени выраженности присутствовал у 95%  больных с ПРЛАГ; у 76% - с СТГАГ;  у 69,2% - с  ПРЛ+СТГ;  у 94,9% - с ГНАГ примерно с одинаковой частотой, всего у 267 (91,1%) больных.

  В качестве первого симптома снижение остроты зрения и изменение поля зрения превалировали во всех возрастных группах, отмечаясь в 36,8% и в 20,6% случаев соответственно.

  Хуже всего острота зрения была у больных с ГНАГ: 24 (5,6%) глаз были полностью слепыми; у больных с ПРЛ АГ - 2 (2,5%) и с СТГ АГ - 2 (4%) случаев. Очень низкое зрение (неясное светоощущение, движение руки у лица и острота зрения ниже 0,1) отмечались у 32% глаз больных ГНАГ, у 33,75% глаз пациентов с ПРЛ АГ, у 10% - с СТГ АГ и у 15,3%  больных смешанными АГ.

Слепота на оба глаза при поступлении была у 2 (0,7%) пациентов, на один глаз - у 24 (8,2%), неясное светоощущение и движение руки у лица на оба глаза - у 3 (1%) и на один глаз - у 28 (9,5%). Острота зрения ниже 0,1 на оба глаза диагностирована у 15 (5,1%) больных, на один глаз - у 104 (35,5%). Простая атрофия нервов, как следствие длительного воздействия на зрительные нервы, выявлена на оба глаза у 143 (48,8%) и на один глаз - у 27 (9,2%) пациентов. Побледнение дисков зрительных нервов на один или оба глаза  присутствовало в 38,5% случаев. 

 

Рис. 2.  Зависимость клинической симптоматики у больных с гигантскими АГ от направления роста опухоли (в абс. числах и в % от числа опухолей  с различными вариантами роста и от общего числа опухолей).

  Застойные явления на глазном дне, как признак внутричерепной гипертензии, выявлены у 13 (4,4%) больных. Острота зрения (более 0,5) хотя бы на один глаз отмечена у половины больных в нашей серии наблюдений.

  Изменение поля зрения диагностировано у подавляющего числа больных - 267 (91,1%) - и часто наблюдалось даже при нормальной остроте зрения. Наиболее распространенным дефектом поля зрения была височная гемианопсия на оба или хотя бы на один глаз: полная  височная гемианопсия - у 22,5%; почти полная Ц  у 9,1%; неполная - у 15,7%; с сужением в носовой половине - у 21,2%; с выраженным сужением в носовой половине - у 16,1%; с сужением по всем меридианам Ц  у 8,1%  больных.

  Остаточное поле зрения в носовой половине на оба или на один глаз выявлено в 25,5% случаев  - практически у каждого 4-го больного. У 8 (2,7%) больных отмечено остаточное центральное поле зрения. Абсолютная центральная скотома на один и оба глаза диагностирована в 7,8% случаев.

  У ряда больных отмечалось хорошее зрение при поступлении в стационар: острота зрения 1,0 на оба глаза - у 18 (6,1%) и нормальное поле зрения на оба глаза (значительно реже) - у 5 (1,7%) больных. 57 (19,4%) пациентов имели остроту зрения 1,0 и 16 (5,5%) - нормальное поле зрения на один глаз. Отсутствие зрительных нарушения у больных гигантскими АГ обычно связано с особенностями роста опухоли:  хорошая острота зрения на оба глаза отмечена при инфраселлярном росте аденомы у 36,4%, а при многоузловой форме опухоли - у 46,6% больных. Нормальное поле зрения на оба глаза встречалось лишь у 3 (13,6%) пациентов с инфраселлярным ростом.

  6 (2%) пациентов были полностью слепыми, 214 (72,7%) имели плохое или очень плохое зрение, и лишь  у 74 (25,2%) зрительные функции расценивались, как хорошие и удовлетворительные. Хуже всего зрение было у больных с НАГ: слепота, плохое и очень плохое зрение отмечалось у 77,6% пациентов, что связано со спецификой клинических проявлений этого вида АГ. Среди изучаемых возрастных групп самые плохие зрительные функции были у лиц в возрасте 60-69 лет, что  вполне объяснимо.

  У подавляющего большинства  - 241 (86,5%) пациентов  - зрение уменьшалось медленно, постепенно, в течение, порой, многих лет и чаще  у лиц среднего возраста - от 30 до 60 лет (72%). Быстрое ухудшение зрения  отмечалось у  16 (6%) больных,  а внезапное - у  8 (3%)  и у всех пациентов это было связано с кровоизлиянием в ткань опухоли.

  Признаки кровоизлияния выявлены у 61 (20,8%) больных с гигантскими АГ. У женщин несколько чаще, чем у мужчин - 35 (57,4%) и 26 (42,6%), соответственно.  По возрастным группам геморрагии распределились относительно равномерно (19-26%), за исключением  лиц молодого возраста (до 19 лет), в котором они диагностированы почти в половине случаев - в 44,4%. Определяется отчетливая зависимость частоты кровоизлияний в аденому от направления ее роста (табл. 3). При супраселлярном и смешанном варианте распространения опухоли, а также в случае ее многоузловой формы апоплексия отмечалась гораздо чаще - в 27,5%, 20% и 26,6% соответственно.

Таблица 3.

Частота питуитарной апоплексии у больных с гигантскими АГ в зависимости от направления роста опухоли (в абс. числах и в %).

гормональная активность	ПРЛ АГ	СТГ АГ	Н АГ	СТГ+ПРЛ	всего
направление роста
супраселлярный	3 (37,5%)	1 (20%)	22 (46,8%)	1 (100%)	27 (27,5%)
инфраселлярный	-	1 (20%)	1 (2,1%)	-	2 (4,5%)
антеселлярный	-	-	-	-	-
односторонний атероселлярный	1 (12,5%)	1 (20%)	1 (2,1%)	-	3 (16,6%)
2-х сторонний атероселлярный	1а(12,5%)	1 (20%)	-	-	2 (11,7%)
ретроселлярный	-	-	1 (2,1%)	-	1 (12,5%)
смешанный вариант	1 (12,5%)	1 (20%)	20 (42,5%)	-	22 (20%)
многоузловая форма	2 (25%)	-	2 (4,2%)	-	4 (26,6%)
всего	8 (100%)	5 (100%)	47 (100%)	1 (100%)	61 (100%)

  Первые симптомы внутриопухолевого кровоизлияния чаще всего были представлены  головной болью (31,6%), снижением зрительных функций (21%), диэнцефальной симптоматикой (10,5%). Поражение черепных нервов (в первую очередь, глазодвигательного с частичной или полной офтальмоплегией) было первым проявлением апоплексии в 13,1% случаев у больных со средней и легкой формой течения, а в целом отмечалось у трети больных. У большинства пациентов (75%) глазодвигательные нарушения регрессировали до оперативного вмешательства, и лишь в одном случае офтальмоплегия сохранилась к моменту выписки из стационара. У одного больного кровоизлияние манифестировало потерей сознания и у одного - эпилептическим припадком.

  Самым распространенным симптомом при ПА была головная боль - у 89,5% пациентов; диэнцефальная симптоматика выявлена у 60,5%; нарушение зрительных функций - у 26,3%; поражение III, IV, VI - у 34,2%. Полушарная и мозжечковая симптоматика выявлена у небольшого числа (около 5%) пациентов.

  Изучение клинических проявлений ПА позволили выделить бессимптомную и собственно клиническую ее формы, а последнюю подразделить на три степени - тяжелую, среднюю и легкую.

  Бессимптомная форма кровоизлияния в аденому гипофиза отмечалась у 23 (37,7%) больных, тяжелая - у 6 (9,8%), средняя - у 13 (21,3%) и легкая - у 19 (31%). 

Тяжелая форма течения проявлялась интенсивной гипертензионной головной болью, нарушением сознания (в 2 случаях до комы), как проявлением нейро-эндокринного синдрома, нарушением функций черепных нервов (III, IV, VI, V) (в 4 случаях отмечалась частичная или полная офтальмоплегия), стволовыми и мозжечковыми симптомами, полушарной и менингеальной симптоматикой.  Субарахноидальное кровоизлияние диагностировано в одном случае у больного с многоузловой формой.

  Вегетативно-диэнцефальная симптоматика сопровождала все случаи апоплексии с тяжелым, а также 77% случаев со средним и 63% с легким течением. Она включала вегетативные кризы, лабильность АД, вестибуловегетативные нарушения, сонливость, гипертермию, потоотделение, проявления несахарного мочеизнурения.

  Средняя форма течения ПА характеризуется отсутствием нарушения сознания (или недолговременным оглушением легкой степени), слабо выраженной диэнцефальной симптоматикой, умеренной головной болью и обычно преходящими глазодвигательными расстройства.

  При легкой форме кровоизлияния в АГ обычно встречается слабая и кратковременная головная боль с легкой вегетативной симптоматикой и редкими транзиторными глазодвигательными нарушениями.

  Половина тяжелых форм апоплекии отмечалась у больных с выраженным супраселлярным ростом, что, вероятно, обусловлено раздражением близко расположенных гипоталамических структур и развитием острой гипотоламо-гипофизарной дисфункции. Асимптомная форма течения кровоизлияния в опухоль чаще выявлена при многоузловой форме опухоли.

  Летальность среди больных с питуитарной апоплексией была в 8 раз выше, чем без таковой; зрительные функции и глазодвигательные нарушения регрессировали медленнее и реже. 

  У 18 (8,8%) пациентов имелся значительный рост АГ в СЧЯ и у 4 (1,9%) - в ЗЧЯ.  У  значительной части больных (45,5%)  опухоли имели многоузловую форму и все они обладали инвазивным ростом. У 10 (45,4%) больных в этой группе использовалась комбинация субфронтального и птерионального доступов, поскольку традиционный птериональный доступ при удалении аденом с выраженным супраантеселлярным распространением имеет ряд недостатков, сводящихся к отсутствию контроля самых передних и верхних отделов опухоли и маленькому углу операционного действия при выполнении декомпрессии хиазмы. В 4-х случаях, когда имел место выраженный латеро-ретроселлярный рост АГ с распространением на верхние и средние отделы блюменбахова ската был использован стандартный орбито-зигоматический доступ, который позволил увеличить радикальность резекции опухоли (тем не менее, в одном случае выполнено частичное, а в одном - субтотальное ее удаление). Выбор хирургического доступа в зависимости от варианта роста АГ представлен в табл. 4.

Таблица 4.

Хирургические доступы при различных вариантах роста гигантских аденом гипофиза (в абс. числах и в % от числа опухолей для каждого из вариантов роста).

	Хирургические доступы
Варианты роста аденомы гипофиза	2-х сто- ронний суб-фронталь-ный	Субф-ронта-льный-транс-базальный	Субфрон тальный трансвентр-икулярный	Птери- ональный	Подви- сочный	Орбито зигома- тический
cупраселлярный N = 98	91 (92,8%)		7 (7.2%)
атероселлярный N = 18	12 (66,6%)			4(22,2%)		2(11,1%)
2-х сторонний латероселлярный N = 17	13 (76,5%)			4(23,5%)
ретроселлярный N = 8	4 (50%)			2 (25%)	1(12,5%)	1(12,5%)
инфраселлярный N = 22	-	22 (100%)
антеселлярный N = 8	8 (100%)
смешанный вариант N = 110	109 (99%)				1(1%)
многоузловая форма N = 15	14(93,3%)					1(6,7%)

  Ведущим, как на этапе оперативного вмешательства, так и в прогнозировании результатов лечения является характер взаимоотношения опухоли с окружающими анатомическими структурами, и здесь огромное значение приобретает такой фактор, как инвазивный  характер роста опухоли. Под АГ с инвазивным ростом мы понимали опухоли, врастающие  в арахноидальную  оболочку зрительных нервов и хиазмы; инфильтрирующие стенку кавернозных синусов (или врастающих в их просвет); инфильтрирующие дно III желудочек и врастающие в него, а также в передние рога боковых желудочков; эрозирующие кости основания черепа с (или без) роста в основную пазуху, носовые ходы или ротоглотку; инвазиирующие ТМО и распространяющиеся по ней или экстрадурально на бугорок и площадку клиновидной кости, в орбиту и в СЧЯ или (очень редко) - в ЗЧЯ. Наконец, инвазивными мы считали аденомы, врастающие в ткань мозга (лобные и височные доли). Вероятность возникновения инвазии АГ в окружающие анатомические структуры увеличивается при широком отверстии в диафрагме турецкого седла.

Среди 296 пациентов нашей группы, исходя из собственных операционных наблюдений и анализа операционных протоколов, к инвазивным АГ отнесено 205 (69,2%) случаев. Различий между мужчинами и женщинами не отмечено, но установлено, что  у лиц моложе 50 лет инвазивный рост аденом отмечался в три раза чаще - у 159 (77,5%) пациентов. Представление об особенностях инвазивного роста среди АГ различной гормональной активности дает табл. 5.

Таблица 5.

Особенности инвазивного роста различных видов аденом гипофиза гигантских размеров (в абс. числах и в %).

Инвазивный рост опухоли	ПРЛ АГ N=22 (55%)	СТГ АГ N=16 (64%)	Смешанные АГ N=4 (30,7%)	Н АГ N=160 (74,4%)	Рак N=3 (100%)	Всего 205 (69,2%)
Зрительные нервы и хиазма	18 (81,8%)	13 (81,2%)	4 (100%)	128 (80%)	2 (66,6%)	165(80,5%)
ПМА, ПСА, ВСА, ЗМА	3 (13,6%)	2 (12,5%)	1 (25%)	32 (20%)	1 (33,3%)	39 (19%)
Кавернозный синус	10 (45,4%)	9 (56,2%)	2 (50%)	98 (61,2%)	2 (66,6%)	121 (59%)
Дно III желудочка	11 (50%)	9 (56,2%)	2 (50%)	106 (66,5%)	2 (66,6%)	130(63,4%)
III и боковой желудочек	2 (9%)	-	-	8 (5%)	1 (33,3%)	11 (5,4%)
Решетчатый лабиринт, носовые ходы	4 (9%)	2 (6.2%)	-	15 (9,3%)	1 (33,3%)	22 (10,7%)
Ротоглотка	-	-	-	2 (1,2%)	-	2 (1%)
СЧЯ	2 (9%)	1 (6,2%)	-	14 (8,7%)	1 (33,3%)	18 (8,8%)
ЗЧЯ	1 (4,5%)	-	-	3 (3,6%)	-	4 (1,9%)
Орбита	-	-	-	2 (1,2%)	-	2 (2,2%)
Бугорок и площадка клиновидной кости	1 (4,5%)	1 (6,2%)	-	8 (5%)	-	10 (4,9%)
обная и височная доли	3 (13,5%)	2 (12.5%)	1 (25%)	14 (8,7%)	1 (33,3%)	21 (10,2%)

  Чаще всего опухоль инвазировала зрительные нервы и хиазму - (80,5%) случаев (эти структуры полностью находились в массе опухоли у 4 больных), дно III желудочка  - (63,4%), медиальную стенку кавернозного синуса - (59%) и  сосуды передних отделов Виллизиевого круга - (19%).  Редко отмечался рост аденомы в ротоглотку и орбиту (2%), а также  в  ЗЧЯ (4%).

  На основании анализа  58 случаев инвазивного роста в кавернозный синус, выявленного на операции, и оценки дооперационных МРТ проведена попытка выявления радиологических признаков инвазивного роста АГ в кавернозный синус. Наиболее достоверными признаками инвазии,  определяемыми на МРТ, можно считать следующие: 1. полный охват опухолью интра-кавернозной части ВСА - инвазия КС подтверждена на операции у 55 (94,8%) пациентов; 2.  экспансия опухоли под ВСА - инвазия отмечалась у 43 (74,1%) пациентов; 3. смещение опухолью интракавернозной части ВСА соответствовало инвазии в  39 (67,2%) случаев; 4. асимметричное положение кавернозных синусов - в 34 (58,6%) случаев.

  Инвазивный рост аденомы в кости основания черепа (как правило, имела место эрозия тела и крыльев клиновидной кости) отмечался редко - у 8 (2,7%) больных и ни в одном случае не носил выраженного характера. Следует подчеркнуть, что все аденомы, имеющие многоузловую форму, обладали выраженным инвазивным ростом в окружающие структуры.

  Несмотря на то, что травматичность манипуляций на структурах ХСО на современном этапе развития микрохирургической техники и оптических интраоперационных систем сведена к минимуму,  в ряде случаев она ведет к ухудшению зрительных функций, что требует от хирурга во время операции учитывать степень инвазии опухоли  с хиазмой и зрительными нервами. Последний фактор являлся одним из основных, заставляющих ограничиться только внутрикапсулярной резекцией АГ. При слабом сращении капсулы опухоли с арахноидальной оболочкой зрительных нервов и хиазмы  (отмечалось у 127 (77%) больных  с инвазивным ростом в зрительные нервы)) стремление к радикальности оправдано и не приводило в  последующем к  снижению зрительных функций. Напротив, больные, у которых опухоль была плотно сращена с хиазмой и зрительными нервами или  инфильтрировала их, при значительном радикализме операции все отмечали ухудшение зрения в послеоперационном периоде (в первую очередь, наросли дефекты поля зрения).

  Консистенция аденомы гипофиза  также  влияла на радикальность оперативного вмешательства. В серии наших наблюдений плотную консистенцию опухоли имели 28 больных; из них радикальное удаление аденомы выполнено у 11 пациентов, субтотальное - у 10 и частичное - у 7.

  Применение микрохирургической техники способствовало заметному расширению объема операции, однако стремление к радикальности при инвазивных формах опухоли не всегда оправдано и целесообразно, что, в частности, связано с анатомической недоступностью отдельных участков новообразования.  У 39 (19%) больных отмечена инвазия и обрастание (редко) опухолью сосудов передних отделов Вилизиевого круга (ПМА, ПСА, СК отделы ВСА, реже - М1 СМА), а у 37 из них они сочетались также  с инфильтрацией зрительных нервов и/или хиазмы.

Данные, представленные в таблицах 6 и рис. 3 показывают зависимость радикальности оперативного вмешательства от направления роста аденомы и характера инвазивного роста опухоли. Всего радикально удалены 226 (76,3%), субтотально - 46 (15,5%) аденом;  у 24 (8,1%) больных выполнено частичное удаление опухоли или биопсия.  Наименьшая радикальность была достигнута в серии наших наблюдений при ретроселлярном и многоузловом росте опухоли - частичное удаление в 37,5% и в 40% случаев.

Таблица 6.

Степень радикальности гигантских аденом гипофиза в зависимости от их инвазивности (в абс. числах и в %).

Инвазивный рост опухоли	Радикальное удаление	Субтотальное удаление	Частичное удаление	Биопсия	Всего
Зрительные нервы и хиазма	111 (67,2%)	14 (8,4%)	37 (22,4%)	3 (1,8%)	165(80,5%)
ПМА, ПСА, ВСА, ЗМА	22 (56,4%)	6 (15,4%)	9 (23%)	2 (5%)	39 (19%)
Кавернозный синус	19 (15,7%)	38 (31,4%)	50 (41,3%)	14 (11,5%)	121 (59%)
Дно III желудочка	74 (56,9%)	12 (9,2%)	39 (3%)	5 (3,8%)	130(63,4%)
III и боковой желудочек	3 (27,3%)	4 (36,3%)	3 (27,3%)	1 (0,9%)	11 (5,4%)
Решетчатый лабиринт, носовые ходы	2 (0,9%)	10 (45,4%)	8 (36,3%)	2 (0,9%)	22 (10,7%)
Ротоглотка	-	2 (100%)	-	-	2 (1%)
СЧЯ	7 (38,8%)	5 (27,7%)	4 (22,2%)	2 (11,1%)	18 (8,8%)
ЗЧЯ	-	2 (50%)	-	2 (50%)	4 (1,9%)
Орбита	-	1 (50%)	1 (50%)	-	2 (2,2%)
Бугорок и площадка клиновидной кости	8 (80%)	-	2 (20%)	-	10 (4,9%)
обная и височная доли	17 (80,9%)	2 (9,5%)	1 (4,8%)	1 (4,8%)	21 (10,2%)

 

Радикальность удаления аденомы была значительно ниже при распространении опухоли в ячеи решетчатого лабиринта, в носовые ходы,  в ротоглотку и в среднюю черепную ямку. Наиболее полно удавалось резецировать опухоли с супра-антеселлярным  ростом - радикальное  удаление  у  100%  и с преимущественно  супраселлярным ростом - у 86,7%  больных.  Из  205  аденом,  имевших  инвазивный характер роста, 143 удалены радикально, 40 - субтотально и  в 22  случаях  выполнено  частичное  удаление  опухоли  и  биопсия (менее  50%  ее объема). Из 91 случаев АГ, которые не характеризовались инвазивным ростом, в 83 (90%) удалось радикально ее резецировать.

Степень радикальности удаления опухоли во многом определяется и физиологической дозволенностью хирургических манипуляций на структурах головного мозга. Своевременное определение границ такой дозволенности с помощью электрофизиологического контроля (ЭФК) в определенной степени оказывает влияние и на исход лечения. ЭФК состояния головного мозга на основных этапах оперативного вмешательства является одним из важнейших условий, определяющих успех хирургического лечения. За период с 1999-2004гг. ЭФК, включающий в себя регистрацию ЭЭГ, зрительных и акустических стволовых вызванных потенциалов,  проведен у 54 больных с гигантскими АГ.

ЭФК производили на всех этапах операции - от разреза кожи до ушивания раны. На этапе до декомпрессии мозга наиболее важной составляющей ЭФК является регистрация ЭЭГ, так как на этом этапе существует потенциальная возможность некоторого увеличения объема опухоли, что может привести к повышению

Рис. 3. Зависимость радикальности операции от особенностей роста АГ.

внутричерепного давления -  при этом на ЭЭГ появляются характерные перестройки в виде резкого угнетения биоэлектрической активности, которые требовали от хирурга  ускорить декомпрессию мозга. После рассечения ТМО эти изменения на ЭЭГ регрессировали.

  При подходе к хиазме и зрительным нервам и удалении опухоли определяющее значение для результата оперативного вмешательства приобретает постоянный контроль не только ЭЭГ, но и ЗВП и АСВП. Ответственным моментом резекции новообразования является низведение супраселлярного полюса при внедрении его в III и боковые желудочки, а также в гипоталамическую и диэнцефальную область. Появление в этот момент признаков резко выраженной дисфункции диэнцефальной области, проявляющейся на ЭЭГ в виде дистантно-синхронизированной альфа-тета-активности, служит сигналом к изменению тактики и техники удаления опухоли.

  Если же и после коррекции тактики проведения операции изменения на ЭЭГ сохраняются,  это является основанием для оставления части опухоли, плотно связанной с дном III желудочка. При выделении из массы опухоли магистральных сосудов основания мозга могут возникать прессорные сосудистые  реакции с ограничением мозгового кровотока в соответствующем бассейне.

  Контроль пульсового кровенаполнения мозга по данным плетизмограммы и изменений ЭЭГ позволяет своевременно, еще до того, как это заметит хирург, диагностировать наличие и степень нарушений кровоснабжения, приостанавливать операцию, применять локально и централизованно спазмолитики и, тем самым, избегать необратимой ишемии мозга и его отека.

  Для постоянного контроля состояния ствола головного мозга в последней серии наших наблюдений помимо ЭЭГ мы использовали регистрацию АСВП. Изменения на АСВП в случае стволовой ирритации проявлялись либо появлением высокоамплитудных пиков VI, VII, либо повышением их амплитуды по сравнению с исходными значениями. Если ЭЭГ при этом оставалась стабильной, то такие реакции не требовали кардинального изменения тактики операции. Если же при этом появлялись изменения на ЭЭГ в виде ее гиперактивации, то операцию следовало закончить. Также абсолютным показанием к прекращению операции являлось резкое угнетение амплитуды пиков VI, VII  АСВП, что отражало грубые  гипоксические изменения в стволе головного мозга.

 

  Рис. 4 а.

  Постоянный мониторинг ЗВП во время операции позволяет непрерывно оценивать изменения функционального состояния зрительных нервов и прогнозировать динамику зрительных функций после операции. Важным в прогностическом плане для состояния зрительных функций признаком является укорочение латентности пика Р100  при  вскрытии  капсулы опухоли. На этапах удаления аденомы,  особенно  ее  отделения  от  хиазмы  и  зрительных нервов, необходимо контролировать состояние пика Р100. Удлинение латентности пика Р100, изменение его амплитуды, особенно снижение, являются сигналом изменения тактики операции. Стойкое ухудшение показателей пика Р100 является прогностически неблагоприятным фактором в оценке динамики зрительных функций в послеоперационном периоде (рис. 4).

Рис. 4 б.  Изменение ЗВП у больного с аденомой гипофиза с выраженным супра-параселлярным ростом: 1 - начало операции; параметры ЗВП при стимуляции левого глаза; Р=114мс; 2 - этап вскрытия ТМО; укорочение латентного периода пика Р100 до 107 мс, что является благоприятным прогностическим фактором; 3 - при освобождении в процессе удаления опухоли левого зрительного нерва отмечается значительное улучшение показателей - Р100 до 100 мс; 4 - при попытке отделения капсулы опухоли от зрительного нерва резко нарастает латентность Р100 до 127 мс; операция прекращена; 5 - постепенное восстановление Р100 до 107 мс на этапе гемостаза; 6 - конец операции - нормализация показателей Р100 до 104 мс.

  Интраоперационный мониторинг динамики ЗВП и АСВП  определил допустимую степень радикальности у ряда больных с инвазией АГ в хиазму и зрительные нервы (5 случаев), в дно III желудочка (8 случаев), в сосуды передних отделов Вилизиева круга (4 случая). Это, в свою очередь, позволило избежать ухудшения зрительных функций у данной группы пациентов. Улучшение зрения наступило  у 82,3% больных по сравнению с 73% контрольной группы.

  Прогноз сохранности зрительных функций у больных во время манипуляций в области зрительного нерва при вмешательствах  на патологических процессах хиазмально-селлярной области всегда является чрезвычайно важным для хирурга вопросом. Своевременное изменение характера манипуляций или полное их прекращение может предотвратить нарушение кровообращения  в зрительном нерве или хиазме и сохранить пациенту зрение. Нами разработан способ прогнозирования сохранности функций зрительного нерва во время операции в хиазмально-селлярной области, позволяющий быстро и неинвазивно оценить состояние кровотока в артериях зрительных нервов (патент на изобретение № 2303954 от 10.08.2007г.).

 

 

  Рис. 5а. Артерия левого зрительного нерва: сЛСК - 24 см/сек; ПИ - 1,3; РИ - 0,8; артерия правого зрительного нерва: сЛСК - 37  см/сек;  ПИ - 0,7;  РИ- 0,48. Учитывая высокие показатели ПИ и РИ артерии левого зрительного нерва было спрогнозировано ухудшение зрения на левый глаз и рекомендовано ограничить объем операции, чтобы не вызвать сосудистых нарушений и в правом зрительном нерве. После операции выявлено резкое снижение остроты зрения на левый глаз (с 0,7 до 0,07), на правый глаз острота зрения сохранилась на дооперационном уровне.

  Рис. 5б. Артерия правого зрительного нерва - ср. линейная скорость кровотока - 24 см/сек, ПИ - 0,62; РИ - 0,44. Была спрогнозирована сохранность зрительных функций у пациента после операции. После операции острота зрения сохранилась на дооперационном уровне.

Данная методика была проведена нами у 15 пациентов с гигантскими АГ, у которых опухоль  инвазировала  зрительные нервы.  Исследование проводилось следующим образом: во время операции в хиазмально-селлярной области, на этапе выделения хиазмы и зрительных нервов осуществлялась локация артерий зрительных нервов специальным допплерографическим  датчиком 25 МГц. Показатели средней линейной скорости кровотока составили 26,877,87 см/сек  и никогда не превышали скоростных показателей  в соответствующей глазничной артерии. 

  Нормальные показатели пульсового и резистивного индексов составили 0,70,121 и 0,470,058 соответственно. В послеоперационном периоде сравнивали  результаты измерений кровотока у двух групп больных - в одной отмечалось  ухудшение зрительных функций (5 человек), в другой зрение улучшилось, или не изменилось (10 человек). У пациентов с развитием нарушений зрения в послеоперационном периоде во время операции отмечались характерные изменения доплеровского паттерна - резко возрастали пульсовой и резистивный индексы. Средняя линейная скорость кровотока не претерпевала существенных изменений. Значения пульсового индекса в норме не достигали 0,1 , а индекса сопротивления - 0,6. У всех больных с наличием ухудшения зрительных функций они превышали указанные значения (рис. 5). 

  Таким образом, при значении пульсового индекса (ПИ) 1,0  и/или значении резистивного индекса (РИ) 0,6 мы прогнозируем ухудшение функций зрительного нерва в послеоперационном периоде.

  Интраоперационный электрофизиологический контроль и интраоперационное измерение кровотока в артериях зрительных нервов позволяет скорректировать тактику оперативного вмешательства (в первую очередь, у пациентов с инвазивным характером роста опухоли) с целью сохранения зрительных функций в послеоперационном периоде, иногда в ущерб радикальности операции.

  При рутинном гистологическом исследовании препаратов окрашенных гематоксилином и эозином (205 случаев) чаще всего встречались аденомы с диффузным (синициальным) строением (59 наблюдений), железистое строение отмечено в 32 случаях, альвеолярное - в 29), с преобладанием розетковидных структур - в 11. В 44 случаях аденома имела смешанное строение (как правило - альвеолярно-диффузное, реже - альвеолярно-железистое). В 3 случаях классические гистологические критерии (ядерный и клеточный полиморфизм, митозы, гиперхроматоз ядер) позволили условно диагностировать рак аденогипофиза (в 2-х случаях условно, поскольку метастазов не было). В 27 наблюдениях идентифицировать строение аденомы не представилось возможным из-за малого объема материала или его фрагментированности.

  Клеточный и ядерный полиморфизм варьировал от случая к случаю и колебался в пределах от его полного отсутствия (подавляющее число наблюдений), до умеренного (18 случаев, включающих в себя 5 аденом диффузного строения, 4 железистого, 2 альвеолярного, 1 с розетковидными структурами и 6 - смешанного) и резко выраженного при раках гипофиза. Митотическая активность во всех случаях кроме рака либо не определялась вообще, либо была выражена минимально (1, реже 2 митоза во всем препарате).

В соответствии с ныне принятой иммуноцитохимической классификацией опухолей аденогипофиза и исходя из характера экспрессии того или иного гормона (или отсутствия экспрессии) был получен почти весь спектр аденом (за исключением гонадотропной и тиреотропной): кортикотропная аденома с экспрессией АКТГ, слабогранулированная соматотропная аденома с исключительной экспрессией CAM 5.2, смешанная соматотропно-лактотропная с экспрессией пролактина и гормона роста, ацидофильная аденома из стволовых клеток (2 случая) с экспрессией пролактина и CAM 5.2, при этом в одном из этих наблюдений имелась аденома альвеолярно-солидного строения с мономорфными клетками, а в другом опухоль была диагносцирована на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином как рак. И, наконец, в двух случаях была диагностирована так называемая 0-клеточная аденома с отсутствием экспрессии всех антител.

Изучение ультраструктуры инвазивных аденом гипофиза показало, что чаще всего (5 из 12 исследованных случаев) в свободной выборке инвазивных новообразований встречались соматотропные, на втором месте (4 наблюдения) были пролактиномы и по одному случаю были смешанная аденома (соматотропная+лактотропная), кортикотропная и 0-клеточная. Все они  (даже иммуногистохимически доказаная 0-клеточная из-за примеси кортикотропных клеток) содержали  то или иное количество электронноплотных гранул разного диаметра (400-500 нм - соматотропные; 200-250  нм - кортикотропные и 150-300 нм - лактотропные). Сколько-нибудь значимых изменений в аппарате Гольджи, шероховатом эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях и лизосомах выявить не удалось - большинство клеток ультраструктурно не отличались от своих неопухолевых аналогов в аденогипофизе.  Таким образом проведенные патоморфологические исследования  не позволили вывить отличительные признаки инвазивности аденом гипофиза.

  Из 296  оперированных больных в  стенах стационара скончалось 16 человек.  Еще одна больная погибла во время лучевого лечения (после 5 сеанса) на 25 сутки после оперативного вмешательства от кровоизлияния в оставшуюся значительную часть  аденомы. Таким образом, послеоперационная летальность в нашей группе больных составила 5,7%. В первые 15 суток после операции умерли 13 пациентов. Среди мужчин  умерло 8, среди женщин 9 человек. Средний возраст умерших составил 53,4+11,6 лет, однако, необходимо подчеркнуть, что 6 (35,2%) из них имели возраст более 60 лет, а еще 3 (17,6%) - старше 50 лет.

  В 5 (29,4%) случаев причиной смерти явилось кровотечение из язв желудочно-кишечного тракта - в среднем, на 10,2+3,2  сутки. В 4-х случаях у больных была хроническая язва желудка или 12-перстной кишки. У 2-х умерших  острое желудочно-кишечное кровотечение было диагностировано только на аутопсии.  Еще у 7 (41,2%)  больных  к летальному исходу привело кровоизлияние в остатки опухоли, сопровождавшееся  ишемическими нарушениями в гипоталамической области с развитием в последующем отека мозга и его дислокации - в среднем, на 6+2,1 сутки после операции. Воспалительные осложнения (вентрикулит, менингит, менингоэнцефалит) были  причиной  смерти на  33,3+5,8  сутки  у  3 (17,3%).  Нарушение кровообращения в стволе головного мозга на 10,1+2,5 сутки послеоперационного периода послужило причиной смерти у 2 (11,8%) пациентов. У 2-х  больных причиной смерти явилась тромбоэмболия легочной артерии. 

  У 2 умерших больных был диагностирован рак гипофиза (в одном случае с множественными метастазами в головной мозг). Большинство больных имели смешанный вариант распространения опухоли - 10 (58,8%), у 2 (11,8%)  отмечался  преимущественно, супраселлярный, у 1(5,8%) -  инфраселлярный, еще  у 1 (5,8%) больного, преимущественно, ретроселлярный и у 3 (17,6%) пациентов был смешанный вариант роста аденомы. Гормональная активность опухоли и направление роста не имело существенного значения в развитии летальных осложнений. Не  играл значимой роли и такой фактор, как инвазивность  аденомы (она отмечалась только у 9 (53%) умерших), разве что в качестве фактора снижающего радикальность резекции новообразования: в 4 (23,5%) случаях аденома была удалена тотально (внутрикапсулярно с иссечением, в ряде случаев, доступных участков капсулы), в 8 (47%)  выполнено субтотальное удаление опухоли (оставлены участки опухоли в области дна III желудочка, в кавернозном синусе, на хиазме или в носовых ходах), и в 5 (29,4%)  случаев опухоль удалена частично.

  Соматический статус больных влиял на развитие летального исхода: 5 (29,4%) больных имели избыточную массу тела;  6 (35,2%)  больных страдали ишемической болезнью сердца, а 4 (23,5%) - гипертонической болезнью. 12 (70,6%) пациентов  имели различную патологию внутренних органов: хронический

пиелонефрит, хронический тромбофлебит, хронический гастрит, пневмофиброз, варикозная болезнь и др. Следует указать, что большинство умерших пациентов - 12 (70,6%) -  поступили в стационар в компенсированном состоянии (более 60 баллов по шкале Карновского).

  Из 16 умерших пациентов признаки апоплекии имели 9 (56,9%), что свидетельствует о более высоком риске кровоизлияния в неудаленную часть опухоли в раннем послеоперационном периоде.

  Несахарный диабет (его нейрогенная форма) являлся самым частым послеоперационным осложнением - у 50 (16,9%) больных. У большинства больных он диагностировался, в среднем,  на 3-и сутки, был транзиторным и проявлялся умеренной жаждой и полиурией, а также снижением удельного веса мочи. Длительность его составляла 3-4 суток и, как правило, не требовалось особых мер лечения. У 19 (38%) пациентов несахарное мочеизнурение носило более стойкий характер и была необходимость применения адиуретина или минирина в течение 3-4 недель, а  трем из них понадобилось принимать данные препараты в течение многих месяцев.

Таблица 7.

Осложнения и время их появление у больных с гигантскими АГ (в абс. числах и в % к числу лиц каждого пола и всех АГ).

Осложнения	Пол		Всего	На какие сутки
	М	Ж
Назальная ликворея	12 (8%)	16 (11%)	28 (9,45%)	4 сутки
Несахарный диабет	24 (16%)	26 (17,8%)	50 (16,9%)	3 сутки
Эпидуральная гематома	3 (2%)	1 (0,7%)	4 (1,35%)	до суток
Внутримозговая гематома	-	2 (1,4%)	2 (0,7%)	1 сутки
Желудочно-кишечное кровотечение	5 (3,5%)	4 (2,8%)	9 (3%)	6 сутки
Менингит, вентрикулит	12 (8%)	10 (6,8%)	22 (7,4%)	4-5 сутки
Кровоизлияние в остатки опухоли и ложе опухоли	6 (5,06%)	3 (2%)	9 (3%)	1-2 сутки
Бронхопневмония	8 (5,3%)	6 (4,1%)	14 (4,7%)	6-7 сутки
Цисто-пиелит	8 (5,3%)	10 (6,8%)	18 (6%)	5-6 сутки
Диэнцефальный синдром	7 (4,6%)	8 (5,3%)	15 (5%)	3 сутки
Обострение сахарного диабета	7 (4,6%)	9 (6,16%)	16 (5,4%)	2 сутки
Пневмоцефалия	5 (3,5%)	3 (2%)	8 (2,7%)	1 сутки
Синдром поражения лобных долей	6 (4%)	8 (5,3%)	14 (4,7%)	1-2 сутки
ТЭЛА	2(1,4%)	-	2 (0,6%)	9 сутки
Тромбофлебиты, тромбозы	-	4 (2,7%)	4 (1,35%)	6 сутки
Эпидидимит	2 (1,4%)	-	2 (0,7%)	9 сутки
Острая гидроцефалия	1 (0,7%)	1 (0,7%)	2 (0,7%)	3 сутки
Холецистопанкреатит	-	1 (0,7%)	1 (0,3%)	8 сутки

Назальная ликворея проявлялась  на 3-4 сутки послеоперационного периода. У 12 (42,8%) пациентов она была купирована несколькими разгрузочными люмбальными пункциями и эндолюмбальным введением воздуха. У 16 больных потребовалось установление эндолюмбального дренажа на срок от 5 до 12 суток. У 5 (17,8%) к ликворее присоединился менингит с незначительными цифрами нейтрофильного цитоза и умеренными клиническими проявлениями.

  Воспалительные осложнения со стороны ЦНС - менингит, менингоэнцефалит и вентрикулит - отмечались у 22 (7,4%) пациентов, в среднем, на 4-5  сутки и у 3 (13,6%) больных они явились причиной  летального  исхода.

  Другие осложнения раннего послеоперационного периода встречались реже: диэнцефальный синдром - 15 (5%), бронхопневмонии - 14 (4,7%), острые инфекции мочевых путей - 18 (6%),  синдром поражения лобных долей - 14 (4,7%).  Диэнцефальный синдром, вероятно, являлся следствием ишемии в гипоталамо-диэнцефальной области, в результате, как непосредственно хирургической травмы, так и спазма или тромбирования мелких артериальных сосудов этой области.

  Пневмоцефалия  - нередкое осложнение при субфронтальном доступе - отмечалась у 8 (2,7%) пациентов, но, вероятно, истинная частота ее несколько выше, поскольку не всем больным выполнялась КТ в раннем послеоперационном периоде.

  Кровоизлияние в оставшуюся часть опухоли чаще всего происходило в течение первых двух суток послеоперационного периода и было  диагностировано у 9 (3%) больных.

  Кровотечение из язв желудка и 12-перстной кишки также было диагно-стировано у 9 (3%) больных, проявлялось на 5-6 сутки после хирургического вмешательства и более, чем у половины пациентов с этим осложнением  явилось причиной летального исхода. 

  Послеоперационные внутричерепные гематомы были выявлены в течение первых суток у 6 человек  и потребовали повторного хирургического вмешательства, но лишь в одном случае внутримозговая гематома лобной доли (в сочетании с кровоизлиянием в остатки опухоли) привела к смерти. У 2-х пациентов возникла  острая оклюзионная гидроцефалия  на уровне отверстий Монро в результате отека оставшейся супраселлярной части опухоли (в среднем, на 3-и сутки) и им было выполнено вентрикуло-перитонеальное шунтирование.

  Выявлена зависимость некоторых послеоперационных осложнений от особенностей направления роста опухоли. Так, ликворрея отмечена у половины (45,4%) больных с выраженным инфраселлярным и у 14,3% - с антеселлярным ростом опухоли, что связано с разрушением ею дна клиновидной пазухи или площадки клиновидной кости. Несахарный диабет у  данной группы пациентов встречался 2-2,5 раза реже (9%), чем при супраселлярном,  ретроселлярном или смешанном вариантах роста опухоли - 17,5-20%.  Кровоизлияние в оставшиеся участки аденомы чаще отмечены в случаях смешанного, инфраселлярного и многоузлового роста новообразования - 4,5-6,6%.  Частота диэнцефальных нарушений была более свойственна больным с супраселлярным и  ретроселлярным ростом  опухоли, а также при многоузловой ее форме - 7-13,7%. Остальные осложнения встречались примерно с одинаковой частотой, независимо от направления роста аденомы.

  Если оценивать динамику зрительных функций в целом, то улучшение (расширение поля зрения или увеличение остроты зрения хотя бы на один глаз) было достигнуто у 243 (87%) больных, ухудшение (снижение зрительных функций по сравнению с дооперационным статусом) отмечалось у 14 (5%) пациентов, и у 22 (8%) зрение существенно не изменилось. Улучшение зрения чаще отмечалось у больных моложе 50 лет (в 91-96%).  В более  старших возрастах зрительные функции улучшались на 15-20% реже;  в этих же группах в 2 - 4 раза чаще наблюдалось ухудшение зрения (табл. 8).

Таблица 8.

Динамика зрительных функций  в раннем послеоперационном периоде  у больных с гигантскими аденомами гипофиза в различных возрастных группах (в абс. числах и в %).

Результат	Возраст больных (года)
	До 19	20-29	30-39	40-49	50-59	60-69	Более 70	Всего
Улучшение	8 (88,8%)	27 (96,4%)	65 (94,2%)	71 (91%)	51 (79,7%)	20 (69%)	1 (50%)	243 (87%)
Ухудшение	-	1 (3,6%)	2 (2,8%)	3 (3,8%)	4 (6,2%)	4 (13,8%)	-	14 (5%)
Без динамики	1 (11,2%)	-	2 (2,8%)	4 (5,2%)	9 (14%)	5 (17,2%)	1 (50%)	22 (8%)
Всего	9	28	69	78	64	29	2	279(100%)

  Динамика зрительных функций отчетливо зависела от радикальности хирургического вмешательства в тех случаях, когда отмечались признаки инвазивного роста опухоли в хиазму и зрительные нервы. Ухудшение зрения отмечалось у 14 (8,5%) пациентов, и чаще всего причиной этого служили манипуляции на хиазме и зрительных нервах при отделении капсулы новообразования от данных структур. При остаточном поле зрения и низких зрительных функциях у пожилых пациентов лучше сразу ограничиться только интракапсулярным удалением аденомы. При оставлении капсулы аденомы или части опухоли на хиазме и зрительных нервах зрительные функции снижались реже, но реже отмечалось и их улучшение.

Таблица 9.

Динамика зрительных функций в раннем послеоперационном периоде в зависимости от радикальности хирургического вмешательства при инвазии опухоли в хиазму и зрительные нервы (в абс. числах  и в % ).

Динамика зрения	Степень резекции опухоли				Всего
	Радикальное удаление	Оставлена часть опухоли	Оставлена капсула опухоли	Частичное удаление
Улучшение	100 (90,1%)	10 (71,4%)	32 (86,5%)	2 (66,6%)	144 (87,3%)
Ухудшение	11 (9,9%)	1 (7,1%)	2 (5,4%)	-	14 (8,5%)
Без изменений	-	3 (21,4%)	3 (8,1%)	1 (33,3%)	7 (4,2%)
Всего	111 (100%)	14 (100%)	37 (100%)	3 (100%)	165 (100%)

  В послеоперационном периоде, в целом, отмечается положительная динамика в клинической картине заболевания, хотя число жалоб на головную боль осталось прежним, что, вероятно, связано с самим оперативным вмешательством. Тем же самым можно объяснить и  увеличение жалоб на общую слабость. У ряда пациенток исчезла галакторрея, нормализовался уровень глюкозы в крови. У большинства больных отмечался регресс стволовой симптоматики, атаксии, а диэнцефальный синдром регрессировал у половины пациентов. Наблюдалось некоторое нарастание пирамидной недостаточности (как правило, незначительно выраженное) и увеличение случаев глазодвигательных нарушений, что связано с манипуляциями в области кавернозного синуса. Интеллектуально-мнестические и психические нарушения в ближайшем послеоперационном периоде оставались на прежнем уровне.  Статистически значимой зависимости динамики симптомов от возраста больных или характера роста опухоли выявлено не было (р  < 0,5 ).

  В раннем послеоперационном периоде отмечалось снижения пролактина у 22 (88%), из них только у 6 (27,3%) больных уровень гормона вернулся в нормальные пределы - во всех этих случаях опухоль удалена радикально. Среди больных СТГ АГ после операции отмечалось снижение уровня СТГ у 15 (94,1%), из них нормальное значение СТГ диагностировано у 5 (3,3%) больных - также все с радикальным удалением опухоли. В раннем послеоперационном периоде значительных изменений гормонального фона не произошло. В отношении как гормонально-активных, так и неактивных АГ не установлено связи уровня гипофизарных гормонов ни с возрастом пациентов, ни  с полом  (коэффициент сопряженности  < 0,50).

  Таблица 10.

Состояние больных гигантскими аденомами гипофиза до операции и в ближайшем послеоперационном периоде по шкале Карновского.

Баллы	20 -30	40	50	60	70	80	90	100
Число больных
до операции		2	4	16	172	66	26	10
после операции	1	8	12	23	73	125	35	3

 

  Значительно увеличилось количество больных,  имеющих качество жизни 80 и 90 баллов, главным образом, за счет той группы больных, которые до оперативного вмешательства имели качество жизни 70 баллов. Это связано с улучшением зрительных функций после операции. С другой стороны, увеличилось число больных с качеством жизни ниже 50 баллов: в эту группу вошли 4 пациентов с низкими зрительными функциями (слепота или остаточное поле зрения на оба глаза), не восстановившимися (или ухудшившимися) после операции и 5 пациентов, имевших  тяжелые неврологические или соматические осложнения в послеоперационном периоде (кровоизлияние в остатки опухоли, внутричерепные гематомы,  вентрикулит). Средний балл  по шкале Карновского составил 74,4.

  В тяжелом состоянии (менее 6 баллов) выписано 10 (3,5%) человек, в удовлетворительном (7-11 баллов) - 95 (33,9%) и в хорошем (12-16 баллов) - 173 (61,8%) человека. По сравнению с состоянием пациентов на момент поступления в нейроонкологическое отделение число их в хорошем состоянии увеличилось в 1,6 раза (табл. 11).

  Проведение  лучевой  терапии в ранние сроки послеоперационного периода (2-6 недель после операции)  рекомендовалось практически всем пациентам. Основной ее целью является снижение частоты рецидивирования опухоли. В результате собранного катамнеза установлено, что лучевое лечение получили 201 (72%) из  279  оперированных  в  институте пациентов. У 9(3,2%) больных ЛТ не была проведена вследствие их тяжелого состояния на момент выписки из стационара, 12 (4,3%) пациентам ЛТ не рекомендована из-за низких зрительных функций, 17 (6%) пациентам с радикальным или субтотальным удалением пролактином рекомендовано лечение агонистами дофамина и у 41(14,7%) факт проведения ЛТ не был установлен. В период проведения радиотерапии непосредственно под нашим наблюдением находилось 147 (73,1%) пациентов. Из ранних осложнений ЛТ следует отметить кровоизлияние в опухоль у 3 (2%) пациентов, приведшее в одном случае к летальному исходу, тошноту и рвоту у 5 (3,4%), незначительную миелосупрессию у 8 (5,4%), снижение зрения у 4 (2,7%) больных.

  Таблица 11.

Состояние больных в ближайшем послеоперационном периоде (в абс.числах и в %).

Баллы	Нарушения	выраженные	умеренные	егкие	отсутствуют
1	зрительные	15 (5,3%)	150 (53,6%)	93 (33,2%)	22 (7,8%)
2	эндокринные	20 (7,1%)	191 (68,2%)	40 (14,3%)	29 (10,3%)
3	неврологические	11 (3,9%)	24 (8,6%)	178 (63,6%)	67 (23,9%)
4	соматические	20 (7,1%)	148 (52,8%)	67 (23,9%)	45 (16%)

  Отдаленные результаты лечения отслежены  у 164 (58,8%) пациентов на протяжении от 1 до 20 лет после оперативного вмешательства: 22 - с ПРЛ АГ, 15 - с СТГ АГ, 5- со смешанными АГ и 122 - с НАГ. 16 больных  за этот период времени скончались. Известно, что опухоль послужила причиной смерти у 3- больных (у 2-х больных с неактивными АГ смерть наступила через 2,5г. и через 8 лет после первой операции в результате повторного хирургического лечения  по поводу продолженного роста опухоли; 1 больной с неактивной АГ скончался через 3 года после первой операции). Еще у 2-х больных причиной смерти явилось острое нарушение мозгового кровообращения, и у одного - хроническая почечная недостаточность. Причину смерти остальных пациентов установить не удалось.

  Рецидивирование в нашей серии наблюдений отмечалось в 28 (17,1%) случаях, из них больных с ПРЛ АГ было 2 (9 % всех пролактином), с СТГ АГ - 3 (20 % всех соматотропином),  со  смешанной АГ - 1 (20% смешанных АГ), с НАГ - 19 (15,4% неактивных АГ). У 16 (60,7%) больных выявлены радиологические признаки рецидива, у остальных  рецидив опухоли диагностирован на основании клинических симптомов.

  Время возникновения рецидива у больных с различной степенью ради-кальности оперативного вмешательства отражено в табл. 12.

 

  В первые 5 лет послеоперационного периода рецидивировали аденомы, которые были удалены частично (35,7%) случаев и, в меньшей степени, субтотально - 21,4%. При радикальном удалении опухоли рецидив возникал реже и в более поздние сроки. Во всех случаях рецидивов аденома имела инвазивный характер роста: у 4 (14,3%) больных опухоль врастала в решетчатый лабиринт; у 1 (3,6%) - в ротоглотку; у 2 (7,2%) - в III и боковой желудочки; у 6 (21,4%) инвазировала зрительные нервы, хиазму и передние отделы артерий Виллизиевого круга; и у 15 (53,6%) пациентов - врастала в один или оба кавернозных синуса. Чаще всего опухоль рецидивировала в первые годы после операции: 39,3% рецидивов - в течение 3-х лет и 67,8%  - в  течение 5 лет.

Таблица 12. 

Время и число развития рецидивов  гигантских аденом гипофиза в зависимости от радикальности оперативного вмешательства.

Время рецидивирования,  год	Число рецидивов при разном радикализме операции			всего
	радикальное удаление	субтотальное удаление	частичное удаление
1 год	-	-	3	3 (10,7%)
2 года	-	2	3	5 (17,8%)
3 года	-	1	2	3 (10,7%)
4 года	1	1	2	4 (14,3%)
5 лет	2	2	-	4 (14,3%)
6 лет	-	1	-	1 (3,9%)
7 лет	3	1	-	4 (14,3%)
8 лет	1	-	-	1 (3,9%)
9 лет	1	-	-	1 (3,9%)
14 лет	1	-	-	1 (3,9%)
15 лет	-	1	-	1 (3,9%)
Всего	9	9	10	28 (100%)

  Установлено, что ЛТ проводилась  9 (32,1%) больным с рецидивом опухоли и у 19 (67,8%) пациентов не была проведена по разным причинам. Таким образом, лучевое лечение в случае гигантских инвазивных АГ позволило по нашим данным снизить частоту рецидивирования опухоли более чем в 2 раза.

У 148 пациентов на основе их личного осмотра и анкетирования (в большинстве - жители Санкт-Петербурга), а также на основе высланных больным и заполненными ими анкет оценено их качество жизни в отдаленном периоде (табл. 13, 14).

  Таблица 13.

Качество жизни больных гигантскими АГ в отдаленном периоде по шкале Карновского.

Баллы	50	60	70	80	90	100
Число больных	3	4	92	32	15	2

  95,2% пациентов имеют качество жизни по шкале Карновского более 70 баллов (средний балл составил 73,9). Шкала социально-бытовой адаптации показывает, что 129 (87,4%) пациентов ведут активный образ жизни, у 7 (4,7%) имеется значительное ограничение повседневной активности; у 12 (8,1%) изменение привычной жизнедеятельности не было связано с опухолью и последствиями операции и лучевой терапии. Состояние социально-бытовой адаптации больных различных возрастных групп показано на табл. 15. Из таблицы видно, что около 70% пациентов находится в возрасте от 40 до 69 лет. Полную автономность в быту сохраняют 42,1% больных в возрасте 30-39 лет, 51,5% - в возрасте 40-49 лет, 55% - в возрасте 50-59 лет, 38,1% - в возрасте 60-69 лет. Ограничена автономность в быту у 52,6% в возрасте 30-39 лет, 42,4% - в возрасте-49 лет, 32,5% - в возрасте 50-59 лет, 40,5% - в возрасте 60-69 лет и 63,6% - у лиц старше 70 лет. Таким образом, отчетливой за-висимости социально-бытовой  40 адаптации пациентов от возраста выявлено не было (р < 0,1 ).

  Импотенция сохранялась у подавляющего большинства мужчин, хотя у части из них копулятивная функция была возможна при помощи препаратов виагра, сиалис и пр.

  Таблица 14.

Качество жизни больных гигантскими АГ в отдаленном периоде по шкале социально-бытовой адаптации (в абс. числах и в %).

Категория уровня бытовой адаптации	Характеристика группы	Число больных
I  уровень	Полная автономность в быту	67 (45,2%)
II  уровень	Не способен выполнять некоторые прежние обязанности, но способен справляться с собственными делами без посторонней помощи	62 (41,9%)
III  уровень	Обслуживает себя с трудом, повседневная активность ограничена домом, некоторые виды деятельности полностью недоступны	4 (2,7%)
IV  уровень	Постельный режим, нуждается в уходе	3 (2%)
Несвязанная	Изменение повседневной деятельности не связано с данным заболеванием	12 (8,1%)

  Головная боль сохраняется только у 12,8%. Эпилептические припадки, отмечаемые до начала лечения у 6% больных с НАГ,  сохранялись у 2 (1,8%) и появились впервые еще у 2 (1,8%) больных. У многих пациентов снизилась масса тела,  ожирение в отдаленном периоде наблюдения присутствует у 20% больных с ПРЛ АГ и смешанными АГ, у 30,7% - с СТГ АГ и у 20,9% - с Н АГ - это, в целом, в 1,5 раза меньше, чем до операции. Признаки акромегалии сохраняются у всех пациентов, но выраженность их уменьшилась у 9 (69,2%) пациентов с СТГ АГ (у 4 - на фоне абергина и бромокриптина) и у 4 (80%) - со смешанными АГ (у всех на фоне приема агонистов дофамина).

  33 (22,3%) больных оценивают свое состояние как хорошее (отсутствие неврологической симптоматики, хорошие зрительные функции, хорошая социально-бытовая адаптация), а 108 (73%) - как удовлетворительное (отсутствие или минимальная неврологическая симптоматика, удовлетворительное зрение и существование в быту).

  Инвалидность отсутствует только у 12,2% пациентов, но следует учесть, что 35,8% больных находятся в возрасте более 60 лет, и инвалидность у многих из них обусловлена другими заболеваниями.

  Тот факт, что от 10 до 15% пациентов с АГ, поступающих в нейрохирургические стационары, имеют обширное экстраселлярное распространение  опухоли, свидетельствует о недостатках в диагностике на догоспитальном этапе и ошибках в организации медицинской помощи этой группе пациентов, что, в свою очередь, ведет к значительной задержке в установлении правильного диагноза и начале лечения.

  Играет роль незаметное появление и медленное нарастание симптомов, их кажущаяся незначительность. Расстройства половой и репродуктивной функции - один из самых частых при аденомах гипофиза  симптомов - в возрасте старше 40 лет нередко воспринимались и пациентами и врачами как проявления климакса и далеко не всегда являлись поводом обращения к врачу.

 

  Таблица 15.

Социально-бытовая адаптация больных гигантскими АГ  в отдаленном послеоперационном периоде у больных различных возрастных групп.

Уровень социально-бытовой адаптации	Возрастные группы (года)
	до 19	20-29	30-39	40-49	50-59	60-69	более 70
I уровень n=67	-	2 (66,6%)	8(42,1%)	17(51,5%)	22(55%)	16(38,1%)	2(18,2%)
II уровень n=62	-	1 (33,3%)	10(52,6%)	14(42,4%)	13(32,5%)	17(40,5%)	7(63,6%)
III уровень n=4	-	-	1 (5,3%)	-	1(2,5%)	2(4,7%)	-
IV уровень n=3	-	-	-	1(3%)	1(2,5%)	1(2,4%)	-
Несвязанная n=12	-	-	-	1(3%)	3(7,5%)	6(14,3%)	2(18,2%)
n=148	-	3  (2%)	19(12,8%)	33(22,3%)	40 (27%)	42(28,4%)	11 (7,4%)

Среднее время, прошедшее от первого обращения больного к врачу поликлиники  до установления диагноза аденомы гипофиза, составляет больше года до 1994г. (играет роль и недостаточное количество КТ и МРТ в этот период времени);  несколько ниже  этот показатель в последние годы - 9 месяцев.  Еще более 2-х месяцев проходит до поступления пациентов в нейрохирургический  стационар  и проведения оперативного лечения (табл. 16,17).

 

  Таблица 16.

Среднее время от первого обращения к врачу до установления диагноза (мес.).

Период	Среднее время (мес.)
	мужчины	женщины	оба пола
1986-1994гг	7,92 + 3,63	18,19 + 12,1	12,9 + 8,3
1995-2004гг	5,4 + 1,25	12,8 + 4,7	9,1 + 3,0

  Таблица 17.

Среднее время от установления диагноза до поступления в нейрохирургический стационар (мес.).

Период	Среднее время (мес.)
	мужчины	женщины	оба пола
1886-1994гг	2,51 + 1,38	2,39 + 1,25	2,45 + 1,31
1995-2004гг	2,3 + 1,2	2,50 + 1,19	2,4 + 1,2

Среди причин позднего обращения к врачу в результате простого анкетирования  больных выявлены следующие:  не придавал значения появившимся симптомам - 46% больных; сложно попасть в поликлинику - 30%; лечились самостоятельно - 16%;  занятость на работе - 8%. Развитию АГ до гигантских размеров способствуют низкая онкологическая настороженность врачей поликлинического звена и слабое знание ими основных клинических проявлений опухолей хиазмально-селлярной области, а также недостаточно высокий уровень санитарного просвещения.

  Очевидно, что необходимо стремиться к общему повышению онкологической настороженности у врачей поликлинического профиля и знакомить их с особенностями клинических проявлений АГ (как и других ОГМ) и с  возможностями современного диагностического комплекса.

 

ВЫВОДЫ

  1. Гигантские аденомы гипофиза составляют 9,8 % всех опухолей гипофиза и характеризуются большим числом послеоперационных осложнений, более высокой послеоперационной летальностью, частым рецидивированием и  более низким уровнем  качества жизни и социально-бытовой адаптации.

  2. Питуитарная апоплексия является характерной для опухолей гигантских размеров (20,8%) и неблагоприятно влияет на исход лечения.

  3. Гигантские аденомы гипофиза часто сопровождаются инвазивным ростом в окружающие анатомические структуры (69,2%), что является основным фактором, ограничивающим радикальность оперативного вмешательства  и увеличивающим число рецидивов.

  4. Морфологические (в т.ч. иммуногистохимические и ультраструктурные) прогностические критерии для данного варианта неоплазм отсутствуют. Локальная инвазия в окружающие ткани не является признаком злокачественного роста опухоли.

  5. К атипическим аденомам относятся опухоли с самым разным микроскопическим и ультраструктурным строением, с разной степенью анаплазии и уровнем пролиферации, а также различающиеся по характеру вырабатываемого гормона. Понятие латипическая аденома не коррелирует с понятием Уаденома с инвазивным ростомФ.

6. Особенности роста гигантских аденом гипофиза, выраженная склонность к инвазии окружающих структур делают более эффективными транскраниальные доступы для удаления опухоли, при которых предпочтение следует отдать разумному радикализму. Выбор хирургического доступа определяется особенностями направления роста опухоли.

  7. Основными  целями хирургического лечения являются: максимально возможное удаление опухоли, декомпрессия жизненно важных структур, нормализация гормонального фона при повышенной секреции гормонов или их дефиците; предупреждение в дальнейшем рецидивов опухоли. 

  8. Интраоперационный электро-физиологический мониторинг  в хирургии гигантских инвазивных аденом гипофиза играет важную роль в сохранении зрительных функций.

  9. Послеоперационная лучевая терапия, обладая рядом побочных эффектов, которые уменьшаются с применением адекватных методик,  при условии облучения небольших участков оставшейся опухолевой ткани, снижает частоту рецидивов более, чем в 2 раза.

  10. Большая часть рецидивов (67,8%) отмечается в течение первых 5 лет. Частота рецидивирования обусловлена инвазивным характером роста опухоли  и недостаточным радикализмом операции. 

11. Неудовлетворительный уровень диагностики аденом гипофиза  на догоспитальном этапе  требует дополнительных мероприятий по повышению  ее эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. При аденомах гипофиза гигантских размеров, особенно характеризующихся инвазивным ростом в окружающие анатомические структуры, следует отдать предпочтение транскраниальным доступам, позволяющим достигнуть максимальной резекции опухоли. Выбор доступа определяется характером роста.  Рациональным является двухсторонний субфронтальный доступ, который при необходимости может комбинироваться с трансбазальным (при инфраселлярном росте), птериональным (при выраженном латероселлярном росте), трансвентрикулярным (при росте опухоли в боковые желудочки).

  2. При стремлении хирурга к максимальной резекции новообразования необходимо учитывать характер роста опухоли, степень ее инвазии в окружающие анатомические образования, в первую очередь, зрительные нервы и структуры гипоталамуса.

  3. Для успешного удаления гигантских аденом гипофиза рекомендуется соблюдать следующие условия: использование широкой краниотомии, использование микроскопа и микрохирургической техники, адекватное анестезиологическое пособие, интраоперационное применение комплексного электрофизиологического мониторинга.

  4. Электрофизиологический контроль следует использовать  при удалении гигантских аденом гипофиза с выраженным супра-ретроселлярным направлением роста. Использование измерения вызванных зрительных и акустических стволовых потенциалов позволяет добиться улучшения зрительных функций в послеоперационном периоде. Прогностическим фактором  в восстановлении зрения у данной группы пациентов может являться измерение артериального кровотока в зрительных нервах.

  5. Применение интраоперационной нейросонографии позволяет увеличить радикализм операции, особенно при многоузловых формах опухоли.

  6.  Лучевую терапию следует проводить при неполном удалении аденомы гипофиза при компенсации состояния больного после оперативного вмешательства. Оптимальной курсовой дозой является  50 Грей (1,8-2 Грея за сеанс).

  7. Целесообразно назначение агонистов дофамина (у больных с пролактиномами) и аналогов соматостатина (у больных с соматотропиномами) в послеоперационном периоде. Данные препараты могут быть эффективны, даже при толерантности к ним до оперативного вмешательства.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО  ТЕМЕ  ДИССЕРТАЦИИ

1. Улитин, А.Ю. Стандарты объема медицинской помощи в нейрохирургии:  Пособие для врач. / В.П. Берснев, И.В. Поляков, О.В. Могучая,  А.Ю. Улитин и соавт. - СПб., 1997. - 32 с.
2. Улитин, А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей в СПб / В. Е. Олюшин, А.Ю. Улитин, И. В. Поляков и соавт. //  Хирургия внутричерепных экстрацеребральных опухолей. - СПб., 1997. - С. 257-264.
3. Улитин, А.Ю.  Зависимость результатов хирургического лечения первичных интракраниальных опухолей от объема оперативной активности нейрохирургического отделения (на примере Санкт-Петербурга) / Г.С. Тиглиев, А.Ю.Улитин, М.Ф. Чернов // Вопр. нейрохир. - 1999. - № 2.  - С.44-46.
4. Улитин, А.Ю. Ранние послеоперационные осложнения у нейроонкологических больных / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин // Актуальные вопросы практической нейрохирургии: Сб. работ. - Болаково, 1999. - С. 94-98.
5. Улитин, А.Ю. Ошибки в диагностике первичных опухолей головного мозга / А.Ю. Улитин, О.В. Острейко, Д.А. Гуляев и соавт. // Избранные вопросы неврологии и нейрохирургии: Межвузовский сб. науч. работ. - Саратов, 2000. - С. 50-51.
6. Улитин, А.Ю. Причины летальных исходов у больных с опухолями головного мозга / А.Ю. Улитин, Д.А. Гуляев, О.В. Острейко и соавт. //  Избранные вопросы неврологии и нейрохирургии: Межвузовский сб. науч. работ. - Саратов, 2000. - С. 45-46.
7. Улитин, А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга в СПб:  Пособие для врач.  / Г.С. Тиглиев, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин и соавт.  - СПб., 2002. - 50 С.
8. Улитин, А.Ю. Комбинированные транскраниальные доступы в хирургии гигантских аденом гипофиза / Улитин А.Ю., Тиглиев Г.С., Олюшин В.Е.// Докл. III съезда нейрохир. Росс. - СПб., 2002. - С. 160-161.
9. Улитин, А. Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, М. М. Тастанбеков, А.В. Устрехов и соавт. // Укр. Нейрохир. журн. - 2002. Ц№ 3. - С. 19. 
10. Улитин, А.Ю. Организация нейроонкологической помощи в СПб /Е.Н. Кондаков, Э.Д. Лебедев, А.Ю. Улитин // Нейрохирургия Санкт-Петербурга - СПб., 2003.  - С. 186 - 201. 
11. Улитин, А.Ю. К вопросу о тактике хирургии гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соав. // Материалы III съезда нейрохир. Укр. - Симферополь. -  2003. - С. 117-118. 
12. Улитин, А.Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, Г. С. Тиглиев, В.Е. Олюшин и соавт. // Поленовские чтения. - СПб.,  2003.  - С. 63-64.
13. Улитин, А.Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, К. С. Бурнин, В.Е. Олюшин и соавт. // Стендовый докл. III съезда нейрохир. Укр. - 2003.
14. Улитин, А.Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, М. М. Тастанбеков, А.В. Устрехов // Укр. нейрохир. журн. - 2003. - № 3. - С. 90.
15. Улитин, А.Ю. Агонисты допамина в лечении гигантских пролактином  /А.Ю. Улитин,  Н.Н.Носова,  Н.В. Маркова //  Научно-практический журнал Иероглиф - 2003. - т.6. - №23. -  Челябинск. - С.825.
16. Улитин, А.Ю. Динамика артериального и венозного кровотока в сосудах глазницы и в кавернозном синусе до и после удаления аденом гипофиза / А.Ю. Иванов,  А.Ю. Улитин,  Ю.И. Вайншенкер //  Научно-практический журнал Иероглиф - 2003. - т.6. - №23. - Челябинск. - С.812 - 813.
17. Улитин, А.Ю. Интраоперационный электрофизиологический контроль в хирургии гигантских аденом гипофиза / А.Ю.Улитин, Т.Н. Фадеева, В.Е. Олюшин  и соавт. // Научно-практический журнал Иероглиф - 2003. -  т.6. - №23. - Челябинск. - С. 825-826.
18. Улитин, А.Ю. Возможности контроля кровотока при нейрохирурги-ческих операциях с помощью аппарата МИНИМАКС /  А. Ю. Иванов, А.Ю. Улитин, В. С. Панунцев и соавт. // Методы исследования регионального кровообращения и микроциркуляции: Сб. работ конф. - 2004. - Т. 10, № 2.  - С. 89.
19. Улитин А.Ю. Изменения венозного кровотока головного мозга при хирургических манипуляциях / А.Ю. Иванов, В.С. Панунцев, А.Ю.Улитин и соавт. // Материалы VI Дальневост. Междунар. конф. нейрохир. и неврол. - Хабаровск. -  2004. - С. 74-75.
20. Улитин, А.Ю. Контроль кровотока на открытом мозге и нервах с помощью аппарата МИНИМАКС /  А.Ю. Иванов, В.С. Панунцев, В.Е. Олюшин и соавт. // Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине: Сб. работ конф. - Сочи, 2004. - С. 40-41.
21. Улитин, А.Ю. Диагностика и лечение аденом гипофиза. Оценка и выбор хирургических  и нехирургических методов лечения: Пособие для врач. /  В.Ф. Мелькишев, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин. - СПб., 2004. - 58 с.
22. Улитин, А.Ю. Комбинированное лечение гигантских гормонально-активных аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, Н.Н. Носова, Н.В. Маркова  // Комбинированное лечение опухолей головного мозга: Сб. работ конф. Ц  Екатеринбург, 2004. - С. 110-112. 
23. Улитин, А.Ю. Комплексный электрофизиологический контроль в хирургии гигантских аденом гипофиза /  Т.Н. Фадеева, А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин соавт. //  Материалы VI Дальневост. междунар. конф. нейрохир. и неврол. - Хабаровск. - 2004. - С. 162-164.
24. Улитин, А.Ю. Хирургия гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. //  Поленовские чтения. - СПб., 2004.  - С. 233.
25. Улитин, А.Ю. Электро-физиологический контроль в хирургии гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Т.Н. Фадеева и соавт. //Новые технологии в нейрохирургии : Материалы VII междунар. симп.  - СПб., 2004. - С. 172-173.
26. Улитин, А.Ю. Особенности кровообращения в сагиттальном синусе и в артериях зрительных нервов при оперативных вмешательствах в хиазмально-селлярной области / А.Ю. Иванов, В.С. Панунцев, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин и соавт. // Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине: Сб. работ конф. - Сочи, 2005. - С. 78.
27. Улитин, А.Ю. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение / В.Ф. Мелькишев, В.Е. Олюшин, А. Ю. Улитин - СПб., 2005.  - 150 с.
28. Улитин, А.Ю. Вызванные зрительные потенциалы в хирургии опухолей хиазмально-селлярной области / В.Е. Олюшин, Д.А. Кондюков, Т.Н. Фадеева, А.Ю. Улитин и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2005. - С. 286. 
29. Улитин, А.Ю.  Гигантские аденомы гипофиза (особенности клиники и комплексного лечения) /  В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2005. - С. 254.
30. Улитин, А.Ю. Гигантские аденомы гипофиза: вопросы диагностики и организации медицинской помощи / А.Ю.Улитин, В.Е. Олюшин, И.В. Поляков и соатв. // Вестн. СПб. гос. мед. акад им. М.И.Мечникова. - 2005. - Т. 6, № 4. - С. 136-140.
31. Улитин, А.Ю. Гигантские инвазивные аденомы гипофиза / А.Ю. Улитин, Д.Е. Мацко, К.С. Бурнин // Современные проблемы клинической патоморфологии. - СПб., 2005. - С. 272-273.
32. Улитин, А.Ю. Динамика зрительных нарушений у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, Т.Н. Фадеева, Н.В. Маркова и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2005. - С.  257.
33. Улитин, А.Ю. Изменение кровотока в зрительных нервах во время операции у больных с большими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, А.Ю. Иванов, Т.Н. Фадеева и соавт. //  Поленовские чтения - СПб, 2005. - С. 258.
34. Улитин, А.Ю.Комплексное лечение гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соав. // Материалы I науч.-практ. конф. нейрохир. и неврол. Сев.-Зап. Росс. - Калининград, 2005. - С. 9.
35. Улитин, А.Ю. Эпидемиология первичных опухолей в Санкт-Петербурге / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, И.В. Поляков // Вопр. нейрохир. - 2005. - № 1. - С. 6-12. 
36. Улитин, А.Ю.  Клинико-физиологический мониторинг в хирургии опухолей хиазмально-селлярной области / Т.Н. Фадеева, А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин // Нейрохирургия. - 2005. - № 4. - С. 48-54.
37. Улитин, А.Ю. Аденомы гипофиза у детей и подростков / А. Ю. Улитин, В. Е. Олюшин, В.А. Хачатрян // Нейрохир. и неврол. детск. возраста. - СПб., 2006. - № 2-3.  - С. 76-87.
38. Улитин, А.Ю. Кровоизлияния а аденомы гипофиза гигантских размеров / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2006. - С. 231.
39. Улитин, А.Ю. Нарушение зрительных функций у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Вестн. Тамбовск. ун-та. - 2006. - Т. 11, Вып. 4. - С. 451-453.
40. Улитин, А. Ю. Нарушение зрительных функций у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Актаульные вопросы нейрохирургии и неврологии : Сб. материалов Межрегион. научн.-практ. конф. - Тамбов, 2006. ЦС. 124-129.
41. Улитин, А. Ю. Питуитарная апоплексия в опухоли гигантских размеров / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин,  Ю.И. Вайншенкер и соавт. // Материалы IV съезда нейрохир. Росс. - М., 2006. - С.  228.
42. Улитин, А. Ю. Послеоперационная летальность у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А. Ю. Улитин, В. Е. Олюшин, В. Ф. Мелькишев и соавт. // Вестн. Тамбовск. ун-та. - 2006. - Т. 11, Вып. 4. - С. 454-455.
43. Улитин, А.Ю. Послеоперационная летальность у больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, В.Ф. Мелькишев и соавт. // Актаульные вопросы нейрохирургии и неврологии : Сб. материалов Межрегион. научн.-практ. конф. - Тамбов, 2006. - С. 129-132. 
44. Улитин, А.Ю. Ранние осложнения при транскраниальном удалении гигантских аденом гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Л.Н. Маслова и соавт. // Омск. науч. вестн. - 2006. - Т. 43, № 7. - С. 102-105.
45. Улитин, А.Ю. Оценка состояния зрительных функций у пациентов, оперированных по поводу опухолей хиазмально-селлярной области в раннем послеоперационном периоде / С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин //  Укр. нейрохир. журн.  - 2007. - Т. 39, № 3. - С. 32. 
46. Улитин, А.Ю. Оценка состояния зрительных функций у пациентов, оперированных по поводу опухолей хиазмально-селлярной области в раннем послеоперационном периоде / С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин //  Конф. укр. нейрохир. : Стенд. докл. - Коктебель - 2007.
47. Улитин, А.Ю. Инвазивные гигантские аденомы гипофиза / Д.Е. Мацко, Г. Вогель, А.Ю. Улитин // Арх. патол. - 2007. - Т. 69, № 2. - С. 46-50.
48. Улитин, А.Ю. Инвазивные гигантские аденомы гипофиза / Д.Е. Мацко, А.Ю. Улитин, Д.Е. Мацко и соавт. // Поленовские чтения. - СПб., 2007. - С. 209-210. 
49. Улитин, А.Ю.  К вопросу о существующем классификационном подходе к опухолям центральной нервной системы / В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин, Д.Е. Мацко //  Вопр. онкол. - 2007. - Т. 53. Ц  С.  366-372.
50. Улитин, А.Ю. Некоторые особенности хирургического лечения гигантских инвазивных аденом гипофиза /  А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Д.Е. Мацко // Неврол. вестн. - Казань. - 2007. - Т. XXXIX , Вып. 2. - С. 23-27.
51. Улитин, А.Ю. Роль интраоперационного мониторинга зрительных вызванных потенциалов при опухолях хиазмально-селлярной области / В. Е. Олюшин, Т. Н. Фадеева, С.А. Аникин, А.Ю. Улитин и соавт. // Количественная ЭЭГ и нейротерапия: Материалы конф. - СПб., 2007. - С. 70.
52. Улитин, А. Ю. Аденомы гипофиза гигантских размеров с инвазивным ростом / А. Ю. Улитин, В.Е. Олюшин // Актуальные проблемы нейрохирургии:  Науч.-практ. конф. - Йошкар-Ола,  2007. - С. 153-154.
53. Улитин, А.Ю. Осложнения раннего послеоперационного периода в хирургии гигантских аденом гипофиза / А.Ю.Улитин, В.Е. Олюшин, Л.Н. Маслова //  Поленовские чтения. - СПб., 2007. - С. 221-222.
54. Улитин, А. Ю.  Радиоиндуцированная глиобластома у больной с аденомой гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, С.И. Чекризов и соавт. // Нейрохирургия. - 2007. - № 2. - С. 54-56.
55. Улитин, А. Ю. Офтальмологические симптомы у больных с гигантскими аденомами гипофиза /  А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, И.В. Жинжина и соавт. Вестн. офтальмол. - 2007. - № 3. - С. 36-42.
56. Улитин, А. Ю. Питуитарная апоплексия в опухоли гигантских размеров / А. Ю. Улитин, В. Е. Олюшин, В. Ф. Мелькишев // Вопр. онкол. - 2007. - Т. 53, № 3. - Т. - С. 339-344.
57. Улитин, А.Ю. Способ прогнозирования сохранности функций зрительного нерва: Пат. на изобретение № 2303954 / А.Ю. Улитин,  А.Ю. Иванов;  Приоритетная справка № 2005106519; опубл. 2005; зарегистр. 10.08.2007.
58. Ulitin, A. Invasive pituitary adenomas / A. Ulitin, D. Matsko, V. Olushin // Black sea neurosurg. congr. - Olginka, 2007. - P.103.
59. Улитин, А.Ю. Динамика зрительных функций у пациентов с опухолями хиазмально-селлярной области в раннем послеоперационном периоде с применением интраоперационного мониторинга зрительных вызванных потенциалов / С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, А.Ю. Улитин и соавт. // Материалы  IV съезда нейрохир. Укр. - Днепропетровск, 2008. - С. 174.
60. Улитин, А.Ю. Изменение зрительных функций у пациентов с опухолями хиазмально-селлярной области в раннем послеоперационном периоде  / С. А. Аникин, В. Е. Олюшин, Т. Н. Фадеева, А.Ю.Улитин и соавт. // Материалы  IV съезда нейрохир. Укр. - Днепропетровск, 2008. - С. 191.
61. Улитин, А.Ю.  Интраоперационный мониторинг зрительных вызванных потенциалов при опухолях хиазмально-селлярной области / С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, Т.Н. Фадеева, А.Ю. Улитин и соавт. // Поленовские чтения: Всеросс. науч.-практ. конф. - СПб., 2008. - С. 245.
62. Улитин, А.Ю. История открытия и применение зрительных вызванных потенциалов в нейрохирургии и неврологии /  С.А. Аникин, В.Е. Олюшин, Т. Н. Фадеева, А.Ю. Улитин и соавт. // Поленовские чтения: Всеросс. науч.-практ. конф. - СПб., 2008. ЦС. 245-246.
63. Улитин, А.Ю. Пароксизмальный  эпилептиформный и экстрапирамидный синдромы как осложнение лучевой терапии у больного с экстраселлярной пролактиномой / В.Е. Олюшин, С.Л. Яцук, А.Ю.Улитин //  Нейрохирургия.  - 2008. Ц  № 1. - С. 67-68.
64. Улитин, А.Ю. Гигантские аденомы гипофиза с инвазивным ростом / А. Ю. Улитин, В.Е. Олюшин // Актуальные проблемы повреждений и заболеваний нервной системы: Науч.-практ. конф. - Саранск,  2008. - С. 86-87.
65. Улитин, А.Ю. Качество жизни больных гигантскими аденомами гипофиза в отдаленном периоде / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Е.А. Гоголева // Материалы  IV съезда нейрохир. Укр. - Днепропетровск, 2008. - С. 191.
66. Улитин, А. Ю. Отдаленные результаты лечения больных с гигантскими аденомами гипофиза / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Е.А. Гоголева // Материалы  IV съезда нейрохир. Укр. - Днепропетровск, 2008. - С. 122.

СПИСОК  ИСПОЛЬЗУЕМЫХ  СОКРАЩЕНИЙ

А - антеселлярный рост

АГ- аденома гипофиза

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АСВП - акустические стволовые вызванные потенциалы

ВСА - внутренняя сонная артерия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

ЗН - зрительный нерв

ЗМА - задняя мозговая артерия

ЗСА - задняя соединительная артерия

И - инфраселлярный рост

КС - кавернозный синус

КТ - компьютерная томография

- латероселлярный рост

Т - лучевая терапия

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПИ - пульсовой индекс

ПМА - передняя мозговая артерия

ПСА - передняя соединительная артерия

ПРЛ - пролактин

ПРЛ АГ- пролактин-секретирующая аденома гипофиза

Р - ретроселлярный рост

РИ - резистентный индекс

С - супраселлярный рост

СЛСК - средняя линейная скорость кровотока

СМА - средняя мозговая артерия

СТГ - соматотропный гормон

СТГ АГ - соматостатин-продуцирующая аденома гипофиза

ТМО - твердая мозговая оболочка

ХСО - хиазмально-селлярная область

ЭФК - электрофизиологический контроль

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине