Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

                                                                                                                                                       На правах рукописи

Усачева 

Елена Леонидовна

ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНЫЕ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ.

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

14.00.13.- нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА, 2009 г

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова РОСЗДРАВА  и государственном учреждении здравоохранения  Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы Департамента здравоохранения г. Москвы

Научный консультант:

академик РАМН,

доктор медицинских наук Яхно 

профессор Николай Николаевич

 

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук,  Карлов

профессор  Владимир Алексеевич

доктор медицинских наук,  Мухин

профессор  Константин Юрьевич 

  доктор медицинских наук,  Лобов

профессор Михаил Александрович 

Ведущее учреждение:  Федеральное государственное учреждение Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства высокотехнологичной медицинской помощи

Защита диссертации состоится л___ _________ 200 г

в ___час. на заседании Диссертационного совета Д 208.040.07.  при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава
по адресу 119991, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться Г - НМБ ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Росздрава

по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан л___ л__________200 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,  Дамулин

профессор  Игорь Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Эпилепсия, хроническое неврологическое заболевание, встречается в общей популяции у 0,5-1% населения (Hauser W., 1990). Среди 3,5 миллионов людей, ежегодно заболевающих эпилепсией, 40% составляют дети до 15 лет (Forsgren L., 2004). У 70% пациентов заболевание дебютирует в детском и подростковом возрасте (Мухин К.Ю., 2000)), в 29% случаев  дебют заболевания приходится на возраст до трех лет (Петрухин А.С., 2000).

Хроническое применение антиэпилептических препаратов (АЭП) является основным методом лечения при эпилепсии. Целью терапии является освобождение пациента от приступов при максимально высоком качестве его жизни (Карлов В.А. 2004). При рациональном применении АЭП прекращение приступов отмечается у 65-75% пациентов, но у 25-35% пациентов приступы сохраняются. На современном этапе общепринятого определения фармакорезистентности при эпилепсии не выработано, но, по мнению многих авторов, если у пациента припадки не прекращаются в течение 12 месяцев наблюдения при безуспешности применения нескольких соответствующих АЭП в максимально переносимых дозах случай можно трактовать как фармакорезистентный (Berg A., 2001). Эти пациенты должны быть направлены в эпилептологические центры для проведения дальнейшей диагностической оценки, включая проведение видео-ЭЭГ мониторинга (ВЭМ), для осуществления оптимизации фармакотерапии или применения альтернативных немедикаментозных методов лечения (кетогенной диеты, хирургического лечения). Необходимость изучения опыта наблюдений в детском эпилептологическом центре, проведения систематического анализа и обобщения результатов диагностики и лечения, обусловлена отсутствием подобных исследований в отечественной практике.

Сходство клинических проявлений эпилептических и неэпилептических приступов у детей часто является причиной ошибочной диагностики эпилепсии. По данным исследований, проведенных в эпилептологических центрах разных стран, доля детей с неэпилептическими приступами (НЭП) составляет 3,5% - 43% обследованных пациентов. Уточнение клинических критериев вероятной неэпилептической природы приступов необходимо для корректной диагностической оценки пароксизмальных состояний уже на стадии их возникновения, и, соответственно, предотвращения риска проведения ненужной антиэпилептической терапии.

Согласно современным представлениям, эпилепсии детского возраста представляют большую группу гетерогенных возраст-зависимых эпилептических синдромов, каждый из которых демонстрирует специфичный анатомо-клинико-электроэнцефалографический симптомокомплекс с соответствующим клиническим и терапевтическим прогнозом (доброкачественная эпилепсия детства с центрально-височными спайками, доброкачественная затылочная эпилепсия детства, злокачественные мигрирующие парциальные приступы раннего младенчества). Однако в ряде случаев и при доброкачественных по прогнозу идиопатических формах эпилепсии отмечается фармакорезистентное течение, по крайней мере, в течение двух первых лет проведения лечения (Wirrel E. et al., 2001).

Фармакорезистентное течение эпилепсии это многофакторный процесс. Поскольку причины и механизм этого процесса остаются на современном этапе мало изученными, и, соответственно, невозможна профилактика или коррекция фармакорезистентности, проводится поиск фенотипических маркеров, которые могут быть использованы для прогнозирования рефрактерности у пациентов с эпилепсией. Выявление значимых предикторов благоприятного или неблагоприятного течения эпилепсии позволит уже на ранних стадиях заболевания выделить пациентов с высоким риском фармакорезистентности даже среди детей с детерминированными эпилептическими синдромами и использовать иные терапевтические стратегии для данной категории пациентов, в частности, раннее применение комбинированной терапии или альтернативных методов лечения (хирургического лечения, кетогенной диеты).

Кетогенная диета (КД) - это индивидуально рассчитанная и жестко контролируемая диета с высоким содержанием жиров и ограничением белков и углеводов в соотношении жиры/ белки + углеводы - 4:1 или 3:1 (Freeman J., 1998). Кетогенная диета применяется в лечении фармакорезистентных эпилепсий у детей с 20-х годов прошлого столетия (Wilder R., 1921, Kossoff E., 2008). Согласно данным современных мультицентровых исследований было показано, что при применении кетогенной диеты (КД) у 60-75% пациентов с фармакорезистентными эпилепсиями отмечается положительный эффект в виде снижения частоты приступов более, чем на 50%. Однако, учитывая сложности соблюдения диеты, развитие побочных эффектов, многие клиницисты применяют КД только в случае безуспешности использования всех новых АЭП (Hartman A., 2007). Проблема эффективности и переносимости кетогенной диеты у детей с фармакорезистентным течением эпилепсии требует дальнейшего изучения.

Цель исследования: разработать клинико-нейрофизиологические критерии фармакорезистентности эпилепсии у детей, определить прогностические факторы течения эпилепсии, разработать алгоритмы оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить основные причины ошибочной диагностики фармакорезистентного течения эпилепсии у детей. Определить дифференцирующие клинико-ЭЭГ критерии эпилептических и неэпилептических приступов у детей.
2. Определить основные прогностические факторы благоприятных результатов применения фармакотерапии при эпилепсии у детей.
3. Изучить клинические особенности и электроэнцефалографические характеристики фармакорезистентных эпилепсий у детей, выявить ранние прогностические факторы фармакорезистентного течения заболевания.
4. Изучить эффективность применения кетогенной диеты, выявить прогностические факторы  успешности применения КД.

Научная новизна.

Впервые в отечественной практике проведен полномасштабный анализ большого количества наблюдений больных (1200 пациентов), направленных в детский эпилептологический центр с диагнозом фармакорезистентная эпилепсия. На основании проведения клинико-нейрофизиологического исследования у 16,6% детей были выявлены приступы неэпилептической природы. Определены основные виды пароксизмальных состояний у детей, сходные по клиническим проявлениям с эпилептическими приступами, определены дифференцирующие клинико-ЭЭГ критерии эпилептических и неэпилептических приступов.

Впервые в отечественной практике при длительном наблюдении (более двух лет) детей с эпилепсией было показано, что путем рационализации проводимой антиэпилептической терапии возможно достижение продолжительной ремиссии у 72% пациентов. Определены клинические прогностические факторы благоприятного течения эпилепсии у детей. Проведен анализ успешности проведения различных видов терапии и отдельных групп препаратов в зависимости от вида эпилептических приступов в дебюте заболевания. Показано, что у 43% пациентов с безуспешным применением двух первых антиэпилептических препаратов, возможно достижение длительной ремиссии, причем полный контроль над приступами может быть достигнут при введении в рациональной политерапии седьмого по счету АЭП. Показано, что проведение клинико-нейрофизиологического исследования у детей с сохраняющимися или изменившимися приступами на фоне неэффективного применения рациональной монотерапии первым АЭП позволяет выявить причины безуспешности антиэпилептической терапии или обосновать дальнейший диагностический поиск с целью переоценки синдромального диагноза эпилепсии.

Показано, что у детей с эпилепсией в 28% случаев отмечается фармакорезистентное течение заболевания. Определены прогностические клинико-электроэнцефалографические факторы фармакорезистентного течения эпилепсии у детей. Показано, что у 87%-91% детей этой группы лекарственная устойчивость отмечается уже на введение первого АЭП. У 9%- 13% детей этой группы приступы, возобновившиеся после длительной ремиссии (от года до семи лет), наступившей при введении двух первых АЭП, приобретают фармакорезистентное течение, что свидетельствует о формировании феномена фармакорезистентности.

Впервые в России применен метод кетогенной диеты, оценена эффективность ее применения при фармакорезистентных эпилепсиях у детей, изучен характер и тяжесть развивающихся побочных эффектов. Усовершенствован способ проведения кетогенной диеты, что позволило снизить частоту и тяжесть осложнений (патент на изобретение). Определены прогностические факторы эффективности применения кетогенной диеты, обоснованы показания к ее применению.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В Российской популяции детей с сохраняющимися приступами на фоне безуспешного применения антиэпилептической терапии около 17% пациентов имеют неэпилептическую природу пароксизмальных состояний, наиболее часто неэпилептические приступы встречаются у детей младшей возрастной группы (до 5 лет) (45,9%).

2. Среди неэпилептических приступов доминируют физиологические приступы (93,9%), психогенные неэпилептические приступы отмечаются у 6,1% детей.

3. У 72% детей с эпилепсией возможно достижение клинической ремиссии при условии проведения длительной рациональной антиэпилептической терапии. Сохранение приступов на фоне безуспешного применения рациональной противосудорожной  терапии у детей с криптогенной или идиопатической этиологией эпилепсии требует проведения видео-ЭЭГ мониторинга с целью выявления возможной неэпилептической природы приступов на стадии ремиссии или более тщательного поиска симптоматической этиологии заболевания.

4. Фармакорезистентное течение эпилепсии у детей отмечается в 28% случаев. При наличии у детей с эпилепсией прогностических факторов неблагоприятного течения заболевания целесообразно уже на ранних стадиях заболевания применять рациональную политерапию и затем рассматривать альтернативу применения нелекарственных методов лечения (хирургического или диетотерапии).

5. Кетогенная диета является эффективным альтернативным методом немедикаментозного лечения детей с фармакорезистентным течением эпилепсии.

Практическая значимость.

Определены основные причины ошибочной интерпретации фармакорезистентного течения эпилепсии у детей как на диагностическом этапе, так и на этапе лечения: необоснованное или нерациональное применение антиэпилептической терапии. Разработан тест скрининг-оценки, применение которого позволит уже на донозологическом этапе предположить неэпилептический характер приступов у ребенка, что позволит при своевременном проведении видео-ЭЭГ исследования существенно сократить период наблюдения пациента, предотвратить риск проведения ненужного лечения.

Определен диагностический алгоритм у детей с эпилепсией при безуспешности введения первого антиэпилептического препарата (АЭП). Показано, что низкая эффективность применения АЭП у пациентов с наличием предикторов благоприятного течения эпилепсии может являться не только маркером проведения некорректной терапии, но и неправильной клинической оценки заболевания, что требует проведения лекарственного и видео-ЭЭГ мониторинга. Показано, что у детей с симптоматической этиологией эпилепсии показано раннее применение комбинированной терапии или кетогенной диеты.

Разработан и внедрен собственный протокол применения кетогенной диеты, разработано программное обеспечение индивидуального расчета рациона для детей с учетом возраста и весо-ростовых показателей. Определены предикторы эффективности или безуспешности применения кетогенной диеты. Показано, что при применении кетогенной диеты в течение 6 месяцев у 27% детей с фармакорезистентным течением эпилепсии отмечалось снижение частоты приступов более 50%, и у 10% пациентов отмечалось полное прекращение приступов.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в Научно-практическом центре медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, в клинике нервных болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова 05.03.2009г. Основные положения диссертации доложены международном симпозиуме Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии (Москва, 2002, 2005 гг), IX конгрессе УЧеловек и лекарство (Москва, 2002), VIII конгрессе педиатров России (Москва, 2003), VI Российском конгрессе Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работы изложена на 267 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего публикации отечественных (34 автора) и зарубежных (301 автора) авторов. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками в тексте.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика пациентов и методов исследования.

В исследование включались дети в возрасте от 1 месяца жизни до 18 лет, впервые обратившиеся в 1998-2007 гг. по поводу сохраняющихся приступов на фоне безуспешно применяемой противосудорожной терапии. В исследование не включались пациенты с прогрессирующими неврологическими заболеваниями.

Обследовано 1200 детей. Всем пациентам проводился анализ анамнестических и клинических данных, результатов нейровизуализационных обследований (МРТ головного мозга в режиме Т1, Т2, FLAIR, МР ангиографии, при показаниях в режиме сканирования с выполнением ультратонких срезов), осуществлялся мониторинг концентрации АЭП на автоматическом иммуноферментном анализаторе Abbott AxSYM. Всем пациентам проводилось исследование на системе видео-ЭЭГ мониторинга Nicolet Biomedical (6000). Продолжительность проведения ВЭМ варьировала в зависимости от успешности регистрации типичного для пациента события  от 2 - 72 часов. В интериктальной ЭЭГ оценивалась степень изменений фоновой активности головного мозга, наличие фокальной/мультифокальной, генерализованной или диффузной эпилептиформной активности. Характерные для пациентов эпизоды были зафиксированы в 84% случаев. Определялся характер зарегистрированных приступов - эпилептический или неэпилептический.

Из 1200 пациентов у 196 (16,3%) пациентов был выявлен неэпилептический характер приступов (группа А). Всем пациентам с подтвержденным диагнозом эпилепсии (1004 пациента) проводилась оценка рациональности применения АЭП и осуществлялась последующая оптимизация проводимой антиэпилептической терапии до достижения полного прекращения приступов. Катамнестическое наблюдение пациентов продолжалось от 1 месяца до 10 лет (в среднем 3,32,5 лет). Из таблицы 1 видно, что при длительном наблюдении в долевом соотношении пациентов с различными результатами лечения эпилепсии отмечается тенденция к сокращению численности группы детей со снижением частоты приступов более 50%, за счет перехода пациентов в группу с отсутствием эффекта противосудорожной терапии или в группу пациентов с полным прекращением приступов. Таким образом, у детей в 65%-72% случаев может быть достигнуто полное прекращение приступов.

Таблица 1. Распределение пациентов с различными результатами лечения АЭП в зависимости от длительности катамнестического наблюдения.

Эффективность проводимой терапии АЭП/ длительность наблюдения	Через год наблюдения Число больных / %	Через 2 года  наблюдения Число больных / %	Через 3 года наблюдения Число больных / %	Через 5 лет наблюдения Число больных / %
Отсутствие эффекта или сокращение частоты припадков менее 50%	112  12,2%	105 14,8%	77 16,7%	52 19,0%
Сокращение частоты припадков более 50%	201 21,9%	115 16,2%	50 10,8%	24 8,7%
Полное прекращение припадков	601 65,9%	490 69,0%	334   72,5%	199 72,3%
Всего	914 100%	710 100%	461  100%	275  100%

Для определения прогностических критериев вариантов течения эпилепсии у детей был произведен вторичный отбор пациентов в зависимости от успешности коррекции лекарственной терапии и длительности катамнестического наблюдения детей при условии комплаентности при проведении противосудорожной терапии. Были выделены группы детей, достигших ремиссии после коррекции терапии (группа Б - 423 ребенка), и с сохраняющимися приступами на фоне проводимой коррекции терапии (группа В - 134 ребенка) при продолжительности наблюдения не менее двух лет. У оставшихся 447 детей сроки наблюдения не превышали 2 лет.

Для сопоставления групп с благоприятным и неблагоприятным течением эпилепсии был избран принцип выделения подгрупп пациентов в зависимости от вида приступов в дебюте заболевания, так как этот критерий является одним из ключевых в определении синдромальной оценки эпилепсии. В каждой из групп пациентов с различными результатами лечения были выделены следующие подгруппы:

1. пациенты с дебютом эпилепсии в виде инфантильных спазмов (ИС);
2. пациенты с дебютом заболевания с возникновения первичногенерализованных приступов (ПГП);
3. пациенты с дебютом заболевания с возникновения простых или сложных парциальных приступов (ПП);
4. пациенты с дебютом заболевания с возникновения вторичногенерализованных приступов (ВГП);

Учитывая безуспешность проводимой антиэпилептической терапии у части пациентов с подтвержденным диагнозом эпилепсии (29 пациентов) в качестве альтернативного немедикаментозного метода лечения применялась кетогенная диета.

Кетогенная диета использовалась в лечении детей с эпилепсией, резистентной к антиэпилептическими терапии, а также детей с непереносимостью лекарственной терапии. Лечение кетогенной диетой было показано пациентам со специфическими метаболическими расстройствами (нарушения транспорта глюкозы I тип и др.). К противопоказаниям применения КД относились соматические заболевания, некоторые митохондриальные заболевания (дефекты транспорта и окисления свободных жирных кислот). Перед назначением КД для каждого пациента было получено одобрение этического комитета и информированное согласие родителей.

Введение кетогенной диеты проводилось в условиях стационарного наблюдения в соответствии с разработанным протоколом исследований. Всем пациентам проводился лекарственный мониторинг и ВЭМ с регистрацией имеющихся у пациента приступов. Диета индивидуально рассчитывалась, исходя из формулы 4:1 (4 гр жиров/ 1 гр (белки + углеводы). Количество белка в рационе рассчитывалось 0,75-2 г/кг/ массы тела в сутки в зависимости от возраста ребенка, особенностей его нутритивного статуса. Энергетическая ценность рациона составляла  60-75% от рекомендуемой возрастной нормы. В рационе диеты источником белка служили мясные продукты, продукты молочного происхождения, источником углеводов - овощи. Жировая составляющая рациона представляла комбинацию жиров растительного и животного происхождения. Предусматривался 3-4 кратный прием изокалорийного питания.

Введение КД начиналось с голодной паузы в течение 12-24 часов, во время которой допускался прием жидкости с нулевой калорийностью. В этот период у детей регулярно (каждые три часа) проводился контроль уровня кетонурии и гликемии. По истечении допустимого периода голода в зависимости от возраста ребенка назначался кетогенный коктейль. Затем вводился индивидуально рассчитанный рацион диеты. Контрольное клинико-инструментальное обследование больных проводилось через месяц, а затем ежеквартально. Эффективность применения диеты определялась в соответствии с общепринятым стандартом: прекращение приступов, сокращение частоты приступов более, чем на 50%, сокращение частоты приступов менее, чем на 50%, отсутствие эффекта. К положительным результатам относились случаи с полным прекращением приступов или со снижением частоты приступов более 50% при сопоставлении среднеежедневной частоты припадков в каждом месяце применения диеты с исходной частотой приступов. Фиксировались причины отмены диеты, побочные эффекты и изменения противосудорожной терапии.

Результаты всех исследований подвергались статистической обработке с использованием программного пакета Statistica 5,0. Применялись следующие методы статистической обработки: анализ таблиц сопряженности и критерий хи - квадрат для таблиц сопряженности, Т-критерий для независимых выборок, критерий Краскела - Уоллиса, деревья классификации, кластерный анализ, дисперсионный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение.

Из 1200 пациентов с сохраняющимися приступами на фоне безуспешного применения антиэпилептической терапии у 196 (16,3%) пациентов был выявлен неэпилептический характер приступов (НЭП). Средний возраст пациентов на момент включения в исследование 6,95,7 лет (1 мес-18 лет), (53,5% лиц мужского пола, н/д). Возраст возникновения неэпилептических приступов у детей составил в среднем 3,44,0 года (1 мес-15 лет). Средняя продолжительность заболевания у детей с НЭП составила 3,33,2 лет (1 мес- 13,5 лет). Все дети получали антиэпилептическую терапию, в среднем 1,71,0 АЭП (от 1 до 7 АЭП).

У 75% пациентов в дебюте заболевания отмечались приступы, расцененные по феменологии как парциальные, так как реализовались со стереотипным двигательным рисунком на фоне сохранного сознания или в виде замираний (staring) с остановкой взора. У 9,2% пациентов начало заболевания ознаменовалось появлением тонических или клонических эпизодов, расцененных как вторичногенерализованные приступы. У 9,2% детей приступы с утратой постурального тонуса или в виде мгновенных общих вздрагиваний, замираний имитировали генерализованные приступы (атонические, миоклонические, абсансы) и у 6,6% детей состояния в виде изолированных или серийных вздрагиваний были расценены как инфантильные спазмы. У 5,6% пациентов в процессе заболевания присоединились другие виды приступов. У 69% детей стереотипные эпизоды отмечались ежедневно. У 21,4% пациентов выявлялись двигательные нарушения,  у 30,1% пациентов отставание в психическом развитии. У 29,1% пациентов выявлялись патологические изменения при нейровизуализации. У 1,5% детей была выявлена генетическая патология (синдром Ретта, синдром Ангельмана).

На основании данных ВЭМ, длительно применяемая (в течение 2-6 лет) антиэпилептическая терапия была отменена. При проведении контрольного видео-ЭЭГ обследования 72 детям (36,75%) через 2 недели - 6 мес после отмены АЭП патологических изменений не выявлялось.

Были выявлены следующие виды приступов (таблица 2).

Таблица 2. Виды неэпилептических приступов (N= 196).

Виды приступов	Возраст 1 мес -5 лет (100%)	Возраст 5 - 12 лет (100%)	Возраст Старше 12 лет (100%)	Общее количество (N=196)
Парасомнии	9 (10,1%)	15 (25,8%)	17 (34,7%)	41 (20,9%)
Замирания (Staring)	17 (19,1%)	9 (15,5%)	6 (12,2%)	32 (16,3%)
Дистонические атаки	21 (23,6%)	5 (8,6%)	4 (8,1%)	30 (15,3%)
Стереотипии, ритуальное поведение	11 (12,3%)	3 (5,8%)	1 (2,0%)	15 (7,6%)
Психогенные	-	7 (12,0%)	5 (10,2%)	12 (6,1%)
Мигрень	-	6 (10,3%)	6 (12,2%)	12 (6,1%)
Тики	-	7 (12,0%)	3 (6,1%)	10 (5,1%)
Доброкачественный миоклонус младенчества	10 (11,2%)	-	-	10 (5,1%)
Аффект-респираторные приступы	9 (10,1%)	-	-	9 (4,6%)
Тремор, миоклонии	5 (5,6%)	-	3 (6,1%)	8 (4,1%)
Синкопы	1 (1,1%)	3 (5,1%)	2 (4,0%)	6 (3,0%)
Инфантильная мастурбация	5 (5,6%)	-	-	5 (2,6%)
Гиперэксплексия	1 (1,1%)	1 (1,7%)	1 (2,0%)	3 (1,5%)
Энурез	-	2 (3,4%)	-	2 (1,0%)
Синдром Мюнхгаузена by proxy	-	-	1 (2,0%)	1 (0,5%)
Всего (N=196)	89 (45,9%)	58 (29,6%)	49 (25%)	196 (100%)

Из таблицы видно, что основная доля пациентов с НЭП представлена детьми младшего возраста (45,9%) в возрасте от 1 мес до 5 лет. Выявленные у этой группы детей приступы относятся к категории физиологических приступов и пароксизмальных двигательных нарушений. Частота выявления НЭП среди школьников (5-12 лет) и подростков (старше 12 лет) была сопоставима (29,6%/ 25%). В обеих группах превалировали функциональные расстройства (парасомнии, пароксизмальные двигательные нарушения), и с равной частотой отмечались психогенные неэпилептические приступы (12,0%/ 10,2%).

В нашем исследовании два условия явились общими для всех детей с НЭП: отсутствие эпилептиформных изменений в ЭЭГ и безуспешность применения хотя бы одного АЭП. Проведение анализа клинико-анамнестических данных позволило выделить дифференцирующие критерии НЭП у детей, значимость которых была подтверждена при построении дерева классификации с задачей дискриминации пациентов с неэпилептическими и эпилептическими приступами.

Парасомнии являлись основным видом НЭП (20,9% случаев) у детей в нашем исследовании, что соответствует данным Walker M. (2004), согласно которым парасомнии отмечаются примерно у 25% детей. Пик встречаемости парасомний приходится на возраст 11-12 лет. По нашим данным, частота парасомний увеличивалась с возрастом (10,1%, 25,8%, 34,6%, соответственно), и если у детей в младшей возрастной группе гендерных различий не выявлялось, то в группах школьников и подростков преобладали мальчики (p<0,01). Пароксизмальные нарушения сна чаще всего ошибочно расценивались в качестве фокальных приступов (85% случаев). У 4,8% пациентов отмечалось присоединение других видов приступов. У пациентов короткие приступы (менее минуты в 68,3% случаев) отмечались ежедневно (74,2% случаев). Патологические изменения при МРТ выявлялись у 7,3% пациентов, двигательные нарушения в 4,8% случаев, отставание в психическом развитии отмечалось у 9,7% пациентов. В целом, мальчики школьного возраста и подростки с пароксизмальными нарушениями сна в виде стреотипных и частых эпизодов имели высокий риск ошибочной оценки этих приступов в качестве эпилептических приступов (по скрининг-тесту вероятность 99%).

Вторым по частоте видом НЭП являлись приступы замираний (staring) (16,3%), являющиеся у детей поведенческим коррелятом задумчивости или рассеянности, ошибочно расцениваемые как сложные парциальные приступы (87,5%) или абсансы (12,5%). Приступы замираний наиболее часто отмечались у детей младшего возраста (19,1%). В 6,2% случаев отмечалось присоединение других видов приступов. Для приступов в виде staring была характерна ежедневная частота (68,7% случаев) и продолжительность менее минуты (87,5%). Патологические изменения при нейровизуализации выявлялись у 29,1% пациентов.  Двигательные расстройства отмечались у 9,2% пациентов, когнитивные нарушения у 28,1% детей, в основном, у пациентов младшей возрастной группы. Коморбидность НЭП в виде замираний и умственной отсталости известна, у 57% детей с замираниями отмечалось отставание в психическом развитии (Kotagal P., 2002). Можно заключить, что здоровые школьники и подростки, а также дети младшей возрастной группы психически сохранные или с легким когнитивным дефицитом с частыми, непродолжительными эпизодами в виде замираний с остановкой взора имели высокий риск ошибочной оценки этих состояний в качестве эпилептических приступов (по скрининг-тесту вероятность 99%).

Пароксизмальные двигательные нарушения в виде дистонических атак выявлялись у 15,3% пациентов, их частота была наиболее высока у детей младшего возраста (23,6%). Гендерные различия достоверны (60% мальчиков) (p<0,01). У 80% детей выявлялось отягощенное течение перинатального периода, низкие сроки гестации (20%), проведение ИВЛ в первые дни жизни в связи с развитием асфиксии потребовалось 43% детей. У 73% пациентов приступы трактовались как фокальные, у 27% детей как вторичногенерализованные. Для дистонических атак характерна высокая частота (90%), непродолжительность (90%) и мономорфность (присоединение других видов приступов отмечалось в 3% случаев). Патологические изменения при нейровизуализации выявлялись в 83% случаев. Двигательные нарушения отмечались у 66% пациентов, отставание в психическом развитии у 80% детей. Эти особенности свидетельствуют о том, что дети, перенесшие тяжелую перинатальную гипоксию, с двигательными нарушениями и отставанием в психомоторном развитии, с частыми и стереотипными приступами в виде тонического напряжения в конечностях с формированием дистонических поз имели высокий риск ошибочной оценки этих эпизодов в качестве эпилептических приступов (по скрининг-тесту вероятность 99%).

Особую проблему представляет клиническая оценка стереотипных двигательных актов у детей младшего возраста, либо у детей с различной степенью умственной отсталости, не способных объяснить причины внезапного изменения своего поведения. В нашем исследовании двигательные стереотипии отмечались чаще у детей младшего возраста (12,3% случаев). В этой группе у 73,3% пациентов отмечалось отягощенное течение перинатального периода. У 86,6% пациентов приступы расценивались как фокальные приступы. К особенностям приступов можно отнести их ежедневную частоту (в 80% случаев) и непродолжительность (в 73,3% случаев). У 26,6% детей отмечались двигательные нарушения, у 46,7% пациентов отставание в психическом развитии. Патологические изменения при нейровизулизации выявлялись у 40% пациентов. Таким образом, дети младшего возраста, либо клинически здоровые, либо с отягощенным преморбидным фоном, с отставанием в психическом развитии, обусловленным структурным поражением головного мозга, со стереотипными движениями имели высокий риск ошибочной оценки этих состояний (по скрининг-тесту вероятность 99%).

Определенной специфичностью обладает критерий возраста дебюта психогенных неэпилептических приступов (ПНЭП), так как они, как правило, возникают после 5 лет (Pakalnis A., 2000). ПНЭП у детей можно предположить при безуспешности антиэпилептического лечения, при атипичных клинических проявлениях приступов, при наличии стрессовой провокации, при отсутствии постприступного периода (Holmes G., 1980). ПНЭП в нашей группе пациентов выявлялись в 6,1% случаев, в основном, у девочек (83,3%) школьного и подросткового возраста (p>0,001), развивавшихся без особенностей в преморбидном периоде. Во всех случаях приступы расценивались как сложные фокальные приступы. Приступы в 75% случаев отмечались ежедневно. В целом, девочки школьницы и подростки с частыми приступами гипермоторного характера либо непродолжительными (до 1 мин), либо длительными (более 10 мин), без неврологических и интеллектуальных нарушений имели высокий риск ошибочной оценки этих состояний (вероятность 99%) .

Проведение длительного видео-ЭЭГ мониторинга является золотым стандартом в дифференциальной диагностике эпилептических и неэпилептических приступов (LaFrance W., 2004). По данным Reuber M. (2003), средняя продолжительность заболевания пациентов с ПНЭП до установления правильного диагноза составляет 7 лет. С целью сокращения периода времени, необходимого для направления пациентов в эпилептологические центры для проведения ВЭМ, Davis B. et al. (2004) предложили в качестве скрининг-теста следующие критерии НЭП у взрослых (правило двух): не менее двух эпизодов в неделю, безуспешность терапии двумя АЭП, отсутствие эпилептиформной активности на ЭЭГ при проведении как минимум двух исследований. На основании анализа клинических особенностей НЭП у детей, а именно - преимущественно парциальный характер (75%), единственный феменологический тип пароксизмов (присоединение других видов приступов отмечалось в 5,6% случаев), высокая частота приступов (ежедневные в 69,3% случаев), предложен скрининг-тест НЭП у детей: 1) наличие не более одного вида приступов; 2) не менее одного приступа в сутки; 3) отсутствие эпилептиформных изменений при проведении первой ЭЭГ; 4) безуспешность применения первого АЭП. Чувствительность 65%, специфичность 99%. Положительная прогностическая ценность 95%. Отрицательная прогностическая ценность 5%.

Сводная таблица эпилептических синдромов у пациентов, достигших в длительной ремиссии (группа Б), и пациентов с фармакорезистентным течением (группа В) представлена в таблице 3.

Таблица 3. Распределение пациентов групп Б и В по формам эпилепсии.

	окализационно-обусловленные формы эпилепсии Число больных / %			Генерализованные формы эпилепсии Число больных / %			Всего
	ИФЭ	КФЭ	СФЭ	ИГЭ	КГЭ	СГЭ
Группа Б	26 (6,1%)	213(50,4%)	115(27,2%)	54(12,9%)	7 (1,7%)	1 (0,2%)	416*
Группа В	2 (1,5%)	35 (26,1%)	91(67,9%)	2 (1,5%)	1 (0,7%)	3 (2,2%)	134

* 7 пациентов с фебрильнообусловленной эпилепсией

Из таблицы видно, что у пациентов с различными результатами лечения доминировали фокальные формы эпилепсии (в группе Б 85,2%/14,8%, в группе В 95,6%/4,4%, p<0,01). Однако у детей группы Б достоверно чаще наблюдалась идиопатическая (6,1%/1,5%, p<0,05) или криптогенная (50,4%/ 26,1%, p< 0,01) этиология, а у пациентов группы В симптоматическая (27,2%/67,9%, p< 0,01) этиология заболевания. При применении рациональной фармакотерапии среди пациентов с генерализованными формами эпилепсии достоверно чаще отмечалось прекращение приступов, чем их персистирование (14,6% /4,4%, p< 0,01).

В группе Б у 120 пациентов (28,3%) отмечалось полное прекращение приступов в результате оптимизации монотерапии первым АЭП. В этой группе пациентов в результате проведения клинико-нейрофизиологического исследования было обнаружено, что причины недостаточной эффективности применяемой терапии носят ятрогенный характер: необоснованное или нерациональное применение АЭП. Так, применение лекарственного мониторинга позволило выявить у 60% детей субтерапевтические или, напротив, чрезмерные концентрации препаратов в крови. Коррекция дозировок или режима применения получаемых АЭП позволили достичь полного прекращения приступов. В результате проведения ВЭМ у 13,3% пациентов, впервые поступивших с видоизменившимися, со слов родителей, приступами на фоне введения первого АЭП, были зарегистрированы неэпилептические приступы. У 13% пациентов были выявлены приступы неидентифицируемые родителями, что позволило более точно рубрифицировать форму эпилептического синдрома и, изменив проводимую противосудорожную терапию, добиться прекращения приступов. У 14,1% пациентов с видоизменившимися приступами на фоне антиэпилептической терапии, по данным ВЭМ, выявлялись атипичные абсансы, что было расценено как аггравация приступов при введении в качестве первого АЭП топирамата или карбамазепина. После перевода пациентов на препараты вальпроевой кислоты приступы были купированы (рисунок 1).

Рисунок 1. Распределение пациентов группы Б в зависимости от результатов оптимизации проводимой противосудорожной терапии

В целом, среди 423 пациентов, достигших ремиссии, у 9,7% пациентов с видоизменившимися приступами на фоне применения АЭП при проведении ВЭМ выявлялись неэпилептические приступы. В большинстве случаев НЭП отмечались у пациентов с эпилепсией старше 12 лет (43,9%), чаще у мальчиков (58,5%). Среди выявляемых НЭП доминировали парасомнии (51,2%), двигательные стереотипии (17,1%) и замирания (12,2%). У 19,5% пациентов подростков отмечались ПНЭП. По нашим данным, качественный состав НЭП у пациентов с эпилепсией почти полностью соответствует таковому в группе пациентов с НЭП без эпилепсии, что может свидетельствовать об отсутствии коморбидности пароксизмальных состояний эпилептического и неэпилептического генеза. Проведение ВЭМ является единственным методом исследования, позволяющим проводить дифференциацию между ЭП и НЭП как при активно текущей эпилепсии, так и на стадии ремиссии. Присоединение новых видов эпилептических приступов у пациента с эпилепсией требует проведения диагностической переоценки формы эпилепсии и, соответственно, изменения терапии с введением новых АЭП. Появление приступов неэпилептического характера у пациента с наступившей ремиссией позволяет оставить антиэпилептическую терапию без изменения, и, что наиболее важно, избежать вероятной хирургической агрессии.

При анализе клинических особенностей группы пациентов, достигших ремиссии, обнаружено, что монотерапия первым АЭП (120 детей) была эффективна у пациентов с началом заболевания в возрасте 7,54,3 лет, с дебютом эпилепсии в виде вторичногенерализованных приступов (в 59,2% случаев), редких по частоте (раз в месяц и реже), или простых и сложных парциальных  приступов (в 20,8% случаев) различной частоты или частых (ежедневных) первичногенерализованных приступов (16,6% случаев), с отсутствием в анамнезе эпилептических статусов (100% случаев), с единственным видом приступов (в 86% случаев), без патологических изменений при нейровизуализации (76% случаев), без неврологических (92,5%) и когнитивных нарушений (в 84,1% случаев).

При сравнении клинических характеристик групп детей, достигших ремиссии при введении второго АЭП в монотерапии или при введении ранней дуотерапии, было обнаружено, что комбинированная терапия была достоверно более эффективна у детей более младшего возраста (до 4 лет) с дебютом эпилепсии в виде инфантильных спазмов или вторичногенерализованных приступов в рамках симптоматической фокальной эпилепсии (патологические изменения при нейровизуализации выявлялись в 41,5% случаев) с неврологическими нарушениями (в 21% случаев) и с отставанием в психическом развитии (в 40% случаев).

Среднее количество антиэпилептических препаратов у пациентов группы Б составило 2,71,7 (1-11 АЭП). Более двух антиэпилептических препаратов получали 177 (43%) пациентов, достигших в результате оптимизации проводимой терапии длительной ремиссии. При анализе результатов лечения всей группы пациентов было получено, что эффективность монотерапии первым АЭП была достоверно выше, чем успешность монотерапии вторым АЭП (28,3%/17,2%, p<0,01), а монотерапия вторым препаратом была достоверно более эффективна, чем дуотерапия при дополнении первого АЭП вторым (17,2%/12,5%, p<0,05). Эффективность введения третьего АЭП в монотерапии была достоверно ниже, чем успешность дуотерапии (5,2%/12,5%, p<0,01). Таким образом, ответ на введение первого АЭП, по результатам лечения всей группы пациентов (423 ребенка), являлся важным критерием благоприятного течения заболевания, что соотносится с данными Kwan P. et al. (2000).

При проведении анализа эффективности введения одним из двух первых АЭП были рассмотрены препараты вальпроевой кислоты (ВПК), карбамазепина (КБЗ), барбитуровой кислоты (БК), этосуксимида (ЭТС), ламотриджина. Анализ проводился в группах пациентов в зависимости от вида приступов в дебюте заболевания. 

В группе пациентов группы Б дебют эпилепсии ознаменовался возникновением ИС у 47 детей в рамках КФЭ (23,4%), СФЭ (72,3%) и КГЭ (4,2%) в возрасте 0,10,4 лет. Эффективность введения монотерапии первым АЭП и монотерапии вторым АЭП была одинакова (8,5%). Эффективность дуотерапии при дополнении первого АЭП вторым (21,3%) была выше, чем монотерапия вторым АЭП. Комбинация из трех препаратов или дуотерапия с заменой одного АЭП третьим была эффективна у 38,3% пациентов. Среднее количество применявшихся АЭП составило 3,62,1 АЭП. Базовым препаратом при лечении инфантильных спазмов являлись препараты вальпроевой кислоты (82,9%). Применение ВПК одним из двух первых препаратов было эффективным у 17% пациентов, у 65,9% детей введение ВПК эффекта не имело (p<0,001). Получены аналогичные результаты введения БК (успех/неуспех: 2,1%/17%, p<0,05). Применение ранней гормональной терапии было эффективным у 44,7% пациентов. Таким образом, у детей с дебютом эпилепсии в виде ИС достижение длительной ремиссии (2-9 лет) при неэффективности введения двух первых АЭП стало возможным в 82,9% случаев. Выявлена низкая эффективность монотерапии первым АЭП и высокая эффективность ранней комбинированной терапии с включением гормонов.

У 68 пациентов группы Б дебют эпилепсии в виде возникновения первичногенерализованных приступов (ПГП) состоялся в рамках КФЭ (8,8%), СФЭ (4,4%), ИГЭ (76,5%) и КГЭ (8,8%) в возрасте 6,83,85 лет. В группе преобладали девочки (58,8%/41,2) (p<0,05). Монотерапия первым препаратом была эффективна у 29,4% пациентов, монотерапия вторым АЭП была эффективна у 17,6% пациентов (различия н/д), у 13,2% пациентов успешные результаты были получены при введении дуотерпии дополнением второго препарата к первому АЭП (различия н/д). Среднее количество препаратов составило 2,51,5 (1 - 8 АЭП). В качестве первого АЭП препараты ВПК применялись у 55,8% детей (успех/неуспех 27,9%/27,9%). Кроме того, в качестве первого АЭП без успеха использовались препараты КБЗ у 13,1% пациентов, вызвавшие аггравацию приступов, барбитураты - у 11,7% пациентов, этосуксимиды - у 13,2% пациентов. В этих случаях замена на препараты ВПК в монотерапии вторым АЭП или в дуотерапии была эффективна в 19,1% случаев. В целом, у пациентов этой подгруппы применение препаратов ВПК одним из двух первых АЭП было проведено в 75% случаев, что позволило достичь длительной ремиссии значительно чаще, чем отсутствие или незначительная эффективность (47,0%/27,9%, p<0,01). Эффективность введения одним из двух первых АЭП ламотриджина была высокой (успех/неуспех 8,8%/ 1,4%, различия  н/д). Введение первым препаратом барбитуратов (0%/11,7%, p<0,001) и этосуксимида (2,9%/13,2%, p<0,05) было значимо неэффективным. Таким образом, у 41,1% пациентов с дебютом эпилепсии с возникновения ПГП возможно достижение длительной ремиссии (1-9 лет) при безуспешности применения двух первых АЭП. Эффективность монотерапии первым АЭП не достигает степени значимости по сравнению с эффективностью монотерапии вторым АЭП. Эффективность монотерапии вторым АЭП и успех дуотерапии сопоставимы. Выявлена высокая эффективность препаратов ВПК при введении одним из двух первых препаратов.

У пациентов группы Б начало заболевания было связано с возникновением простых или сложных парциальных приступов (ПП) у 105 детей в возрасте 5,0 3,4 лет в рамках ИФЭ (9,5%), КФЭ (69,5%), СФЭ (20,0%), СГЭ (0,9%). В группе преобладали мальчики (62,8%/37,1) (p<0,001). Монотерапия первым АЭП была эффективна у 23,8% пациентов, монотерапия вторым АЭП у 22,8% пациентов (различия н/д), у 12,4% пациентов успешные результаты были получены при введении дуотерпии (p<0,05). В фармакологическом анамнезе применялось 2,71,8 (1-10 АЭП). В качестве первого препарата у 14,3% пациентов были эффективны ВПК и у 9,7% пациентов КБЗ. Введение в монотерапии первым препаратом ВПК было неэффективным в 20% случаев и КБЗ в 28,5% случаев, из них у 4,7% пациентов отмечалась аггравация приступов. Без успеха в качестве первого АЭП использовались барбитураты (23,8%), этосуксимид (2,8%), топирамат (2,8%).

При анализе клинических характеристик групп пациентов с успешным и безуспешным введением препаратов ВПК (15/21 пациентов) или КБЗ (10/25 пациентов) в качестве первого АЭП  статистически значимых различий между группами не выявлялось. Эффективность введения ВПК в качестве монотерапии вторым АЭП (в основном после безуспешного применения БК и КБЗ) была значимо выше, чем при применении в дуотерапии (70,8%/23,0%, p<0,01). А введение препаратов КБЗ в монотерапии вторым АЭП (после безуспешного применения БК и ВПК) по эффективности не отличалось от введения КБЗ в дуотерапии (20,8%/15,7%, н/д). У пациентов с дебютом эпилепсии с возникновения ПП в качестве двух первых АЭП с равной частотой применялись препараты ВПК (55,2%) и препараты КБЗ (46,6%). Однако при применении ВПК одним из двух первых АЭП частота успешных результатов по сравнению с частотой безуспешных попыток была значимо выше (успех/неуспех 33,3/20%, p<0,05). Введение КБЗ одним из двух первых АЭП достоверно чаще было безуспешным, учитывая высокий риск развития аггравации приступов (16,2%/28,5, p<0,05), как и введение БК (2,8%/21,9%, p<0,05). Таким образом, у пациентов с дебютом эпилепсии в виде возникновения ПП возможно достижение длительной ремиссии (1-8 лет) при безуспешности введения двух первых АЭП (43,8%). Эффективность монотерапии вторым АЭП достоверно выше эффективности дуотерапии (p<0,05) при условии введения вторым АЭП препаратов ВПК. Выявлялась высокая эффективность введения в качестве двух первых АЭП препаратов ВПК, в отличие от КБЗ и препаратов барбитуровой кислоты.

У пациентов группы Б начало заболевания было связано с возникновением вторичногенерализованных приступов (ВГП) у 203 пациентов в возрасте 5,8 4,2 лет в рамках ИФЭ (7,8%), КФЭ (60,6%), СФЭ (28,0%), ИГЭ (0,4%). В группе преобладали мальчики (60,1%/39,9) (p<0,001). Монотерапия первым препаратом достоверно более эффективна, чем монотерапия вторым АЭП (34,9% /16,74%, p<0,001). У 10,3% пациентов успешные результаты были получены при дополнении второго АЭП к первому в дуотерапии (p<0,05). Среднее количество препаратов составило 2,51,6 (1 - 8 АЭП). В качестве первого препарата у 20,2% пациентов были эффективны ВПК, у 13,7% пациентов КБЗ, у 0,5% пациентов - барбитураты и у 0,5% пациентов топирамат. Введение в монотерапии первым препаратом ВПК было неэффективным у 21,6% пациентов и КБЗ у 21,2% пациентов, из них у 1,4% детей отмечалась аггравация приступов. У 20,7% пациентов первым препаратом без успеха вводились барбитураты.

При анализе клинических особенностей групп пациентов с успешным и безуспешным введением ВПК в качестве первого АЭП (41/44 пациента) было выявлено, что группа пациентов с отсутствием терапевтического эффекта ВПК достоверно отличалась более высокой частотой перинатальной патологии (38,6%/17,1%), ранним началом заболевания (средний возраст начала заболевания у пациентов с безуспешными результатами монотерапии ВПК 3,73,6 лет, а у пациентов с успешными результатами 8,44,5 лет), высокой частотой присоединения других видов приступов (38,6%/12,1%), ежедневной частотой приступов (34,1%/5,6%), высокой частотой отставания в психическом развитии (47,7%/19,5%) и более высокой частотой наличия грубых диффузных изменений в ЭЭГ (29,5%/0%) (p<0,05). Группа пациентов с безуспешным введением КБЗ в качестве первого АЭП отличалась от группы пациентов с успешностью монотерапии КБЗ (28/43 пациента) более высокой частотой присоединения других видов приступов (27,6%/7,1%), ежедневной частотой приступов (22,5%/3,5%) и высокой частотой отставания в психическом развитии (17,5%/0%) (p<0,05). При сопоставлении групп пациентов с успехом введения в качестве первого АЭП препаратов ВПК или КБЗ было получено, что применение вальпроатов было эффективным в группе детей, значимо отличающихся более высокой частотой двигательных и когнитивных нарушений, обусловленных наличием патологических изменений при нейровизуализации, а также наличием в ЭЭГ сочетания фокальной и диффузной эпилептиформной активности.

Эффективность введения ВПК в качестве монотерапии вторым АЭП была значимо выше, чем при введении в дуотерапии (70,8%/43,4%, p<0,05). Введение КБЗ в монотерапии вторым АЭП (после безуспешного применения БК и ВПК) по эффективности не отличалось от введения КБЗ в дуотерапии (20,8%/15,7%). Таким образом, при введении препаратов ВПК в числе двух первых АЭП достоверно чаще достигалось полное прекращение приступов, чем неуспех (36,5%/ 21,7%, p<0,01). Аналогичные результаты получены при анализе успешности введения в качестве второго препарата ламиктала (успех/неуспех 3,4%/0,5%, p<0,05), тогда как при введении КБЗ соотношение успех/неуспех составило 16,7%/21,1% (с тремя случаями аггравации приступов) (различия н/д), введение БК одним из двух первых АЭП было значимо неэффективно. Можно заключить, что у пациентов с дебютом заболевания с возникновения с ВГП возможно достижение длительной ремиссии (1-8 лет) при безуспешности введения двух первых АЭП (37,9%). Эффективность монотерапии вторым АЭП достоверно выше, чем применение дуотерапии, при условии введения вторым АЭП препаратов ВПК. Эффективность введения в качестве двух первых АЭП наиболее высока у препаратов вальпроевой кислоты и ламотриджина.

При сопоставлении данных фармакологического анамнеза пациентов в зависимости от вида приступов дебюте эпилепсии было получено, что у пациентов с дебютом заболевания с возникновения первичногенерализованных приступов среднее количество применявшихся АЭП составляло 2,51,5 АЭП, с развития ВГП 2,5 1,6 АЭП, с возникновения ПП 2,71,8 АЭП, что достоверно отличает эти группы пациентов от группы пациентов с дебютом эпилепсии с возникновения ИС (3,62,1 АЭП) (р<0,01). Кроме того, было обнаружено, что у пациентов вне зависимости от вида приступов в дебюте заболевания при присоединении других видов приступов количество применявшихся для достижения ремиссии АЭП было значимо выше, чем у пациентов с единственным видом приступов (p<0,01). Графическое изображение эффективности антиэпилептической терапии с каждым дополнительно вводимым АЭП в группах пациентов в зависимости от вида приступов в дебюте заболевания представлено на рисунке 2.

Рисунок 2. Эффективность введения каждого следующего по счету АЭП  у пациентов группы Б с дебютом эпилепсии с различных видов приступов.

На рисунке эффективность введения второго АЭП указана в максимальном значении, полученном при сравнении эффективности монотерапии вторым АЭП или дуотерапии в каждой отдельной группе детей. Видно, что у пациентов с дебютом эпилепсии в виде ИС эффективность введения первого АЭП наиболее низкая, а эффективность введения каждого следующего по счету АЭП возрастает (с первого по четвертый АЭП). Эффективность введения первого - третьего АЭП у пациентов с дебютом эпилепсии в виде ПП почти не различается. Графики снижения эффективности введения каждого следующего по счету препарата у пациентов с дебютом эпилепсии в виде ПГП и ВГП схожи. Кривые эффективности введения каждого следующего по счету АЭП у пациентов различных групп начинают сближаться на уровне введения пятогоЦседьмого АЭП. Можно заключить, что у детей с эпилепсией независимо от вида приступов в дебюте заболевания возможно достижение длительной ремиссии при введении седьмого по счету АЭП, что соответствует данным Schiller Y. (2008). Кроме того, монотерапия первым АЭП была достоверно более эффективна, чем другие виды терапии только в группе больных с дебютом заболевания в виде ВГП. Можно заключить, что ответ на введение первого АЭП является важным критерием благоприятного течения заболевания у детей с дебютом эпилепсии с возникновения вторичногенерализованных приступов.

При проведении кластерного анализа с целью выявления наиболее значимых клинических факторов, отличающих группу пациентов с длительной ремиссией, было обнаружено, что к прогностическим факторам успешности фармакотерапии можно отнести: отсутствие перинатальной патологии, нормальные темпы психомоторного развития, дебют заболевания с любых видов эпилептических припадков (за исключением инфантильных спазмов), невысокую частоту приступов (не чаще одного раза в месяц), отсутствие двигательных и когнитивных нарушений, отсутствие патологических изменений при нейровизуализации. Знание прогностических факторов достижения ремиссии необходимо для оценки эффективности лечения, так как безуспешность применения АЭП при наличии предикторов благоприятного течения эпилепсии может являться не только маркером некорректности проводимой терапии, но и неправильной клинической оценки заболевания, что требует проведения лекарственного и видео-ЭЭГ мониторинга.

Сопоставление клинико-нейрофизиологических характеристик групп детей с сохраняющимися приступами на фоне безуспешного применения антиэпилептической терапии позволило обозначить алгоритм дифференциации пароксизмальных состояний и, в определенной степени, соотнести основные этапы диагностики и лечения с распределением шансов согласно построенным деревьям классификации. Выявление анатомо-электро-клинических предикторов неблагоприятного течения эпилепсии позволило бы уже в дебюте заболевания выявить пациентов с высоким риском безуспешности лекарственной противосудорожной терапии с целью применения рациональной комбинированной терапии или альтернативных методов лечения на ранних этапах заболевания.

У детей первого года жизни с отягощенным перинатальным анамнезом (41,6%), с двигательными нарушениями (50%), с отставанием в психическом развитии (50%), с патологическими изменениями на МРТ (58,3%) с дебютом заболевания с возникновения ежедневных стереотипных приступов, по феменологии схожих с инфантильными спазмами, при отсутствии эпилептиформных изменений на ЭЭГ и при безуспешности применения первого АЭП более вероятен неэпилептический характер приступов (12 детей, 6,1%). При выполнении условий скрининг-теста показано проведение ВЭМ.

У пациентов групп с благоприятным и неблагоприятным течением эпилепсии (47 детей 11,1%/ 23 ребенка 17,1%, р=0,06) с дебютом заболевания в виде ИС выявлялась сопоставимо высокая частота перинатальных нарушений (70,2%/65,2%), двигательных расстройств (61,7%/62,2%), отставания в психическом развитии (89,3%/95,6%), структурных нарушений головного мозга (74,4%/82,5%), что свидетельствует о симптоматической этиологии заболевания у пациентов обеих групп (72%/91%). Почти во всех случаях отмечалась эволюция в фокальные формы эпилепсии (96%/100%). В обеих группах пациентов при нейровизуализации с сопоставимой частотой отмечались признаки диффузной корково-подкорковой атрофии и признаки очагового поражения головного мозга, в том числе диспластического характера.

Достоверное отличие пациентов группы В заключалось в более высокой частоте присоединения других видов эпилептических приступов (73,9%/38,2%, p<0,01), развития эпилептических статусов (8,7%/2,1%, p<0,01) и более высокой частоты наличия в ЭЭГ грубых диффузных изменений электрической активности головного мозга (87%/64%, p<0,05) по сравнению с пациентами группы Б. Данные факторы свидетельствуют о возможном неблагоприятном течении заболевания. У пациентов с дебютом эпилепсии виде инфантильных спазмов показано раннее применение комбинированной терапии с включением гормонов. В случае безуспешности лекарственной терапии, необходимо рассматривать альтернативу хирургического лечения (наличие церебральных дисгенезий в 17% случаев) или применение кетогенной диеты.

У детей дошкольного возраста с перинатальными нарушениями (38,8%), с отставанием в развитии на первом году жизни (22,2%) при возникновении ежедневных (67%), стереотипных (95%) приступов в виде диффузного миоклонуса или замираний, расцениваемых в качестве первичногенерализованных приступов, при отсутствии эпилептиформных изменений на ЭЭГ и при безуспешности введения первого АЭП более вероятен неэпилептический характер приступов (18 детей, 9,1%). При выполнении условий скрининг-теста показано проведение ВЭМ.

У пациентов групп с благоприятным и неблагоприятным течением эпилепсии (68 детей, 16%/ 7 детей 5,2%, p<0,05) с дебютом заболевания в виде ПГВ выявлялась сопоставимая частота перинатальных нарушений (10,2%/14,2%), двигательных расстройств (1,4%/0%), структурных нарушений головного мозга (4,4%/28,5%), что свидетельствует об идиопатической или криптогенной этиологии (94%/72%). Основную долю составляли пациенты с генерализованными формами эпилепсии (85,5%/57%). У девочек с дебютом эпилепсии в виде ПГП наличие в ЭЭГ разрядов генерализованной эпилептиформной активности с типичной частотой 3 Гц свидетельствует об идиопатической этиологии эпилепсии и прогнозирует благоприятное течение (78%/57%).

Достоверное отличие пациентов группы В заключалось в том, что у мальчиков (p<0,05) с дебютом эпилепсии в виде ПГП отмечалась более высокая частота присоединения других видов приступов (57,1%/11,7%, p<0,05), развития эпилептических статусов (14,8%,/1,4%, p<0,05), прогрессирующего отставания в психическом развитии (57,1%,/11,7%, p<0,05), наличия в ЭЭГ грубых диффузных изменений электрической активности головного мозга (71%/7,5% p<0,001) с паттернами диффузной эпилептиформной активности (14%/0%, p<0,05) по сравнению с пациентами группы Б (в которой достоверно преобладали девочки, p<0,05). Данные факторы прогнозируют высокий риск фармакорезистентного течения заболевания. Показана ранняя комбинированная терапия ВПК+ЛМТ, при неэффективности политерапии с включением ЭТС, БЗП, кеппры, топирамата, показано применение кетогенной диеты.

У детей дошкольного возраста при дебюте заболевания с возникновения ежедневных (71,4%), мономорфных приступов (95%), расцениваемых в качестве простых или сложных парциальных приступов, при отсутствии эпилептиформных изменений на ЭЭГ и при безуспешности применения ВПК или КБЗ более вероятен неэпилептический характер приступов (147 детей, 75%). При выполнении условий скрининг-теста показано проведение ВЭМ.

У пациентов групп с благоприятным и неблагоприятным течением эпилепсии (105 детей, 24,8%/ 39 детей, 29,1%) с дебютом заболевания в виде ПП отмечалась сопоставимая частота перинатальных нарушений (16,1%/20,5%). В обеих группах выявлялись фокальные формы эпилепсии, но у пациентов группы Б достоверно чаще отмечалась криптогенная этиология и достоверно реже симптоматическая этиология (p<0,01).

Достоверное отличие пациентов группы В заключалось в более высокой частоте присоединения других видов эпилептических приступов (64,1%/40,9%, p<0,05), двигательных нарушений (23%/7,8%, p<0,05), отставания в психическом развитии (58,9%/21,9%, p<0,05), наличия в ЭЭГ грубых диффузных изменений электрической активности головного мозга (51,2%/10,4%, p<0,01), на фоне которых фокальная/мультифокальная эпилептиформная активность имеет высокую тенденцию к вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) (64,1%/33,3%, p<0,01). Частота выявления ЭЭГ паттернов фокальной/мультифокальной эпилептиформной активности у пациентов обеих групп была одинакова (95,3%/98,5%). При нейровизуализации у пациентов с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания с сопоставимой частотой выявлялись признаки диффузной корково-подкорковой атрофии (28%/18%), но у пациентов группы В достоверно чаще выявлялись признаки очагового поражения головного мозга, в том числе диспластического характера (25,6/2,8%, p<0,01) по сравнению с пациентами группы Б. Данные факторы свидетельствует о симптоматической этиологии эпилепсии и определяют неблагоприятный прогноз. Необходимо проведение МРТ с выполнением ультратонких срезов, так как в случае выявления эпилептогенных структурных аномалий показано раннее применение хирургического лечения. Применение КД показано при выявлении МР признаков корково-подкорковой атрофии и при криптогенной этиологии заболевания.

У детей раннего возраста с отягощенным перинатальным анамнезом (50%), с задержкой психомоторного развития на первом году жизни (50%), с двигательными нарушениями (44,4%), отставанием в психическом развитии (44,4%), с патологическими изменениями на МРТ (50%) при дебюте заболевания с возникновения ежедневных (44,4%), мономорфных (89%) приступов в виде тонического напряжения, расцениваемых в качестве вторичногенерализованных приступов, при отсутствии эпилептиформных изменений на ЭЭГ и при безуспешности применения ВПК более вероятна неэпилептическая природа приступов (18 детей, 9,1%). В случае выполнения условий скрининг-теста показано проведение ВЭМ.

У пациентов группы с благоприятным течением эпилепсии (203 пациента, 47,9%) с дебютом заболевания в виде ВГП отмечалась низкая частота перинатальных нарушений (24,6%), двигательных расстройств (14,8%), наличия патологических изменений при нейровизуализации (35,4%), что свидетельствует об идиопатической или криптогенной этиологии эпилепсии (72%). Можно заключить, что у пациентов с дебютом эпилепсии с возникновения вторичногенерализованных приступов невысокой частоты (раз в месяц и реже) на неотягощенном преморбидном фоне более вероятен благоприятный прогноз.

Достоверное отличие пациентов группы В с дебютом заболевания в виде ВГП (64 пациента 47,7%) заключалось в более высокой частоте присоединения других видов эпилептических приступов (57,8%/24,6%, p<0,01), развития эпилептических статусов (28,1%/9,3%, p<0,01), отставания в психическом развитии (84,3%/26,6%, p<0,01), наличия в ЭЭГ грубых диффузных изменений электрической активности головного мозга (56,2%/11,8%, p<0,01), диффузной эпилептиформной активности (12,5%/0,9%, p<0,01), наличия феномена ВБС (59%/26%, p<0,01) по сравнению с пациентами группы Б. Частота выявления ЭЭГ паттернов фокальной/мультифокальной эпилептиформной активности у пациентов обеих групп была одинакова (88,3%/89,5%). Основой фармакорезистентного течения заболевания являлись структурные аномалии головного мозга (78,1/35,3%, p<0,01%). При нейровизуализации у пациентов группы В достоверно чаще выявлялись признаки диффузной корково-подкорковой атрофии (45%/26,6%, p<0,01) или признаки очагового поражения головного мозга (31%/7%, p<0,01) по сравнению с пациентами группы Б. Данные факторы свидетельствует о симптоматической этиологии фокальных форм эпилепсии и определяют неблагоприятный прогноз. Проведение МРТ с выполнением ультратонких срезов позволяет, в случае выявления нейровизуализационных признаков ФКД, обозначить перспективу применения хирургического лечения. При отсутствии МР признаков церебральных дисгенезий показано применение кетогенной диеты.

Суммируя выявленные нейрофизиологические особенности, можно заключить, что у пациентов группы В достоверно более часто в ЭЭГ выявлялись грубые диффузные изменения фоновой активности с мультифокальной эпилептиформной активностью с высокой тенденцией к ВБС. В обеих группах преобладали пациенты с лобнодолевыми эпилепсиями (в группе Б в 55% случаев, в группе В в 75% случаев). У пациентов с благоприятным течением эпилепсии достоверно чаще эпилептические приступы исходили из левых лобных отделов (16,8%/11,0%, p<0,05).

В обеих группах детей, независимо от вариантов течения заболевания, у части пациентов текущие эпилептические приступы возобновились после длительных ремиссий (от 1 года до 13 лет), наступивших при введении двух первых АЭП.

Таблица 4. Частота возобновления приступов у пациентов групп Б и В в зависимости от вида приступов в начале заболевания.

	Группа пациентов с фармакорезистентным течением (N=134)	Группа пациентов, достигших ремиссии (N=423)
Дебют с инфантильных спазмов	13,04%	14,89%
Дебют с первичногенерализованных приступов	-	8,82%
Дебют с простых или сложных парциальных приступов	12,82%	14,28%
Дебют с вторичногенерализованных приступов	9,39%	7,88%

Из таблицы видно, что частота возобновления приступов практически одинакова в обеих группах пациентов, однако в одной группе детей возобновившиеся приступы были успешно купированы повторным введением антиэпилептической терапии, а у пациентов группы В, изначально успешно ответивших на АЭП, приступы персистировали на фоне рациональной политерапии. Поскольку нам не удалось выделить каких-либо значимых анатомо-электро-клинических факторов прогноза возобновления приступов, а также предикторов их повторного успешного контроля АЭП. возможно, имеет место феномен прогрессирования фармакорезистентности, связанный с генетическими факторами, определяющими особенности процессов лекарственного транспорта или функций ионных каналов.

Для решения задачи дискриминации относительно групп Б и В было построено дерево классификации. Было обнаружено, что присоединение других видов приступов, развитие эпилептических статусов, прогрессирующая эпилептическая энцефалопатия, наличие в ЭЭГ сочетания фокальной/ мультифокальной и диффузной эпилептиформной активности, или продолженной генерализованной эпилептиформной активности на фоне высокой степени дезорганизации фоновой электрической активности головного мозга, обусловленных структурными нарушениями головного мозга, являются надежными анатомо-электро-клиническими маркерами фармакорезистентного течения эпилепсии, что с свидетельствует о симптоматической этиологии эпилепсии. Однако данные клинико-электроэнцефалографические критерии неблагоприятного течения заболевания применимы также к криптогенным формам и к идиопатическим формам эпилепсии с атипичным течением, например, синдрому псевдоленнокса. Диспластический характер поражения головного мозга (нарушения миграции, фокальные кортикальные дисплазии) является прогностическим фактором неблагоприятного течения и при выявлении нейровизуализационных признаков врожденных аномалий развития головного мозга  показано раннее хирургическое лечение.

Наличие неблагоприятных факторов течения эпилепсии, криптогенная этиология заболевания, безуспешность применения лекарственной терапии, диктует необходимость рассмотрения вопроса о применении альтернативных немедикаментозных методов лечения, в частности, кетогенной диеты. В период с 2002 по 2007 гг 29 пациентов в возрасте от 1,5 до 18 лет (средний возраст 7,2 5,9 лет), 23 мальчика и 6 девочек получали в качестве альтернативной терапии кетогенную диету.

У пациентов выявлялись следующие формы эпилепсии: симптоматические фокальные у 13 пациентов, криптогенные парциальные у 10 пациентов, симптоматические генерализованные у 3 пациентов (синдром Леннокса-Гасто у двух детей, у одного ребенка синдром Веста), криптогенная генерализованная эпилепсия с миоклоническими абсансами у 2 пациентов, и неклассифицируемая форма эпилепсии у 1 пациента.

У 65,5% пациентов выявлялись патологические изменения при нейровизуализации (в 24,1% случаев диспластические изменения различного объема - от небольших участков фокальной корковой дисплазии различной локализации до гемимегалэнцефалии). Двигательные нарушения выявлялись у 34% пациентов. У 89% пациентов отмечалась умственная отсталость. У 65% детей заболевание дебютировало на первом году жизни. Средняя продолжительность заболевания составила 5,7 5,1 лет. Все пациенты в разной последовательности и комбинациях получали от 4 до 14 АЭП в соответствующих фармакокинетически контролируемых дозировках. У 89% пациентов отмечалось активное течение заболевания с высокой частотой припадков, у детей регистрировались изолированные абсансы и статусы абсансов, тонические, тонико-клонические припадки, аксиальные спазмы, фокальные приступы с/без вторичной генерализации. У всех пациентов наблюдалось сочетание двух и более видов приступов.

При введении кетогенной диеты у 58% пациентов в первый месяц ее применения были получены положительные результаты, причем у 20,5% детей отмечалось полное прекращение приступов. Через 6 месяцев положительные результаты диетотерапии отмечались у 27% пациентов, из них у 10% детей приступы отсутствовали. Через год применения диеты положительные результаты отмечались у 17,8% пациентов, из них у 10% пациентов приступы не возобновлялись. В течение первых 6 месяцев у 44,8% пациентов диета была отменена, из них у 20% пациентов после отмены КД введение ранее применявшихся АЭП привело к снижению частоты приступов более 50% (у одного из них отмечалось полное прекращение приступов) (рисунок 3).

Рисунок 3. Эффективность применения кетогенной диеты в зависимости от сроков ее применения (N=29 (100%)).

На фоне применения диеты у пациентов с положительной клинической эффективностью отмечались положительные сдвиги на ЭЭГ, в частности, уменьшалась выраженность диффузных изменений электрической активности головного мозга, в случаях мультифокальных изменений на ЭЭГ отмечалась частичная редукция фокусов эпилептиформной активности в первые 7-10 дней применения диеты. При ЭЭГ исследовании через месяц, три месяца, шесть месяцев, через год применения КД у пациентов со снижением частоты приступов более 50% электрографические данные функциональной активности головного мозга возвращались к исходному варианту. При проведении корреляционного анализа между клиническими факторами (продолжительностью голодной паузы, наличия субфебрилитета в период голодной паузы, показателей кетоза, уровнем гипогликемии) и изменениями параметров ЭЭГ было выявлено, что только фактор развития гипогликемии (менее 2,5 ммоль/л) достоверно коррелировал с более низкими значениями параметров ЭЭГ через 10 дней и в конце первого месяца применения диеты (p< 001).

Соматические побочные эффекты, отмечаемые у детей на фоне стабильного применения диеты, как правило, были умеренными и транзиторными. В первые дни лечения у всех детей отмечалось чувство голода, прекращающееся при достижении высоких цифр кетоза. В период инициации диеты у большей части детей отмечались кратковременные явления седации, вялости, связанные как с нарастанием концентрации АЭП в период голода (препаратов ВПК, этосукcимида, барбитуратов), так и гипогликемией. При применении диеты у детей периодически отмечались диспепсические нарушения и анорексия, коррегировавшиеся введением ферментов и препаратов с метаболическим действием. Тем не менее, применение КД обеспечивало адекватные параметры роста у детей

У всех детей с положительными результатами применения диеты отмечались позитивные сдвиги в психомоторном развитии, в частности, в приобретении двигательных навыков у глубоко инвалидизированных пациентов. Появление направленной реакции на окружающих (на мать, на чужих) (18 пациентов), развитие социального интереса 15 детей, элементы участия в игровой практике - 10 пациентов, приобретение навыков самообслуживания 5 детей. В большинстве случаев основная противоэпилептическая терапия не изменялась. Частичная отмена АЭП стала возможной у двух пациентов с полным прекращением приступов.

По нашим данным, наличие врожденных аномалий головного мозга является неблагоприятным прогностическим фактором эффективности диетотерапии, поскольку у всех пациентов с нейровизуализационными признаками церебральных дисгенезий введение КД было признано безуспешным. Прекращение диеты в нашем исследовании было произведено по следующим причинам: развитие непереносимых побочных эффектов (18%), неспособность поддерживать режим диеты (11%), недостаточная эффективность (30%), желание родителей (10,5%), что соотносится с данными других наблюдений (Kossoff E., 2004). Можно заключить, что в нашем исследовании кетогенная диета была эффективна, по крайней мере, в коротком периоде при разных формах эпилепсии. КД может быть предложена как курсовое лечение. КД можно вводить на короткий период для установления высокого уровня кетоза, и прекращать, когда терапевтический эффект утрачивается, поскольку после отмены КД возможно возвращение чувствительности к ранее применявшимся АЭП. Положительная динамика в психо-эмоциональной и двигательной сфере у пациентов на фоне КД также является серьезным преимуществом этого вида лечения.

Выводы.

1. Комплексное клинико-нейрофизологическое обследование детей с сохраняющимися приступами на фоне безуспешного применения антиэпилептической терапии (лекарственный мониторинг, длительный видео-ЭЭГ мониторинг) позволяет выявить причины ошибочной оценки фармакорезистентного течения заболевания, а именно необоснованное или нерациональное применение противосудорожной терапии.
2. Среди детей с предполагаемым фармакорезистентным течением эпилепсии 16,6% пациентов имеют неэпилептические приступы. Наиболее часто неэпилептические приступы отмечаются у детей младшего возраста (46% случаев). Неэпилептические пароксизмальные расстройства в подавляющем большистве случаев относятся к категории физиологических состояний и пароксизмальных двигательных нарушений (дистонические атаки, замирания, парасомнии). У 10-12% детей школьного и подросткового возраста выявляются психогенные неэпилептические приступы.
3. Наличие у ребенка одного вида приступов с частотой возникновения не менее одного раза в сутки при отсутствии эпилептиформных изменений в ЭЭГ и при неэффективности лечения первым антиэпилептическим препаратом свидетельствует о вероятном неэпилептическом характере этих приступов.
4. У детей с подтвержденным диагнозом эпилепсии при изменении вида приступов или при присоединении других видов приступов проведение видео-ЭЭГ мониторинга позволяет выявить в 10% случаев неэпилептические приступы. Психогенные неэпилептические приступы отмечаются в 19,5% случаев из общего числа пациентов с эпилепсией и неэпилептическими приступами.
5. У 72% детей с эпилепсией возможно достижение полного прекращения приступов, из них в 43% случаев возможно достижение длительной ремиссии даже при безуспешности предшествующего лечения двумя первыми антиэпилептическими препаратами.
6. К благоприятным клиническим прогностическим факторам достижения ремиссии при эпилепсии относится отсутствие перинатальной патологии, нормальные темпы психомоторного развития на первом году жизни, дебют заболевания с любых видов эпилептических припадков (за исключением инфантильных спазмов), невысокая частота приступов (не чаще одного раза в месяц), отсутствие двигательных и когнитивных нарушений, отсутствие патологических изменений при нейровизуализации. Лучший прогноз отмечается при дебюте эпилепсии с возникновения первичногенерализованных припадков, наиболее худший прогноз при дебюте с возникновения инфантильных спазмов.
7. Ответ на введение первого АЭП является значимым критерием благоприятного течения заболевания при дебюте эпилепсии с возникновения вторичногенерализованных приступов. Безуспешность применения рациональной монотерапии первым АЭП при дебюте эпилепсии с возникновения инфантильных спазмов или простых или сложных парциальных приступов не является обязательным предиктором фармакорезистентного течения заболевания. 
8. К ЭЭГ критериям благоприятного прогноза применения антиэпилептической терапии относится выявление в ЭЭГ детей с эпилепсией паттернов генерализованной эпилептиформной активности с частотой 2,5-3 Гц, левополушарная локализация фокальной эпилептиформной активности.
9. Фармакорезистентное течение заболевания отмечается у 28% детей с эпилепсией, из них в 87% - 91% случаев резистентность к антиэпилептической терапии отмечается уже на введение первого антиэпилептического препарата. У 9%- 13% пациентов этой группы приступы, возобновившиеся после длительной ремиссии (от года до семи лет), наступившей после введения двух первых АЭП, приобретают фармакорезистентный характер.
10.   Основными предикторами фармакорезистентного течения эпилепсии у детей независимо от вида приступов в дебюте заболевания являются присоединение других видов приступов, наличие эпилептической энцефалопатии, развитие эпилептических статусов, наличие в ЭЭГ сочетания фокальной/мультифокальной и диффузной эпилептиформной активности, или продолженной генерализованной эпилептиформной активности на фоне высокой степени дезорганизации фоновой электрической активности головного мозга, наличие структурных аномалий  в веществе головного мозга, что свидетельствует о симптоматической этиологии заболевания.
11. У пациентов с наличием прогностических факторов высокого риска фармакорезистентного течения эпилепсии необходимо уже на ранних этапах заболевания рассматривать альтернативные терапевтические стратегии - применение рациональной политерапии, хирургического лечения или кетогенной диеты
12. При наличии прогностических факторов неблагоприятного течения эпилепсии и безуспешности применения рациональной монотерапии первым АЭП у пациентов с дебютом заболевания с возникновения первичногенерализованных или вторичногенерализованных приступов показано раннее введение комбинированной терапии препаратами вальпроевой кислоты и ламотриджина.
13. Диспластический характер поражения головного мозга (нарушение нейрональной миграции, фокальные кортикальные дисплазии) является прогностическим фактором неблагоприятного течения.
14. Применение кетогенной диеты в течение 6 месяцев позволяет достичь снижения частоты приступов более, чем на 50% у 27% пациентов с фармакорезистентным течением эпилепсии, среди них у 10% пациентов достигнуть полного прекращения припадков. Кетогенная диета наиболее эффективна у детей младшего возраста, что объясняется более быстрым развитием кетоза и его более высокой стабильностью у детей этой возрастной группы. Развитие непереносимых побочных эффектов отмечается в 18% случаев. При наличии у пациентов с фармакорезистентным течением эпилепсии нейровизуализационных признаков структурных аномалий диспластического характера применение кетогенной диеты не показано.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ,

1. Яхно Н.Н., Помытко Н.П., НЕчкина Н.П., Усачева Е.Л. Случай синдрома MELAS. //  Неврологический жернал, Москва, 1998, 5: 14- 20.
2. Зенков Л. P., Усачева Е. Л., Яхно Н. Н. Депакин - хpоно в лечении эпилепсии, pезистентной к дpугим пpепаpатам. // Неврологический журнал, Москва, 2000; 4: 39-43
3. Зенков Л.Р., Усачева Е.Л. Хронический статус атипичных абсансов при синдроме Энгельмана. // Неврологический журнал, Москва, 2001; 3: 28-34
4. Усачева Е.Л., Сорвачева Т.Н., Пырьева Е.А. Применение кетогенной диеты в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии. // Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии, Москва, 2002; 129.
5. Усачева Е.Л., Сорвачева Т.Н. Исследование изменений частотных характеристик ЭЭГ у детей с фармакорезистентными эпилепсиями при применении кетогенной диеты. // Сборник материалов VI международного симпозиума Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии, Москва, 2002; 129.
6. Усачева Е.Л., Сорвачева Т.Н., Пырьева Е.А. Опыт применения кетогенной диеты в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии. // Вопросы детской диетологии, Москва, 2003; т 1, 3: 5-8
7. Усачева Е. Л., Мухин К.Ю. Геластические припадки: этиология, семиология, терапевтические перспективы. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, Москва, 2003; т 103, 1: 10-16
8. Зенков Л.Р. Усачева Е.Л. Формы и синдромы фармакорезистентных эпилепсий. // в кн. Фармакорезистентные эпилепсии. МЕДпресс-информ, Москва, 2003; 103-126.
9. Зенков Л.Р. Усачева Е.Л. Кетогенная диета. // в кн. Фармакорезистентные эпилепсии. МЕДпресс-информ, Москва, 2003; 76Ц80.
10. Усачева Е.Л., Сорвачева Т.Н., Пырьева Е.А. Кетогенная диета в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии. // Современные проблемы профилактической педиатрии, Москва, 2003; 342 -349
11.   Усачева Е.Л., Сорвачева Т.Н. Кетогенная диета. // в кн. Комплексная реабилитация детей с медикаментозно-резистентными инвалидизирующими формами эпилепсий, Москва, 2004, с 45-47
12. Усачева Е. Л., Сорвачева Т. Н. Кетогенная диета в лечении фармакорезистентных эпилепсий. // Лечащий врач, Москва, 2004; 5: 34-41
13. Сорвачева Т.Н., Усачева Е.Л. Кетогенная диета в комплексном лечении фармакорезистентных форм эпилепсии у детей: клиническая оценка эффективности. // Педиатрия, Москва,  2004; 2: 41-45
14. Усачева Е.Л., Айвазян С.О. Применение кетогенной диеты в лечении фармакорезистентных эпилепсий. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, Москва, 2004; 7: 56-60
15. Айвазян С.О., Усачева Е.Л. Клинико-электроэнцефалографические особенности синдрома инфантильных спазмов. // Сборник материалов V международного симпозиума Актуальные вопросы черепно-челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии, Москва, 2005; 34
16. Усачева Е.Л., Сорвачева Т.Н., Пырьева Е.А. Кетогенная диета в лечении фармакорезистентных эпилепсий: показания к применению, критерии эффективности, осложнения. // Методические рекомендации, Москва, 2005, с. 19.
17. Усачева Е.Л. Клинические особенности постоперационной эпилепсии у детей, перенесших хирургическое лечение гидроцефалии.// Сборник материалов V международного симпозиума Актуальные вопросы черепно-челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии, Москва, 2005; 23
18. Усачева Е.Л., Сорвачева Т.Н. Изучение отдаленных результатов применения кетогенной диеты. Оценка ее эффективности в разных возрастных группах. // Сборник материалов IX Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 2006, 78
19. Айвазян С.О., Усачева Е.Л. Дифференциальная диагностика эпилепсии и пароксизмальных состояний неэпилептической природы. // Сборник материалов IX Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 2006, 115.
20. Усачева Е.Л., Айвазян С.О., Осипова К.В Клинические особенности постоперационной эпилепсии у детей при гидроцефалии. // Сборник материалов IX Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 2006; 56
21. Усачева Е.Л, Сорвачева Т.Н, Пырьева Е.А.Опыт длительного наблюдения за детьми с фармакорезистентной эпилепсией, получающими кетогенную диету. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии, Москва, 2007: 72.
22. Усачева Е.Л, Сорвачева Т.Н, Пырьева Е.А Кетогенная диета в комплексном лечении фармакорезистентных эпилепсий.  // Пособие для врачей, Москва, 2008; с. 39.
23. Сорвачева Т.Н., Пырьева Е.А., Усачева Е.Л. Опыт применения кетогенной диеты в лечении фармакорезистентной эпилепсии. Клинический случай. // Вопросы современной педиатрии: научно-практический журнал Союза педиатров России, Москва, 2008; т. 7, 4: 95-96
24. Усачева Е.Л. Осипова К.В. Клинические особенности неэпилептических приступов у детей. // Неврологический журнал, Москва, 2009; 1: 18-25.
25. Усачева Е.Л., Сорвачева Т.Н., Пырьева Е.А. Кетогенная диета при фармакорезистентных формах эпилепсии. // Неврологический журнал, 2009; 2: 11-18.

Список сокращений.

АЭП - антиэпилептические препараты

БЗП - бензодиазепины

БК - препараты барбитуровой кислоты

ВГП - вторичногенерализзованные приступы

ВПК - препараты вальпроевой кислоты

ВЭМ - видео-ЭЭГ мониторинг

ГЭП - генерализованные эпилептические приступы

ИГЭ - идиопатическая генерализованная эпилепсия

ИС - инфантильные спазмы

ИФЭ - идиопатическая фокальная эпилепсия

КБЗ - препараты карбамазепина

КД - кетогенная диета

КГЭ - криптогенная генерализованная эпилепсия

КФЭ - криптогенная фокальная эпилепсия

МТ - амотриджин

МРТ - магнито-резонансная томография

НЭП - неэпилептические приступы

ПНЭП - психогенные неэпилептические приступы

СГЭ - симптоматическая генерализованная эпилепсия

СФЭ - симптоматическая фокальная эпилепсия

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

ЭП - эпилептические приступы

ЭТС - этосуксимиды

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине