Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
НИКИТИНА Наталья Михайловна
ФАКТОРЫ РИСКА, ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
14.00.05 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Саратов - 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор РЕБРОВ Андрей Петрович.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор БАБАЕВА Аида Руфатовна;
доктор медицинских наук, профессор ГРИЦЕНГЕР Виктор Романович;
доктор медицинских наук, профессор КОРШУНОВ Николай Иванович.
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Защита состоится л2 декабря 2009 года в ___ час. на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им.
В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.
Автореферат разослан л _____________ 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Козлова И.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Ревматоидный артрит (РА) остается наиболее распространенным и тяжелым из всех воспалительных заболеваний суставов, частота встречаемости которого в популяции колеблется от 0,5% до 1-2% [Мазуров В.И., 2000; Насонова В.А., 2003]. По данным официальной статистики в 2008 году, 0,61% взрослого населения Российской Федерации страдает РА [Фоломеева О.М., 2008]. Проблема РА рассматривается как приоритетное направление Декады костей и суставов 2000-2010 гг., проходящей под эгидой ВОЗ во многих странах мира, в том числе и в России. Число больных в России с впервые установленным диагнозом РА достигло 25-28 на 100 тыс. взрослого населения [Насонова В.А., 2009]. В Саратовской области в 2008 г. зарегистрированы 4524 больных РА, из них у 387 пациентов заболевание диагностировано впервые.
Прогноз и показатели смертности при РА сопоставимы с таковыми при тяжелых формах ишемической болезни сердца (ИБС), сахарном диабете, лимфогранулематозе [Насонов Е.Л., 2002; Pincus, T., 1994]. Несмотря на более раннюю диагностику, совершенствование методов лечения данного заболевания, продолжительность жизни пациентов существенно не изменяется [Solomon D.H., 2003]. Результаты проведенных исследований показали, что основной причиной преждевременной летальности при РА являются заболевания сердечноЦсосудистой системы (ССЗ) [Maradit-Kremers H., 2005], в основе которых лежит атеросклеротическое поражение сосудов [Gonzalez- Gay M.A., 2005]. В основе раннего развития атеросклероза у больных РА, по мнению большинства исследователей, лежат общие иммуновоспалительные механизмы в развитии РА и атеросклероза [Pasceri V., 1999; Manzi S., 2000; Sattar N., 2003; Libby P., 2008].
До настоящего времени не определены факторы риска, наиболее значимые для развития кардиоваскулярной патологии (КВП) при РА. С одной стороны, существуют работы, подтверждающие важность традиционных факторов риска (ФР) (артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета, курения и др.) в развитии ССЗ у больных РА [Erb N.X., 2001], большую частоту встречаемости отдельных ФР при РА по сравнению с другими ревматическими заболеваниями [Antivalle M., 2006]. С другой стороны, существует мнение, что повышение риска развития ССЗ у больных РА не связано с традиционными факторами риска [del Rincon I.D., 2001].
Не сложилось единого мнения исследователей в отношении изменений липидных показателей крови у больных РА в зависимости от особенностей клинического течения заболевания. В ряде работ показано, что с ростом активности заболевания уровень атерогенных показателей возрастает [Yoo W.H., 2004], в других работах описаны обратные изменения: снижение уровня общего холестерина (ОХ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) на фоне повышения активности заболевания [Svenson K.L., 1987; Rantapaa - Dahlqvist S.,1991].
Широко изучается роль эндотелия, показателей жесткости артерий, вариабельности сердечного ритма в развитии КВП. Без оценки выраженности повре ждения эндотелия, его функционального состояния у больных РА, уточнения особенностей функционирования сердечноЦсосудистой системы в условиях хронического системного воспаления невозможно понять роль этих факторов в развитии сердечно - сосудистых заболеваний при РА.
Для ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов и оценки риска кардиоваскулярных сосудистых осложнений используется широкий спектр неинвазивных инструментальных методов. Среди них наиболее информативным считается определение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий с помощью ультразвукового исследования с высоким разрешением, поскольку увеличение ТИМ коррелирует с риском кардиоваскулярных осложнений [Hodis H.N., 1998]. Механизмы влияния воспаления, а также традиционных факторов риска на развитие атеросклеротических изменений в сосудах при РА требуют дальнейшего уточнения.
В литературе недостаточно освещен вопрос об особенностях течения КВП, состоянии липидного профиля крови, жесткости артерий, выраженности повреждения и функциональной способности эндотелия у больных РА на фоне противовоспалительной терапии в зависимости от её эффективности [Jurcut C., 2004; Peters, M.J., 2008], а изучение этих аспектов представляет несомненный научный и практический интерес.
В течение последнего десятилетия возросло внимание к изучению качества жизни (КЖ) при хронических заболеваниях как нового интегрального показателя, описывающего наиболее важные функции пациента [Амирджанова В.Н., 2003]. Показатели КЖ служат для оценки активности РА, однако гораздо реже используются при динамическом наблюдении за больными и оценке эффективности проводимой терапии [Prajs, K. 2006; Амирджанова В.Н., 2008].
Для замедления прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и снижения риска кардиоваскулярных катастроф в настоящее время в кардиологии используется широкий спектр гиполипидемических препаратов, среди которых наиболее эффективными являются статины [Шевченко О.Л., 2002].
В последние годы большой интерес привлекают плейотропные эффекты статинов, что позволяет обсуждать перспективы их применения у больных РА [Vaughan C.J., 1996; Насонов Е.Л., 2003; Abou- Raya A., 2006].
Таким образом, актуальной междисциплинарной проблемой является изучение роли различных факторов сердечно - сосудистого риска в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии у больных РА. Представляют несомненный интерес выявление взаимосвязей между клиническими проявлениями РА и патологией сердечноЦсосудистой системы, а также определение возможностей терапии пациентов с РА.
Цель исследования На основании изучения традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, характера и выраженности эндотелиальной дисфункции, жесткости артерий, вариабельности сердечного ритма и клинико-лабораторных характеристик заболевания оценить особенности формирования, прогрессирования кардиоваскулярной патологии и возможности терапии у больных ревматоидным артритом.
Задачи исследования 1. Установить частоту встречаемости традиционных факторов риска сердечно- сосудистой патологии и оценить степень коронарного риска у больных РА.
2. Изучить выраженность повреждения эндотелия, состояние вазорегулирующей и антитромбогенной активности сосудистой стенки, жесткость артерий, вариабельность сердечного ритма у больных РА в отсутствие и при наличии сердечноЦсосудистой патологии.
3. Выявить особенности развития и течения артериальной гипертензии, ИБС и доклинических форм атеросклероза у больных РА.
4. Провести оценку активности заболевания, показателей качества жизни, особенностей течения кардиоваскулярной патологии в процессе динамического наблюдения в зависимости от тяжести течения РА и эффективности проводимой терапии.
5. Оценить в динамике изменения липидного спектра крови, выраженности системного воспаления, функционального состояния эндотелия и эластических свойства артерий у больных РА с дислипидемией на фоне различной терапии.
Научная новизна В настоящей работе выявлена высокая частота встречаемости у больных РА таких традиционных факторов риска кардиоваскулярной патологии, как дислипидемия (58,3%), преимущественно II-го типа по Фредриксону (87,7%), и артериальная гипертензия (59,6%). Большая выраженность липидных изменений крови наблюдается у больных, серопозитивных по ревматоидному фактору, имеющих системные проявления РА. Дислипидемия у больных с высокой активностью РА выявляется даже при нормальном уровне общего холестерина.
Гипертензия чаще встречается у больных РА, имеющих высокую активность заболевания, с индексом массы тела более 25 кг/м2, с наличием липидных нарушений.
Впервые на основании изучения традиционных факторов риска у больных РА дана оценка рисков развития ИБС и фатальных сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет. У 26,2% больных с РА риск развития ИБС является высоким. Риск смерти от сердечно - сосудистых заболеваний в ближайшие 10 лет более 5% выявлен у 17,3% обследованных больных РА. При этом в работе показано, что учет только традиционных факторов риска без оценки степени активности РА и эффективности его лечения не позволяет оценить в полной мере риск развития кардиоваскулярной патологии у больных РА.
Впервые установлена взаимосвязь между дисфункцией эндотелия (снижением его вазорегулирующей и антитромбогенной активности), показателями вариабельности ритма и тяжестью течения, активностью РА у пациентов без кардиоваскулярной патологии. У больных РА при наличии кардиоваскулярной патологии повреждение эндотелия, нарушения антитромбогенной, вазорегулирующей активности сосудистой стенки и эластических свойств артерий более выражены.
Показано, что для больных РА характерно резкое уменьшение мощности спектра и ослабление холинергических влияний, свидетельствующие о выра женной жесткости контура регуляции сердечной деятельности. Снижение вариабельности сердечного ритма на фоне высокой активности РА определяет неблагоприятный прогноз в отношении сердечноЦсосудистой патологии у больных РА.
Выявлены особенности развития и прогрессирования артериальной гипертензии, ИБС и доклинического атеросклеротического поражения сосудов. Нами установлены факторы, наиболее значимые для развития кардиоваскулярной патологии у больных РА: серопозитивность по ревматоидному фактору, наличие внесуставных проявлений заболевания, выраженность системного воспаления, снижение вариабельности сердечного ритма. Ранние признаки атеросклероза выявляются не только у больных РА, имеющих высокий риск развития ИБС и фатальных сердечноЦсосудистых осложнений. Наличие РА является самостоятельным фактором риска развития атеросклероза у пациентов, не имеющих традиционных факторов риска ССЗ.
Впервые показано, что у больных РА, даже в отсутствие артериальной гипертензии, имеется преобладание недостаточного снижения АД в ночное время. Особенностями артериальной гипертензии у больных РА является превалирование систолической гипертензии (46%), повышение вариабельности давления, подъем АД в ночные часы.
Установлено, что при отсутствии ответа на терапию по критериям EULAR не только ухудшается течение РА и снижается качество жизни пациентов, но и отмечается неблагоприятное течение кардиоваскулярной патологии: раннее поражение органов-мишеней, развитие атеросклеротического утолщения стенки сонных артерий на фоне артериальной гипертензии, быстрое прогрессирование ИБС.
Впервые установлено, что на фоне базисной противовоспалительной терапии у части пациентов, несмотря на уменьшение выраженности воспаления и позитивные сдвиги в липидном профиле крови, в состоянии антитромбогенной активности сосудистой стенки, не происходит нормализации вазорегулирующей функции эндотелия и улучшения эластических свойств артерий.
Показано, что у больных РА, имеющих липидные нарушения, при включении в комплекс терапии статинов достигается не только гиполипидемический, но и усиливается противовоспалительный эффект, уменьшается выраженность повреждения эндотелия, улучшаются функциональное состояние эндотелия и эластические свойства артерий.
Практическая значимость Показано, что у всех больных РА, наряду с показателями активности заболевания, необходимо учитывать наличие липидных нарушений и артериальной гипертензии. Для выявления дислипидемии, особенно у больных с высокой активностью заболевания, необходимо определение не только уровня общего холестерина, но и соотношения общего холестерина и холестерина в составе липопротеидов высокой плотности.
Выделены группы риска пациентов с РА по развитию нарушений липидного профиля крови и артериальной гипертензии. Риск дислипидемии возрастает у больных с серопозитивным вариантом, наличием системных проявлений РА.
Артериальная гипертензия чаще развивается у пациентов, имеющих индекс массы тела более 25 кг/м2, дислипидемию, продолжительность РА более 1 года, высокую активность заболевания. У больных с высокой активностью РА для ранней диагностики артериальной гипертензии целесообразно выполнение суточного мониторирования артериального давления.
Обоснована необходимость исследования вариабельности сердечного ритма у больных РА с высокой активностью процесса, имеющих факторы развития ИБС. Снижение показателей вариабельности служат основанием к проведению холтеровского мониторирования ЭКГ с целью ранней диагностики нарушений ритма.
Определены показания к допплерографическому исследованию сонных артерий: 10- летний суммарный риск развития ИБС > 20% и/или риск фатальных осложнений SCORE>5%, высокая активность РА у больных с системными проявлениями РА, повышение показателей жесткости артерий, снижение вариабельности сердечного ритма и одновременного нарушения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации.
Метод артериографии у больных РА позволяет оценить не только уровень артериального давления, эластические свойства брахиальной артерии и аорты, но и наличие, а также характер атеросклеротических изменений в стенке сосудов. Повышение индекса аугментации плечевой артерии и аорты, связанное с ростом резистентности периферических артерий, ассоциируются с утолщением комплекса интима - медиа сонных артерий; одновременное увеличение скорости распространения пульсовой волны в аорте свидетельствует о формировании атеросклеротических бляшек.
Динамическое наблюдение за функциональным состоянием стенки сосудов, антитромбогенной и вазорегулирующей активностью сосудистой стенки, жесткостью артерий дает дополнительную информацию о риске развития кардиоваскулярной патологии и необходимости коррекции проводимой терапии.
Уменьшение выраженности воспаления, улучшение вазорегулирующей активности стенки сосудов и уменьшение жесткости артерий на фоне комбинированной терапии, включающей статины, позволяют рекомендовать применение статинов у пациентов с РА.
Для ранней диагностики кардиоваскулярной патологии разработан алгоритм обследования больных РА с учетом его клинико-лабораторных показателей и определены показания к проведению дополнительных методов обследования.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Среди традиционных факторов риска развития кардиоваскулярной патологии у больных РА наибольшее значение имеют артериальная гипертензия и липидные нарушения, в частности, соотношение общего холестерина и холестерина в составе липопротеидов высокой плотности.
2. Активность заболевания, наличие системных проявлений у больных РА определяют выраженность повреждения эндотелия, нарушения вазорегулирующей и антитромбогенной активности сосудистой стенки, повышение жесткости артерий, снижение вариабельности сердечного ритма. Степень активности РА и эффективность лечения необходимо учитывать для оценки риска развития кардиоваскулярной патологии у больных РА.
3. Наиболее значимыми факторами риска для развития кардиоваскулярной патологии у больных РА являются серопозитивный вариант заболевания, наличие внесуставных проявлений, выраженность системного воспаления, снижение вариабельности сердечного ритма. У больных РА при наличии артериальной гипертензии повышается атерогенность крови, нарастает выраженность повреждения эндотелия, нарушений антитромбогенной активности сосудистой стенки, снижается эластичность артерий, что повышает риск развития сердечно - сосудистых осложнений.
4. Изменения толщины интима-медиа, как ранние проявления атеросклероза, выявляются не только у больных РА, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых событий, но и у пациентов с умеренным и низким риском. Маркерами развития атеросклероза сонных артерий являются снижение вариабельности сердечного ритма, повышение жесткости артерий, нарушение вазорегулирующей активности эндотелия.
5. При клиническом улучшении течения РА на фоне базисной противовоспалительной терапии не всегда происходит нормализация функций эндотелия и жесткости артерий. Исследования функционального состояния эндотелия и жесткости артерий позволяют оценивать эффективность проводимой терапии.
6. На фоне сочетанного применения препаратов базисной терапии и статинов у больных РА, имеющих липидные нарушения, уменьшается выраженность повреждения эндотелия, улучшается его функциональное состояние, снижается жесткость артерий.
Внедрение Материалы диссертации используются при проведении практических занятий и в лекционном курсе на кафедрах госпитальной терапии лечебного факультета, поликлинической терапии, терапии педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Росздрава, на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО Рязанский ГМУ им. академика И.П. Павлова Росздрава.
Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы ревматологического, кардиологического отделений ГУЗ Саратовская областная клиническая больница с патологоанатомическим центром, кардиологического отделения МУЗ л1 Городская клиническая больница им.
Ю.Я. Гордеева, терапевтического отделения 5-й городской клинической больницы; Саратовского городского ревматологического диспансера.
Апробация работы Материалы диссертационного исследования доложены на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); II Всероссийской конференции Социальные аспекты ревматических заболеваний (Воронеж, 2006); 6-й Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006); I съезде ревматологов Урала (Тюмень, 2006); III Всероссийской конференции Социальные аспекты ревматических заболеваний - междисциплинарные проблемы боли (Смоленск, 2007); 7-й Северо-западной научно-практической конференции по ревматологии (Вологда, 2007); Конгрессе EULAR 2008 (Париж, 2008); 8-й Северо-западной научно-практических конференции по ревматологии (С.- Петербург, 2008); II cъезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008);32-м Скандинавском конгрессе ревматологов (Леви, 2008); V съезде ревматологов (Москва, 2009); 13-м Конгрессе ISHNE 20(Yokogama, 2009); Конгрессе EULAR 2009 (Копенгаген, 2009); 9-й Северозападной научно-практических конференциях по ревматологии (С.- Петербург, 2009).
По материалам диссертационного исследования опубликованы 56 работ, в том числе 8 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий и рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертационного исследования, 9 - в зарубежной печати.
Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 100 отечественных и 348 зарубежных источников.
Текст диссертации изложен на 305 страницах, содержит 113 таблиц, 12 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных больных В соответствии с поставленными целью и задачами обследованы 584 больных РА, находившиеся на лечении в Саратовской областной клинической больнице в 2002-2008 гг. Пациенты подбирались в соответствии с критериями включения: установленный не менее чем за 3 месяца до исследования диагноз РА в соответствии с критериями ACR, 1987 [Arnett F C, 1988], подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии невключения пациентов в исследование: возраст до 18 и старше 75 лет, другие воспалительные заболевания суставов, заболевания из группы системных болезней соединительной ткани, наличие тяжелой сопутствующей патологии (хроническая сердечная недостаточность II - IV классов по NYHA, хроническая дыхательная недостаточность II-III ст., хроническая почечная и печеночная недостаточность), хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы в фазе обострения, заболевания сосудов в анамнезе, беременность, онкологические и лимфопролиферативные процессы.
На этапе скрининга все 584 пациента были обследованы на предмет наличия у них артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (ИБС).
Возраст пациентов составил от 18 до 70 лет (средний возраст 51,910,1 года), из них 496 (84,9%) - женщины и 88 (15,1%) - мужчины. Различные формы ИБС выявлены у 78 (13,4 %) из 584 обследованных больных РА, артериальная гипертензия - у 348 из 584 (59,6%) пациентов.
На втором этапе работы для изучения факторов риска развития кардиоваскулярной патологии, возможностей ранней диагностики артериальной гипер тензии и атеросклероза у больных РА в зависимости от особенностей его течения, были обследованы 414 больных, среди которых преобладали женщины - 85,5%. Средний возраст пациентов составил 50,111,7 года (от 18 до 76 лет), преобладали лица с длительностью заболевания более 5 лет (50,5%), умеренной и высокой активностью РА (79,3%).
Серопозитивный вариант РА встречался у 65,7% больных, у 115 (27,8%) пациентов выявлены различные системные (внесуставные) проявления РА.
Среди пациентов с внесуставными проявлениями, преобладали больные с серопозитивным вариантом РА (78,3 %) и положительным тестом на антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (90,4% обследованных). У половины пациентов выявлялись осложнения РА в виде развития вторичного остеоартроза, системного остеопороза, асептического некроза, что может рассматриваться как проявление прогрессирования РА с учетом преобладания в выборке пациентов с большой продолжительностью заболевания и высокой степенью функциональной недостаточности.
В группу сравнения по изучению частоты встречаемости традиционных факторов риска были включены 118 лиц без поражения суставов, клинических проявлений кардиоваскулярной патологии, хронических воспалительных заболеваний, сопоставимых по половому и возрастному составу с пациентами.
Контрольная группа была сформирована из 52 практически здоровых лиц (11 мужчин и 41 женщины, средний возраст 50,411,29 лет), имеющих уровень АД до 140 и 90 мм рт.ст., в отсутствие сосудистых заболеваний, отягощенной наследственности по ИБС, с концентрацией общего холестерина плазмы менее 5,0 ммоль/л. В соответствии с задачами исследования из группы практически здоровых лиц формировались выборки, сопоставимые по полу, возрасту с исследуемыми выборками больных РА.
При динамическом наблюдении у 82 больных РА оценивалась тяжесть течения заболевания. В группу с легким течением заболевания были включены (41,5%) пациента, у которых отмечалось стабильное течение заболевания, обострения синовита не чаще 1 раза в год, продолжительность заболевания не превышала 10 лет, отсутствовали в анамнезе внесуставные проявления и осложнения РА. Тяжелое течение констатировано у 48 (58,5%) больных с сохраняющейся активностью заболевания на фоне проводимой терапии, вовлечением в процесс новых суставов, постоянным приемом пероральных глюкокортикоидов в дозе, эквивалентной 10 мг преднизолона, или проведением пульс - терапии в течение последнего года, обострениями синовита два и более раза за последний год.
Базисные противовоспалительные препараты получали 256 (61,8%) больных. Длительность базисной терапии составляла от 3 месяцев до 9 лет. Наиболее часто используемым препаратом был метотрексат (84,8%). Реже пациенты получали сульфасалазин (13,3%), аминохинолиновые препараты (3,9%), циклофосфамид (2,0%), азатиоприн (0,4%), лефлуномид (0,8%). У части пациентов использовалась комбинация метотрексата с другими препаратами: сульфасалазином (11 пациентов), лефлуномидом (1 больная); сульфасалазина и циклофосфана (1 больной). Большинство обследованных (252 - 60,9% больных) регуляр но принимали глюкокортикоиды в низких дозах (менее 10 мг в сутки), в 27,3% случаях (113 пациентов) в период госпитализации проводились внутрисуставные введения глюкокортикоидов; 283 (68,4%) пациента получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Оценка эффективности противовоспалительной терапии производилась на основании критериев Европейской лиги ревматологов (EULAR). В соответствии с критериями эффективности EULAR, в зависимости от степени изменений и достигнутого уровня активности болезни, эффект у каждого пациента трактовался как отсутствие эффекта, умеренный эффект или хороший эффект на терапию.
Больные РА (50 пациентов), имеющие нарушения липидного профиля крови, сохраняющиеся на фоне не менее трехмесячного периода диетических мероприятий, были рандомизированы в две группы: первая группа (основная) - пациентов, получающие дополнительно к основной терапии аторвастатин (Аторисо, KRKA, Словения); вторая группа (сравнения) - 20 пациентов, получающие стандартную противовоспалительную терапию. Распределение больных по полу, возрасту, характеру противовоспалительной терапии не различалось в двух группах обследованных пациентов. Назначение аторвастатина проводилось открытым способом в дозе 10 мг 1 раз в сутки на ночь в течение недель. Обследование пациентов проводилось через 4, 12, 24 недели терапии.
Методы обследования Общеклиническое обследование включало в себя осмотр пациента с измерением роста, массы тела, расчетом индекса массы тела, подсчетом частоты сердечных сокращений, измерением артериального давления (АД); подсчет числа болезненных и припухших суставов, оценку общей выраженности испытываемой боли и активности заболевания по мнению пациента по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов и определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), биохимическое исследование крови с определением уровней глюкозы, общего белка, билирубина, мочевины, креатинина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), триглицеридов (ТГ) с расчетом уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) по формуле W.T. Friedewald с соавт. (1972), индекса атерогенности и соотношения ОХ/ХСЛПВП; общий анализ мочи, электрокардиографию (ЭКГ), рентгенологическое исследование суставов кистей, стоп. Холестерин сыворотки крови, уровень триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности определялись с использованием стандартных наборов реактивов фирмы ДДС (ЗАО Диакон-ДС, Россия) на анализаторе крови фирмы Hitachi. Содержание аполипопротеинов (апо) В и А1 в сыворотке крови изучалось иммунотурбидиметрическим методом с использованием реагентов фирмы DiaSys (Германия) по стандартной методике. Содержание бета - липопротеидов определяли турбидиметрическим методом по Бурштейну и Самай.
Оценка активности РА проводилась на основании DAS28. Значение индекса DAS28 3,2 соответствует низкой степени активности, 3,2-5,1 - умеренной степени, >5,1 - высокой активности РА. Кроме того, для характеристики ак тивности заболевания учитывалась длительность утренней скованности, оценка общего состояния здоровья по мнению врача.
Для оценки степени функциональной способности использовалась международная классификация, предложенная Американской коллегией ревматологов (ACR) в 1991, в которой предусмотрено выделение 4 функциональных классов. Проводилось исследование показателей качества жизни по специально разработанному протоколу, одобренному Этическим комитетом и соответствующему стандартам международной методологии исследований качества жизни с использованием опросников двух типов: общих (SF-36 и EQ-5D) и специфического для РА - опросник для оценки физического состояния больного (HAQ).
Мы определяли риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в ближайшие 10 лет по алгоритму, рекомендованному ГНИ - профилактической медицины МЗ РФ. Суммарный коронарный риск считался высоким у тех индивидуумов, у которых в течение следующих 10 лет он равен или превышает 20% или будет таковым при достижении 60 лет. Риск развития смертельных осложнений ССЗ рассчитывался по шкале SCORE и выражался в баллах. При наличии 0-2 баллов риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений расценивался как низкий, от 3 до 4 баллов - как средний, при наличии 5 баллов и выше риск сердечно-сосудистых событий считался высоким.
Для определения выраженности системного воспаления исследовали уровни циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, фибриногена. Уровни цитокинов в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя тест-системы и реагенты ТОО Вектор - Бест (Новосибирск). Исследовали уровни интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли (ФНО). Определение уровня ЦИК проводили общепринятым методом преципитации полиэтиленгликолем по Digeon. Уровень СРБ плазмы крови определяли высокочувствительным фотометрическим турбидиметрическим методом с применением наборов жидких реагентов фирмы DiaSys (Германия) на автоматическом анализаторе крови фирмы Hitachi (вчСРБ). Концентрацию фибриногена определяли по методу Р.А. Рутберг (1961).
В качестве маркеров повреждения эндотелия исследовали уровень циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) по методу J.Hladovec и активность фактора Виллебранда с использованием набора реагентов НПО Ренам. Определение вазорегулирующей активности стенки сосудов проводили в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Для получения изображения правой плечевой артерии (ПА), измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали систему ACUSON 128 XP/10, оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Исследование проводили в триплексном режиме. Оценка вазорегулирующей функции эндотелия осуществлялась при проведении допплерографии плечевой артерии в пробах с реактивной гиперемией и нитроглицерином по стандартным методикам. Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) рассчитывалась как относительное увеличение диаметра плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии, а эндотелийнезависи мая вазодилатация (ЭНВД) - как относительное увеличение диаметра плечевой артерии через 5 минут после сублингвального приема нитроглицерина в дозе 500 мкг. Для оценки соотношения между ЭНВД и ЭЗВД рассчитывался индекс реактивности (ИР) плечевой артерии по формуле: ИР = ЭНВД / ЭЗВД. Изменение скорости кровотока при реактивной гиперемии оценивали в процентном отношении к исходной величине.
Оценка антитромбогенных свойств сосудистой стенки (антикоагулянтного и фибринолитического компонентов) проводилась при проведении модифицированной манжеточной пробы, оригинальная методика которой предложена В.П. Балудой с соавт. (1987). Кратковременная окклюзия сосуда в норме приводит к выбросу эндотелиальными клетками в кровоток антитромбина III, активатора плазминогена тканевого типа, простациклина, что приводит к увеличению антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы, подавлению агрегации тромбоцитов. Активность антитромбина III в плазме крови определялась коагулометрическим методом по U. Abildgaard с использованием набора реагентов НПО Ренам. Нами рассчитывался индекс антикоагулянтной активности сосудистой стенки (АКАСС) по формуле: индекс АКАСС = (АТ III - AT III0) 100% / AT III0, где АТ III1 - активность антитромбина III после окклюзии, AT III0 - исходная активность антитромбина III. Положительные значения индекса АКАСС свидетельствуют об усилении антикоагулянтной активности плазмы крови в результате проведения манжеточной пробы, нулевое значение - об отсутствии данной реакции; отрицательные - о снижении антикоагулянтной активности. Фибринолитическая активность плазмы крови определялась с использованием набора реагентов НПО Ренам методом, основанным на определении времени лизиса эуглобулинового сгустка фибрина. Рассчитывался индекс фибринолитической активности сосудистой стенки (ФЛАСС) по формуле: индекс ФЛАСС = (t0 - t1) 100% / t0, где t0 - исходное время лизиса эуглобулинового сгустка, t1 - время лизиса эуглобулинового сгустка после окклюзии. Положительные значения индекса ФЛАСС свидетельствуют об увеличении фибринолитической активности плазмы при проведении манжеточной пробы, нулевое значение - об отсутствии данной реакции, отрицательные - о снижении фибринолитической активности.
Эхокардиография выполнялась на комплексе Acuson 128 XP/10. Использовались М-модальный режим, двухмерный (В) режим, режимы импульсной и постоянно-волновой допплерографии в стандартных эхокардиографических позициях. Для оценки наличия гипертрофии левого желудочка рассчитывалась масса миокарда левого желудочка по формуле R.B. Devereux (1986), которая затем индексировалась к площади поверхности тела, рассчитанной по формуле D.
Du Bois (1916).
Суточное мониторирование артериального давления выполнялось с помощью аппарата МДП-НС-01. Интервалы между измерениями АД составляли минут в дневные часы и 30 минут в ночные часы.
Вариабельность сердечного ритма (ВСР) изучалась с использованием электрокардиографического аппаратно-программного комплекса Волготех.
Длительность регистрации ЭКГ для каждого экспериментального условия со ставляла 5 мин. Методика регистрации и компьютерного анализа ВСР выполнялась в соответствии с принятыми международными стандартами [Heart rate Task Force, 1996].
Исследование вариабельности сердечного ритма осуществлялось во временной и спектральной (частотной) областях. Для спектрального анализа использовался метод авторегрессионого анализа. Во временной области показатели рассчитывались по общепринятым формулам. Основными определяемыми параметрами являлись: SDNN- квадратный корень дисперсии стандартного отклонения длительности кардиоинтервалов, RMSSDЧ квадратный корень среднего значения квадратов разностей последовательных N-N-интервалов, pNN(%) Ч отношение интервалов N-N, отличающихся от соседних более чем на мс, к общему числу интервалов N-N, CVr - коэффициент вариабельности, Mean - средний показатель интервалов N-N, Hr - частота пульса. В частотной области с использованием метода быстрого преобразования Фурье оценивали общую спектральную мощность (TP), спектральную мощность в следующих частотных диапазонах: низкочастотном (LF, 0,04-0,15 Гц) и высокочастотном (HF, 0,15-0,4 Гц). Дополнительно рассчитывали показатель отношения низкочастотной к высокочастотной составляющих (LF/HF) спектра.
Исследование жесткости артерий проводилось осциллографическим методом с использованием артериографа TensioClinic (TensioMed, Венгрия). Анализ пульсовой волны выполнялся по оригинальной программе TensioMed. Рассчитывали скорость пульсовой волны в аорте (СПВА), и индекс аугментации (ИА). СПВА (м/с) рассчитывали по формуле: СПВА= S/T, где СПВА - скорость пульсовой волны в аорте, S- анатомическое расстояние от дуги аорты до её бифуркации, T- время прохождения отраженной пульсовой волны по аорте.
Индекс аугментации (ИА), выраженный в процентах, определяли как соотношение разницы давлений между первым (P1), ранним пиком, вызванным сердечной систолой, и вторым (Р2), поздним, появляющимся в результате отражения первой пульсовой волны, систолическим пиком, и пульсовым давлением по формуле: ИА (%)=(P2-P1)/АД пульс.*100, где P1 - ранний пик, P1- поздний пик, АД пульс. - пульсовое давление. На кривой диастолического давления рассчитывали площадь систолического компонента (ПСК) и площадь диастолического компонента (ПДК), выражаемые в %. При учете длительности периода изгнания и числа сердечных сокращений (ЧСС) эти показатели отражают объемно - временное соотношение перфузии коронарных артерий в периоды систолы и диастолы по отношению друг к другу. Рассчитывали соотношение ПСК/ПДК, демонстрирующее преобладание одного индекса над другим и изменение значения систолической коронарной перфузии.
В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца в качестве скринингового метода для выявления ранних изменений артериальной стенки, связанных с процессами атеросклероза, использовался метод ультразвукового исследования сонных артерий. Оценивали структуру стенки и состояние просвета сосуда, измеряли толщину слоя интима-медиа (ТИМ) правой и левой сонных артерий в трех точках - в зоне бифуркации, внутренней сонной и общей сонной артерии. Нормой считали ТИМ менее 0,9 мм, утолщением - ТИМ от 0,9 до 1,2 мм [Haward G., 1993], критерием бляшки - ТИМ более 1,мм [Ghiadoni L., 1998; Iannuzzi A., 2003]. Кроме того, отдельно анализировались случаи формирования бляшки при исходно нормальных значениях ТИМ.
Методы статистической обработки материала Статистическая обработка осуществлялась с использованием программ Microsoft Office Exсel 2003 (Microsoft Corp., США), и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Характер распределения данных в изучаемых выборках оценивался графическим методом и с использованием критерия Колмогорова-Смирнова.
Характер распределения считали нормальным при значении p > 0,05. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде M , где М - среднее арифметическое, - стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Ме [Q1; Q3], где Me - медиана, Q1 и Q3 - соответственно первый (25%) и третий (75%) квартили. При нормальном распределении использовался критерий t:
парный - при изучении динамики показателей внутри группы, непарный - при сравнении независимых выборок (между исследовавшимися группами). При изучении показателей с распределением, отличавшимся от нормального, применялись критерии Вилкоксона и Манна - Уитни. При сравнении более чем двух независимых группировок использовались методы дисперсионного анализа: параметрический дисперсионный анализ для нормально распределенных данных и ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису для данных с распределением, отличном от нормального. Среди методов обработки данных, наряду с простой статистикой и вышеперечисленными критериями, использовали точный критерий Фишера, методы корреляционного анализа (методы Пирсона (r), Спирмена (), Кендалла (), дисперсионный анализ, частотный критерий Пирсона (Х2) c поправкой Йетса [Гланц С.,1998; Реброва О.Ю., 2006]. Различия между изучаемыми параметрами признавались достоверными при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценка риска развития кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом У 222 пациентов с РА и 118 лиц группы сравнения, сопоставимых по половому и возрастному составу, проводилась сравнительная оценка частоты встречаемости традиционных факторов риска кардиоваскулярной патологии.
По данным проведенного нами исследования, наиболее часто встречающимися факторами риска у больных РА являются АГ (59,6%) и нарушения липидного профиля крови (58,3%).
При изучении липидных показателей крови обнаружено, что наиболее частым (87,7% случаев всех нарушений липидного профиля крови) типом дислипидемии являлся II тип по Фредриксону, характеризующийся высоким уровнем ХСЛПНП, более значимым повышением уровня ОХ по сравнению с содержанием ТГ в сыворотке крови. До определенного момента развития заболевания индекс атерогенности и соотношение ОХ/ХСЛПВП остаются в пределах нормальных значений. Это обусловлено особенностями обмена холестерина, когда при повышении уровня ОХ активируется его обратный транспорт с участием ХСЛПВП, что подтверждает наличие взаимосвязи между этими показателями (r=0,46, p<0,05). Ситуация меняется при развитии у больных РА гипертензии, что ассоциируется с более значимыми нарушениями липидного спектра крови.
У больных РА с АГ отмечаются тенденции к снижению уровня ХСЛПВП, росту индекса атерогенности и соотношения ОХ/ХСЛПВП. Особенности течения самого РА оказывают негативное влияние на липидные показатели крови. Наличие системных проявлений РА, серопозитивность по РФ сопряжены с более высокими атерогенными индексами, а повышение активности РА ассоциировано со снижением уровня ХСЛПВП. Было выявлено, что у больных с ростом активности воспаления снижается содержание общего холестерина крови и ХСЛПВП, апо А1. При этом индекс атерогенности (r=0,32, p<0,05) и соотношение ОХ/ХСЛПВП (r=0,26, p<0,05) возрастают.
Таким образом, клиническое течение РА (наличие системных проявлений РА и выраженность системного воспаления) оказывают влияние на липидные показатели крови. При повышении активности РА отмечается более значимое снижение уровня ХСЛПВП, чем ОХ, что обуславливает необходимость купирования воспалительного процесса для профилактики и лечения дислипидемии у больных РА. У больных РА необходим мониторинг всего липидного спектра крови. Исследование соотношения ОХ и ХСЛПВП позволяет более точно оценить наличие липидных нарушений для своевременной коррекции выявленных нарушений.
У 26,2% больных расчетный индекс развития ИБС в ближайшие 10 лет превышал 20%, а доля пациентов, имеющих высокий риск развития фатальных сердечноЦсосудистых осложнений, составила 17,3%. При этом было выявлено, что для больных РА до 45 лет характерен более низкий, чем для практически здоровых лиц, риск развития кардиоваскулярной патологии. В возрасте от 45 до 60 лет риск развития ИБС и фатальных осложнений превышает контрольные значения на 30-40%, а после 60 лет степень риска статистически значимо не отличается от показателей в группе контроля. Таким образом, применение стандартных методик у больных РА дает лишь общее представление о риске развития ИБС и её осложнений у больных. Их использование может привести к недооценке риска КВП у больных РА.
Маркеры повреждения, вазорегулирующая и антитромбогенная функция эндотелия у больных ревматоидным артритом Установлено, что активность фактора Виллебранда у больных РА достоверно выше, чем у лиц группы контроля (112 [106; 132]% и 80,0 [73; 112]% соответственно, р<0,001). Повышение активности фактора Виллебранда выявлено у 46,7% больных РА. Уровень ЦЭК у больных РА не отличался от показателей у лиц контрольной группы (4 [2,5; 8,0]*10 4/л и 5 [3,0; 8,0]*10 4/л,
0,05). В то же время конгломераты ЦЭК чаще встречались у больных РА по сравнению с контролем (2=1,4, p<0,001). Выявлены взаимосвязи между активностью фактора Виллебранда и уровнями маркеров воспаления: вчСРБ (=0,37, p<0,01), ИЛ - 6 (=0,53, p<0,05), фибриногена (=0,27, p<0,01). Повреждение эндотелия более выражено у больных РА с тяжелым течением заболеванием.В таблице 1 представлены показатели вазорегулирующей активности эндотелия у больных РА по сравнению с группой контроля.
Таблица Показатели вазорегулирующей функции эндотелия у больных ревматоидным артритом и у лиц группы контроля, М Показатель РА (n = 44) Контроль (n = 30) Возраст, годы 36,0 7,43 38,3 11,Исходный диаметр ПА, мм 3,64 0,62 3,77 0,Толщина стенки ПА, мм, Ме [Q1; Q3] 0,34 [0,3; 0,4] 0,34 [0,2; 0,4] Исходная скорость кровотока, м/с 0,71 [0,58; 0,88] 0,73 [0,60; 0,77] Ме [Q1; Q3] ЭЗВД, % 12,2 8,08* 16,4 8,ЭНВД, % 27,41 8,71 26,8 6,ИР плечевой артерии, усл. ед. 2,19 2,29 2,33 2,Реактивная гиперемия, % 111,2452,6*** 50,02 11,Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем: *- p < 0,05;
** * - p < 0,001.
У больных РА выявлены нарушения ЭЗВД по сравнению с практически здоровыми лицами того же возраста (p < 0,05). Недостаточное изменение диаметра артерии (менее 10%) в ответ на реактивную гиперемию выявлено у 42,1% больных РА и только у 20,1% лиц контрольной группы (p<0,05). В соответствии с уровнем ЭЗВД все больные РА были разделены на две группы: с сохранением и снижением вазорегулирующей активности сосудистой стенки. При анализе клинико - лабораторных показателей было выявлено, что у больных, имеющих высокую активность РА, нарушения ЭЗВД встречались чаще. Доказательством взаимосвязи ЭЗВД и выраженности системного воспаления является выявление более высоких уровней вчСРБ (p<0,01), ИЛ-6 (p<0,05) у больных с нарушениями вазорегулирующей функции сосудистой стенки (табл. 2).
Таблица Маркеры воспаления у больных ревматоидным артритом с различным уровнем эндотелийзависимой вазодилатации, Ме [Q1; Q3] ЭЗВД 10% ЭЗВД < 10% Контроль Показатель (n = 59) (n = 44) (n=30) СОЭ, мм/час (М) 23,1 12,8 23,5 13,1 11,29,Фибриноген, г/л (М) 5,82,1 *** 6,492,6 *** 3,41,ФНО альфа, пг/мл 7 [5; 46] ** 6 [0; 16] ** 2 [0; 10] Интерлейкин 6, пг/мл 9,1 [4; 12] * 16 [6; 21]# * 2,6 [1,8; 4,5] ВчСРБ, мг/л 6,7 [2,5; 7,8] 12, 3 [3,2; 21]* ## 5 [1; 7] 6,1 [5,2; 8,0] 6,2 [4,9; 7,3] 4,9 [3,7; 6,9] Лейкоциты, *109/л ЦИК, опт. ед. 90 [70; 160] 95 [60; 130] 75 [35; 95] Примечания: достоверность различий по сравнению с контролем: * Цp < 0,05;
** Цp < 0,01; *** Цp < 0,001; достоверность различий между группами больных РА c различным уровнем вазодилатации: # - p < 0,05; ## - p < 0,01.
В наибольшей степени нарушения ЭЗВД выражены у больных с тяжелым течением заболевания, у них же отмечено и снижение ЭНВД, что отражает существенные нарушения вазорегулирующей функции эндотелия.
Развитию эндотелиальной дисфункции способствует большая выраженность повреждения эндотелия, что проявляется повышением активности фактора Виллебранда и большей частотой выявления конгломератов ЦЭК (табл.3).
Таблица Маркеры повреждения эндотелия у больных ревматоидным артритом с различным уровнем эндотелийзависимой вазодилатации, Ме [Q1; Q3] Показатель ЭЗВД 10% ЭЗВД < 10% Контроль (n = 59) (n = 44) (n=30) ЦЭК, * 10 4/л 4 [2,5; 8,0] 5 [3,0;8,0] 5,0 [3,0; 8,0] Конгломераты ЦЭК 0 [0;0] 0 [0; 2]* 0 [0;0] Активность фактора 112 [118; 132] 112 [80; 135]* 80 [73; 112] Виллебранда, % Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем: * Цp < 0,05.
Мы изучили антитромбогенную (антикоагулянтную и фибринолитическую) активность сосудистой стенки у больных РА. Исходный уровень активности антитромбина III у больных сопоставим с показателем у практически здоровых лиц (86,4318,23% и 88,06,7%,
0,05). При этом у 48,5% пациентов с РА выявлялась неадекватная реакция сосудистой стенки на кратковременную ишемию (индекс АКАСС0). В группе контроля снижение индекса АКАСС наблюдалось реже (p=0,07). Это свидетельствует о том, что при РА имеется нарушение функциональной активности эндотелия, проявляющееся неспособностью реагировать на ишемию адекватным образованием и выделением из сосудистой стенки антитромбина III. У больных РА выявлено нарушение способности сосудистой стенки к выработке ингибиторов активатора плазминогена, способствующих активации фибринолиза. Фибринолитическая активность плазмы при проведении манжеточной пробы у большинства пациентов (61,1%) с РА либо не менялась, либо снижалась (индекс ФЛАСС 0). В группе контроля нарушения встречались значительно реже (p= 0,027).У больных РА с тяжелым течением заболевания более выражено угнетение антитромбогенной активности сосудистой стенки по сравнению с больными РА с легким течением заболевания. Для больных РА характерны взаимосвязи между индексом ФЛАСС и уровнем вчСРБ (= -0,29, p=0,03), уровнем фибриногена (= -0,43, p<0,001), СОЭ (= -0,4, p<0,0001), DAS28 (= -0,24, p=0,02), что свидетельствует о влиянии системного воспаления на фибринолитическую активность сосудистой стенки.
Таким образом, активность заболевания определяет выраженность повреждения сосудистой стенки и развитие эндотелиальной дисфункции в виде нарушений вазорегулирующей функции и фибринолитической активности сосудистой стенки, что имеет значение в развитии кардиоваскулярной патологии у больных РА.
Жесткость артерий у больных ревматоидным артритом Мы изучили показатели жесткости артерий у больных РА и у практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. Выявлено повышение значений аортального и брахиального индексов аугментации у больных РА (табл.4).
Таблица Показатели жесткости артерий у больных ревматоидным артритом и у лиц группы контроля, М Показатель Больные РА (n=108) Контроль (n=87) ИА брахиальный, % -7,829,0* -16,930,ИА аортальный, % 29,412,1* 25,112,СПВА, м/с 9,63,1 9,22,Примечание: достоверность различий между группами: *- p<0,05.
При РА установлены взаимосвязи между возрастом и индексом аугментации (r=0,42, p<0,05), временем возврата пульсовой волны в аорту (r=-0,33, p<0,05), систолическим давлением в аорте (r=0,32, p<0,05) и скоростью распространения пульсовой волны в аорте (r=0,47, p<0,05). Наряду с этим, у пациентов в возрасте до 50 лет обнаружены корреляционные зависимости между индексом аугментации и ОХ (r=0,4, p<0,05), уровнем бетаЦлипопротеидов (r=0,4, p<0,05), а также уровнем РФ (r=0,4, p<0,05), что свидетельствует о роли РА в определении эластических свойств артерий у лиц молодого возраста. Мы изучили показатели жесткости артерий у 22 больных РА и 22 практически здоровых лиц без факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии (табл.5).
Таблица Показатели жесткости артерий у больных ревматоидным артритом и у здоровых лиц, М Показатели Больные Контроль Количество пациентов 22 Возраст, годы 41,67,8 38,511,Соотношение М/Ж 4/18 5/Индекс массы тела, кг/м2 22,74,5 23,92,Систолическое АД, мм рт.ст. 127,715,2 121,711,Диастолическое АД, мм рт.ст. 74,239,1 71,137,ЧСС, уд/мин. 78,0610,32* 70,437,ИА плечевой артерии, % 6,917* - 28,2123,ИА в аорте, % 35,57,1** 20,6110,Время возврата пульс.волны от аорты, мс 127,429,9 136,336,СПВА, м/с 11,02,7 8,672,ПСК, % 50,835,12** 46,165,ПДК, % 49,65,8** 55,73,Примечание: достоверность различий между группами: *- p<0,05; **- p<0,01.
Рост индекса аугментации в аорте и в плечевой артерии у больных РА по сравнению со здоровыми лицами является отражением повышения ригидности периферических артерий и аорты. Увеличение площади систолического и сокращение площади диастолического компонента пульсовой волны, выявленное у больных РА, является косвенным признаком развития диастолической дисфункции, ведущей к снижению кровотока по коронарным артериям. СПВА была несколько выше у больных РА по сравнению со здоровыми лицами (11,02,м/с и 8,672,71 м/с). При этом повышение СПВА более 12 м/сек существенно чаще встречалось у пациентов с РА по сравнению с лицами контрольной группы (у 28% и у 5,1% соответственно, p<0,05). Это представляется особенно важным, поскольку повышение СПВА более 12 м/с является независимым и высоко достоверным фактором риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений [Safar H., 2002].
Таким образом, выявленное повышение жесткости артерий у больных РА в отсутствие традиционных факторов сердечноЦсосудистого риска позволяет рассматривать РА в качестве независимого фактора увеличения артериальной жесткости.
Вариабельность сердечного ритма у больных ревматоидным артритом Известно, что ВСР - независимый предиктор развития и прогрессирования атеросклероза в популяции. Для уточнения роли вегетативной нервной системы в функциональном состоянии сердечноЦсосудистой системы нами выполнен анализ показателей ВСР у больных РА в зависимости от особенностей его течения. Исследование показателей ВСР было проведено у 60 больных РА. В процессе сравнительного анализа данных ВСР у больных РА отмечены резкое уменьшение мощности спектра и ослабление холинергических влияний, свидетельствующие о выраженной жесткости контура регуляции сердечной деятельности. Больные демонстрируют общее снижение вариабельности и парасимпатического контроля (снижение значений SDNN, RMSSD, NN50, TP, HF). Обращает на себя внимание большая ЧСС у больных по сравнению с показателем контрольной группы (76,9 [66,8; 84,9] и 67,08[65,4;73,6], p= 0,03), что также является независимым фактором риска развития АГ, атеросклероза, кардиоваскулярной заболеваемости и смертности по данным многочисленных эпидемиологических исследований. При повышении активности заболевания выявлены статистически значимое снижение показателей, характеризующих вариабельность ритма: Total interval (p=0,001), средний показатель NN (p=0,005), Maximum NN (p=0,02), RR (p=0,006). Отмечено увеличение числа сердечных сокращений (Hr, p=0,009) и соотношения LF/HF (p=0,02), отражающего повышение активности симпатического звена регуляции сердечного ритма. У больных РА зарегистрированы значимые взаимосвязи между продолжительностью заболевания и SDNN (=-0,67, p=0,007), CVr (=-0,51, p=0,047), RMSSD (=-0,54, p=0,04), NN50 (%)(=-0,51, p=0,04), между ЧСС и активностью фактора Виллебранда (r=0,38, p<0,05).
Таким образом, на фоне высокой активности РА наблюдаются снижение ВСР и усиление процессов повреждения эндотелия, что может способствовать прогрессированию атеросклероза и определять неблагоприятный прогноз в отношении сердечно - сосудистой патологии у больных РА.
Особенности формирования и течения кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом В рамках изучения кардиоваскулярной патологии у больных РА проведен анализ частоты встречаемости и особенностей течения артериальной гипертензии, ИБС, доклинических форм атеросклероза.
Установлена высокая частота встречаемости АГ у больных РА: у 348 из 584 (59,6%) пациентов выявлялась АГ, что значимо выше, чем в общей популяции (39,7%), по данным исследования ЭПОХА [Агеев Ф.Т., 2003]. Повышенный риск формирования АГ по сравнению с популяцией наблюдается самого начала РА. При высокой активности заболевания в сопоставимых по возрасту, полу и продолжительности заболевания группах больных АГ встречается достоверно чаще, чем у лиц с низкой активностью заболевания (p<0,01). В зависимости от времени появления гипертензии по отношению к дебюту РА было выявлено, что предшествующая РА гипертензия развивалась у пациентов в более раннем возрасте, чем АГ на фоне имеющегося РА. У 38% больных с развитием АГ на фоне РА, несмотря на меньшую продолжительность гипертензии, была диагностирована гипертрофия левого желудочка, что свидетельствует о неблагоприятном течении АГ на фоне имеющегося РА.
У 46% обследованных пациентов установлена систолическая артериальная гипертензия, являющаяся важнейшим фактором, определяющим сердечно - сосудистый прогноз [Оганов Р.Г. с соавт., 2001]. При проведении суточного мониторирования АД выявлено, что гипертензия у больных РА характеризуется выраженной вариабельностью АД, сочетанием с увеличением ЧСС. По данным суточного мониторирования АД среди пациентов с РА вне зависимости от наличия АГ преобладают пациенты с недостаточной степенью ночного снижения АД (нон - дипперы).
У пациентов с РА в сочетании с АГ повышаются временной индекс САД в ночные часы и ДАД в дневные и ночные часы и вариабельность САД в ночные часы; снижена степень ночного снижения ДАД (р<0,01 для всех параметров);
преобладают лица с недостаточной степенью ночного снижения САД (возрастает число нон-дипперов и найт-пикеров) как по сравнению с больными РА без АГ, так и по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ.
Обнаружена зависимость показателей суточного мониторирования АД от активности заболевания: у пациентов с высокой активностью по сравнению с больными с низкой активностью повышены среднесуточные показатели и вариабельность САД, временные индексы САД и ДАД (p<0,001 и p< 0,05), а также увеличена ЧСС (p<0,05). Тип циркадного ритма с оптимальной степенью ночного снижения САД (дипперы) в два раза чаще встречается среди больных с низкой активностью РА, а тип с недостаточной степенью ночного снижения САД (нон-дипперы) преобладает у больных с высокой активностью РА (54,5%).
Таким образом, у больных РА, вне зависимости от уровня артериального давления, отмечены преобладание недостаточного снижения АД в ночное вре мя, возрастание при сочетании РА и АГ числа больных, имеющих повышение АД в ночные часы. Известно, что отсутствие адекватного ночного снижения АД и особенно его повышение ассоциируются с большей частотой развития цереброваскулярных осложнений по сравнению с пациентами с нормальным снижением АД во время сна [Чазова, И.Е. 2007] и являются значимыми независимыми факторами риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [Bjorklund K., 2002; Morgan TO., 2002].
Различные формы ИБС встречались у 78 (13,4 %) из 584 обследованных больных РА. Десять пациентов (1,7%) имели указание на перенесенный в анамнезе ишемический инсульт. Наиболее часто наблюдалась стенокардия I-II ФК (54 больных - 61,4%), у двух (2,3%) пациентов - III ФК. Перенесенный инфаркт в анамнезе в сроки от 2 до 10 лет был у 22 (3,77%) пациентов. В подавляющем большинстве случаев ИБС развивалась уже на фоне имеющегося РА и только у четырех пациентов она предшествовала развитию РА. При наличии ИБС преобладающее число пациентов РА имели серопозитивный вариант заболевания. Если при РА в сочетании с ИБС ревматоидный фактор выявлялся у 76,9% больных, то при РА без ИБС только у 47,6% пациентов (p<0,01). Серопозитивность по РФ может играть определяющую роль в патогенезе ИБС [Edvards C.J. et al., 2007]. У пациентов c РА, имеющих ИБС, чаще выявлялись системные проявления РА по сравнению с больными без ИБС (69% и 33,3%, соответственно, p<0,001).
Не вызывает сомнения, что сочетание РА с кардиоваскулярной патологией необходимо рассматривать как единый качественно новый патологический процесс, при котором срабатывает так называемый эффект взаимоотягощения течения обоих заболеваний. Данное положение подтверждается проведенным нами анализом влияния активности РА на течение ИБС. При стабильном течении РА жалобы на боли в области сердца предъявляли 3 (13,6%) пациента, нарушения ритма регистрировались у 2 (9,1%) пациентов, еще 3 (13,6%) больных беспокоила одышка при физической нагрузке. При повышении активности РА частота всех кардиальных жалоб возрастала почти вдвое, при этом различия в частоте встречаемости нарушений ритма (экстрасистолии) были достоверны:
9,1% при стабильном течении РА и 18,2% при повышении активности РА (p<0,001). Возможной причиной увеличения числа предъявляемых жалоб может являться активация симпатической нервной системы на фоне повышения активности РА, о чем свидетельствует снижение вариабельности сердечного ритма у больных РА.
Проведена оценка выраженности атеросклеротического поражения артерий у больных РА без клинических признаков ИБС по величине ТИМ. Средняя ТИМ левой сонной артерии составила 0,660,31 мм у больных РА и 0,390,мм у лиц группы контроля (p<0,001), средняя ТИМ правой сонной артерии - 0,650,31 мм и 0,400,12 мм соответственно (p<0,001). Увеличение ТИМ встречалось у 49 (44,6%) больных, из них у 29 (26,4%) пациентов ТИМ превышала 1,2 мм, что является абсолютным признаком атеросклеротического поражения сосуда (у лиц группы контроля толщина стенки была в пределах 1,2 мм).
Атеросклеротические бляшки, выступающие в просвет артерии, сформированные на исходно не измененной стенке артерии (ТИМ < 0,9 мм), обнаружены у 19 (17,3%) пациентов, из них у 6 пациентов бляшки располагались в обеих сонных артериях. Пациенты, имеющие атеросклеротические бляшки, были старше пациентов без атеросклеротических изменений в сосудах (средний возраст - 59,27,9 и 52,58,1 года соответственно, p<0,05), имели достоверно более высокие значения SCORE (1,280,46 и 1,090,28, p<0,05). Толщина стенки сонной артерии возрастала по мере увеличения SCORE. Так, при SCORE до 5% ТИМ составила 0,630,17 мм слева и 0,620,23 мм справа, а при SCORE более 5% ТИМ была существенно больше - 0,880,24 мм слева (p<0,05) и 0,880,32 мм справа (p<0,05), что отражает взаимосвязь ТИМ и традиционных факторов риска атеросклероза у больных РА. По нашим данным, изменения ТИМ выявляются не только у больных, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых событий, но и у пациентов с умеренным и низким риском.
Таким образом, измерение ТИМ у пациентов, имеющих умеренный кардиоваскулярный риск, необходимо для лучшей оценки риска. Наиболее частой локализацией атеросклеротических бляшек, по данным нашего исследования, является бифуркация общей сонной артерии (встречается у 83% пациентов, имеющих изменения ТИМ). Правая и левая сонные артерии поражались одинаково часто.
Выявлены взаимосвязи между ТИМ и продолжительностью заболевания (=0,29, p=0,004), индексом нетрудоспособности HAQ (=0,24, p<0,05). Не установлено взаимосвязи ТИМ с индексом активности заболевания DAS28, но отмечена отчетливая тенденция к повышению уровня вчСРБ у больных РА, имеющих бляшки в сонных артериях по сравнению с пациентами без атеросклеротических изменений в сосудах (52,138,0 и 32,537,9 мг/л соответственно, p=0,058).
У лиц молодого возраста частота встречаемости утолщения комплекса интима-медиа на уровне общей и внутренней сонной артерий была выше при системном варианте РА, чем при изолированном суставном синдроме (2=6,и 2=5,9, p<0,01). При наличии у них атеросклеротических изменений в сонных артериях, а также у лиц старше 55 лет зависимости показателя ТИМ от варианта течения РА не выявлено. Таким образом, РА является самостоятельным фактором риска развития атеросклероза у молодых пациентов, не имеющих традиционных факторов риска ССЗ.
Для оценки влияния течения РА на вероятность прогрессирования АГ проанализированы уровень АД и частота поражения органов - мишеней при наблюдении в течение 1 года у 36 больных РА и 15 пациентов с эссенциальной АГ. У больных РА с наличием эффекта от проводимой терапии, по критериям Европейской противоревматической лиги (EULAR), уровни систолического и диастолического давления через год наблюдения были значительно ниже по сравнению с пациентами с неудовлетворительным эффектом от лечения (p<0,05). Частота выявления гипертрофии левого желудочка через год наблюдения повысилась только у больных РА с отсутствием ответа на проводимую терапию. Именно у этих больных выявлено утолщение стенки сонных артерий (с 0,710,21 мм до 0,840,10 мм, p<0,05), что может свидетельствовать об определенной роли АГ в прогрессировании атеросклеротических изменений сосудов у больных РА. У больных эссенциальной АГ нет значимого изменения ТИМ при исходно сопоставимых по сравнению с пациентами РА уровнях АД и частоте встречаемости гипертрофии левого желудочка, что свидетельствует о значении РА в прогрессировании атеросклероза.
Для изучения особенностей течения ИБС на фоне РА проведено 3-летнее наблюдение за пациентами РА, имеющими ИБС. У больных ИБС с наличием РА отмечалось более быстрое прогрессирование заболевания. Так, в основной группе количество больных с III - IV ФК стенокардии за три года наблюдения увеличилось более чем в два раза - с 13,3 % до 33,4%, в то время как в группе сравнения - с 17,1% до 26,7%. В основе быстрого прогрессирования ИБС у больных РА, по всей видимости, лежит раннее развитие атеросклеротических изменений артерий в условиях хронического воспаления. Так, через 3 года наблюдения у 66,7% больных РА отмечен рост ТИМ сонных артерий по данным ультразвуковой допплерографии, тогда как в группе сравнения только в 18,2% случаев (p<0,05).
Допплерография сонных артерий была проведена в динамике у 70 пациентов, которые были разделены на 2 группы в зависимости от продолжительности заболевания на момент исходного визита. В первую группу вошли 22 больных с продолжительностью заболевания до 3 лет, во вторую группу - 48 пациентов, у которых продолжительность заболевания превышала 3 года. Изменения ТИМ сонных артерий нарастают по мере развития заболевания. Установлено, что наибольший темп прогрессирования изменений ТИМ характерен для первых трех лет заболевания. В процессе динамического наблюдения через 12 месяцев у больных первой группы отмечено утолщение ТИМ более 0,9 мм ранее неизмененной стенки сонной артерии у 6 из 17 пациентов, во второй группе - у 2 из 26 ( 2 =5,23, p<0,05). Через 2 года данные тенденции сохранялись.
Таким образом, на фоне РА имеются некоторые особенности не только развития, но и прогрессирования кардиоваскулярной патологии.
Взаимосвязь дисфункции эндотелия, жесткости артерий, вариабельности сердечного ритма с кардиоваскулярной патологией У больных РА с АГ более выражены признаки повреждения эндотелия: активность фактора Виллебранда выше у больных РА в сочетании с АГ (145,5571,7 %) по сравнению с пациентами с нормальным уровнем АД (93,531,7%, p< 0,05).
У больных РА с АГ установлены повышение уровня не только систолического и диастолического АД, но и среднего, пульсового и центрального давления в аорте. Выявлено снижение эластических свойств аорты, о чем свидетельствует увеличение СПВА до 12,32,6 м/с по сравнению с больными без АГ, у которых СПВА составила 9,42,8 м/с (p<0,0001).
Установлены взаимосвязи между параметрами суточного мониторирования АД и жесткости артерий: между СПВА и уровнем ДАД за ночные часы (=0,62, p=0,02), индексом времени ДАД за ночь (=0,62, р=0,03), уровнем САД за ночные часы (r=0,56, р=0,003), индексем времени САД за ночь (=0,5, р=0,01), среднесуточными САД (=0,53, p=0,047) и ДАД (=0,62, p=0,03). С повышением среднесуточных и дневных показателей САД и ДАД ассоциировано увеличение систолического давления в аорте. Выявлено нарастание брахиального и аортального ИА при повышении среднесуточных и среднедневных показателей диастолического АД. С ростом максимального среднесуточного САД отмечается увеличение площади систолического компонента составляющей пульсовой волны и уменьшается площадь диастолического компонента, что отражает снижение коронарного резерва и может способствовать развитию диастолической дисфункции левого желудочка.
Выявленные взаимосвязи между показателями суточного мониторирования АД и параметрами пульсовой волны демонстрируют взаимосвязи периферического и центрального давления, снижение эластических свойств артерий у больных РА, имеющих повышение АД. Отмечена зависимость ИА от уровня диастолического АД за сутки и в дневные часы. В то же время СПВА выше у пациентов, имеющих повышение среднесуточного и ночного уровня систолического и диастолического АД.
Антитромбогенная активность сосудистой стенки у больных РА была ниже у больных РА с ИБС по сравнению больными без ИБС. При исходно сопоставимых уровнях антитромбина III после окклюзии уровень антитромбина III статистически значимо был ниже у пациентов РА с ИБС, что отражает снижение способности эндотелия к синтезу и выделению в кровоток антитромбина III.
Индекс АКАСС у больных с ИБС составил 1,1% [0; 2,3], а у больных без ИБС - 2,6% [0; 4,5] (p<0,05). У больных РА с ИБС индекс ФЛАСС имел тенденцию к снижению. Индекс ФЛАСС у больных РА с ИБС составил -0,3 [-12,5; 14,3]%, а у больных без ИБС Ц2,46 [-10; 10] % (p>0,05). Таким образом, у больных РА, имеющих ИБС, нарушения антитромбогенной активности сосудистой стенки выражены больше, чем у больных без ИБС, что совпадает с имеющимися представлениями о роли системы гемостаза в патогенезе ИБС.
Состояние вазорегулирующей активности сосудистой стенки и выраженность повреждения эндотелия у больных РА с ИБС и без ИБС сопоставимо.
Можно предположить, что выраженность системного воспаления, особенности течения РА оказывают большее влияние на вазорегулирующую функцию эндотелия, чем сам факт наличия ИБС. При этом снижение ЭЗВД наблюдается и у пациентов РА с ТИМ до 0,9 мм. Наибольший уровень ЭНВД и индекса реактивности был у больных РА без атеросклеротических изменений сонных артерий (ТИМ<0,9 мм) по сравнению с практически здоровыми лицами. По мере нарастания изменений в сонных артериях (увеличение ТИМ и появление бляшек) ЭНВД и ИР снижались. Это может являться показателем более глубоких нарушений со стороны эндотелия, когда угнетен не только процесс синтеза NO эндотелием, что проявляется снижением ЭЗВД, но и нарушена чувствительность эндотелия к действию экзогенного стимула, что находит отражение в снижении и ЭНВД.
Выявленная нами взаимосвязь между показателями вариабельности сердечного ритма и ТИМ сонных артерий позволяет рассматривать нарушения ВСР в качестве раннего маркера атеросклероза. Снижение ВСР должно являться основанием к более детальному обследованию для уточнения состояния сердечно-сосудистой системы и уточнения наличия кардиоваскулярной патологии и риска развития её осложнений.
Для уточнения роли РА в изменении жесткости артерий и участия нарушений эластических свойств артерий в развитии атеросклероза проанализированы показатели жесткости артерий у больных РА и практически здоровых лиц, сопоставимых по полу, возрасту, уровню АД в зависимости от наличия и выраженности атеросклеротических изменений в сонных артериях. Установлено нарастание изменений жесткости по мере увеличения степени атеросклеротического поражения сонных артерий (табл. 6).
Таблица Показатели жесткости артерий у больных ревматоидным артритом в зависимости от состояния сонных артерий, М Больные РА Показатели ТИМ <0,9 мм ТИМ 0,9 - 1,2 ТИМ1,2 мм Контроль мм Число больных 32 20 18 Возраст, годы 51,38,6 56,57,1 55,688,3 53,137,ИА брах., % -3,426,4 7,3433,3* -0,8327,04* -17,8417,ИА аортальный, % 31,111,2 35,6814,1* 36,211,4* 26,4710,СПВА, м/с 10,472,89 11,702,78 11,973,01* 9,952,Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем: *- p<0,05.
Так, при нормальной величине ТИМ сонных артерий показатели жесткости артерий аналогичны показателям у лиц группы контроля. Увеличение ТИМ до 0,9 - 1,2 мм сопряжено с ростом индекса аугментации, а при наличии атеросклеротических бляшек в сонных артериях (ТИМ более 1,2 мм и выступающие в просвет бляшки) изменяется не только ИА, но и существенно повышается СПВА. У больных РА с атеросклеротическими изменениями в стенке сонных артерий выявлены повышение ЧСС и снижение времени изгнания крови из левого желудочка, что свидетельствует о развитии у них диастолической дисфункции левого желудочка.
Таким образом, жесткость артерий у больных РА при отсутствии традиционных факторов риска является показателем наличия атеросклеротических изменений в стенке сосудов.
Качество жизни больных ревматоидным артритом: взаимосвязь с эффективностью терапии, наличием кардиоваскулярной патологии У больных РА отмечено снижение показателей качества жизни. Значимыми факторами, ухудшающими КЖ, по нашим данным, являются женский пол, продолжительность болезни более 10 лет, активность РА. Особое значение приобретает динамическое наблюдение за показателями КЖ у больных РА, поскольку изменения показателей под влиянием лечения отражают эффектив ность проводимой терапии При анализе КЖ пациентов с РА с наличием и отсутствием кардиоваскулярной патологии было выявлено, что АГ является значимым фактором, ухудшающим показатели КЖ по параметрам физической и психической активности.
Средний показатель индекса HAQ был достоверно выше у больных с РА и АГ (1,840,8) по сравнению с показателем у пациентов без АГ (1,460,6), индекс EQ-5D был хуже при наличии АГ (0,200,14 и 0,340,15, p<0,05) при сопоставимых продолжительности и активности заболевания, возрасте пациентов. Наличие АГ при РА ухудшает не только физическое, но и психическое состояние пациентов, а также определяет более острое восприятие боли. У пациентов с ИБС значимо выше по сравнению с больными без ИБС были индекс HAQ, показатели ряда шкал SF-36: физического функционирования - PF, соматической боли - BP, общего состояния здоровья - GH (p<0,05). Выявлены взаимосвязи между частотой встречаемости кардиалгии и продолжительностью утренней скованности (=0,33, p<0,05), числом болезненных суставов (=0,38, p<0,05), числом припухших суставов (=0,38, p<0,05), характеризующими активность заболевания, а также показателями качества жизни - индексами HAQ (r=0,30, p<0,001) и EQ-5D (r=-0,40, p<0,001).
Таким образом, кардиоваскулярная патология усугубляет и без того сниженное КЖ пациентов, а изучение показателей КЖ в динамике дает дополнительную информацию о течении заболевания (активности, эффективности проводимой терапии) у больных РА.
Динамическое наблюдение с оценкой эффективности терапии у больных ревматоидным артритом В настоящее время первостепенную роль в комплексе терапии РА играют базисные противовоспалительные препараты, среди которых золотым стандартом остается метотрексат. Мы проанализировали эффективность проводимой терапии и состояние кардиоваскулярных факторов риска у 32 пациентов с РА, получающих на момент исходного обследования метотрексат не менее года, преднизолон в дозе, не превышающей 10 мг в сутки. Дозы препаратов оставались стабильными не менее 1 месяца на момент первичного обследования.
Средний возраст пациентов составил 52,110 года; средняя продолжительность РА - 6,45,8 года. Преобладали пациенты со II-III рентгенологическими стадиями артрита, имеющие функциональную недостаточность II-III ФК (средний показатель индекса HAQ - 1,80,7), с умеренной и высокой активностью заболевания (средний DAS28 -5,411,74). Пациенты были обследованы дважды: исходно и через 12 месяцев. К моменту повторного обследования средняя продолжительность терапии метотрексатом составила 26,316,1 месяца, средняя доза метотрексата - 10,37,4 мг в неделю. Большинство пациентов (30 из больных) принимали фолиевую кислоту в дозе не менее 5 мг в неделю (от 5 до 15 мг в неделю, средняя доза - 7,8 мг), исключая дни приема метотрексата.
При оценке эффекта терапии по критериям EULAR было выявлено, что среди пациентов с регулярным приемом метотрексата через год наблюдения только 18,75% больных не имели ответа на терапию, у 32,3% больных ответ на терапию оценивался как хороший, а у остальных - как умеренный ответ на терапию. При оценке ответа пациента на терапию обычно не учитываются объем необходимой обезболивающей терапии и изменение степени функциональной активности пациентов. В связи с этим мы проанализировали в динамике индекс HAQ у пациентов, получающих метотрексат. Было установлено, что у 62,5 % больных через год наблюдения индекс HAQ остался на прежнем уровне; у 25% пациентов отмечено его уменьшение на 18,8%, что характеризует повышение функциональной активности пациентов на фоне терапии метотрексатом; у 12,5% пациентов установлено повышение индекса HAQ. При этом снизилась потребность в НПВП: исходно 62,5% пациентов регулярно принимали НПВП, при повторном обследовании - только 25% пациентов (p<0,05).
Таким образом, у большинства пациентов, получающих базисную противовоспалительную терапию, имеется положительный ответ на терапию, что способствует уменьшению потребности в дополнительном приеме НПВП и повышению их функциональной активности.
Мы проанализировали липидный спектр крови, выраженность системного воспаления, функционального состояния эндотелия и эластических свойств артерий у больных РА в динамике на фоне базисной противовоспалительной терапии. Результаты наблюдения свидетельствуют только об одном благоприятном сдвиге: увеличении в динамике уровня ХСЛПВП. При этом уровень общего холестерина существенно не менялся. Было выявлено, что даже при хорошем и умеренном ответе на терапии (по критериям EULAR) улучшений функционального состояния эндотелия и эластических свойств артерий не происходит.
У больных РА наблюдалась тенденция к повышению жесткости артерий, не выявлено существенных изменений выраженности повреждения эндотелия, установлено прогрессирующее ухудшение вазорегулирующей функции эндотелия (табл. 7).
Таблица Выраженность повреждения эндотелия и вазорегулирующая активность сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом в процессе динамического наблюдения, М Показатель Больные РА (n=32) Контроль Исходно В динамике (n= 28) ЭЗВД, % 11,97,8 6,86,0* 17,8 9,ЭНВД, % 23,39,4 22,010,5 21,508,ИР, усл.ед. 2,021,8 2,41,8 1,431, Ме [Q1; Q3] Активность фактора 132 [112; 224] 150[112; 165,5] 80 [80; 135] Виллебранда, % Уровень ЦЭК, 104/л 5 [3; 7,5] 6 [3,5; 8,5] 6,0 [5,0;7,0] Примечание: достоверность различий по сравнению с исходными показателями: *- p<0,05, ****- p<0,0001.
Этот факт может объяснить имеющиеся в настоящее время данные о том, что даже адекватная противовоспалительная терапия по поводу РА не определяет выживаемость пациентов, так как не замедляет развитие атеросклероза, важную роль в развитии которого играет эндотелиальная дисфункция.
Применение статинов в комплексной терапии больных ревматоидным артритом Мы изучили липидный спектр крови, выраженность системного воспаления, повреждения эндотелия, вазорегулирующую активность сосудистой стенки и эластических свойств артерий у больных РА, имеющих дислипидемию, на фоне стандартной противовоспалительной терапии (группа сравнения) и при её сочетании с аторвастатином (основная группа).
У больных, получающих аторвастатин, отмечено снижение уровня ОХ уже через 1 месяц терапии в среднем на 16,2%, через 12 нед. на 17 % по сравнению с исходным уровнем (p<0,05). Уровень ХСЛПНП снизился более значимо, в среднем на 29,7 % (p<0,01) уже через месяц терапии и в дальнейшем существенно не изменялся. Содержание ТГ к 12-й неделе терапии уменьшилось более чем на 20%, достигая статистически значимого снижения к 24-й недели наблюдения, и составило 1,20,41 ммоль/л (p<0,01). Динамика липидных показателей крови у больных РА на фоне различной терапии представлена на рис. 1.
% --* * -* * -Основная группа Группа сравнения Рис. 1. Изменения содержания липидных показателей крови (в % к исходному уровню) на фоне различной терапии (24 нед.). *- p<0,05.
В основной группе уровень ХСЛПВП имел тенденцию к повышению (с 1,280,34 ммоль/л исходно до 1,400,35 ммоль/л на 24-ой неделе) на фоне приема аторвастатина. Отмечено снижение уровня апо В (с 112,523,2 мг/дл до 84,312,2 мг/дл, p<0,05) к 24-й неделе наблюдения и тенденция к повышению уровня апо А1 (со 147,327,2 мг/дл до 151,136,4 мг/дл на 12-й неделе и 169,941,6 мг/дл на 24-ой недели терапии,
0,05) по сравнению с исходными показателями. У больных группы сравнения на фоне стандартной терапии тенденции были обратными и негативными.Наряду с вполне ожидаемыми изменениями в липидном профиле крови, было отмечено снижение активности РА в группе пациентов, получающих в составе комбинированной терапии аторвастатин. Так, показатель DAS28 в основной группе снизился с 5,4 [3,756,76] до 4,36 [2,43; 5,72] (p<0,01). В группе сравнения к 24-ой неделе наблюдения DAS28 оказался существенно выше - 6,00 [5,45; 6,61] (p<0,001). Исходно уровень DAS28 был сопоставим в двух группах.
Применение аторвастатина в составе комплексной терапии привело к существенному снижению уровней маркеров системного воспаления и повреждения эндотелия (рис.2), улучшению фибринолитической активности сосудистой стенки (p<0,05), появлению тенденции к повышению антикоагулянтной активности сосудистой стенки. У больных РА, получающих стандартную терапию, за 24 недели наблюдения выявлена тенденция к повышению фибринолитической активности сосудистой стенки, но не отмечено существенных изменений антикоагулянтной активности сосудистой стенки (рис. 3). Данные различия связаны, по всей видимости, с более выраженным влиянием комбинированной терапии, включающей аторвастатин, на процессы системного воспаления, что способствует повышению способности сосудистой стенки к выработке ингибиторов активатора плазминогена под действием окклюзии.
При динамическом наблюдении у больных, получающих стандартную противовоспалительную терапию, отмечено снижение вазорегулирующей активности эндотелия. У больных, получающих аторвастатин, через 24 недели терапии, напротив, установлено значимое увеличение способности эндотелия к вазодилатации с 11,67,5% до 15,97,8%, (p<0,05) (рис.3). Уже через 3 месяца терапии выявлено уменьшение числа пациентов, имеющих снижение ЭЗВД.
Так, при исходном исследовании снижение вазорегулирующей способности эндотелия выявлено у 25 (83,3%) больных в основной группе пациентов и у (80%) больных в группе сравнения. Через 12 недель терапии нарушение ЭЗВД сохранялось у 14 (70%) пациентов, получающих стандартную терапию, через 24 нед. - у 13 (65%). У больных, получающих аторвастатин, к 12-й неделе терапии нормализация ЭЗВД выявлена у 10 пациентов (33,3%, p<0,05), а к 24-й неделе - у большинства больных (80%) ЭЗВД нормализовалась (p< 0,05).
На фоне терапии, включающей аторвастатин, зарегистрированы отчетливое снижение через 24 нед. терапии индекса аугментации на 17,6 % (p<0,01), уменьшение скорости распространения пульсовой волны в аорте на 12 % (p>0,05), тогда как на фоне стандартной терапии улучшения эластических свойств артерий не наблюдалось (рис.3).
% * * ----Основная группа Группа сравнения Рис. 2. Изменения уровней маркеров воспаления и повреждения эндотелия (в % к исходному уровню) на фоне различной терапии (24 нед.). *- p<0,05.
* * % 40 * ----Основная группа Группа сравнения Рис. 3. Изменения функции эндотелия и жесткости артерий (в % к исходному уровню) на фоне различной терапии (24 нед.). *- p<0,05.
Полученные данные свидетельствуют о том, что включение в комплексную терапию больных РА с дислипидемией аторвастатина не только способствует значимому снижению уровней ОХ, ХСЛПНП, ТГ, апо В, но и положительно влияет на воспалительную активность заболевания, снижая уровень белков острой фазы (С-реактивного белка и фибриногена), уменьшает выраженность повреждения эндотелия, улучшает антитромбогенную активность сосудистой стенки, вазодилатирующую функцию эндотелия и эластические свойства артерий, снижая тем самым риск развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии.
Таким образом, проведенное нами исследование позволило установить клиническое и диагностическое значение, наряду с традиционными ФР, повреждения эндотелия и нарушения его функций в развитии кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом. На наш взгляд, оценка выраженности и характера повреждения эндотелия, его функциональной активности, жесткости артерий, изучение вариабельности сердечного ритма позволят и определять риск развития заболеваний, и строить адекватную стратегию и тактику лечения больных.
На основании полученных данных для раннего выявления факторов риска и диагностики кардиоваскулярной патологии разработан алгоритм ведения пациентов с РА. В связи с важной ролью КВП в оценке прогноза у больных РА необходимы не только периодический контроль активности болезни и эффективности проводимой терапии, но и учет традиционных факторов риска развития КВП, ежегодный подсчет SCORE.
У больных с наличием системных проявлений заболевания необходимы не только казуальное изменение АД, но и использование суточного мониторирования АД для диагностики артериальной гипертензии, а также дуплексное исследование сонных артерий с измерением ТИМ, особенно у лиц молодого возраста с низким расчетным индексом SCORE, для диагностики ранних (доклинических форм) атеросклероза.
При высокой лабораторной воспалительной активности РА (повышение уровней вчСРБ, ИЛ-6) необходимы исследование показателей антитромбогенной активности сосудистой стенки, оценка выраженности повреждения эндотелия, а также изучение вариабельности сердечного ритма.
Снижение вариабельности сердечного ритма, высокий уровень вчСРБ, повышение ЧСС, снижение ЭЗВД, повышение жесткости артерий могут рассматриваться в качестве факторов, увеличивающих риск развития КВП у больных РА вне зависимости от традиционных факторов риска.
У всех больных РА, особенно при сочетании с АГ, необходимо исследовать в динамике маркеры повреждения эндотелия, ЭЗВД и жесткость артерий.
Дополнительными показаниями к включению статинов в терапию больных РА, имеющих липидные нарушения, являются повышение в динамике жесткости артерий и/или снижение способности сосудистой стенки к эндотелийзависимой вазодилатации на фоне базисной противовоспалительной терапии; сохранение повышенных уровней С-реактивного белка (вчСРБ>10 мг/л) и фибриногена на фоне терапии базисными противовоспалительными препаратами.
ВЫВОДЫ 1. Наиболее часто встречающимися факторами сердечно - сосудистого риска у больных РА являются артериальная гипертензия (59,6%) и нарушения липидного профиля крови (58,3%). Среди дислипидемий у больных РА преобладает II тип по Фредриксону. На липидный спектр крови оказывают влияние выраженность системного воспаления и клинические особенности РА. У больных с ростом активности воспаления снижается содержание общего холестерина, ХСЛПВП, увеличиваются индекс атерогенности и соотношение ОХ/ХСЛПВП.
У серопозитивных пациентов выявлены значимое снижение в крови уровня аполипопротеина А1, повышение значений индекса атерогенности и соотношения ОХ/ХСЛПВП. При наличии системных проявлений у больных РА отмечаются значимое повышение уровня ХСЛПНП, снижение содержания ХСЛПВП, повышение индекса атерогенности и соотношения ОХ/ХСЛПВП.
2. У больных РА в отсутствие кардиоваскулярной патологии обнаружены признаки повреждения эндотелия, наличие эндотелиальной дисфункции в виде нарушения вазорегулирующей и антитромбогенной активности сосудистой стенки, повышение жесткости артерий, снижение вариабельности сердечного ритма, которые наиболее выражены у пациентов с тяжелым течением и высокой активностью РА. При наличии кардиоваскулярной патологии функциональные нарушения эндотелия, изменения эластических свойств сосудов нарастают.
3. Риск развития коронарной болезни сердца в ближайшие 10 лет у 26,2% больных с РА является высоким. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний более 5% выявлен у 17,3% больных РА. Группу риска по развитию ИБС и фатальных сердечно - сосудистых осложнений представляют пациенты зрелого возраста (от 46 до 59 лет), с серопозитивным вариантом РА, имеющие системные проявления РА. У трети пациентов с сочетанием РА и ИБС ухудшение коронарного кровообращения на фоне нарастания активности РА характеризуется бессимптомным течением.
4. Наибольший риск развития АГ имеется у больных РА с индексом массы тела более 25 кг/м2, с наличием дислипидемии, с продолжительностью РА более года и высокой активностью заболевания. Особенностями артериальной гипертензии на фоне РА являются повышение систолического давления, клинически малосимптомное течение, что ведет к поздней диагностике и недооценке риска кардиоваскулярной патологии. Артериальная гипертензия, по данным суточного мониторирования АД, выявляется у большинства больных при повышении активности РА и характеризуется недостаточным снижением систолического и диастолического АД в ночные часы, повышенной вариабельностью систолического АД.
5. Атеросклеротические изменения в сонных артериях проявляются утолщением комплекса интима-медиа (44,6% больных РА), развитием атеросклеротических бляшек, выступающих в просвет сосуда при нормальной толщине стенки (17,3% пациентов). Наиболее частой локализацией бляшек является бифуркация общей сонной артерии. Обнаружена взаимосвязь между толщиной комплекса интима-медиа, традиционными факторами сердечно-сосудистого риска, продолжительностью РА, индексом функциональной активности HAQ, сниже нием вариабельности сердечного ритма, вазорегулирующей активности эндотелия, жесткостью артерий, уровнем С- реактивного белка. Наличие ревматоидного артрита является самостоятельным фактором риска развития атеросклероза у молодых пациентов, не имеющих традиционных факторов риска ССЗ.
6. Эффективная базисная противовоспалительная терапия способствует не только снижению выраженности системного воспаления, улучшению физической активности пациентов, но и оказывает благоприятное воздействие на показатели липидного профиля крови, антитромбогенную активность сосудистой стенки.
7. При отсутствии ответа на терапию (по критериям EULAR) не только ухудшается течение РА, снижается качество жизни пациентов, но и отмечается неблагоприятное течение кардиоваскулярной патологии. У больных РА рано развиваются гипертрофия левого желудочка, изменение толщины стенки сонных артерий на фоне артериальной гипертензии, быстрее прогрессирует ИБС.
8. Включение в комплексную терапию больных РА, имеющих липидные нарушения, аторвастатина продемонстрировало преимущество перед стандартной противовоспалительной терапией по влиянию на активность РА, выраженность системного воспаления. На фоне базисной противовоспалительной терапии не всегда происходит нормализация функции эндотелия и жесткости артерий. На фоне сочетанного применения препаратов базисной терапии и статинов у больных РА с дислипидемией, наряду с отчетливым гиполипидемическим эффектом, отмечено повышение эндотелийзависимой вазодилатации, антитромбогенной активности сосудистой стенки, эластичности артерий, что может способствовать снижению сердечноЦсосудистого риска у больных РА.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных РА, особенно имеющих системные проявления, серопозитивный вариант РА, артериальную гипертензию, необходим мониторинг всего липидного спектра крови. Исследование соотношения ОХ и ХСЛПВП позволяет более точно, чем определение общего холестерина крови, оценить наличие липидных нарушений для решения вопроса о необходимости коррекции выявленных нарушений. Пациенты с высокой активностью РА, избыточной массой тела, внесуставными проявлениями составляют группу риска развития у них артериальной гипертензии и требуют мониторинга АД для раннего выявления артериальной гипертензии.
2. У больных РА, имеющих умеренный и низкий кардиоваскулярный риск, для выявления доклинических стадий атеросклероза необходимо определение в динамике выраженности эндотелиальной дисфункции, жесткости артерий и состояния сонных артерий.
3. Пациентам с РА, особенно с наличием артериальной гипертензии, в комплекс обследования целесообразно включать суточное мониторирование артериального давления для выявлений нарушений суточного профиля и оценки вариабельности давления.
4. Для выявления скрытой коронарной недостаточности у всех больных РА необходимо проведение активных мероприятий по целенаправленному выявле нию признаков ИБС, особенно у больных с высокой активностью РА. В связи с бессимптомным течением ИБС в период нарастания активности РА необходимо проводить электрокардиографическое исследование и изучение вариабельности сердечного ритма. Снижение вариабельности сердечного ритма является показанием для выполнения холтеровского мониторирования ЭКГ для ранней диагностики нарушений ритма.
5. При оценке эффективности проводимой терапии необходимо учитывать степень функциональной недостаточности и показатели качества жизни больных РА.
6. Рекомендуется мониторировать показатели жесткости артерий и вазорегулирующей активности эндотелия у больных РА на фоне базисной противовоспалительной терапии.
7. Для лечения больных РА, имеющих дислипидемию, целесообразно сочетать лечение базисными противовоспалительную препаратами со статинами в связи с потенциированием противовоспалительного эффекта препаратов и позитивным влиянием комбинированной терапии на эндотелий сосудов.
8. В качестве дополнительных показаний к назначению статинов у больных РА следует рассматривать повышение жесткости артерий, снижение вазорегулирующей активности эндотелия.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Никитина, Н. М. Эффективность и переносимость геля найз в комплексной терапии больных с поражением суставов/ Н.М. Никитина, И.Ф. Шергина // Научно-практическая ревматология.- 2004.- №2.- С. 154.
2. Никитина, Н. М. Качество жизни у больных ревматоидным артритом как показатель активности заболевания/ Н.М.Никитина, А.П. Ребров// Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний: Материалы Всеармейской научно-практической конференции.- СПб., 2005.- С.77.
3. Никитина, Н. М. Поражения почек при ревматоидном артрите/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров, Е.Ю. Пономарева// Материалы VI съезда научного общества нефрологов России. - М., 2005.- С. 72.
4. Никитина, Н. М. Показатели качества жизни у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, Н.В. Провоторова, А.П. Ребров// Современные проблемы организации и оказания специализированной помощи: Сб. науч. трудов, посвященный 10-летию Саратовской ОКБ в Смирновском ущелье. Вып.2. - Саратов, 2005. - С.83.
5. Ревматоидный артрит, начавшийся в пожилом возрасте: особенности течения, диагностики, опыт лечения/ Н.М. Никитина, Е.Ю. Пономарева, И.Ф. Нам, О.А. Фомичева //Геронтология и гериатрия: Сб. науч. трудов. Вып. 1/ Под общей ред. чл.- корр. РАМН, проф. П.В. Глыбочко.- Саратов: Изд-во СГМУ, 2005.
- С. 187-194.
6. Никитина, Н. М. Характер назначаемых в амбулаторных условиях препаратов больным ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров // Материалы VI съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - С. 91.
7. Базисная терапия ревматоидного артрита в амбулаторных условиях/ Н.М.
Никитина, И.Ф. Нам, Я.О. Симонова с соавт. //Современные проблемы развития амбулаторно - поликлинической помощи и общеврачебной практики: Сб.
науч. работ. Вып.1/ Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. П.В. Глыбочко.- Саратов: Изд-во СГМУ, 2006.- С. 277-285.
8. Лечение ревматоидного артрита в амбулаторных условиях/ Н.М. Никитина, Я.О. Симонова, А.П. Ребров, И.Ф. Нам // Актуальные проблемы ревматологии:
Материалы 6-й СевероЦЗападной научноЦпрактической конференции по ревматологии.- Петрозаводск, 2006.- С.140.
9. Особенности течения ревматоидного артрита у больных пожилого возраста / Н.М. Никитина, А.П. Ребров А.П., И.Ф. Нам, Н.А. Ряскова// Новое в ревматологии: Материалы съезда ревматологов Урала. - Тюмень, 2006.-С.48.
10. Качество жизни больных ревматоидным артритом - показатель эффективности лечения/ Н.М. Никитина, Я.О. Симонова, А.П. Ребров, О.П.Марчук // Социальные аспекты ревматических заболеваний: Материалы II Всероссийской конференции. - Воронеж, 2006.- С. 100.
11. Никитина, Н. М. Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом с использованием опросника SFЦ36/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Материалы I Национального конгресса терапевтов.- М.: ИздЦво Бионика, 2006.- С. 154.
12. Никитина, Н. М. Особенности липидных нарушений у больных ревматоидным артритом (обзор литературы)/ Н. М. Никитина, О.С. Лобанова, А.П. Ребров // Саратовский научноЦмедицинский журнал. -2007. - №1.-С. 24 Ц27.
13. Никитина, Н. М. Артериальная жесткость у больных ревматоидным артритом, имеющих артериальную гипертензию/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Научно - практическая ревматология. -2007 г. - Приложение к №2. - С. 124.
14. Никитина, Н. М. Частота встречаемости артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров, Д.А. Кондакова// Научно - практическая ревматология. - 2007.- Приложение к №2. - С. 124.
15. Никитина, Н. М. Толщина интима - медиа у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Научно - практическая ревматология.-2007.- Приложение к №2. - С. 125.
16. Никитина, Н. М. Качество жизни больных ревматоидным артритом в Саратовском регионе/ Н.М. Никитина, Я.О. Симонова, А.П. Ребров// Клиническая медицина.-2007.-№6.- С.50-54.
17. Nikitina, N. Arterial stiffness and arterial hypertension at patients with rheumatoid arthritis/ N. Nikitina, A. Rebrov// Ann. Rheum. Dis. - 2007. Vol.66. ЦSuppl. 2. - P. 251.
18. Interaction between intima-media thickness, cardiovascular risk factors, activity of disease in patients with rheumatoid arthritis /N. Nikitina, A. Rebrov, O. Karpova, T. Martinova // Ann. Rheum. Dis. - 2007. Vol.66. - Suppl. 2. - P. 252.
19. Кардиоваскулярные факторы риска и толщина комплекса интима-медиа у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров, О.В. Карпова, Т.В. Мартынова // Сибирский медицинский журнал.-2007.-№7.-С. 60-62.
20. Никитина, Н. М. Особенности клинического течения и качества жизни больных ревматоидным артритом в зависимости от пола/ Н.М. Никитина, Я.О.
Симонова, А.П. Ребров // Современные достижения и перспективы развития терапии: Сб. науч. трудов. Вып.II. - Саратов, 2007.- С.55-58.
21. Частота встречаемости факторов риска атеросклероза у больных ревматоидным артритом / Н.М. Никитина, А.П. Ребров, Я.О. Симонова, Д.А. Кондакова // Современные достижения и перспективы развития терапии: Сб. науч. трудов.
Вып.II. - Саратов, 2007.-С. 52-55.
22. Никитина, Н. М. Факторы сердечно - сосудистого риска у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Клиническая медицина.-2008.№2.- С. 56-59.
23. Никитина, Н. М. Опыт применения статинов у больных ревматоидным артритом с нарушениями липидного профиля крови/ Н.М. Никитина, И.Н. Агаева, А.П. Ребров// Актуальные проблемы современной ревматологии: Сб. науч. трудов. Вып. XXV/ Под. ред. акад. РАМН А.Б. Зборовского. - Волгоград, 2008. - С.
78-79.
24. Никитина, Н. М. Жесткость артерий у больных ревматоидным артритом на фоне терапии статинами/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Научно-практическая ревматология. - 2008.- Приложение к № 2.- С. 30.
25. Никитина, Н. М. Применение аториса (аторвастатина) у больных ревматоидным артритом с сопутствующей гиперлипидемией/ Н.М. Никитина, А.П.
Ребров// Научно-практическая ревматология. - 2008.- Приложение к № 2.- С.30.
26. Оценка кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом/ Н.М.
Никитина, Я.О.Симонова, Д.А. Кондакова, А.П. Ребров// Научно-практическая ревматология.- 2008.- Приложение к № 2.-С. 31.
27. Никитина, Н. М. Некоторые показатели гемостаза и антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом в зависимости от активности заболевания/ Н.М. Никитина, О.С. Лобанова, А.П. Ребров// Научно - практическая ревматология.- 2008.- Приложение к № 2.- С. 31.
28. Никитина, Н. М. Особенности качества жизни больных ревматоидным артритом в зависимости от пола/ Н.М. Никитина, Я.О. Симонова, А.П. Ребров// Проблемы женского здоровья: Материалы Всероссийской конференции. - М., 2008.- С.34.
29. Никитина, Н. М. Липидный спектр крови у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, И.Н. Агаева, А.П. Ребров// От научных достижений до внедрения в практику: Материалы съезда кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа России. - Рязань, 2008.- С. 211-214.
30. Никитина, Н. М. Детерминанты жесткости артерий у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// От научных достижений до внедрения в практику: Материалы съезда кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа России.- Рязань, 2008.- С. 215-218.
31. Никитина, Н. М. Зависимость жесткости артерий от пола и возраста у больных ревматоидным артритом/Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2008.-№4.-Приложение2.-С. 11.
32. Никитина, Н. М. Стратификация кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом / Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2008.- №4.- Приложение 2.-С.27-28.
33. Никитина, Н. М. Ведение больных ревматоидным артритом с сопутствующей артериальной гипертензией/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Функциональная диагностика.- 2008.- №2.- С. 94.
34. Никитина, Н. М. Суточный ритм артериального давления у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией/ Н.М. Никитина, О.С. Лобанова, А.П. Ребров// Функциональная диагностика.- 2008.- №2.- С. 95.
35. Определение кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой/ Н.М. Никитина, О.Л. Александрова, И.Ф. Нам, А.П. Ребров // Настоящее и будущее кардиологии: Сб. материалов Второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа.- Саратов,2008.- С. 100101.
36. Nikitina, N. Lipid disorders and thickness of intima-media complex in the carotid artery in patients with rheumatoid arthritis / N. Nikitina, I. Agaeva, A. Rebrov// Scandinavian Journal of Rheumatology.- 2008.-Vol.37.- Suppl. 123.- P. 46.
37. Nikitina, N. Risk factors of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: accent on the arterial stiffness / N. Nikitina, A. Rebrov// Scandinavian Journal Rheum.. - 2008. - Vol.37.- Suppl. 123.- P. 34.
38. Nikitina, N. Interrelation arterial stiffness and traditional cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis /N. Nikitina, A. Rebrov// Ann. Rheum. Dis.- 2008. -Vol.67. - Suppl II. - P. 307.
39. Никитина, Н. М. Жесткость артерий у больных ревматоидным артритом.
Взаимосвязь с традиционными факторами риска/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Актуальные проблемы ревматологии: Материалы 8-й Северо-Западной научно - практической конференции по ревматологии. - СПб., 2008. - С.110.
40. Никитина, Н. М. Опыт применения атеростата у больных ревматоидным артритом, имеющих нарушения липидного профиля крови/ Н.М. Никитина, И.Н. Агаева, А.П. Ребров// Актуальные проблемы ревматологии: Материалы 8й Северо - Западной научно - практической конференции по ревматологии.- СПб., 2008. -С. 112.
41. Никитина, Н. М. Особенности поражения сердца и сосудов у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Здравоохранение Белоруссии.-2008.- №7.-С. 27-30.
42. Никитина, Н. М. Суточный профиль артериального давления у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, О.С. Лобанова, А.П. Ребров //Саратовский научно- медицинский журнал.- 2009 - №2.- С. 190-194.
43. Никитина, Н. М. Артериальная гипертензия у больных ревматоидным артритом /Н.М.Никитина, А.П. Ребров// Рациональная фармакотерапия в кардиологии.- 2009.-№3.- С. 67-70.
44. Жесткость артерий в зависимости от наличия факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний/ А.П. Ребров, Н.М. Никитина, Н.А. Кароли// Тер. архив.- 2009.-№3.- С. 54-57.
45. Никитина, Н. М. Взаимосвязь показателей вариабельности ритма сердца и толщины интима-медиа сонных артерий у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Материалы V съезда ревматологов России.- М., 2009.- С. 80.
46. Никитина, Н. М. Качество жизни больных ревматоидным артритом как критерий эффективности лечения/Н.М. Никитина, Я.О. Симонова // Материалы V съезда ревматологов России.- М., 2009.- С. 80.
47. Никитина, Н. М. Вазорегулирующая функция эндотелия у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Актуальные проблемы современной ревматологии: Сб. науч. трудов. Вып. XXVI/ Под. ред. академика РАМН А.Б. Зборовского.- Волгоград, 2009 - С. 58-59.
48. Nikitina, N. Positive effect atorvastatin on arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis /N. Nikitina, A. Rebrov // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68.- Suppl.3.- P. 564.
49. Nikitina, N. Cardiovascular risk factors and carotid intima media thickness in patients with rheumatoid arthritis/ N. Nikitina, A. Rebrov// Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol.68.- Suppl.3. - P. 699.
50. Nikitina, N. The variability of the heart rhythm and thickness of intima- media of carotids in patients with rheumatoid arthritis/ N. Nikitina, A. Rebrov// ISHNE2009:
Abstract book the 13 Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology. - Yokogama, 2009. - P. 145.
51. Никитина, Н. М. Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Тер. архив. - 2009.- № 6 - С. 29-34.
52. Никитина, Н.М. Применение статинов у больных ревматоидным артритом/ А.П. Ребров, Н.М. Никитина// Актуальные проблемы ревматологии: Материалы 9-й Северо-Западной научно - практической конференции по ревматологии.- СПб., 2009. - С.114.
53. Никитина, Н.М. Качество жизни и выраженность депрессивных изменений у больных ревматоидным артритом/Я.О. Симонова, Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Актуальные проблемы ревматологии: Материалы 9 -й Северо-Западной научно - практической конференции по ревматологии.- СПб., 2009.- С. 124.
54. Никитина, Н.М. Особенности липидного профиля крови у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2009.- №8 (6).- Приложение 1.- С. 251-252.
55. Никитина, Н.М. Лечение гиперлипидемии у больных ревматоидным артритом/ Н.М. Никитина, А.П. Ребров// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2009.- №8 (6).- Приложение 1.- С. 252.
56. Никитина, Н.М. Плейотропные эффекты аторвастатина у больных ревматоидным артритом с гиперлипидемией/ А.П. Ребров, Н.М. Никитина// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2009.- №8 (6).- Приложение 1.- С. 300.
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ артериальная гипертензия АД артериальное давление АКАСС антикоагулянтная активность сосудистой стенки ВСР вариабельность сердечного ритма ВчСРБ С- реактивный белок (высокочувствительный метод) ДАД диастолическое артериальное давление ИА индекс аугментации ИБС ишемическая болезнь сердца ИР индекс реактивности КВП кардиоваскулярная патология КЖ качество жизни НПВП нестероидные противовоспалительные препараты ОХ общий холестерин ПА плечевая артерия ПДК площадь диастолического компонента пульсовой волны ПСК площадь систолического компонента пульсовой волны РА ревматоидный артрит САД систолическое артериальное давление СОЭ скорость оседания эритроцитов СПВА скорость распространения пульсовой волны в аорте ССЗ сердечно - сосудистые заболевания ТГ триглицериды ТИМ толщина комплекса интима - медиа сонных артерий ФЛАСС фибринолитическая активность сосудистой стенки ФНО фактор некроза опухоли ФР фактор риска ХСЛПВП холестерин в составе липопротеидов высокой плотности ХСЛПНП холестерин в составе липопротеидов низкой плотности ЦЭК циркулирующие эндотелиальные клетки ЧСС число сердечных сокращений ЭДФ эндотелиальная дисфункция ЭЗВД эндотелийзависимая вазодилатация ЭКГ электрокардиография ЭНВД эндотелийнезависимая вазодилатация СVr коэффициент вариабельности DAS disease activity score EQ - 5D EuroQol - European quality of life EULAR Европейская ассоциация ревматологов HAQ healthy activity quality HF высокочастотные колебания Hr частота пульса NN кардиоинтервал LF низкочастотные колебания RMSSD квадратный корень среднего значения квадратов разностей SCORE Systemic Coronary Risk Evaluation - риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений SF-36 Short Form Medical Outcomes Study SD cтандартное отклонение TP общая мощность спектра Подписано к печати 22.09.09 г.
Объем - 1,5 печ. л. Тираж 100. Заказ № Отпечатано в типографии по адресу:
г. Саратов, ул.