Geum.ru
   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КУДРЯВЦЕВ

Дмитрий Владимирович

ФАКТОРЫ  ПРОГНОЗА  И  ОТДАЛЕННЫЕ  РЕЗУЛЬТАТЫ  КОМБИНИРОВАННОГО  И  КОМПЛЕКСНОГО  ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ  КОЖИ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия.

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Обнинск - 2009

Работа выполнена в Отделе лучевой терапии Учреждения Российской академии медицинских наук Медицинский радиологический научный центр РАМН

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

Мардынский Юрий Станиславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Матякин Григорий Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Одинцов Сергей Владимирович

доктор медицинских наук Скоропад Виталий Юрьевич

Ведущая организация

ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии  Росмедтехнологий.

Защита состоится 22 сентября 2009 г. в 11-00 на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при  Учреждении Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН

по адресу: 249036, г. Обнинск  Калужской обл., ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Медицинском радиологическом научном центре РАМН

Автореферат разослан л____ _____________  2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета  Палыга Г. Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

С начала 60-х до второй половины 80-х годов XX века ежегодный темп прироста заболеваемости меланомой кожи в Европе составил 3-7% (Armstrong B., 1994). За последние 30 лет в Центральной Европе заболеваемость меланомой выросла в три раза, в северной части континента в пять раз, достигнув значений 10,3 на 100000 у мужчин и 13,3  на 100000 у женщин, соответственно (Masback A. et al., 1997; Lasithiotakis K.et al., 2006; Little J., 2006). В последнее десятилетие в европейском регионе отмечается двукратное увеличение заболеваемости меланомой кожи (Aviles J., 2006).

В России грубый показатель заболеваемости меланомой кожи в 2006 году составил 5,17 на 100а000 населения в сравнении с 3,66 в 1996 году. За это время среднегодовой прирост заболеваемости оценивается в 3,65%, а общий прирост за 10 лет - в 43,18%, в связи с чем меланома кожи в настоящее время занимает третье место в рейтинге  среднегодового прироста заболеваемости среди всех онкологических заболеваний в России. Уступает она в этом только раку щитовидной железы и почки - 4,91% и 3,92%, соответственно (Чисов В.И. и др., 2008).

Основным эпидемиологическим фактором, с которым связывают возникновение меланомы кожи, считают ультрафиолетовую часть спектра солнечного излучения (Little J., 2006). В связи с этим рост заболеваемости можно связать с увеличением солнечной активности, которая достигла максимума за последние четыреста лет и продолжает расти, что отражается в процессе глобального потепления климата земли. Ситуация усугубляется нестабильностью озонового слоя, а также влиянием антропогенных факторов (Клименко В.В., 2005).

Средний возраст заболевших меланомой кожи в России составляет менее 58,1 лет (Чисов В.И. и др., 2008). В то время как средний возраст 502 больных недиссеминированной меланомой кожи, вошедших в исследование, составил 49 лет, а 78% были моложе 60 лет. Такой относительно молодой для онкологических заболеваний возраст пациентов обуславливает наибольшую потерю не дожитых лет от меланомы кожи среди всех солидных опухолей (Whitaker D. et al., 2004).

Таким образом, высокие темпы прироста заболеваемости, высокие цифры смертности, трудоспособный возраст большинства пациентов придает проблеме диагностики и лечения меланомы кожи весомое социальное значение. Нерешенные задачи своевременного выявления и выбора оптимальной терапии этого заболевания, особенно развитых его форм, высокая летальность даже на фоне проведения необходимых терапевтических мероприятий свидетельствуют о медицинской актуальности исследований, направленных на увеличение эффективности лечения меланомы кожи.

Необходимость дальнейших исследований поддерживается отсутствием признанных стандартов терапии меланомы кожи, как в отношении первичной опухоли и регионарных лимфатических коллекторов, так и в отношении назначения адъювантной системной терапии. Отсутствие стандартов лечения обусловлено отсутствием общепризнанного теоретического обоснования патогенеза возникновения и развития меланомы кожи, различными взглядами на эти процессы ученых и специалистов, занимающихся лечением этой патологии, а также  неоднозначными, порой противоречивыми, результатами, полученными в клинических исследованиях  различных уровней.

В основе таких противоречий имеют место и биологические свойства меланомы кожи, функциональные, а также анатомические особенности органа, в котором развивается болезнь. В частности, меланома обладает  конститутивной способностью к раннему метастазированию, выраженной резистентностью к лучевой и системной терапии, в случае их применения в традиционных режимах, что ограничивает их использование в лечении данной патологии. Однако это не означает отсутствие потребности в методах адъювантной терапии, способных увеличить эффективность хирургического лечения меланомы кожи,  что является поводом для дальнейших исследований и вызовом для исследователей. Кроме того, отсутствует система критериев оценки прогноза заболевания, позволяющая выделить прогностически однородную группу с целью корректной оценки эффективности того или иного метода лечения. Принятая для клинического применения модифицированная классификация меланом кожи (AJCC 2002) также не лишена недостатков вследствие вынужденного упрощения с целью возможности ее практического применения.

Основным постулатом теории прогрессии опухоли является наличие до метастатической и метастатической фазы развития опухолевого процесса (Георгиев Г.П., 2000), что предоставляет возможность  индивидуализировать терапию за счет сокращения ее объема у значительной части больных меланомой кожи, находящихся в локализованной фазе заболевания. Практическое применение данной теории представляется в определении факторов прогноза статистических достоверно ассоциированных с наличием или отсутствием субклинических метастазов на момент проведения  специфического лечения, что позволит выделить группу больных высокого риска, требующих проведения адъювантной терапии.

В основе представляемой работы лежат данные длительного наблюдения за  502 больными недиссеминированной меланомой кожи, которые были последовательно включены в исследование и получили лечение по единой оригинальной методике в одном медицинском центре, включавшей помимо хирургического лечения, пред- и послеоперационную лучевую терапию, а также адъювантную химиотерапию. Максимальные сроки наблюдения составили более 35 лет. Таким образом, условия и параметры данного клинического исследования создают предпосылки к тому, что полученные результаты являются достоверными, имеют значимую клиническую и практическую ценность.

Цель исследования

Увеличение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных недиссеминированной меланомой кожи в результате индивидуализации и оптимизации терапии на основе комплексной оценки факторов прогноза, применения с профилактической и органосохраняющей целью пред- и послеоперационной лучевой терапии, а также адъювантной химиотерапии.

Задачи исследования:

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

  1. На значительном клиническом материале оценить эффективность интенсивно-концентрированного предоперационного курса крупнофракционной лучевой терапии проводимой на область первичной опухоли в объеме комбинированного и комплексного лечения больных недиссеминированной меланомой кожи.
  2. Исследовать возможность применения в качестве факторов прогноза для комбинированного и комплексного лечения известных, а также малоизученных морфологических характеристик меланомы кожи, оказывающих влияние на результаты хирургического лечения.

3.        Изучить прогностическое значение симптомов, составляющих клиническую картину меланомы кожи, которые можно выявить уже на этапе обследования пациента, основываясь на оценке его общего статуса, предъявляемых жалоб, анамнеза заболевания, исследования первичной опухоли, а также возможность их практического применения.

4.        Исследовать частоту развития и прогностическое значение регионарных метастазов меланомы кожи, а также морфологические и клинические характеристики первичной опухоли, ассоциированные с ними.

5.        Сравнить клиническую эффективность профилактической лимфаденэктомии и профилактического дистанционного облучения региональных лимфатических коллекторов в объеме комбинированного и комплексного лечения больных локализованной формой меланомы кожи.

6.        Оценить эффективность применения адъювантной химиотерапии в объеме комплексного лечения недиссеминированной меланомы кожи в зависимости от значимых факторов прогноза.

В процессе проведения исследования были получены новые данные, которые потребовали постановки и решения дополнительных задач с целью уточнения полученных результатов, оценки их прогностической значимости и возможности клинического применения:

7.        Оценить возможность применения у больных меланомой кожи, практическую значимость и клиническую эффективность метода исследования сторожевых лимфатических узлов, основанного на  предоперационном картировании региональных лимфатических коллекторов методом радиоизотопной лимфосцинтиграфии, а также интраоперационного выявления сторожевых лимфатических узлов под контролем ручного гаммадетектора.

8.        Исследовать влияние экспрессии Fas-лиганда (FasL) и Fas-рецептора (Fas) клетками первичной меланомы на степень лимфоидной инфильтрации первичной опухоли и выживаемость больных меланомой кожи после комбинированного и комплексного лечения.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые результаты исследования эффективности комбинированного и комплексного лечения недиссеминированной меланомы кожи представлены на основе данных наблюдения за большой и репрезентативной группой больных. Число пациентов в ней сравнимо с крупным международным исследованием, что позволило выполнить статистически достоверный стратификационный анализ выживаемости в зависимости от факторов прогноза, выделить группу клинико-морфологических характеристик меланомы кожи, действительно оказывающих значимое влияние на прогноз заболевания и эффективность комбинированной и комплексной терапии, а также оценить результаты лечения в прогностически однородных группах.

Продемонстрированы безопасность, воспроизводимость и эффективность в отношении локального контроля интенсивно-концентрированного предоперационного курса крупнофракционной лучевой терапии, применяемой в объеме комбинированного лечения.

Результаты исследования позволили определить показания, продемонстрировать необходимость и возможность практического применения метода исследования сторожевых лимфатических узлов с использованием методов лучевой (радиоизотопной) диагностики.  Впервые представлены результаты использования с этой целью первого отечественного специализированного ручного гамма-детектора Радикал, в доводке которого до образца с функциональными характеристиками, необходимыми для эффективного практического применения, автор принимал непосредственное участие.

Впервые представлены результаты клинического исследования экспрессии опухолевыми клетками лиганда к рецептору программированной клеточной смерти Fas (CD95) - FasL и его влияние на степень лимфоидной инфильтрации, определяемой на границах первичной меланомы кожи, а так же на отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения.

Полученные в диссертационной работе результаты могут быть непосредственно и без значительных материальных затрат использованы в клинической практике. Оценка вероятности развития регионарных и отдаленных метастазов в зависимости от характеристик первичной опухоли, а для отдаленных метастазов и от состояния регионарных лимфатических коллекторов, позволяет объективно прогнозировать развитие заболевания. Своевременная оценка прогноза предоставляет возможность выбрать адекватный и наиболее безопасный объем терапии, что является залогом улучшения результатов лечения, повышения качества жизни больных, а также сокращения временных и финансовых затрат.

Реализация результатов исследования и внедрение в практику

Оценка прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи к настоящему времени стала рутинной процедурой в радиологическом отделении Медицинского радиологического научного центра РАМН. Полученные в исследовании данные позволили еще больше расширить возможности прогноза заболевания, а следовательно, оптимизировать и индивидуализировать лечение в каждом конкретном клиническом случае.

Экспериментально-клиническое обоснование применения метода биопсии сторожевых лимфатических узлов с использованием первого отечественного ручного гамма-детектора Радикал, результаты которого представлены в диссертационной работе, нашло свое дальнейшее развитие в проведении медицинских испытаниях гамма-детектирующего устройства Радикад, разработанного ООО НТ - Амплитуда (письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития  № 01-35193/08 от 15.12.08).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

  1. Интенсивно-концентрированный предоперационный курс крупнофракционной лучевой терапии, применяемый в объеме комбинированного лечения больных недиссеминированной меланомой кожи, является безопасной, легко воспроизводимой методикой дистанционной лучевой терапии, улучшающей абластику оперативного лечения и не приводящей к задержке в выполнении последнего.
  2. Отдаленные метастазы, развивающиеся у больных меланомой кожи, получивших комбинированное и комплексное лечение, а также регионарные рецидивы в ранее интактных лимфатических узлах, возникают из субклинических микрометастазов меланомы, уже существующих на момент начала лечения.
  3. Прогноз у больных недиссеминированной меланомой кожи определяется риском развития гематогенных метастазов, вероятность развития которых может быть предсказана на основании оценки клинических и морфологических характеристик первичной опухоли, а также состояния регионарных лимфатических узлов. Таким образом, оценка прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи сводится к оценке вероятности наличия отдаленных субклинических микрометастазов и динамики их клинической манифестации.
  4. Помимо общепринятых морфологических характеристик первичной меланомы кожи, таких как толщина опухоли по Breslow и ее изъязвление, используемых для оценки прогноза заболевания в соответствии с рекомендациями ESMO и AJCC (2002), лимфоидная инфильтрация, определяемая на границе опухоли, обладает независимым и значимым влиянием на результаты лечения.
  5. Объективная оценка прогноза у больных меланомой кожи возможна уже на этапе первичного клинического осмотра на основе исследования клинических характеристик первичной опухоли, регионарных коллекторов и общего статуса пациента, которые, по сути, являются отражением степени развитости специфического процесса, в частности, меланомы кожи.
  6. Своевременная и полная клиническая оценка предварительного прогноза позволяет безотлагательно избрать наиболее адекватный объем хирургического или комбинированного этапов лечения, а исследование морфологических характеристик опухоли уточнить прогноз и показания к назначению адъювантной системной терапии.
  7. Метастазы меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы, независимо от их размеров, являются важнейшим фактором прогноза в отношении риска развития гематогенных метастазов, свидетельствуя о переходе заболевания в метастатическую фазу.
  8. Дистанционная лучевая терапия на область региональных лимфатических узлов в послеоперационном периоде может быть применена у больных с клинически интактными лимфатическими узлами при наличии неблагоприятных морфологических характеристик первичной меланомы кожи в качестве альтернативы профилактической лимфаденэктомии.
  9. Среди больных клинически недиссеминированной меланомой кожи необходимо выделять группу пациентов, имеющих высокий риск в отношении развития регионарных и/или отдаленных метастазов, и поэтому расширение объема терапии у них является необходимой мерой, несмотря на низкую эффективность, высокий риск осложнений, снижение качества жизни, увеличение сроков и стоимости лечения.
  10. В настоящее время не существует цитостатических средств, имеющих клинически значимую эффективность при их применении  в качестве  адъювантной терапии недиссеминированной меланомы кожи.
  11. Продемонстрированная в экспериментальных исследованиях способность клеток некоторых меланом экспрессировать Fas-лиганд (FasL), способный индуцировать апоптоз активированных против опухоли лимфоцитов, тем самым, обеспечивая благоприятное опухолевое микроокружение, не имело, по крайней мере, в нашей работе, самостоятельного клинического значения.

Доклады и публикации по теме диссертационной работы.

Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на:

- научно-практической конференции Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований, проходившей в Российском научном центре рентгенорадиологии МЗ РФ (Москва, 2003 г.);

- VI Всероссийском научном форуме Радиология 2005, (Москва, 2005 г.);

- VII Всероссийском научном форуме Радиология 2006, (Москва, 2006 г.);

- постерный доклад на Российской конференции с международным участием: Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию, (Москва, РОН - РАМН им. Н.Н. Блохина, 2008 г.).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ГУ МРН - РАМН 16.06.2008 (протокол № 7).

Результаты исследования представлены в 27 печатных работах и постоянных специализированных интернет-ресурсах, 9 из них статьи в периодических журналах, 8 из которых входят в список журналов, рекомендуемых ВАК для публикации материалов диссертационных работ, 7 из них в журналах рекомендуемых непосредственно для докторских диссертаций.

Объем и структура диссертационной работы

В работе представлены результаты исследования прогностического значения 32 клинических, морфологических и терапевтических факторов прогноза, которые по данным литературы, а так же результатам собственных исследований, способны оказывать влияние на отдаленные результаты лечения больных недиссеминированной меланомой кожи. Значительное число изученных прогностических факторов, их разнообразность и различные методы оценки явились основанием для отхождения от классической схемы построения диссертационной работы. С целью сохранения причинно-следственных связей, приведших к изучению прогностического значения именно данных характеристик специфического процесса, наглядности представления полученных результатов, материал диссертационной работы изложен в монографическом стиле. Работа разделена на пять глав, по методу выявления изучаемых характеристик - морфологические, клинические или молекулярные, по степени регионарной распространенности, а так же методам лечения - комбинированная или комплексная терапия. Данная форма изложения материала не противоречит требованиям к содержанию и оформлению медицинской диссертации (Денисов И.Н., 2008).

Каждая глава содержит обзор литературы, описание методов и материалов исследования относительно изучаемой проблемы, результаты исследования и заканчивается заключением. Диссертационная работа представлена на 357 стр. и состоит из введения, посвященного вопросам социальной значимости изучаемой проблемы и  нерешенным вопросам терапии меланомы, разделов, где определены цели и задачи исследования, научная новизна, положения, выносимые на защиту, сведения о публикациях материалов диссертационной работы, структура работы. Далее следует вступление, посвященное этиологии и патогенезу меланомы кожи, пять глав, содержащих результаты собственных исследований, заключение и выводы, вытекающие из полученных результатов, а также список использованной литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 114 рисунками (103 диаграммы, 11 фотографий и рисунков) и 78 таблицами. Список литературы содержит 620 ссылок на источники литературы, из них 77 отечественных и 543 зарубежных публикаций.

Материалы и методы

Исследование основано на результатах лечения и данных наблюдения за 502 последовательными больными недиссеминированной меланомой кожи, получившими комбинированную и комплексную терапию по оригинальной методике, которая была разработана, впервые внедрена и длительное время используется в клинической практике МРН - РАМН.

Все диагнозы меланомы кожи были подтверждены морфологическим исследованием. Из 502 больных 308 (61,4%) были женщины и 194 (38,6%) мужчины в соотношении 1,6:1, соответственно. Средний возраст, как и медиана этого показателя, составили 49 лет. Первую клиническую стадию имели 107 (21,3%) пациентов, вторую - 274 (54,6%) и третью - 121 (24,1%) больных. Общий период наблюдения за пациентами, вошедшими в исследование, составил от 3-х до 38 лет, при средних сроках - 14,5 лет.

Всем больным было проведено комбинированное лечение, которое включало интенсивно-концентрированный предоперационный курс крупнофракционной лучевой терапии на первичную опухоль в РОД 10 Гр и СОД 50 Гр за пять дней посредством близкофокусной рентгенотерапии или электронами с энергией от 4 до 8 MeV, а в случае наличия клинически определяемых регионарных метастазов - предоперационное облучение вовлеченного коллектора в РОД 4 Гр и СОД 20 Гр за те же пять дней посредством гамма-терапии или электронами E - 15 MeV. В объеме хирургического лечения всем больным выполняли широкое иссечение первичной опухоли с пластикой в подавляющем большинстве случаев расщепленным свободным кожным лоскутом, у 316 пациентов была выполнена регионарная лимфаденэктомия. У остальных больных, у которых было выполнено только широкое иссечение  меланомы кожи, проводили дистанционную лучевую терапию на область региональных лимфатических коллекторов. Только комбинированное лечение было выполнено 124 (24,7%) больным, что было связано, в первую очередь, с историческими факторами (отсутствие цитостатических препаратов в широкой клинической практике и концепции их применения при меланоме кожи в 70 гг.). В ряде случаев имели место соматические противопоказания или риск побочных реакций и осложнений преобладал над ожидаемой терапевтической эффективностью химиотерапии, а также отказ больных от дальнейшего лечения. Остальные 378 пациентов в объеме комплексного лечения дополнительно к комбинированному этапу получили  адъювантную полихимиотерапию. Химиотерапия, не зависимо от того какой из трех режимов использовался, не оказала значимого влияния на результаты лечения, что позволило выполнить оценку значимости прогностических факторов в общей группе больных, получивших как комбинированное, так и комплексное лечение.

Статистическая оценка выживаемости осуществлялась посредством построением таблиц дожития, - актуриальным методом (Березкин Д.П., 1982; Двойрин В.В., 1985). В работе приводятся показатели погодовой актуриальной специфической (скорректированной) выживаемости. Для оценки изменений качественных признаков (рецидивы, метастазы и т.п.) в сравниваемых группах использовали критерий Стьюдента - определение достоверности различий при альтернативном варьировании (Ойвин И.А., 1960).

Результаты исследования

Основным результатом применения интенсивно-концентрированного предоперационного курса крупнофракционной лучевой терапии на область первичной меланомы кожи стало то, что ни у одного из 502 двух больных не было выявлено локального рецидива заболевания, что выгодно отличает данный метод от самостоятельного хирургического лечения. Так, по данным рандомизированных исследований, в которых использовалось только лэкономное или широкое иссечение первичной опухоли, частота локальных рецидивов в зависимости от локализации составляет от 3 до 16% (Schraffordt K., 1981; Markowitz J., 1991; Charles M. et al., 2001; McKinnon J. et al., 2005) .

Отсутствие локальных рецидивов заболевания позволило рассматривать регионарные рецидивы в ранее интактных лимфатических узлах, а также развитие отдаленных метастазов, как манифестацию субклинических метастазов, уже существовавших на момент начала лечения. Теоретически это может быть обосновано положениями теории прогрессии опухоли (Георгиев Г.П., 2000; Demunter A. et al., 2001), предполагающей наличие локализованной и метастатической фаз специфического процесса. Таким образом, когда мы говорим о локализованной форме меланомы кожи, следует иметь в виду, что речь идет только о клинически локализованной или клинически недиссеминированной меланоме кожи. В то же время это не исключает наличия субклинической метастатической фазы заболевания. Следовательно, определение прогноза, учитывая то, что практически единственной причиной летального исхода при меланоме кожи являются отдаленные метастазы, по существу сводится к выявлению или установлению риска наличия скрытой метастатической фазы заболевания у каждого конкретного больного. От правильной оценки прогноза будет зависеть выбор наиболее оптимального и безопасного объема лечения, а следовательно и его эффективность. Данная задача является весьма не простой, так, даже в группе больных с тонкими меланомами, до 1 - 2 мм или II-го уровня инвазии, каждый 4-ый - 5-ый пациент имеет риск возврата заболевании в виде регионарного рецидива или отдаленных метастазов. Следовательно, для уточнения прогноза при меланоме кожи необходимо использовать максимальное число характеристик развивающейся опухоли.

Морфологические факторы прогноза

Исследование морфологических характеристик первичных меланом кожи показало, что, по крайней мере, четыре из них оказывали влияние на эффективность комбинированного и комплексного лечения. Это были как уже известные характеристики - уровень инвазии по Clark, толщина опухоли по Breslow, изъязвление, так и до сих пор малоизученная характеристика первичной меланомы кожи - лимфоидная инфильтрация, определяемая на границе опухоли и здоровых тканей.

В целом общая пяти- и десятилетняя выживаемость всех 502 больных меланомой кожи в исследуемой группе составила 63,92,3% и 55,22,6%, соответственно. В то же время десятилетняя выживаемость шести пациентов с меланомами I уровня инвазии составила 71,424,1%. Небольшое число таких больных затрудняло статистическую интерпретацию полученных результатов. В группе 76 больных меланомой кожи II уровня инвазии показатели десятилетней выживаемости составили 80,95,4% против 56,64,3% при III (р<0,05) и 50,74,8% при IV уровне инвазии (р<0,01), соответственно. Наихудшие результаты лечения наблюдали в группе больных меланомой кожи V уровня инвазии, десятилетняя выживаемость в которой составила только 30,26,0% и была статистически достоверно ниже, чем в группах опухолей II (р<0,001), III (р<0,05) и IV уровней инвазии (р<0,1).

Риск развития отдаленных метастазов в последующий период наблюдения был наименьшим у пациентов с опухолями I и II уровней инвазии - 16,7% и 19,7%, соответственно. Значительно чаще отдаленные метастазы диагностировались у больных меланомой кожи III и IV уровней инвазии - 43,1% и 52,9%, соответственно (р<0,01). Наибольший риск развития отдаленных метастазов наблюдали у больных с опухолями V уровня инвазии - 74,7% (р<0,001).

Анализ выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от толщины опухоли выявил определенные закономерности, которые более полно отражают данные, сообщаемые в литературе для хирургического лечения меланомы кожи (рис. 1). В отношении пятилетней выживаемости были определены две группы больных, различия между которыми были статистически значимы, это больные с опухолями толщиной до 4 мм и более 4 мм. Показатель пятилетней выживаемости у пациентов с опухолями толщиной до 1 мм составил 86,54,2%, от 1 до 2 мм - 80,14,8%, от 2 до 3 мм - 77,95,1%, от 3 до 4 мм - 68,36,3%, соответственно. Пятилетняя выживаемость больных меланомой кожи толщиной от 3 до 4 мм была достоверно выше, чем в группе опухолей толщиной от 4 до 6 мм, которая составила 42,16,9% (р<0,05), так же как и в сравнении с группами больных с опухолями от 6 до 10 мм (n=48) - 31,87,9% и более 10 мм (n=51) - 30,27,0%, соответственно (р<0,05).

Рис. 1. Влияние толщины опухоли по Breslow на выживаемость больных меланомой кожи после комбинированной и комплексной терапии.

В отношении десятилетней выживаемости можно выделить уже три прогностические группы. Это больные с опухолями до 2 мм, от 2 до 4 мм и более 4 мм. Десятилетняя выживаемость больных меланомой кожи до 1 мм составила 82,44,9%, от 1 до 2 мм - 75,8%45,4%. При превышении меланомами кожи толщины в 2 мм наблюдалась выраженная тенденция к снижению десятилетней выживаемости. Так, в группе больных с опухолями толщиной от 2 до 3 мм этот показатель составил уже 61,36,6%, от 3 до 4 мм - 58,97,0%, соответственно. Различия между группами до 1 мм и от 3 до 4 мм были значимыми (р<0,05). Десятилетняя выживаемость пациентов в группе опухолей толщиной  от 4 до 6 мм составила только 27,87,4%, а в группах от 6 до 10 мм - 27,57,9%,  и  более 10 мм - 24,27,8%, что было достоверно ниже, чем в группе меланом толщиной от 3 до 4 мм (р<0,05).

Риск развития отдаленных метастазов в последующий период наблюдения был наименьшим при опухолях до 1 мм и от 1 до 2 мм, который составил 21,1% и 26,5%, соответственно,  против 43,2% при опухолях от 2 до 4 мм (р<0,01) и 68,4% в группе опухолей более 4 мм (р<0,001).

Таким образом, в отношении пятилетней выживаемости следует выделить две прогностические группы - больные меланомой кожи толщиной до 4 мм и пациенты с опухолями толщиной более 4 мм. В  отношении десятилетнего прогноза и риска развития отдаленных метастазов необходимо рассматривать уже три прогностические группы, такие как: меланомы кожи толщиной до 2 мм, от 2 до 4 мм и опухоли толщиной более 4 мм.

Морфологически выявляемое изъязвление меланомы кожи, определяемое как сквозное, включая базальную мембрану, дефект эпидермиса, окруженный скоплениями фибрина и нейтрофилов на фоне истонченного, сглаженного или реактивно гиперплазированного прилежащего эпидермиса, является хорошо известным прогностически фактором для хирургического метода лечения (Spatz, A. 2005). Наличие данной морфологической характеристики было ассоциировано с худшими показателями выживаемости больных меланомой кожи после  комбинированного и комплексного лечения. Показатель десятилетней выживаемости в группе неизъязвленных меланом составил 79,53,9% против 46,33,1% в группе изъязвленных опухолей (р<0,001).

Самостоятельное влияние на отдаленные результаты лечения изъязвление сохраняло и в стратификационном статистическом анализе. Так, в группах больных меланомой кожи III и IV уровней инвазии, обладающих сравнимым прогнозом, десятилетние результаты лечения у пациентов с опухолями без изъязвления составили 77,65,4% против 47,03,8% с изъязвленными новообразованиями (р<0,001), а у больных с опухолями до 4 мм - 81,44,1% против 62,74,3% соответственно (р<0,05). При превышении опухолями толщины более 4 мм сохранялась тенденция к лучшей выживаемости пациентов с меланомами без изъязвления - 60,913,8% и 23,34,6% соответственно (р<0,05).

В работе впервые на значительном клиническом материале показано прогностическое значение такой малоизученной морфологической характеристики, как лимфоидная инфильтрация, определяемая на границе первичной меланомы и здоровых тканей. В пилотном исследовании было выявлено, что степень лимфоидной инфильтрации значимо ассоциирована с результатами лечения. Полученные результаты потребовали проведения целенаправленного исследования прогностического значения степени лимфоидной инфильтрации, которое было выполнено в объеме работы по изучению влияния экспрессии опухолевыми клетками Fas-рецептора (Fas) и Fas-лиганда (FasL) на степень лимфоидной инфильтрации и отдаленные результаты лечения.

В повторном исследовании все стеклопрепараты первичных меланом кожи были пересмотрены одним морфологом. Степень лимфоидной инфильтрации оценивали с использованием модифицированного с целью объективизации варианта ранее разработанной классификации. Результаты исследования не только подтвердили закономерности, выявленные ранее, но и с большей достоверностью и последовательностью продемонстрировали влияние степени лимфоидной инфильтрации на выживаемость больных локализованной меланомой кожи, а также биологическое значение данной морфологической характеристики (рис. 2).

Рис. 2. Десятилетняя актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи после комбинированного или комплексного лечения в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации.

Десятилетняя выживаемость была значимо выше в группе меланом с  выраженной лимфоидной инфильтрацией - 79,57,1% против групп опухолей со слабой ее степенью или ее отсутствием - 36,05,3% и 40,05,9% соответственно (р<0,001 и р<0,01). В группе умеренной лимфоидной инфильтрации десятилетняя выживаемость составила 61,56,3% и была достоверно выше этого показателя в группе слабовыраженной инфильтрации (р<0,05), а так же в группе, где она отсутствовала (р<0,1).

Выраженная лимфоидная инфильтрация была характерна для меланом с меньшими уровнями инвазии и опухолей меньшей толщины, но также, как и изъязвление, сохраняла свое влияние на выживаемость в стратификационном анализе у больных с опухолями III-IV уровней инвазии. Десятилетняя выживаемость в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации в этом случае составила 76,39,7%, 62,26,8%, 36,16,3% и 50,47,6%, соответственно. Различия между группами опухолей с выраженной и умеренной лимфоидной инфильтрацией против слабой ее степени были значимыми (р<0,05).  В то же время, в стратификационном анализе, в котором была исследована выживаемость больных меланомой кожи толщиной до 4 мм в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации, показатель десятилетней выживаемости составил  90,44,3%, 67,87,4%, 57,07,4% и 60,18,7%, соответственно.

Таким образом, степень лимфоидной инфильтрации, определяемой на границе первичной меланомы кожи и здоровых тканей, значимо ассоциирована с выживаемостью больных после комбинированного и комплексного лечения, имеет определяемое самостоятельное прогностическое значение, отражая взаимоотношения макроорганизма и развивающейся опухоли.

Таким образом, наибольшим прогностическим влиянием среди морфологических характеристик меланом обладают критерии, отражающие степень развития опухолевого процесса, такие как: толщина опухоли по Breslow и уровень инвазии по Clark. Однако самостоятельным и значимым прогностическим значением обладают и такие характеристики, как  изъязвление и лимфоидная инфильтрация, которые следует связывать с биологическими особенностями меланом кожи и реакцией макроорганизма на ее развитие.

Клинические факторы прогноза

Оценка морфологических характеристик первичной опухоли дает весьма объективную и достоверную информацию в отношении прогноза заболевания, а следовательно, и о необходимом объеме лечения, позволяющего обеспечить наибольшую его эффективность. Однако эта информация становится доступной уже после выполнения одного из наиболее важных этапов лечения меланомы кожи - хирургического, и не позволяет изначально определить адекватный его объем, а так же необходимость назначения средств адъювантной терапии. В связи с этим в данной работе были изучены симптомы, сопровождающие развитие меланомы кожи, а также особенности общего состояния пациента в отношении их влияния на прогноз. Клинические характеристики можно оценить уже на этапе первичного осмотра пациента, основываясь на предъявляемых жалобах, сборе анамнеза заболевания, оценке общего состояния больного, а также визуального и пальпаторного исследования первичной опухоли. Полученные данные продемонстрировали, что клиническая картина развивающейся опухоли тесно ассоциирована с ее морфологическими особенностями, а подробное клиническое исследование заболевания предоставляет достаточную информацию в отношении прогноза риска развития регионарных и отдаленных метастазов, а также эффективности комбинированного и комплексного лечения в целом (табл. 1).

Таблица 1

Клинические характеристики первичной опухоли у больных недиссеминированной меланомой кожи, ассоциированные с риском развития

регионарных и отдаленных метастазов

Клинический фактор

прогноза

Риск

Mts фазы %

Стьюдент

(t) для Mts

10-летняя

выживаемость

р для

выжив.

Воспаление

74,9 vs.* 41,7

7,9

34,5% vs. 69,1%

р<0,001

Мокнутие и кровоточивость

64,8 vs. 29,3

7,7

45,9% vs. 80,4%

р<0,001

Изъязвление

64,2 vs. 37,3

6,0

43,4% vs. 76,2%

р<0,001

Быстрый рост

68,3 vs. 42,7

5,9

41,1% vs. 67,5%

р<0,001

Инфильтрация основания

66,9 vs. 41,5

5,9

45,3% vs. 66,1%

р<0,01

Форма роста

(узловая vs. плоской)

66,8 vs. 41,1

5,6

41,5% vs. 67,6%

р<0,001

Образование корок

61,0 vs. 29,6

5,4

47,8% vs. 82,6%

р<0,001

Боль

77,5 vs. 51,3

5,1

36,8% vs. 56,4%

p<0,05

Травма

(повышенная травматизация)

55,9 vs. 39,1

3,0

50,8% vs. 73,1%

р<0,01

окализация

(др. локал. vs. конечн.)

59.2 vs. 48.0

2,5

45,6% vs. 69,5%

р<0,001

На фоне врожденного невуса

60,2 vs. 48,5

2,6

51,9% vs. 58,7%

р>0,5

* - vs. - от англ. versus (против) показателей в случае отсутствия признака

В работе проанализировано более 20 клинических характеристик, которые, по данным литературы и результатам собственных предварительных исследований, могли бы влиять на эффективность комбинированного и комплексного лечения. В итоге было выявлено 11 клинических характеристик первичной меланомы кожи, значимо ассоциированных с риском развития отдаленных метастазов, 10 из которых были так же ассоциированы с риском развития регионарных метастазов и выживаемостью больных после лечения.

Степень значимости клинической характеристики в отношении риска развития метастазов определяли по значению числа t (критерий Стьюдента), который вычисляли методом лопределения достоверности различий при альтернативном варьировании (значение t 1,96 соответствует р0,05). Собственно под понятием метастатическая фаза заболевания принималась совокупность регионарных метастазов меланомы, выявленных на момент проведения лечения, регионарных рецидивов в ранее интактных лимфатических узлах, а также собственно отдаленные метастазы.

Как видно из данных, представленных в таблице 1, больные меланомой кожи, имевшие любую из одиннадцати клинических характеристик, значимо  ассоциированных с метастатической фазой заболевания, имели более чем 60% вероятность ее наличия. В случае сочетания первых пяти наиболее значимых симптомов, таких, как воспаление, кровоточивость, изъязвление, быстрый рост и инфильтрация основания меланомы кожи, риск метастатической фазы заболевания на момент постановки диагноза и начала лечения в нашем исследовании возрастал до 82,3% против 26,3% без них, соответственно (t=9,2). Пяти- и десятилетняя выживаемость в этих группах составила 40,85,1% и 23,05,0% против 90,73,6% и 82,782,7%, соответственно (р<0,001).

Таким образом, тщательное клиническое обследование пациента с меланомой кожи уже при первом осмотре может предоставить объективную и полноценную информацию не только для постановки правильного диагноза, но и для оценки прогноза заболевания, что позволяет изначально выбрать адекватный объем необходимого лечения.

Необходимо отметить, что не было обнаружено связи прогноза заболевания и таких часто упоминаемых в литературе прогностических факторов, как пол и возраст пациентов. Пол больных меланомой кожи был ассоциирован с преимущественной локализацией первичной опухоли. Так, у женщин меланомы кожи значимо чаще локализовались на коже конечностей - 51,9% против 18,6% у мужчин (р<0,001). Значительно реже меланомы в группе женщин встречались на коже туловища - 26,9% против 56,2% у мужчин (р<0,001) и не было выявлено половых различий в отношении локализации меланом на коже головы и шеи - 12,0% и 17,0%, соответственно (р>0,1).  Локализация меланом на коже конечностей в сравнении с локализацией на коже туловища, а также головы и шеи была ассоциирована с лучшей десятилетней выживаемостью как у мужчин, так и у женщин. В случае локализации на конечностях она составила 60,59,1% и 71,64,1% против 40,65,7% и 54,76,4% на туловище, а также 42,211,1% и 47,2 9,7% в случае меланом кожи головы и шеи, соответственно. В итоге значимо большее число женщин с меланомами конечностей приводило к кажущейся их лучшей выживаемости в общей группе - 62,23,2% против 43,34,3% в группе мужчин, что не было подтверждено в  стратификационных анализах по локализациям опухоли.

Несмотря на то, что локализация меланомы на коже конечностей оказалась только десятым по статистической мощности фактором, ассоциированным с риском метастатической фазы заболевания и выживаемостью пациентов после комбинированного и комплексного лечения, она имела полностью самостоятельное значение. Это проявилось влиянием данной характеристики на выживаемость, независимо  от уровня инвазии, толщины первичной опухоли и, что наиболее интересно, наличия регионарных метастазов, так как частота регионарных  метастазов была  сравнимой при всех локализациях меланом кожи и не могла в этом случае оказывать влияния на результаты лечения. Десятилетняя выживаемость в группе больных меланомой кожи конечностей составили 69,53,8% против 47,14,3% у пациентов с опухолями туловища (р<0,01) и 44,67,4% головы и шеи, соответственно (р<0,05).

Фототип пациентов был связан с эпидемиологией заболевания, что проявлялось значимо большим числом больных с рыжими и светлыми волосами в исследуемой группе - 44,4% и 10,9%, русыми различных оттенков - 29,8%, против 13,0% брюнетов, 2,3% больных имели седые волосы. Однако не было выявлено связи этого фактора с результатами лечения, десятилетняя актуриальная выживаемость в этих группах  составила 53,15,2%, 51,08,4%, 58,74,0% против 42,1 8,8%, соответственно.

Прогностическое значение состояния региональных лимфатических коллекторов у больных недиссеминированной меланомой кожи

Практика показывает, что на первый взгляд безобидная из-за своих малых размеров меланома кожи может вводить в заблуждение по тяжести прогноза не только самих пациентов, но также и врачей. Особенно часто это проявляется в отношении определения показаний к выполнению региональной лимфаденэктомии (ЛАЭ), когда расширение оперативного вмешательства у больных без видимого поражения региональных лимфатических узлов ведет к значительному увеличению частоты послеоперационных осложнений и сроков стационарного лечения. Особенно в сравнении с широко пропагандируемым, в настоящее время, лэкономным иссечением. Сомнения поддерживаются и тем, что клинически выявляемые региональные метастазы имеют место только у 20-25% больных недиссеминированной меланомой кожи. В нашем исследовании их частота составила 17,7%.

Однако результаты, полученные в ходе выполнения данной работы, показали, что не менее чем в 50% случаев регионарные метастазы меланомы кожи имеют субклинический характер и не могут быть выявлены клиническими или инструментальными методами диагностики, а нередко и рутинным морфологическим исследованием. В данной работе под общей частотой поражения региональных лимфатических коллекторов подразумевалась совокупность региональных метастазов, диагностированных на этапе обследования (pN+b и pNsatel.), выявленных в результате морфологического исследования лимфатических узлов из операционного материла (pN+a), а также региональные рецидивы в ранее интактных лимфатических узлах (pN0 RR(+)) (рис. 3). Необходимо отметить, что вероятность наличия субклинических регионарных метастазов была наибольшей в группе больных с промежуточными меланомами, когда показания к выполнению одномоментной лимфаденэктомии являются наиболее неопределенными (рис. 4).

Рис. 3. Распределение больных в исследуемой группе комбинированного и комплексного лечения в зависимости от состояния регионарных лимфатических коллекторов.

Рис. 4. Общий риск вовлечения регионарных коллекторов у больных меланомой кожи в зависимости от - а) толщины опухоли, б) уровня инвазии.

Наличие метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы, не зависимо от их размеров, оказывало самостоятельное и значимое влияние на риск развития отдаленных метастазов. В группе больных меланомой кожи со свободными от заболевания лимфатическими коллекторами частота отдаленных метастазов была наименьшей в сравнении с группой региональных рецидивов (р<0,001), субклинических (р<0,01) и клинически определяемых региональных метастазов (р<0,001) (рис. 5).

Рис. 5. Риск развития отдаленных метастазов в последующий период наблюдения в зависимости от состояния регионарных лимфатических коллекторов.

Рис. 6. Десятилетняя актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи после комбинированного и комплексного лечения в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов.

Пятилетняя выживаемость больных без метастазов в регионарные лимфатические узлы, независимо от характеристик первичной опухоли, составила 77,72,6%, что было значимо выше, чем в группе регионарных рецидивов - 49,86,6% (р<0,01) и клинически определяемых регионарных метастазов - 36,44,7% (р<0,001) (рис. 6). Различия в выживаемости больных в группах регионарных рецидивов и регионарных метастазов, диагностированных на момент лечения, не были значимы (р>0,2). В отношении десятилетней выживаемости наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы было еще более значимым. Так, не было различий в уровне восьми-, девяти- и десятилетней выживаемости между группами регионарных рецидивов, субклинических и клинически определяемых  регионарных метастазов. В группе больных без регионарных метастазов показатель десятилетней выживаемости составил 74,24,2% против 24,16,2% у пациентов с регионарными рецидивами, 24,45,2  и 27,74,6% у пациентов с метастазами, диагностированными клинически (р<0,001).

Единственной из исследованных характеристик регионарных метастазов, статистически достоверно ассоциированной с отдаленными результатами лечения и риском развития отдаленных метастазов, было число регионарных лимфатических узлов, содержащих метастазы меланомы. Так, десятилетняя выживаемость больных меланомой кожи с метастазами в один лимфатический узел составила 43,27,6% против 14,75,7% у пациентов с большим числом пораженных лимфатических узлов (р<0,05), а риск развития отдаленных метастазов - 57,4% и 82,0%, соответственно (р<0,01).

Представленные данные свидетельствуют, что существует необходимость прогнозирования вероятности поражения регионального лимфатического коллектора уже на предоперационном этапе. Это требуется для того, чтобы определить объем хирургического и комбинированного этапов лечения, так как, несмотря на высокий риск отдаленных метастазов у таких больных, каждый третий больной с субклиническими и каждый четвертый с клинически определяемыми регионарными метастазами имеет шанс пережить десятилетний срок наблюдения при условии выполнения одномоментной лимфаденэктомии.

Результаты исследования показали, что оценить вероятность поражения регионарных лимфатических узлов и выделить группу  больных с высоким риском региональных, в том числе и субклинических метастазов, которым показано выполнение одномоментной лимфаденэктомии, возможно на основании изучения клинической картины заболевания. Были выделены десять клинических характеристик, ассоциированных с частотой региональных метастазов (табл. 2). Обобщая значение клинических факторов прогноза в оценке частоты поражения лимфатических коллекторов, можно сказать,  что в случае наличия одной из десяти клинических характеристик первичной опухоли, которые были статистически достоверно ассоциированы с высоким риском регионарных метастазов,  последние присутствуют более чем в 40% случаев в диагностируемой или скрытой форме. При сочетании первых пяти из этих клинических факторов прогноза, таких как инфильтрация, кровоточивость, быстрый рост, узловая форма и воспаление, риск регионарного метастазирования составил 55% против 15,2% в группе больных без них (t=5,7).

Таблица 2

Клинические факторы прогноза, достоверно ассоциированные с высоким риском регионарного метастазирования

Клинико-анамнестический фактор прогноза

pN+ или RR(+)

при отсутствии признака

pN+или RR(+)

при наличии признака

t

Инфильтрация основания

23,4%

46,9%

5,7

Мокнутие и кровоточивость

19,3%

42,9%

5,4

Быстрый рост

26,5%

46,1%

4,6

Форма роста (узловая)

26,7%

45,5%

4,2

Воспаление

29,8%

47,7%

4,0

Изъязвление

26,6%

40,8%

3,3

На фоне врожденного невуса

28,6%

42,2%

3,2

Боль

34,3%

50,0%

2,9

Коркообразование

24,5%

39,0%

2,7

Травма (повышенная травматизация)

26,1%

38,0%

2,3

Изучение зависимости частоты регионарных метастазов от морфологических характеристик опухоли показало, что у больных меланомами толщиной до 2 мм метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов наблюдали в 10,1% случаев, от 2 до 4 мм - в 17,1% и более 4 мм - в 43,7% случаев. В то же время частота регионарных метастазов от уровня инвазии по Clark составила при II уровне - 10,5%, III - 17,4%, IV - 26,1% и V уровне - 52,0%. В случае наличия морфологически определяемого изъязвления меланомы кожи частота регионарных метастазов составила 28,9% против 12,6% у больных с неизъязвленными новообразованиями (t=4,4). Свою значимость изъязвление сохраняло и в стратификационном анализе в группе больных с опухолями III и IV уровней инвазии, у которых в случае наличия изъязвления регионарные метастазы наблюдали в 23,9% случаев против 11,7% у пациентов с неизъязвленными меланомами (t=2,7).

Еще одной морфологической характеристикой первичной меланомы кожи, значимо ассоциированной с частотой регионарных метастазов, была лимфоидная инфильтрация, определяемая на границе первичной опухоли и здоровых тканей. Так, в группе слабовыраженной лимфоидной инфильтрации или в случае ее отсутствия регионарные метастазы наблюдали в 34,1% случаев против 7,3% в группе с выраженной и умеренной степенью лимфоидной инфильтрации (t=6,1). Свое влияние на частоту регионарных метастазов лимфоидная инфильтрация сохраняла и в стратификационном анализе в группах больных меланомами кожи III-IV уровней инвазии, у которых частота поражения регионарных лимфатических узлов составила 22,9% против 8,1%, соответственно (t=2,2).

Профилактическая лимфаденэктомия или профилактическое облучение региональных лимфатических узлов? Отдаленные результаты.

С целью регионарного контроля заболевания больным локализованной меланомой кожи без клинически определяемых региональных метастазов с профилактической целью выполняли  регионарную лимфаденэктомию (ЛАЭ) или проводили дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) на область вероятного оттока лимфы. Сравнительный статистический анализ не выявил преимущества профилактической ЛАЭ в сравнении с ДЛТ. Десятилетняя выживаемость пациентов в группе ЛАЭ составила 65,44,0% против 62,14,3%, соответственно, в группе ДЛТ (р>0,5). Не было выявлено преимущества профилактической лимфаденэктомии в сравнении с облучением регионарных лимфатических коллекторов и в стратификационном анализе в зависимости от локализации первичной опухоли. Так, десятилетняя выживаемость в группе пациентов с меланомами кожи конечностей в группе ЛАЭ составила 80,34,3% против 74,47,5% в группе ДЛТ (р>0,5), меланомами кожи туловища - 53,79,3% против 55,85,8%, соответственно (р>0,5), головы и шеи - 49,312,9% против 55,112,1%, соответственно (р>0,5).

Таким образом, выполнение ЛАЭ с профилактической целью не улучшало выживаемости больных меланомой кожи без клинически определяемых регионарных метастазов и больше имело диагностическую ценность. В то же время, около 70% больных недиссеминированной меланомой кожи вообще не имеют метастазов в регионарные лимфатические узлы, а у остальных пациентов более чем в половине случаев региональные метастазы являются субклиническими, которые обладают таким же неблагоприятным влиянием на прогноз, как и клинически определяемые. Таким образом, в клинической практике необходим метод выявления регионарных метастазов,  разрешающая способность которого, по крайней мере, была сравнима с морфологическим исследованием, но с минимальной инвазивностью.

Исследование сторожевых лимфатических узлов, экспериментально-клиническое обоснование практического применения метода.

Физиологическое свойство лимфатических узлов - утилизировать 85% объема поступающей в него лимфы (Лойт А.А., Гуляев А.В., 2005) позволяет выявить лимфатический узел, через который проходит наибольшее количество лимфы из области расположения первичной опухоли. В частности для клинической практики наиболее приемлемым в этом отношении представляются методы радиоизотопной диагностики, которые позволяют дистанционно картировать лимфатический коллектор, локализовать лимфатический узел, накапливающий наибольшую активность, что позволяет провести прицельную его биопсию. Более того, с помощью ручного гамма-детектора с узконаправленным коллиматором возможно интраоперационно дифференцировать данный узел от окружающих тканей. В МРН - РАМН работа в этом направлении, включая технический подготовительный этап, велась в течение 2005-2007 годов. В 2007 году в клинической практике МРН - РАМН впервые было выполнено картирование региональных лимфатических коллекторов и позиционирование СЛУ с последующей прицельной его биопсией под контролем ручного гамма-детектора.

В результате проведения данной работы совместно с производителем были усовершенствованы технические характеристики, а также добавлены новые функции,разработанному ранее НТ - Амплитуда макету первого отечественного ручного гамма-детектора Радикал, который впервые был применен в клинической практике лечения меланомы кожи. Метод в объеме комбинированного и комплексного лечения был применен у пяти пациентов с пигментными новообразованиями кожи спины, передней грудной клетки и нижних конечностей.

Практическое применения метода исследования СЛУ позволило определить лимфатические бассейны, дренирующие лимфу из области расположения первичной опухоли, позиционировать и провести биопсию сторожевых лимфатических узлов (рис. 7 и 8), которые в дальнейшем были исследованы методом серийных срезов.

Рис. 7. Распределение активности через 3-4 часа после перитуморального, внутрикожного введения наноцис-Tc99m 40-120 МБк: а) Больной Н. - меланома кожи правой подлопаточной области; б) Больная К. - меланома кожи межлопаточной области (СЛУ - сторожевой лимфатический узел. СЛУ-2 - сторожевой лимфатический узел контрлатерального лимфатического бассейна. ПО - активность в области первичной опухоли).

Отсутствие метастазов в СЛУ позволило отказаться от выполнения регионарной лимфаденэктомии у всех пяти больных и у четверых, с учетом клинических и морфологических характеристик первичной опухоли от адъювантной химиотерапии. Только у одного больного акральной меланомой I пальца правой ноги в виду высокого риска отдаленных метастазов, который был установлен на основании оценки клинических и морфологических характеристик первичной опухоли, была назначена адъювантная системная терапия.

Рис. 8. Малозаметные послеоперационные рубцы в местах биопсии СЛУ. а) больной Н. 10 месяцев, б) больная К. 3 месяца после биопсии.

Клиническое применение метода исследования сторожевых лимфатических узлов  в объеме комбинированного и комплексного лечения сократило сроки пребывания больных в стационаре в среднем на четыре недели. Данный метод представляет собой новый качественный уровень диагностики регионарных метастазов и позволяет индивидуализировать терапию больных меланомой кожи. Это стало залогом значительного сокращения времени и средств, необходимых для проведения адекватного лечения, снижения риска реакций и осложнений, связанных с расширением объема оперативного лечения, проведения послеоперационной лучевой и адъювантной цитостатической терапии. Результаты нашего исследования демонстрируют необходимость внедрения данной технологии в широкую клиническую практику.

Адъювантная химиотерапия в объеме комплексного лечения больных недиссеминированной меланомой кожи. Отдаленные результаты.

Высокий риск развития отдаленных метастазов у больных меланомой кожи требует введения в объем лечения средств системного контроля заболевания. Исследование эффективности адъювантной химиотерапии было основано на сравнительном анализе актуриальной специфической и безметастатической выживаемости больных недиссеминированной меланомой кожи в группах комбинированного и комплексного лечения, включавшего три различных режима адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) (рис. 9).

Рис. 9. Актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи в исследуемых группах комбинированного и комплексного лечения.

Исследование не выявило различий в эффективности применявшихся режимов ПХТ как, в общем, и ее положительного влияния на результаты лечения в сравнении с группой комбинированной терапии, в которой применялась только предоперационная лучевая терапи. Так, в группе комбинированного лечения пяти- и десятилетняя выживаемость больных составила 69,24,4% и 59,44,9%, в группе комплексного лечения с четырех компонентной ПХТ (5-FU, Mt, Vk, CF) - 58,23,6% и 52,03,7% и двух компонентной (CP, Dox) - 68,74,9% и 57,97,4%, соответственно.

Рис. 10. Безметастатическая выживаемость больных меланомой кожи в группах комбинированной и комплексной терапии.

В группе трехкомпонентной  химиотерапии (CP, Dox, DTIC) была оценена только пятилетняя выживаемость, которая составила 80,08,3%, соответственно. 

Несколько более высокая пятилетняя актуриальная специфическая выживаемость, наблюдавшаяся у больных в группе трехкомпонентной ПХТ, вероятно, была обусловлена меньшим периодом наблюдения в сравнении с другими группами. Это небольшое преимущество не нашло подтверждения в  анализе безметастатической выживаемости больных в этих группах, пяти- и десятилетние показатели  в которых составили 64,34,6% и 56,94,8%, 57,53,6% и 50,43,7%, 63,15,0% и 52,06,1%, соответственно, а также  60,99,9% в группе с трех компонентной ПХТ (рис. 10).

Положительного влияния адъювантной ПХТ на отдаленные результаты лечения не было выявлено и в статистическом анализе, когда пациенты были стратифицированы в группы по стадиям заболевания, толщине первичной меланомы, а также уровню ее инвазии. В этом ряду стратификационных анализов, проведенных по основным факторам прогноза, выживаемость больных меланомой кожи в группе комбинированной терапии была, по крайней мере, не ниже, а иногда и выше, чем в группах комплексной терапии. Только при анализе специфической выживаемости в группах больных с опухолями пятого уровня инвазии она была выше у пациентов, получивших комплексное лечение в сравнении с группой комбинированной терапии. Так, пяти- и десятилетняя выживаемость в группе четырехкомпонентной терапии составила 38,58,6% и 35,08,5%, пятилетняя выживаемость в группе двухкомпонентной ХТ - 37,014,1% (в этой группе не было больных со сроками наблюдения более 7-ми лет). В то же время в группе комбинированной терапии пяти- и десятилетняя выживаемость была на уровне 14,48,4% в обоих случаях. Однако различия по пятилетней выживаемости между группами комбинированной терапии в сравнении с четырех компонентной ХТ были достоверны только в 80% доверительном интервале, а с группой двухкомпонентной не достигали и этого уровня.

Таким образом, учитывая полученные результаты, которые подтверждаются данными отечественной и зарубежной литературы, можно заключить, что в настоящее время нет средств адъювантного системного лечения больных меланомой кожи с доказанной клинической эффективностью.

Экспрессия Fas-рецептора и Fas-лиганда клетками первичной меланомы кожи, влияние на эффективность комбинированного и комплексного лечения

Одна из биологических особенностей меланомы кожи, даже исключая множество других, которые обуславливают ее резистентность к ХТ, может свести на нет все усилия, прилагаемые в этом направлении - клетки меланомы обладают меньшей пролиферативной активностью, чем клетки таких критических тканей, как костный мозг и эпителий кишечника. Таким образом, современные цитотоксические средства, эффективность большинства из которых связана с влиянием на клеточный цикл, не могут обладать достаточным терапевтическим интервалом для успешного их применения в лечении меланомы кожи. Эффективность  таргетной терапии так же ограничена поликлональностью опухолей, формированием механизмов аутокринной стимуляции роста трансформированных клеток, участием рецепторов к таргетным препаратам в нормальных физиологических механизмах жизнеобеспечения макроорганизма.

В то же время, в литературе неоднократно сообщаются случаи самопроизвольной регрессии меланом, в том числе и ее метастазов (Шанин А.П., 1959; Pellegrini A., 1980; Mikhail G. et al., 1986; Avril M. et al., 1992). Подобное наблюдение есть и в нашей практике. Такие свидетельства поддерживают мнение о том, что существуют малоизученные или неизвестные механизмы, способные инициировать иммунный ответ и обратить вспять развитие опухолевого процесса.

В ряде экспериментальных исследовательских работ было показано, что клетки меланомы в процессе эволюции опухоли приобретают способность экспрессировать связанный с мембранами Fas-лиганд (FasL), который  вызывает триммеризацию Fas-рецептора на поверхности активированных против опухоли лимфоцитов, что индуцирует апоптоз клеток мишеней, экспрессирующих этот рецептор. На основании полученных данных было высказано предположение, что посредством этого механизма опухоли способны обеспечивать благоприятное для своего развития микроокружение и, таким образом, уходить из под иммунного надзора (Andreola G. et al., 2002; Soubrane C. et al., 2002).

Рис. 11. Распределение опухолей по степени экспрессии FasL в группах лимфоидной инфильтрации.

Учитывая полученные нами данные о значимом влиянии степени лимфоидной инфильтрации на границах меланомы кожи на отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения, была исследована связь экспрессии FasL клетками меланом со степенью выраженности лимфоидной инфильтрации и отдаленными результатами лечения.

Однако в нашем исследовании не было выявлено ожидаемой связи экспрессии FasL опухолевыми клетками со степенью лимфоидной инфильтрации. Степень экспрессии FasL клетками меланом в группах опухолей с выраженной степенью лимфоидной инфильтрации и в группе, где она не определялась вовсе, были сравнимы (рис. 11).

Также не было выявлено различий в выживаемости больных в зависимости от экспрессии FasL опухолевыми клетками. С выживаемостью была ассоциирована только степень лимфоидной инфильтрации, а пациенты с меланомами, клетки которых не экспрессировали FasL, имели даже более низкие результаты лечения (рис. 12).

Рис. 12. Десятилетняя актуриальная специфическая выживаемость больных меланомой кожи в зависимости от степени лимфоидной инфильтрации и экспрессии FasL.

Таким образом, результатами нашего исследования не было подтверждено значимой роли экспрессии FasL в формировании лимфоидного инфильтрата вокруг первичной меланомы и отдаленные результаты лечения. 

Подводя итоги выполненной работы, можно с большой долей уверенности заключить, что полученные клинические данные подтверждают основные положения теории прогрессии опухоли, основным постулатом которой является наличие локализованной и метастатической фаз онкологического процесса. В соответствии с этим следует определять и объем планируемого лечения и можно ли  ограничиться применением локальных методов терапии или требуется назначение адъювантных средств регионарного и системного контроля заболевания с учетом их вероятной эффективности и риска значимых реакций и осложнений вследствие их применения.

Выполненное исследование показало, что у больных меланомой кожи можно выделить не менее семнадцати клинических и морфологических характеристик развивающегося опухолевого процесса, комплексная оценка которых с большой долей вероятности позволяет прогнозировать риск наличия скрытой метастатической фазы заболевания на момент его выявления и начала лечения. Доступность, относительная простота и практичность оценки прогностических факторов позволяет использовать их в повседневной клинической практике с целью индивидуализации лечения. В связи с отсутствием эффективных и безопасных средств системного контроля меланомы кожи в настоящее время индивидуальное планирование терапии является залогом ее эффективности и минимального риска осложнений лечения, что лежит в основе улучшения качества жизни пациентов.

Выводы

  1. Крупнофракционная дистанционная лучевая терапия первичной меланомы кожи в режиме интенсивно-концентрированного предоперационного курса в РОД 10 Гр и СОД 50 Гр за пять последовательных дней, является важным и эффективным этапом  комбинированного лечения первичной меланомы кожи, которая в сочетании с широким иссечением опухоли позволяет достигнуть практически полного локального контроля заболевания. Среди 502 больных, последовательно включенных в исследование, не было выявлено ни одного локального рецидива.
  2. Исследование сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи с применением радиоизотопных методов визуализации регионарных лимфатических бассейнов позволяет с высокой степенью достоверности дифференцировать сторожевой лимфатический узел, а использование ручного гамма-детектора провести его прицельную биопсию. Метод позволяет с высокой достоверностью оценить статус регионарных лимфатических узлов без необоснованного расширения объема лечебно-диагностических мероприятий и может быть рекомендован в качестве альтернативы профилактической лимфаденэктомии. Его практическое применение позволяет значительно сократить сроки реабилитации (в среднем на 4-5 недель) и стоимость лечения практически у 70% больных локализованной меланомой кожи.
  3. Дистанционная лучевая терапия на область регионарных лимфатических узлов может быть методом выбора органосохраняющего лечения больных меланомой кожи с клинически интактными лимфатическими узлами в случае отсутствия возможности исследования сторожевых лимфатических узлов.
  4. Отсутствие локальных рецидивов в исследуемой группе, а следовательно, первичного источника для развития метастазов меланомы в дальнейшем, позволяет рассматривать регионарные рецидивы в ранее интактных лимфатических коллекторах и отдаленные метастазы, как клиническую манифестацию субклинических микрометастазов, уже существовавших на момент проведения комбинированного и комплексного лечения. Это позволило провести ретроспективный анализ вероятности наличия метастатической фазы заболевания на момент проведения специфического лечения в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли и, таким образом, оценить их прогностическую  ценность.
  5. Кроме уже известных морфологических характеристик меланом, оказывающих влияние на эффективность лечения, таких как: толщина, изъязвление и уровень инвазии опухоли - лимфоидная инфильтрация ложа меланомы так же обладает независимым и достоверным влиянием на риск развития отдаленных метастазов и результаты лечения недиссеминированной меланомы кожи. Десятилетняя актуриальная выживаемость в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составил 79,57,1% против 365,3% в группе опухолей со слабой лимфоидной инфильтрацией и 40,05,9% в группе, где она отсутствовала вовсе (р<0,001 и р<0,01, соответственно).
  6. В клинической картине недиссеминированной меланомы кожи следует выделять, по крайней мере, десять клинических характеристик, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом, отражающих степень развитости и биологическую агрессивность опухоли. При наличии любого из них следует прогнозировать более чем 60% вероятность наличия метастатической фазы заболевания. В случае сочетания пяти наиболее значимых симптомов, таких, как воспаление, кровоточивость, изъязвление, быстрый рост и инфильтрация основания опухоли, этот риск в исследуемой группе составил 82,3% против 26,3% без них (р<0,001), а десятилетняя выживаемость - 23,05,0% против 82,782,7%, соответственно (р<0,001).
  7. Интерпретация клинической картины недиссеминированной меланомы кожи с учетом прогностических факторов позволяет  незамедлительно и с высокой степенью достоверности оценить риск развития, регионарных и отдаленных метастазов, а, следовательно, выбрать наиболее оптимальный объем хирургического и комбинированного этапов лечения. В свою очередь,  исследование морфологических характеристик меланомы позволяет уточнить прогноз, а также необходимость и объем адъювантной терапии.
  8. Регионарные метастазы меланомы кожи являются основным неблагоприятным фактором прогноза у больных недиссеминированной меланомой кожи. Более чем в половине случаев регионарные метастазы меланомы кожи имеют субклинический характер, притом, что их размер не оказывает значимого влияния на прогноз. Следствием этого может быть недооценка стадии заболевания,  а также выбор неадекватного объема лечения.
  9. Число регионарных лимфатических узлов, содержащих метастазы меланомы, является единственной характеристикой, оказывающей значимое влияние на вероятность развития отдаленных метастазов и эффективность комбинированной и комплексной терапии пациентов с III стадией заболевания. Отдаленные метастазы в группе больных с метастазом в один лимфатический узел наблюдали в 57,4% случаев против 82,0% в группе с двумя и большим числом пораженных лимфатических узлов, а десятилетняя выживаемость составила 43,27,6% против 14,75,7, соответственно (р<0,05).
  10. Несмотря на высокий риск развития отдаленных метастазов у больных меланомой кожи с региональными метастазами (III стадия) регионарная лимфаденэктомия у таких пациентов должна быть обязательным компонентом лечения. В этом случае каждый четвертый больной имеет шанс пережить десятилетний срок наблюдения. В нашем исследовании десятилетняя выживаемость больных с регионарными метастазами, диагностированными на момент проведения лечения, составила 27,74,6%.
  11. В исследовании не было получено доказательств эффективности применявшихся режимов полихимиотерапии. Десятилетняя выживаемость в группе комбинированной терапии составила  59,44,9%, в группе комплексного лечения с 4-х компонентной ХТ - 523,7%, 2-х компонентной - 57,97,4% (р>0,2 и р>0,5, соответственно). Показатели десятилетней безметастатической выживаемости в этих же группах составили 56,94,8%, 50,43,7% и 52,06,1%, соответственно (р>0,2 и р>0,5). Не было выявлено различий и в стратификационных статистических анализах по основным прогностическим факторам.
  12. В клиническом исследовании экспрессия Fas-лиганда клетками первичной меланомы кожи не оказывала влияния на уровень лимфоидной инфильтрации ложа опухоли и отдаленные результататы лечения. Удельный вес FasL+ опухолей в группе меланом с выраженной лимфоидной инфильтрацией составил 44,4% против 46,5% в группе меланом без лимфоидной инфильтрации (р>0,5), в то время как пятилетняя выживаемость в группе ЛИ(+++) FasL+ составила 86,712,4% против 88,211,1%  в группе ЛИ(+++) FasL- в сравнении с группой  ЛИ(-) FasL+ - 53,011,4% против 24,29,8% в группе ЛИ(-) FasL-.

Список основных публикаций  по теме диссертационной работы

  1. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Неборак Ю.Т.  Отдаленные результаты комплексной терапии меланомы кожи // Вестник Российского научного центра Рентгенорадиологии МЗ РФ Ц2003. -№1. й Вестник РНЦРР Минздрава
  2. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С. Влияние лимфоидной инфильтрации опухоли на отдаленные результаты комбинированной и комплексной терапии больных злокачественной меланомой кожи // Материалы Всероссийского научного форума Радиология 2005. ЦМосква. Ц2005. ЦС. 214-215.
  3. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т.  Состояние региональных лимфатических коллекторов как отражение метастатического потенциала меланомы кожи // Материалы VII всероссийского научного форума Радиология 2006. ЦМосква. Ц2006. ЦС. 141-142.
  4. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Неборак Ю.Т., Кудрявцева Г.Т. Влияние морфологических характеристик опухоли на прогноз  у больных с меланомой кожи после комплексной терапии // Российский онкологический журнал.Ц2006. Ц№1. ЦС. 10-13.
  5. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С., Золотков А.Г. Вальков М.Ю., Левит М.Л. Ультрафиолетовое излучение, фототип и меланома кожи // Экология человека. Ц2006. -№11. ЦС. 9 - 13.
  6. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т.  Пол, локализация и региональные метастазы как прогностические факторы при комбинированном и комплексном лечении меланомы кожи // Вопросы онкологии -2007. ЦТ. 53. -№ 2. ЦС. 170-174.
  7. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С. Адъювантная химиотерапия как компонент комплексного лечения меланомы кожи // Вопросы онкологии. -2008. ЦТ. 54. -№ 2. ЦС. 170-177.
  8. Цыб А.Ф., Туркин О.И., Кудрявцев Д.В. Еще один шаг на пути прогресса медицины // Экономика и медицина сегодня. -2008. -№ 8. ЦС. 73-74.
  9. Кудрявцев Д.В., Марыдынский Ю.С., Двинских Н.Ю. Кудрявцева Г.Т. Экспрессия Fas-рецептора (Fas) и Fas-лиганда (FasL) клетками первичной меланомы, влияние на формирование лимфоидной инфильтрации ложа опухоли и на отдаленные результаты лечения // Вопросы онкологии. -2008. ЦТ. 54, № 5. ЦС. 582-587.
  10. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С., Вальков М.Ю., Левит М.Л. Клинические картина и прогноз заболевания  у больных локализованной меланомой кожи // Экология человека. Ц2008. -№11. ЦС. 29-34.
  11. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Туркин О.И.  Применение отечественного ручного гамма-детектора Радикал в исследовании сторожевых лимфатических узлов у больных меланомой кожи // Медицинская физика. -2008. -№ 4. ЦС. 57-62.
  12. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Туркин О.И.  Клиническое значение метастазов меланомы кожи в лимфатические узлы - результаты 30-летнего исследования комбинированного и комплексного лечения // Вестник РОН - им. Н.Н. Блохина. - 2009. -№ 1. ЦС. 22-27.
   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине