Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
Диссертационный совет Д208.072.01 при ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию направляет сведения о предстоящей защите диссертационной работы и автореферат диссертации Воронковой Киры Владимировны.
Отправитель: Учёный секретарь диссертационного совета профессор Платон Харитонович Джанашия.
На правах рукописи
ВОРОНКОВА КИРА ВЛАДИМИРОВНА
ЭВОЛЮЦИЯ ЭПИЛЕПСИИ И
ТРАНСФОРМАЦИЯ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРИСТУПОВ
14.00.13 - нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
доктора медицинских наук
Москва Ц 2007 г.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ:
Актуальность исследования: Эпилепсия является хроническим заболеванием головного мозга, дебютирующим, в основном, в детстве, но диагностирующимся во всех возрастных группах (Ohtahara S., 1981, Aicardi J., 1992). Прогредиентное течение болезни сопровождается изменением клинической картины эпилепсии, что создает большие диагностические проблемы и осложняет выбор методов лечения (Петрухин А.С., 2000).
Течение эпилепсии у детей и взрослых имеют свои отличия. У детей различные судорожные состояния встречаются чаще, чем у взрослых. Особенностью детского возраста является непрерывный процесс развития структур и функций всего организма, в том числе и центральной нервной системы, обеспечивающей адаптацию ребёнка к условиям внешней среды. На эволюцию эпилепсии и трансформацию приступов у детей оказывают влияние, в большинстве случаев, процессы созревания нервной системы, перинатальные повреждения головного мозга, генетические факторы и гормональные изменения (у подростков) (Бадалян Л.О. с соавт., 1980, Карлов В.А., 1992). В процессе болезни прогрессируют и нарушения высших психических функций. Детерминация и выраженность процессов дизонтогенеза психических функций ребенка зависят от возрастного периода к моменту возникновения патологических воздействий. В свою очередь, пластичность психических процессов у детей обусловливает возможность компенсации нарушений при направленной коррекции.
У взрослых и, особенно, пожилых людей остаётся высоким риск развития эпилепсии. На эволюцию эпилепсии и трансформацию приступов у этой возрастной категории оказывают влияние постнатальные повреждения головного мозга, инволютивные процессы. У взрослых изменение клинической картины заболевания не такое стремительное, как у детей. Длительный анамнез заболевания, диффузное или грубое локальное поражение структуры головного мозга и другие факторы могут приводить как к интеллектуально-мнестическим нарушениям вплоть до деменции, так и к выраженным психическим расстройствам, которые являются более ригидными к терапии и психологической коррекции.
Таким образом, изучение эволюции эпилептических синдромов и трансформации припадков является актуальной проблемой эпилептологии. Эти процессы могут определять прогноз заболевания, приводить к пересмотру антиэпилептической терапии и определять методику коррекции нарушений высших психических функций.
Одной из основных задач при лечении эпилепсии является также социальная адаптация пациентов: это - обеспечение возможности получения образования для детей и подростков, трудоустройство взрослых больных, особенно в случаях непрерывного течения и эволюции болезни. В связи с этим необходимо изучение возрастных особенностей эпилепсии, причин и направлений её трансформации с целью адекватной комплексной медико-психологической помощи пациентам на всех этапах болезни.
Цель работы:
Оптимизировать прогнозирование развития эпилепсии на основе динамического исследования развития отдельных форм заболевания и влияния антиэпилептических препаратов в различных возрастных группах для совершенствования диагностики и стандартов терапии.
Задачи исследования:
- Исследовать динамику развития эпилепсии от дебюта в детском возрасте и у взрослых, на основании анализа архивного материала (истории болезни, амбулаторные карты), и личного клинического исследования с применением ЭЭГ в динамике, видео-ЭЭГ мониторинга и данных нейровизуализации.
- На основании анализа развития эпилепсии в различных возрастных группах выявить факторы, влияющие на изменчивость приступов и эволюцию эпилепсии у детей и взрослых.
- Определить влияние антиэпилептической терапии на изменчивость приступов и эволюцию эпилепсии у детей и взрослых.
- Изучить состояние высшей психической сферы у больных с эпилепсией (с помощью нейропсихологического обследования), выявить изменения на фоне проводимой антиэпилептической терапии и эволюцию этих нарушений в возрастном аспекте.
- Показать эффективность антиэпилептических препаратов, а также исследовать характер побочных эффектов антиэпилептической терапии в зависимости от возраста больных эпилепсией.
Научная новизна.
Впервые показана возрастная эволюция эпилепсии, изучены основные направления эволюционного процесса у детей, взрослых и пожилых пациентов. Изучена трансформация симптоматических и идиопатических эпилепсий в детском возрасте и у взрослых. Для что всех возрастных групп характерна трансформация клинической картины эпилепсии, обусловленная ятрогенно - на фоне проводимой антиэпилептической терапии.
Показано, что у детей раннего возраста отмечается эволюция злокачественных возрастзависимых энцефалопатий, что является отражением созревания головного мозга; в детском и подростковом возрасте трансформация приступов происходит внутри ядерной группы генерализованных идиопатических эпилепсий. Фокальные симптоматические эпилепсии трансформируются с рождения под влиянием процессов созревания нервной системы и патогенеза заболевания мозга, а у взрослых и пожилых пациентов трансформация эпилепсии является следствием негативного фармакологического влияния (токсичность и/или политерапия) или инволютивных процессов.
Во всех возрастных группах могут наблюдаться нарушения высших психических функций в соответствии с течением основного заболевания и локализацией эпилептического очага. Предложено внести диагноз фокальной симптоматической эпилепсии как критерия исключения лёгких когнитивных расстройств.
Выявлено, что трудности в достижении ремиссии с эффектом лускользания от проводимой антиэпилептической терапии часто ассоциированы с эволюционированием эпилепсии.
Впервые исследована возрастная эффективность антиэпилептических препаратов: показана более низкая эффективность и плохая переносимость старых антиэпилептических препаратов (фенобарбитал), высокая эффективность сукцинимидов в отношении абсансов, высокая эффективность базовых (карбамазепины, вальпроаты) и новых антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат), причём эффективность топирамата увеличивается с возрастом по критерию ремиссия, эффективность клоназепама лугасает с возрастом, а эффективность вальпроата, наоборот, нарастает.
Так же впервые проведён анализ побочных эффектов антиэпилептической терапии в зависимости от возраста пациента.
Практическая значимость:
Предложены критерии прогнозирования течения эпилепсии с целью проведения адекватной антиэпилептической терапии и её своевременной коррекции. Показаны возможные направления развития эпилептического процесса во всех возрастных категориях и факторы, определяющие трансформацию эпилепсии.
Для практической деятельности врачей следует учитывать возрастную эффективность антиэпилептических препаратов (существует достоверная разница в эффективности бензодиазепина, вальпроатов и топирамата у взрослых и детей) и характер побочных эффектов антиэпилептической терапии в различных возрастных группах. Показана возможность аггравации припадков антиэпилептической терапией, а так же исследована её роль в становлении или нарушении высших психических функций.
Внедрение в практику:
Полученные данные исследования изложены в руководстве для практических врачей Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия, распространённом на территории РФ; учтены при разработке нормативных документов Протокол ведения больных. Эпилепсия для применения в системе здравоохранения Российской Федерации. Результаты работы внедрены в практику отделений психоневрологии Российской детской клинической больницы МЗ РФ и психоневрологического отделения Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития челюстно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы; входят в программу постдипломного обучения на кафедре нервных болезней с курсом ФУВ педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Апробация работы:
Официальная апробация работы состоялась на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 27. 06. 2007 г.
Основные положения и результаты диссертации доложены и представлены в материалах на Всероссийской научно-практической конференции Современные тенденции развития педиатрии и подготовки врачей-педиатров (Москва, 2000); IX Российском конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2002); Всероссийском конгрессе Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2002); Научно-практической конференции Неотложные состояния в неврологии: судорожные синдромы (ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, Москва, 2002); 14 Международном симпозиуме по эпилепсии (Бетель, 2003); Научно-практической конференции Актуальные вопросы детской неврологии (Москва, 2003); Научно-практической конференции Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии (С.-Петербург, 2003); Научно-практической конференции по эпилепсии (Казань, 2004); Международной конференции Эпилепсия - медикосоциальные аспекты, диагностика и лечение (Москва, 2004); Международной конференции Эпилепсия - медикосоциальные аспекты, диагностика и лечение (Москва, 2005); IV Московской научно-практической конференции неврологов (Москва, 2005); XII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2005); Научно-практической конференции по эпилепсии (С.-Петербург, 2005); I Российском Конгрессе по детской эпилептологии в рамках Конгресса Современные технологии в педиатрии и детской хирургии к 75-летию педиатрического факультета РГМУ (Москва, 2005); Международном симпозиуме Актуальные проблемы черепно-лицевой хирургии и нейропатологии (Москва, 2005); XIII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2006); II Московской областной научно-практической конференции МЗ МО Актуальные вопросы детской эпилептологии (Москва, 2006); IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); Совместной научно-практической конференции по эпилепсии (Фохтеройд-Новосибирск-Иркуск, 2006); 1 научно-практической конференции Клиническая эпилептология (Белек, Турция, 2007); XIV Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2007); III Московской областной научно-практической конференции МЗ МО Актуальные вопросы детской эпилептологии (Москва, 2007); 15 международном конгрессе Психоневрология в современном мире (С.-Петербург, 2007); Всероссийской научно-практической конференции Проблемы диагностики, терапии и инструментальных исследований в детской психиатрии (Волгоград, 2007).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 24 статьи (из них 14 - в центральных печатных изданиях), 22 тезиса, 1 монография.
Объём и структура диссертации.
Диссертация изложена на 297 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания общей характеристики больных и методов исследования, 4-х глав, содержащих данные собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 340 работ, включающего 52 источника отечественных и 288 иностранных авторов, приложения. Работа иллюстрирована 67 таблицами, 38 диаграммами, схемами, электроэнцефалограммами, данными нейровизуализационных исследований.
Диссертация выполнена на клинической базе кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (ректор - академик РАМН, профессор Ярыгин В.Н., заведующий кафедрой - профессор Петрухин А.С.), на базе Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития челюстно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы (директор - академик РАЕН Притыко А.Г., руководитель отдела неврологии - Айвазян С.О., заведующая отделением - Яворская М.М.), на базе отделения психоневрологии детей старшего возраста Российской детской клинической больницы МЗ РФ (главный врач - профессор Ваганов Н.Н., заведующий отделением - Пилия С.В.), на базе ГКБ №63 (главный врач - Калинин В.А.)
Содержание работы:
Общая характеристика больных, методы исследования.
Общая характеристика больных:
За период с 2000 по 2006 г.г. на кафедре неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета с курсом ФУВ ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава было обследовано 867 больных с различными формами эпилепсии, из них: 125 детей с дебютом заболевания в возрасте от рождения до 3-х лет (76 мальчиков, 49 девочек); 160 пациентов в возрасте от 3-х до 18 лет (94 мальчика, 66 девочек); 78 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет (30 мужчин, 48 женщин); 504 пациента в возрасте от 3-х до 60 лет с различными формами эпилепсии для оценки возрастной эффективности и переносимости антиэпилептических препаратов.
Диагноз эпилепсии базировался на определении заболевания Международной Противоэпилептической Лиги (ILAE). Все случаи эпилепсии были классифицированы по типу приступов (классификация Киото, 1981) и по форме заболевания (Международная классификация Нью-Дели,1989).
Методы исследования:
В работе применялся комплекс клинико-генеалогических, электрофизиологических, нейрорадиологических и нейропсихологических методов исследования в соответствии с поставленными задачами:
- Генеалогический метод, включавший сбор и анализ родословных семей больных эпилепсией детей на основе опроса родителей и изучения медицинской документации.
- Клинические методы включали: анализ акушерского анамнеза, состояния детей в период новорожденности и в последующие периоды жизни; изучение динамики психомоторного и речевого развития; изучение анамнеза заболевания (установление точного времени возникновения и детальное описание характера первого припадка, частоты и характера последующих припадков, в случае изменения иктальных проявлений фиксировался возраст начала трансформации); исследование соматического и неврологического статусов пациентов.
- Методы лабораторно-функциональной диагностики включали: общие и биохимические анализы мочи и крови и ультразвуковое исследование органов брюшной полости; электроэнцефалографическое обследование (ЭЭГ), видео-ЭЭГ-мониторинг; нейрорадиологическое обследование головного мозга: компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).
- Нейропсихологические методы включали стандартную схему анализа двигательных, гностических, речевых, мнестических и интеллектуальных процессов. Результаты выполнения всех предложенных проб подвергались качественному анализу. Проводился анализ личностных особенностей больных. Для детей дошкольного и младшего школьного возрастов в схему обследования включалась оценка игровой деятельности, исследовались умение и навыки рисования, восприятие, память, внимание, речь, интеллект, двигательные навыки, самостоятельные формы деятельности, предметные действия (по экспресс-методике Цветковой Л.С., 1998). У детей пубертатного возраста и взрослых проводилось более подробное нейропсихологическое обследование.
Статистический анализ данных выполнен с применением пакета Statistica 5.0. Для определения статистической достоверности результатов высчитывалось значение 2 и р. Достоверным считались различия при уровне значимости р<0,05.
Результаты исследований и их обсуждение.
Особое внимание было уделено трансформации ранних злокачественных эпилептических энцефалопатий, идиопатических генерализованных эпилепсий, а так же фокальных симптоматических эпилепсий. Наблюдались так же пациенты с идиопатическими фокальными эпилепсиями и детскими энцефалопатиями с паттерном доброкачественных эпилептиформных нарушений детства на электроэнцефалограмме, но, в связи с немногочисленной представленностью этих пациентов, эволюция указанных форм эпилепсии прослежена не была. У отдельной группы больных изучалось влияние антиэпилептической терапии на клиническую картину эпилепсии по критериям эффективность/неэффективность лечения на основании анализа изменения частоты припадков. Также у этих больных изучались побочные эффекты антиэпилепитческой терапии в зависимости от возраста пациентов.
Возрастная эволюция младенческих и ранних детских форм эпилепсии.
Было обследовано 125 детей (76 мальчиков и 49 девочек) с дебютом заболевания в младенческом и раннем детском возрастах. У детей этой группы были диагностированы формы злокачественных резистентных эпилептических синдромов, называемых лэпилептическими энцефалопатиями раннего детского возраста: у 5 больных - ранняя миоклоническая энцефалопатия (РМЭ); у 4 больных - ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия с супрессивно-взрывным типом ЭЭГ - синдром Отахара (СО); у 19 больных - синдром Веста (СВ), из которых симптоматическая форма диагностировалась у 14 пациентов (74%), криптогенная - у 5 (26%) больных; у 21 больного - синдром Леннокса-Гасто (СЛГ); у 1 больной - тяжёлая миоклоническая эпилепсия раннего детского возраста (МЭ) - синдром Драве; у 1 больной - миоклонически-астатическая эпилепсия (МАЭ) - синдром Доозе; у 74 пациентов - фокальные формы эпилепсии (ФЭ), из которых у 69 пациентов (93%) этиология эпилепсии была симптоматической, у 5 пациентов (6%) Ц криптогенной и у 1 диагностировалась доброкачественная затылочная эпилепсия (вариант Panayiotopoulоs). В описываемой группе пациентов преобладали мальчики, р>0,05.
У большинства больных отмечалась задержка психомоторного развития, грубые нарушения в неврологическом статусе. При нейропсихологическом обследовании у детей с умеренной, выраженной и глубокой умственной отсталостью, по-сравнению с детьми с легкой степенью умственной отсталости, чаще диагностировались симптоматические формы эпилепсии, следствием чего явилось более тяжёлое течение болезни и выраженные нарушения высших психических функций. У некоторых пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями могли отмечаться также парциальные нарушения интеллекта.
Возраст дебюта варьировал в зависимости от формы эпилепсии. Более ранний дебют был характерен для больных с ранней миоклонической энцефалопатией - в период до 5 недель жизни (средний возраст дебюта составил 2,41,2 недель), что было обусловлено перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатией и для больных с синдромом Отахара, у которых заболевание дебютировало в 100% случаев до двухмесячного возраста, что было обусловлено грубыми структурными поражениями вещества головного мозга пре- и перинатального генеза. Возраст дебюта эпилепсии у больных с синдромом Веста варьировал от 1 до 16 месяцев жизни. Средний возраст дебюта заболевания у больных синдромом Веста, обусловленном пренатальной патологией составил 3,21,6 месяцев, а перинатальными факторами - 5,61,2 месяцев. Возраст дебюта у больных с синдромом Леннокса-Гасто варьировал от 11 до 36 месяцев. У 1 пациента (5%) заболевание имело криптогенную этиологию, а у остальных 95% больных - симптоматическую. Дебют синдрома Доозе отмечен в 1 год и 2 месяца, а синдрома Драве - в 6 месяцев. Фокальные симптоматические формы эпилепсии дебютировали в возрастном интервале до 3-х лет.
Динамика изменений клинической картины эпилепсии была следующей. У большинства больных с ранней миоклонической энцефалопатией к основному типу приступов - миоклониям присоединились фокальные приступы, что ассоциировалось с заменой электроэнцефалографического паттерна вспышка-угнетение после 1 года жизни на атипичную гипсаритмию. Исходом заболевания явилось персистирование описанных приступов, резистентных к терапии, а также смерть 1 пациента в 3-х-летнем возрасте.
У больных с синдромом Отахара припадки дебюта представляли фокальные и генерализованные тонико-клонические, в дальнейшем сменявшиеся серийными тоническими спазмами, что сопровождалось трансформацией паттерна вспышка-угнетение к 9 месяцам в гипсаритмию у 3 больных (75%) (эволюция синдрома Отахара в синдром Веста), а у 1 пациента (25%) - в мультирегиональные изменения (трансформация синдрома Отахара в мультифокальную эпилепсию).
У 9 больных из 19 с синдромом Веста заболевание дебютировало с фокальных и генерализованных тонико-клонических судорог, а инфантильные спазмы могли возникать позже. У 10 больных (53%) синдром Веста манифестировал с инфантильных спазмов.
Таблица 1. Типы инфантильных спазмов больных с синдромом Веста.
Инфантильные спазмы | Число больных | % |
флексорные | 10 | 53 |
экстензорные | 6 | 32 |
флексорно-экстензорные | 8 | 42 |
симметричные | 12 | 63 |
асимметричные | 8 | 42 |
симметричные и асимметричные | 3 | 16 |
Наиболее часто отмечались флексорные спазмы, которые в большинстве случаев сочетались с генерализованными тоническими/тонико-клоническими и фокальными, а также с миоклоническими, атоническими припадками и абсансами, р>0,05.
По мере взросления пациентов нарастало количество одиночных инфантильных спазмов по сравнению с серийными, и к 3 годам серийные спазмы отмечались лишь у 1 больного. Частота миоклонических, атонических припадков и абсансов нарастала в динамике заболевания.
На ЭЭГ в большинстве случаев выявлялась гипсаритмия: типичная, преимущественно на ранних сроках заболевания, - у 4 больных (21%) и у 13 больных (64%) модифицированная. У 2 больных гипсаритмия отсутствовала, при этом выявлялись региональные эпилептиформные изменения. При этом у 9 больных с гипсаритмией сочетались так же фокальные изменения на ЭЭГ. Это, с одной стороны, можно объяснить симптоматической этиологией синдрома Веста, а с другой - тем, что криптогенный синдром Веста является истинным вариантом, а симптоматический лишь протекает как синдром Веста, являясь фокальной формой эпилепсии (Dulac O., 2000). Модифицированная гипсаритмия с наличием паттерна вспышка-угнетение наблюдалась у 2 детей с эволюцией из синдрома Отахара. У детей в возрасте старше 1 года наблюдался регресс преимущественно модифицированной синхронизированной (больше в лобных долях) гипсаритмии с трансформацией её к полутора годам в активность с генерализованными медленными комплексами острая-медленная волна с частотой 1-2,5 Гц, что сопровождало эволюцию синдрома Веста в синдром Леннокса-Гасто у 7 больных (37%). У пациентов с сочетанием гипсаритмии с региональными эпилептиформными изменениями на ЭЭГ при регрессе гипсаритмии последние сохранялись. В неврологическом статусе у этих больных наблюдались грубые очаговые изменения, коррелировавшие с асимметричными спазмами и фокальными припадками, что соответствовало развитию в динамике фокальных форм эпилепсии у 6 больных (33%). У 2 (10%) больных с синдромом Веста отмечалась ремиссия продолжительностью от 1 года на терапии вальпроатами в суточной дозе свыше 40 мг/кг в составе моно- и комбинированной терапии. У 2 больных (10%) наблюдалось персистирование инфантильных спазмов. 2 больных (10%) умерли.
Таким образом, можно выделить факторы, ассоциированные с трансформацией синдрома Веста в синдром Леннокса-Гасто, которые включают наличие симметричных тонических спазмов с присоединением других видов генерализованных припадков - миоклонических, атонических или абсансов; постепенную замену синхронизированной, преимущественно в лобных долях, гипсаритмии на активность с генерализованными медленными комплексами острая-медленная волна с частотой 1-2,5 Гц, что коррелирует с отсутствием изменений при нейровизуализации головного мозга или с атрофией, преимущественно, лобно-височной локализации. Критерии трансформации синдрома Веста в фокальную эпилепсию включают наличие асимметричных инфантильных спазмов с присоединением других видов фокальных припадков; постепенную замену модифицированной гипсаритмии с региональным акцентом на региональную активность, что коррелирует с локальными изменениями при нейровизуализации головного мозга и очаговыми нарушениями в неврологическом статусе. Причём, у 2 больных была отмечена транзиторная трансформация в синдром Леннокса-Гасто при присоединении приступов падений, атипичных абсансов и аксиальных тонических спазмов, в динамике сменявшихся фокальными приступами, характерными для лобной эпилепсии, что соответствовало результатам ЭЭГ-мониторирования с видеонаблюдением.
У больных с синдромом Леннокса-Гасто в большинстве случаев эпилепсия дебютировала с тонических припадков, клиническая картина эпилепсии характеризовалась значительным полиморфизмом.
В структуре заболевания превалировали тонические аксиальные припадки у 16 больных - 76% и миатонические припадки у 14 больных - 67%. Так же отмечались атипичные абсансы, миоклонические приступы - у 11 больных (по 52% соответственно), генерализованные тонико-клонические (у 2 больных) и фокальные пароксизмы (у 2 больных). Причём, у 7 больных сочетались 3 типа приступов, у 10 - 4 типа и у 4 - 5 типов припадков. Эпилептический статус (атипичных абсансов и генерализованных тонико-клонических судорог) отмечался почти у половины больных - у 10 (48%). У пациентов, у которых заболевание трансформировалось не из синдрома Веста, в большинстве случаев (у 10 больных - 38%) эпилепсия дебютировала с тонических припадков. На ЭЭГ у всех больных отмечалось замедление основной фоновой активности и генерализованная пик-волоновая активность 1,5-2,5 Гц с максимальной амплитудой в лобных отделах полушарий головного мозга, которая не усиливалась при проведении функциональных проб. У 5 больных (24%) выявлялись региональные эпилептиформные паттерны и межполушарная асимметрия. В дальнейшем картина ЭЭГ оставалась стабильной, что согласуется с данными литературы.
В настоящем исследовании у 5 человек (24%) синдром Леннокса-Гасто трансформировался из синдрома Веста. Эволюция припадков в мультифокальную эпилепсию наблюдалась у 10 больных (48%), ремиссия на окончательный момент наблюдения была констатирована у 2 больных (10%), у остальных пациентов продолжал персистировать синдром Леннокса-Гасто. Летальных исходов не было.
Таким образом, можно выделить факторы, ассоциированные с трансформацией синдрома Леннокса-Гасто в фокальную эпилепсию, которые включают наличие фокальных приступов в клинической картине эпилепсии, появление региональных эпилептиформных паттернов на фоне регресса медленно-волновой активности 1,5-2 Гц, что определялось в большинстве случаев по результатам ЭЭГ-мониторирования с видеонаблюдением.
У больных с локально-обусловленными формами эпилепсии отмечались различные типы приступов, семиология которых соответствовала в большинстве случаев очагу структурного дефекта. У 11 пациентов (15%) отмечались тонические припадки по типу инфантильных спазмов, у 5 детей (7%) - атонические припадки и у 5 детей (7%) - тонические приступы, характерные для синдрома Леннокса-Гасто, у 2 детей (3%) - атипичные абсансы, фокальное происхождение (в большинстве случаев - лобная локализация, а так же височная) которых было определено при проведении видео-ЭЭГ-мониторинга.
Таким образом, у больных с ранней младенческой эпилептической энцефалопатией с супрессивно-взрывным типом ЭЭГ, синдромом Веста, синдромом Леннокса-Гасто имеются схожие черты, которые могут свидетельствовать об их родстве: возрастная зависимость; отсутствие специфических этиологических факторов; высокая частота приступов; преобладание тонических спазмов среди других типов приступов, часто серийного характера (частота их сокращается после 2-х-летнего возраста, сменяясь аксиальными тоническими спазмами у больных с синдромом Леннокса-Гасто); грубые изменения электроэнцефалограммы (паттерн вспышка-подавление, который может трансформироваться в гипсаритмию и затем в медленную генерализованную пик-волновую активность 1-2,5 Гц); нарушения интеллекта; резистентность к терапии; неблагоприятный прогноз; склонность к эволюционированию. В нашем исследовании синдром Отахара в 75% случаев трансформировался в синдром Веста (критериями трансформации являлось появление гипсаритмии на ЭЭГ и преобладание инфантильных спазмов), который, в свою очередь у 37% больных эволюционировал в синдром Леннокса-Гасто (при появлении билатеральной синхронизации на ЭЭГ, комплексов пик-волна 1-2,5 Гц, атипичных абсансов, атонических и миоклонических припадков, превалирование над серийными одиночных инфантильных спазмов). Каждый из рассматриваемых синдромов мог трансформироваться в фокальную форму эпилепсии (при регрессе типичных проявлений на ЭЭГ и появлении региональной эпилептиформной активности и парциальных припадков). Истинный синдром Веста необходимо дифференцировать от симптоматической фокальной эпилепсии. Неблагоприятный прогноз заболевания отмечался у больных с трансформацией эпилептических энцефалопатий. Все указанные формы эпилепсии слабо отвечали на комбинированную антиэпилептическую, а так же на гормональную терапию.
Эволюция эпилепсии у больных дошкольного, младшего школьного и пубертатного возрастов.
Наблюдались 160 пациентов от 3 до 18 лет с трансформацией клинической картины эпилепсии, из них - 134 больных с симптоматическими или предположительно симптоматическими эпилепсиями.
Эволюция эпилепсии у детей и подростков с симптоматической лобной эпилепсией (СЛЭ). Под наблюдением находилось 56 пациентов в возрасте от 3 до 18 лет, из них - 36 мальчиков (64%) и 20 девочек (36%) р>0,05. Этиологией заболевания являлись: у 9 пациентов (16%) - пороки развития головного мозга (у 2 детей - синдром двойной коры, у 4 пациентов - пахигирия, у 3 пациентов - фокальная корковая дисплазия); у 15 больных - перинатальная патология; у 8 пациентов - последствия черепно-мозговой травмы; у 6 пациентов - кисты головного мозга; у 6 пациентов - последствия перенесенной нейроинфекции; у 4 пациентов - комплекс туберозного склероза; у остальных 8 пациентов - структурных нарушений головного мозга не было обнаружено при проведении нейровизуализационных исследований.
Таблица 2. Возраст дебюта и тип первого припадка у больных с симптоматическими лобными эпилепсиями, p>0,05.
Возраст дебюта | Моторные | Генерали-зованные тонико-клоничес- кие | Диалеп- тические | Инфан- тильные спазмы | Миокло- нические | Парок- сизмы падений | % |
До 1 года | 4 | 2 | 3 | 16,1 | |||
1-3 года | 7 | 7 | 6 | 2 | 39,3 | ||
4-7 лет | 5 | 3 | 7 | 2 | 30,3 | ||
8-11 лет | 4 | 2 | 1 | 12,5 | |||
12-15 лет | 1 | 1,8 | |||||
16-18 лет | |||||||
Всего | 21 | 14 | 13 | 3 | 3 | 2 | |
% | 37,5 | 25 | 23,3 | 5,3 | 5,3 | 3,6 | 100 |
В большинстве случаев (98,2%) дебют лобной эпилепсии отмечался в возрасте до 12 лет, чаще - от 1 года до 3 лет (39,3%). Первыми приступами были преимущественно фокальные моторные, несколько реже - вторично-генерализованные тонико-клонические припадки. В дальнейшем фокальные моторные припадки являлись ведущим типом приступов. У 3 пациентов дебют эпилепсии отмечался в возрасте до 1 года с инфантильных спазмов, диагностировался синдром Веста, в дальнейшем отмечалась трансформация в симптоматическую лобную эпилепсию. В описываемых случаях синдром Веста, по-видимому, являлся симптоматической фенокопией. Лобная эпилепсия в возрастном диапазоне от 12 до 15 лет дебютировала с моторных приступов.
Приступы во время бодрствования возникали у 30 детей (53,5%), во сне - у 14 человек (25%) и сочетание приступов бодрствования с приступами во сне - у 12 детей (21,5%). По мере взросления отмечалась тенденция к увеличению частоты приступов, возникающих в бодрствовании.
По мере взросления наблюдаемых пациентов в отдельных случаях происходила миграция очага региональной эпилептиформной активности на ЭЭГ экстрафронтально, чаще в передне-височную область. Региональная эпилептиформная активность отмечалась чаще у пациентов от 12 до 18 лет (преимущественно - в лобных отделах). Феномен вторичной билатеральной синхронизации отмечался в возрасте от 4 до 7 лет с преобладанием в возрастном интервале от 12 до 18 лет. У 5,3% детей с дебютом эпилепсии до 1 года произошла редукция гипсаритмии с заменой на региональную эпилептиформную активность в лобных отделах полушарий, р=0,34.
Проследив возрастную динамику лобной эпилепсии в наблюдаемой группе больных, были выявлены следующие варианты трансформации приступов. Диалептические приступы у 40 детей трансформировались в фокальные моторные в 75% случаев и во вторично-генерализованные тонико-клонические в 25% случаев. Генерализованные тонико-клонические припадки трансформировались в фокальные моторные у 71% больных, в диалептические - у 22% пациентов и у одного больного в возрасте 11 лет - в миоклонические. Фокальные моторные приступы трансформировались в диалептические - у 40% детей, во вторично-генерализованные тонико-клонические - у 36% больных и в пароксизмы внезапных падений - у 24% больных. К пароксизмам внезапных падений, которые отмечались у 10 пациентов, у 5 детей (50%) в возрасте от 7 до 10 лет присоединялись диалептические приступы, у 4 детей в возрасте от 3 до 6 лет (40%) - фокальные моторные приступы, у одного ребенка в возрасте 15 лет - вторично-генерализованные тонико-клонические припадки.
Таким образом, мы проследили динамику припадков от момента дебюта заболевания у детей с лобной эпилепсией. Определились две разнонаправленные тенденции: генерализация припадков, и, наоборот, приобретение признаков фокальности. Анализ различий данных видов трансформации приступов показал, что у детей с генерализацией припадков чаще отмечается резистентное течение заболевания. Генерализация припадков наиболее часто отмечалась в возрасте от 3 до 6 лет, случаи более позднего присоединения вторично-генерализованных тонико-клонических припадков свидетельствовали о резистентном течении эпилепсии или неадекватно подобранной терапии.
Показано, что для детей раннего возраста характерно наличие в клинической картине эпилепсии генерализованных припадков, генез которых впоследствии оказывается фокальным, что отражается и на электроэнцефалограмме, то есть, наблюдается дебют маскированных симптоматических фокальных эпилепсий под генерализованные формы, что связано так же со стремительной генерализацией разрядов.
Таким образом, трансформация симптоматической фокальной эпилепсии, являет собой изменение кинематики припадков, что коррелирует с данными электроэнцефалографического исследования, в том числе - с миграцией очага эпилептиформной активности.
Эволюция эпилепсии у детей и подростков с симптоматической височной эпилепсией (СВЭ). Под наблюдением находилось 62 пациента в возрасте от 3 до 18 лет, из них 35 мальчиков (56,5%) и 27 девочек (43,5%). Преобладали мальчики, р>0,05.
Наиболее частыми этиологическими факторами развития височной эпилепсии в группе пациентов являлись: мезиальный темпоральный склероз - у 18 человек, последствия перинатальных энцефалопатий - у 14 пациентов, пороки развития головного мозга - у 13 больных, последствия перенесенных нейроинфекций - у 9 детей, последствия черепно-мозговых травм - у 8 человек.
Таблица 3. Возраст дебюта и тип первого припадка у больных с симптоматической височной эпилепсией.
Возраст/ Тип присту пов | Вторично-генерализованные | Мото-рные | Диалептические | Фебри-льные судоро-ги | Височ-ные синкопы | Несис-темное головокруже-ние | Изолирован-ная аура | Всего | % |
До 1года | 5 | 4 | 1 | 3 | 13 | 20,9 | |||
1-3 года | 3 | 6 | 2 | 2 | 2 | 1 | 16 | 26 | |
4-7 лет | 6 | 4 | 2 | 2 | 1 | 2 | 17 | 27,4 | |
8-11 лет | 3 | 2 | 2 | 3 | 10 | 16,1 | |||
12-15 ет | 2 | 1 | 1 | 4 | 6,4 | ||||
16-18 ет | 1 | 1 | 2 | 3,2 | |||||
Всего | 19 | 16 | 9 | 7 | 6 | 4 | 1 | 62 | |
% | 30,6 | 26 | 14,5 | 11,3 | 9,6 | 6,4 | 1,6 | 62 | 100 |
Чаще всего височная эпилепсия дебютировала у больных в возрасте от 4 до 7 лет. В большинстве случаев отмечались вторично-генерализованные тонико-клонические припадки - у 19 человек (30,6%) и фокальные моторные припадки - у 16 детей (25,8%). У 3-х детей дебюту заболевания предшествовали фебрильные судороги, у 2Цх из них - атипичные, что было ассоциировано в катамнезе с формированием амигдало-гиппокампальной височной эпилепсии.
Приступы во время бодрствования встречались почти в два раза чаще, чем во время сна. Эта закономерность сохранялась во всех возрастных группах. В 21% случаев отмечалось сочетание припадков, во время сна и бодрствования, р=0,91.
Региональная эпилептиформная активность в височных отделах полушарий регистрировалась в 30,6% случаев. При этом миграция очага эпилептиформной активности из передне-височных отделов в задневисочные отмечалась у 9 человек (14,5%), начиная с четырёхлетнего возраста. При динамическом наблюдении отмечена тенденция к увеличению количества больных с экстратемпоральной эпилептиформной активностью вдвое в возрасте от 11 до 18 лет по сравнению с периодом от 3 до 10 лет. Феномен вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) на ЭЭГ наблюдался во всех возрастных категориях. Мультирегиональные эпилептиформные паттерны в возрасте от 3 до 6 лет регистрировались реже, чем в подростковом возрасте, р>0,05.
В выбранной группе пациентов вторично-генерализованные приступы трансформировались в фокальные моторные у 44%, в диалептические приступы - у 37%, в височные синкопы - у 19% больных. Фокальные моторные приступы трансформировались во вторично-генерализованные у 77% детей, в диалептические у 13% и в височные синкопы - у 10%. Диалептические приступы видоизменялись в фокальные моторные - у 42% больных, во вторично-генерализованные - у 31%, в височные синкопы - у 27%. Височные синкопы трансформировались в приступы со вторичной генерализацией - у 39% пациентов, в фокальные моторные - у 30% и в диалептические приступы у 31%.
В случае присоединения вторично-генерализованных приступов отмечалось резистентное течение эпилепсии.
Таким образом, височная симптоматическая эпилепсия чаще дебютировала до 7-летнего возраста. Первые припадки носили характер вторично-генерализованных, затем по мере взросления детей их сменяли фокальные моторные и другие типы припадков соответствующих семиологии височной эпилепсии. Отмечалась трансформация отдельных типов приступов. Региональная патологическая активность (эпилептиформная активность и региональное замедление) отмечались у половины пациентов. С возрастом, особенно, у пациентов с трудно курабельным течением заболевания отмечалась тенденция к увеличению экстратемпоральной эпилептиформной активности и регионального замедления. В целом трансформация симптоматической височной эпилепсии была ассоциирована резистентным течением эпилепсии, наличием мультирегиональной, экстратемпоральной эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме.
Эволюция эпилепсии у детей и подростков с симптоматической затылочной эпилепсией (СЗЭ). Под наблюдением находилось 16 пациентов от 3 до 18 лет, из них - 11 мальчиков (69%) и 5 девочек (31%). В каждой возрастной группе преобладали мальчики, а в возрастной группе от 15 до 18 лет соотношение мальчиков и девочек было одинаковым.
Таблица 4. Возраст дебюта и тип первого припадка у больных с симптоматической затылочной эпилепсией.
Возраст | Глазодвигатель-ные на- рушения | Вегета-тивные наруше ния | Зритель-ные нарушения | Изоли-рованная аура | Инфан-тильные спазмы | Всего | % |
До 1 года | 2 | 1 | 3 | 18,75 | |||
1-3 года | 4 | 1 | 5 | 31,25 | |||
4-7 лет | 2 | 2 | 4 | 25 | |||
8-11 лет | 1 | 1 | 6,25 | ||||
12-15 лет | 1 | 2 | 3 | 18,75 | |||
16-18 лет | |||||||
Всего | 9 | 3 | 2 | 1 | 1 | 16 | |
% | 56,25 | 18,75 | 12,5 | 6,25 | 6,25 | 100 |
Этиологическими факторами заболевания являлись: последствия перинатальной энцефалопатии - у 7 человек, порэнцефалические кисты затылочной области у 4 детей, синдром Денди-Уокера - у 2 детей, последствия острого нарушения мозгового кровообращения - у 1 ребенка, у 2 пациентов не было выявлено структурных изменений головного мозга при проведении нейровизуализационных исследований.
Наиболее часто (31,25% случаев) первые припадки возникали в возрасте от 1 года до 3Цх лет и носили характер глазодвигательных нарушений, р<0,05.
У пациентов в выделенной группе преобладали глазодвигательные нарушения в виде адверсии взора у 6 больных (37,5%), клонические подергивания глазных яблок с предшествующим версивным компонентом в контрлатеральную очагу сторону у 3 детей (18,7%).
Основной особенностью межприступной ЭЭГ при симптоматической затылочной эпилепсии являлось наличие эпилептиформной активности в затылочных отведениях в виде комплексов острая-медленная волна, которая регистрировалась в 43,7% случаев с наибольшей частотой встречаемости в возрасте от 8 до 11 лет (18,7%). Распространение эпиактивности на лобные отделы полушарий отмечалось у 2-х детей, что не сопровождалось клинически присоединением, например, приступов падений. У 3-х пациентов эпиактивность распространялась на задневисочные области, что привело к появлению асимметричных тонических припадков в одном случае и приступов головокружения - в другом. В возрасте до одного года у 1 ребенка на ЭЭГ была зарегистрирована гипсаритмия, которая в последующем после возникновения клинической ремиссии приступов приобрела фокальный характер и устойчиво регистрировалась в левом затылочном отведении.
Наблюдение показало, что трансформация приступов со зрительными нарушениями в приступы с глазодвигательными нарушениями произошла у 3 детей. Приступы с глазодвигательными нарушениями видоизменялись в приступы со зрительными нарушениями у 5 детей (31%), у 3-х пациентов (19%) - в вегетативные приступы, у одного ребенка - в атонические, у другого - в тонические, у остальных 38% - продолжали персистировать. Вегетативные приступы трансформировались в глазодвигательные приступы у 4-х пациентов (25%).
Трансформация симптоматической затылочной эпилепсии была ассоциирована с изменениями на электроэнцефалограмме, в том числе - с миграцией очага эпилептиформной активности в другие области коры мозга.
Эволюция детской абсансной эпилепсией (ДАЭ). Наблюдалась группа из 15 пациентов а возрасте от 4 до 18 лет, из них - 8 мальчиков (53%) и 7 девочек (47%). Ни у кого из детей не отмечалось отклонений в неврологическом статусе и при нейропсихологическом обследовании.
У девочек ДАЭ диагностировалась чаще. В 11 случаях (73,3%) заболевание манифестировало в возрасте от 3 до 6 лет со сложных абсансов.
Таблица 5. Возраст дебюта первого припадка при ДАЭ.
Возраст | Сложные абсансы | Простые абсансы | ГТКП | Всего | % |
3-6 лет | 7 | 2 | 1 | 10 | 66,7 |
7-10 лет | 4 | 1 | 5 | 33,3 | |
11-14 лет | |||||
15-18 лет | |||||
Всего | 11 | 3 | 1 | ||
% | 73,3 | 20 | 6,7 |
У 3-х пациентов (20%) первые приступы носили характер простых абсансов, у 1 ребенка заболевание начиналось с генерализованных тонико-клонических судорожных припадков (ГТКП), возникавших, преимущественно, в период пробуждения. Преобладали сложные абсансы с версивным компонентом в виде незначительного поворота глаз в сторону в 33,3% случаев, абсансы с фарингооральными автоматизмами отмечались несколько реже - в 26,7% случаев. Так же отмечались абсансы с ретропульсивными движениями головы, замирания с миоклоническим и вегетативным компонентом.
В наблюдаемой группе пациентов у 7 человек (46,7%) отмечался наиболее типичный для детской абсанс эпилепсии ЭЭГ-паттерн: генерализованная спайк-волновая активность 3-3,5 Гц. У 2-х детей (13,3%) была зарегистрирована региональная эпилептиформная активность наряду с типичными генерализованными спайками 3 Гц. В возрастной группе от 11 до 14 лет у 1 ребенка (6,7%) было зарегистрировано региональное начало генерализованной активности из фронтальных отделов полушарий. По мере взросления пациентов отмечена тенденция к исчезновению эпилептиформной активности к подростковому возрасту, что связано с регулярным приемом антиконвульсантов. Лишь у одного человека (6,7%) было вновь отмечено возобновление эпиактивности в связи с самостоятельной отменой препарата. У одного пациента к возрасту 11 лет отмечена трансформация генерализованной 3-3,5 Гц активности в более быструю 3,5-4 Гц.
Анализ представленных данных свидетельствует о наличии четкого возрастного диапазона дебюта и течения ДАЭ. Манифестация заболевания у большинства пациентов отмечалась в возрасте от 3 до 6 лет, наиболее часто в 6 лет. В большинстве случаев (73,3%) первый приступ носил характер сложных абсансов. В дальнейшем простые абсансы сменяли сложные в 13% случаев, что ассоциировалось с трансформацией ДАЭ в юношескую абсанс эпилепсию (ЮАЭ) (?), что так же коррелировало с изменениями на ЭЭГ в виде лубыстрения пик-волновой активности: у одного ребенка исчезновение сложных и появление простых абсансов сопровождалось более быстрой генерализованной спайк-волновой активностью до 3,5-4 Гц, что ассоциировалось с трансформацией в юношескую абсанс эпилепсию. В 7% случаев в возрасте 12 лет присоединились миоклонические подергивания рук, что свидетельствовало о трансформации детской абсанс эпилепсии в юношескую миоклоническую эпилепсию. В 80% случаев отмечена клиническая ремиссия.
Эволюция юношеской абсанс эпилепсии (ЮАЭ). Наблюдались 6 пациентов - 4 мальчика (67%) и 2 девочки (33%) в возрасте от 11 до 18 лет. В неврологическом статусе не отмечалось очаговой симптоматики, при нейропсихологическом обследовании отклонений не было выявлено.
Таблица 6. Возраст дебюта и тип первого припадка у больных с юношеской абсанс эпилепсией.
Возраст/тип приступов | Простые абсансы | Сложные абсансы | Генерализованные тонико- клонические судорожные | Всего | % |
7-10 | 2 | 1 | 3 | 50 | |
11-14 | 3 | 3 | 50 | ||
Всего | 3 | 2 | 1 | 6 | |
% | 50 | 33,3 | 16,7 | 100 |
Наиболее часто дебют юношеской абсанс эпилепсии отмечался в возрастном интервале от 11 до 14 лет, в основном, с простых абсансов (50%).
Мы наблюдали следующие варианты исхода ЮАЭ: трансформация ювенильной абсансной эпилепсии в ювенильную миоклоническую при присоединении миоклонических подергиваний, преобладающих в руках у одного ребенка - в возрасте 14 лет, клиническая ремиссия - у 5 человек (83%). С трансформацией юношеской абсанс эпилепсии в юношескую миоклоническую эпилепсию были ассоциированы рецидив простых абсансов после подбора вальпроатов и наличие региональных пик-волновых разрядов.
Эволюция юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ). Наблюдались 5 больных в возрасте от 14 до 18 лет, среди которых преобладали девочки (80%). В неврологическом статусе пациентов не отмечалось очаговой симптоматики, при нейропсихологическом исследовании не выявлялось отклонений от нормы.
Манифестация первого припадка наиболее часто у 4-х детей (80%) отмечалась в возрастной период 11-14 лет, чаще других возникали миоклонические приступы - в 40% случаев, и равной степени остальные виды припадков.
Таблица 7. Возраст дебюта и тип первого припадка у больных с юношеской миоклонической эпилепсией.
Тип приступов / Возраст | Простые абсансы | Сложные абсансы | Миоклони-ческие приступы | Генерализованные тонико-клонические припадки | Всего | % |
3-6 | ||||||
7-10 | 1 | 1 | 20 | |||
11-14 | 1 | 2 | 1 | 4 | 80 | |
15-18 | ||||||
Всего | 1 | 1 | 2 | 1 | 5 | |
% | 20 | 20 | 40 | 20 | 100 |
В разные периоды заболевания у каждого пациента отмечался различные миоклонические приступы. Множественные миоклонические приступы в виде серии залпов, возникавшие у детей в начальный период заболевания, как и единичные миоклонические подергивания, отмечались одинаково часто - в (60%) случаев соответственно. Падения в результате миоклонически-астатических приступов отмечались у одного пациента. Эволюции ЮМЭ не отмечалось.
Основной особенностью иктальной и интериктальной ЭЭГ больных с юношеской миоклонической эпилепсией было наличие полиспайк-волновой активности в виде отдельных генерализованных вспышек длительностью 1-2 сек или разрядов, более длительных - как субклинических, так и клинических с максимальной амплитудой в лобных отделах обоих полушарий. Депривация сна и насильственное пробуждение приводило к возникновению припадков в 90% случаев в начале заболевания. Во сне резко усиливались описанные ЭЭГ-измененияи. У 80% в стадию сонных веретен регистрировались короткие разряды полиспайк-волновой активности длительностью не более 3 сек.
Эволюция детской абсанс эпилепсии в юношескую абсанс эпилепсию произошла в 13%, когда после исчезновения приступов сложных абсансов, произошло присоединение или замещение их на простые абсансы, а так же произошли соответствующие изменения на электроэнцефалограмме в виде лубыстрения эпилептиформной активности. Ювенильная абсансная эпилепсия трансформировалась в ювенильную миоклоническую эпилепсию в 17% случаев, когда в возрасте 15 лет у ребенка возникли молниеносные миоклоничкские приступы в виде бросковых движений в руках.
Нейропсихологическое исследование. Больные были разделены на группы по степени интеллектуального развития.
1 группа (20 человек) - с умеренной, выраженной и глубокой умственной отсталостью (имбецильность и идиотия) включала 7 человек с СЛЭ, 4 человека с СВЭ. 2 группа (23 человека) - с легкой степенью умственной отсталости (дебильность). Она включала 12 человек с СЛЭ, 7 человек с СВЭ, 3 человек с СЗЭ. 3 группа (75 детей) - без нарушений интеллектуального развитития, но с парциальностью психического дефекта включала 28 пациентов с СЛЭ, 37 человек с СВЭ и 10 человек с СЗЭ. У 30 детей с симптоматическими фокальными формами и 26 больных с идиопатическими генерализованными формами эпилепсии при нейропсихологическом обследовании могли выявляться изолированные нарушения в высшей психической сфере или не отклонений не было.
Таблица 8. Общее количество нарушений изучавшихся показателей при нейропсихологическом исследовании детей с симптоматическими фокальными формами эпилепсии, р=0,68.
Функции | СЛЭ | СВЭ | СЗЭ | |||
Кол-во наруш. в пробах | % | Кол-во наруш. в пробах | % | Кол-во наруш. в пробах | % | |
Кинестетический праксис | 38 | 50,5 | 29 | 38,6 | 13 | 17,3 |
Пространственный праксис | 26 | 34,6 | 29 | 38,6 | 11 | 14,6 |
Динамический праксис | 29 | 38,5 | 31 | 41,2 | 5 | 6,6 |
Тактильные пробы | 26 | 34,6 | 29 | 38,6 | 11 | 14,6 |
Слухо-моторные координации | 23 | 30,6 | 36 | 48 | 13 | 17,2 |
Слухо-речевая память | 28 | 37,3 | 38 | 50,6 | 8 | 10,6 |
Рисунок | 24 | 32 | 32 | 42,6 | 13 | 17,3 |
Счётные операции | 32 | 42,6 | 35 | 46,4 | 9 | 12 |
По всем показателям тестирования наибольшее количество нарушений в пробах отмечено при височной эпилепсии, за исключением проб исследования кинестетического праксиса, когда по количеству нарушений преобладала лобная эпилепсия. У больных с симптоматическими фокальными формами эпилепсии выявлены устойчивые нарушения высших психических функций, которые сохранялись у большинства пациентов и в период клинической ремиссии заболевания, чаще выявлялись признаки дисфункции теменных и височных отделов головного мозга, что создавало трудности в обучении у школьников. Были отмечены пароксизмальные расстройства сна (кошмарные сновидения) у 4 пациентов с СВЭ. Дисфории, эмоциональная лабильность, циклотимия встречались чаще в подростковом и юношеском возрасте наблюдалась при СВЭ и СЛЭ.
Поведенческие расстройства в виде вспышек агрессии и негативных реакций в нашем исследовании отмечалось чаще при СВЭ. Мория, наблюдаемая при СЛЭ, отмечалась у 1 пациента. Более 60% пациентов с СВЭ страдали нарушением кратковременной памяти. Психоз регистрировался в 1 случае у пациентки при с височной эпилепсией с приступами в виде истерических пароксизмов. Дефицит внимания наиболее часто отмечен у 21 пациента с СЛЭ (37,5%), у 19 пациентов с СВЭ (30,6%) и 4 детей с СЗЭ (25%).
Таблица 9. Нарушения в эмоционально-личностной сфере.
Типы расстройств | Формы эпилепсии/количество пациентов | |||||
обная | Височ-ная | Затылоч-ная | ДАЭ | ЮАЭ | ЮМЭ | |
Эмоциональная лабильность | 11 (39,3%) | 14 (37,8%) | 0 | 0 | 1 (16,7%) | 0 |
Нарушение контроля эмоциональной и поведенческой деятельности | 2 (7,1%) | 7 (18,9%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
Агрессивность/ раздражительность | 3 (10,7%) | 6 (16,2%) | 0 | 0 | 1 (16,7%) | 0 |
Биполярное расстройство | 0 | 1 (2,7%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
Циклотимия | 2 (7,1%) | 3 (8,1%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
Нарушении произвольной регуляции поведения | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Мория | 1 (3,6%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Вязкость | 3 (10,7%) | 5 (13,5%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
Тревожность | 2 (7,1%) | 4 (10,8%) | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 |
Эгоцентризм | 2 (7,1%) | 2 (5,4%) | 1 (10%) | 0 | 0 | 5 (20%) |
Психозы | 0 | 1 (2,7%) | 0 | 0 | 0 | |
Гиперактивность | 5 (33,3%) | 0 | ||||
* - % высчитывался, исходя из общего числа пациентов с указанной формой эпилепсии, находящейся в 3 группе нейропсихологического тестирования.
У больных с идиопатическими генерализованными эпилепсиями так же отмечались нарушения высших психических функций. Гиперактивность отмечалась у 33,3% детей с ДАЭ. У одной пациентки с эволюцией детской абсансной эпилепсии в юношескую отмечались дисфория, приступы агрессии и суицидальные мысли. У пациентки с ЮМЭ с ярко выраженным эгоцентризмом возникало недоверие к назначенной медикаментозной терапии и несоблюдение рекомендаций.
Трансформация фокальных форм эпилепсий у взрослых.
Проведено обследование 78 больных с различными фокальными эпилепсиями с дебютом заболевания в пубертатном и взрослом возрастах от 18 до 60 лет с трансформацией клинической картины эпилепсии во взрослом возрасте.
У больных этой группы были диагностированы следующие фокальные формы эпилепсий: у 34 больных - лобная эпилепсия (среди них 22 женщины - 65% и 12 мужчин - 35%), у 39 больных - височная эпилепсия (среди них 24 женщины - 62% и 15 мужчин - 38%), у 2 больных - затылочная эпилепсия (1 женщина и 1 мужчина) и у 3 - теменная эпилепсия (среди них 1 женщина - 33% и 2 мужчины - 67%). В описанной группе пациентов преобладали женщины. Пациенты с мультифокальными формами эпилепсии не наблюдались.
Не было выявлено отклонений в неврологическом статусе у 8 больных (24%) с лобной эпилепсией и у 19 больных (49%) с височной эпилепсией.
У всех пациентов с фокальными эпилепсиями проводилось нейропсихологическое тестирование с целью оценки состояния высших психических функций и их изменения в динамике, некоторые больные были консультированы психиатром.
У 5 пациентов выявлялась легкая степень умственной отсталости, 3 из которых наблюдались с диагнозом: Детский церебральный паралич, а у 2 этиологию интеллектуального снижения установить было затруднительно. У 57 пациентов нарушений интеллекта не было, однако определялась парциальность психического дефекта. У 16 больных не выявлялось нарушений интеллекта, а так же парциальных дефектов высших психических функций. Пациенты с эпилептической деменцией в описываемой группе не наблюдались.
Таблица 10. Парциальные нарушения функций отделов головного мозга при нейропсихологическом тестировании у больных с фокальными формами эпилепсии, р=0,06.
окализация эпилепсии | Нейропсихологический дефицит отделов | |||
обных | Височных | Теменных | Затылочных | |
обная | 15 (44%) | 12 (35%) | 6 (2%) | 0 |
Височная | 4 (1%) | 16 (41%) | 10 (26%) | 0 |
Теменная | 1 (33%) | 1 (33%) | 2 (67%) | 0 |
Затылочная | 0 | 0 | 0 | 1 (50%) |
%* - больные с выявленными нарушениями при нейропсихологическом тестировании от общего числа пациентов с указанной формой эпилепсии.
Таким образом, отмечено, фокальной эпилепсии любой локализации могли наблюдаться парциальные дефекты в высшей психической сфере любой локализации, что объясняется нейрофизиологическим феноменом УскатаФ электрического возбуждения при эпилепсии от затылочных и теменных отделов к височным.
У 6 (18%) больных с лобной эпилепсией, у 9 (23%) больных с височной эпилепсией и у 1 больного с затылочной эпилепсией парциальных нарушений высших психических функций не отмечалось, однако могли быть такие изменения как нарушения памяти, преимущественно, кратковременной, нарушение внимания, быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность и другие нарушения, однако нарушения когнитивных функций и характер психопатологических процессов не всегда в нашем исследовании коррелировали с выраженностью органического поражения головного мозга и прогредиентностью эпилепсии. Выявление таких симптомов, несомненно, дополняло классические симптомокомплексы, соответствующие поражению определённых отделов головного мозга. Снижение концентрации внимания, нарушения эмоционально-волевой сферы (эмоциональная лабильность, биполярные расстройства, депрессии, нарушение мотивации), нарушение поведения (апато-абулический синдром, затруднение программирования действий) и личностной сферы в виде незрелости были характерны для больных с поражениями лобной доли. Сужение объёма внимания и нарушение произвольного внимания, эмоциональная лабильность, снижение критики, агрессивность, биполярные расстройства, депрессии, незрелость личности, отмечались у больных со структурными дефектами височных долей головного мозга.
У 1/3 больных с симптоматической эпилепсией были выявлены изменения высших психических функций: нарушения кратковременной памяти, вязкое, обстоятельное мышление, нарушения обобщения, абстрактного мышления, тугоподвижность, медлительность, ригидность мыслительных процессов, застойность эмоциональных переживаний - отрицательного аффекта со злобной раздражительностью или депрессивной слезливости и истощаемости. Многие симптомы из перечисленных, а так же мнительность, тревожность, инфантилизм, эгоцентризм, внушаемость, вязкость, нарушения мышления и другие характерны для нарушения общей функции мозга при эпилептической болезни, а так же для приёма антиэпилептических препаратов, что создавало трудности в установлении этиологии нарушений высших психических функций (ВПФ).
Была сделана попытка определить: динамическое развитие ВПФ и роль антиэпилептической терапии в процессе трансформации ВПФ. Парциальные дефекты высших психических функций у больных с фокальными формами эпилепсии в большинстве случаев выявлялись уже при первом обращении до назначения антиэпилептической терапии. При обращении пациентом уже с длительным анамнезом эпилепсии и приёмом АЭП в течение нескольких месяцев или лет, установить этиологию нарушений было невозможно вследствие многофакторного влияния. Факторы влияния на изменение ВПФ были разделены на 2 группы: полиэтиологические нарушения и полиэтиологические нарушения с особым выделением фактора применения антиэпилептической терапии.
Таблица 11. Нарушения высших психических функций, выявленных при первом обращении больного, р=0,5.
Нарушения ВПФ | окализация формы эпилепсии/ Количество пациентов | |||
обная | Височная | Теменная | Затылочная | |
I. Нарушения когнитивных функций | ||||
Парциальные нару-шения когнитивных функций | 28(82%) | 30(77%) | 3(100%) | 1(50%) |
Изолированные нарушения когнитив-ных функций | 4(12%) | 5(13%) | 0 | 1(50%) |
Умственная отсталость | 4(12%) | 1(3%) | 0 | 0 |
II. Нарушения аффективно-личностной сферы | ||||
Глишроидия | 2(6%) | 3(8%) | 0 | 0 |
Эмоциональная лабильность | 10(29%) | 12(31%) | 0 | 0 |
Нарушение контроля эмоциональной и поведенческой деятельности | 5(15%) | 7(18*) | 0 | 0 |
Агрессивность/ раздражительность | 2(6%) | 5(13%) | 0 | 0 |
Биполярное расстройство | 2(6%) | 4(10%) | 0 | 0 |
Депрессия | 4(12%) | 4(10%) | 0 | 0 |
Апатико-абулический синдром | 2(6%) | 0 | 0 | 0 |
Вязкость | 2(6%) | 2(5%) | 2(33%) | 0 |
Тревожность | 1(3%) | 3(8%) | 0 | 0 |
Эгоцентризм | 1(3%) | 1(3%) | 0 | 0 |
III. Психозы | ||||
Психозы | 0 | 1(3%) | 0 | 0 |
%* - больные с выявленными нарушениями при нейропсихологическом тестировании от общего числа пациентов с указанной формой эпилепсии.
У пациентов в наблюдаемой группе не было выявлено самого тяжёлого клинического синдрома когнитивных нарушений - деменции. По нашему мнению, диагноз фокальной эпилепсии у взрослых в большинстве случаев, является критерием исключения лёгких возрастных когнитивных нарушений, поскольку заболевание в этом возрасте обусловлено изменением структуры вещества головного мозга, не всегда выявляемом при нейровизуализационном обследовании. Поэтому, очевиден факт о внесении фокальной эпилепсии как критерия исключения в соответствующий параграф диагностики лёгких когнитивных расстройств.
У больных описываемой группы с фокальными эпилепсиями заболевание дебютировало в широком возрастном интервале: у больных с лобной эпилепсией - от 18 до 34 лет, с височной эпилепсией - от 14 до 48 лет, с теменной - от 28 до 42 лет, с затылочной - от 7 до 12 лет.
Большинству больных (45 человек - 58%) было проведено нейровизуализационное обследование (КТ/МР-исследование головного мозга). Этиологическим фактором эпилепсии во всех случаях являлось непрогрессирующее поражение головного мозга.
Трансформация височной эпилепсии. У большинства больных описываемой группы эпилепсия дебютировала с вторично-генерализованных припадков (82%). В клинической картине эпилепсии отмечались фокальные приступы с дальнейшей вторичной генерализацией и изолированные фокальные. У многих больных отмечались разнообразные фокальные и вторично-генерализованные приступы. В целом, у взрослых с височной эпилепсией в клинической картине преобладали моторные, вегето-висцеральные пароксизмы. Остальные типы припадков в данной группе пациентов встречались реже. Палеокортикальная височная эпилепсия диагностировалась чаще, чем латеральная (85% и 15% соответственно). И палеокортикальная и латеральная эпилепсии дебютировали и диагностировались в широком возрастном интервале и фармакоиндуцированные феномены затрагивали обе разновидности височной эпилепсии в равной степени. С возрастом частота вторично-генерализованных припадков, в целом, уменьшалась. Приступы бодрствования наблюдались чаще в 72% случаев. Выявленные закономерности сохранялись во всех возрастных группах. Причём в дебюте заболевания так же превалировали припадки, приуроченные к периоду бодрствования.
В описанной группе пациентов изменения клинической картины эпилепсии со временем характеризовались в основном фармакоиндуцированными феноменами, что отличает взрослых пациентов от детей, у которых сама клиника эпилепсии меняется в зависимости от возраста, включая изменение типов приступов (Величко М.А., 1999), миграцию очага эпилептиформной активности на ЭЭГ параллельно с изменениями высших психических функций. Обращает на себя внимание тот факт, что у взрослых больных изменения, которые затрагивают высшую психическую сферу, могут претерпевать намного более значительные трансформации, чем сама клиническая картина эпилепсии.
В целом динамика височной эпилепсии прослежена в катамнезе от 1 года до 5 лет. У 11 больных (28%) из описываемой группы приступы полностью прекратились, у 21 больного (54%) наблюдалось снижение частоты припадков более чем на 50%, у остальных пациентов 7 (18%) - менее чем на 50%. При этом более неблагоприятное течение эпилепсии ассоциировалось с ранним дебютом эпилепсии, грубым структурным дефектом головного мозга и неадекватностью антиэпилептической терапии особенно на ранних этапах заболевания.
Трансформация лобной эпилепсии. У половины больных описываемой группы эпилепсия дебютировала с фокальных приступов (53%). В дальнейшем в клинической картине лобной эпилепсии отмечались фокальные приступы с вторичной генерализацией и изолированные фокальные. Как правило, дальнейшее присоединение вторично-генерализованных припадков было обусловлено неадекватной антиэпилептической терапией, в том числе в некоторых случаях являясь проявлением аггравации. На фоне адекватной антиэпилептической терапии вторично-генерализованые припадки у большинства пациентов купировались.
У части больных наблюдался полиморфизм припадков, однако такого разнообразия различных типов припадков у одного больного, как в случаях с височной эпилепсией, не отмечалось.
Изменения клинической картины лобной эпилепсии со временем характеризовались в основном фармакоиндуцированными феноменами. Изменения, которые затрагивают высшую психическую сферу, были обусловлены как локализацией патологического процесса, так проводимой антэпилептической терапией.
Влияние антиэпилептических препаратов в зависимости от возраста пациентов с эпилепсией.
Была выделена группа больных с различными формами эпилепсии из 504 человек для исследования возрастного влияния антиэпилептических препаратов (оценки эффективности и безопасности). Назначались антиэпилептические препараты всех поколений в соответствующих возрастных дозировках в составе комбинированной и монотерапии. Сроки наблюдения за пациентами составили от 6 месяцев до 4-х лет. Особый интерес представляли больные с симптоматическими фокальными эпилепсиями, поскольку эти формы заболевания были наиболее широко представлены. Данные по возрастной эффективности антиэпилептических препаратов у больных с симптоматическими фокальными эпилепсиями были подвергнуты статистической обработке.
Барбитураты (фенобарбитал). Фенобарбитал назначался 68 больным с различными эпилептическими синдромами (42 пациентам мужского пола, 26 - женского пола). Среди пациентов наблюдались больные с фокальной симптоматической эпилепсией - 58 человек, с идиопатической генерализованной эпилепсией - 6 человек и 4 - с синдромом Леннокса-Гасто. Эффективность применения фенобарбитала оценивалась отдельно в выше перечисленных группах пациентов. Безопасность применения препарата изучалась у всех пациентов.
В монотерапии фенобарбитал получали 33 пациентов, в комбинированной терапии - 25 больных с симптоматическими фокальными эпилепсиями.
Таблица 12. Показатели влияния фенобарбитала на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с симптоматическими фокальными эпилепсиями.
Возраст/ Эффективность | Поздний детский | Пубертат | Юношеский | Взрослый |
Ремиссия + сокращение приступов>50% | 3 | 5 | 4 | 2 |
Сокращение приступов< 50% | 4 | 1 | 1 | 0 |
Неэффективность терапии | 16 | 12 | 6 | 5 |
χ2 4,61 р 0,59414 df 6 | ||||
Эффективность | 7 | 6 | 5 | 2 |
Неэффективность | 16 | 12 | 6 | 5 |
χ2 0,87 р 0,83268 df 3 | ||||
Фенобарбитал был мало эффективен во всех возрастных группах при его применении для лечения фокальных симптоматических эпилепсий.
При назначении фенобарбитала в монотерапии 6 пациентам с идиопатическими генерализованными эпилепсиями (5 пациентам с детской абсанс эпилепсией и 1 пациенту с юношеской абсанс эпилепсией) ремиссия наблюдалась у 1 больной, урежение припадков более чем на 50% - у 1 больной, у 1 пациентки - нестойкое купирование приступов, которые возобновились спустя 6 месяцев, у 2 больных - отсутствие эффекта и у 1 пациента наблюдалось учащение приступов.
У 4 больных с синдромом Леннокса-Гасто отмечалось отсутствие эффекта от применения барбитуратов в комбинированной терапии.
Побочные эффекты выявлялись у 56% пациентов при монотерапии, при политерапии - у 86% пациентов. В структуре побочных эффектов преобладало ухудшение когнитивных функций (снижение школьной успеваемости, негативное влияние на способность к обучению, у детей появлялись трудности с овладеванием новыми навыками, восприятием нового материала, нарушение памяти), неблагоприятные побочные реакции со стороны центральной нервной системы (заторможенность, сонливость, раздражительность) и нарушение поведения (агрессия, синдром гиперактивности с дефицитом внимания Ч расторможенность, неусидчивость, снижения чувства дистанции). После отмены барбитуратов во всех случаях отмечалось заметная редукция когнитивных нарушений, что являлось доказательством связи подобных нарушений с приемом барбитуратов. Улучшение состояния пациентов после отмены барбитуратов характеризовалось положительной динамикой в мнестической сфере, повышением концентрации внимания, уснпеваемости в школе, что подтверждалось при проведении повторного нейропсихологического обследования.
Медикаментозные осложнения, потребовавшие отмены препарата, наблюдались у 30% пациентов при монотерапии и у 63% пациентов при политерапии. В целом, медикаментозные осложнения чаще возникали при приеме барбитуратов, чем при приеме антиэпилептических препаратов других групп.
При попытке постепенной отмены барбитуратов и перехода на рациональную антиэпилептическую терапию отмечалось проявление медикаментозной зависимости в виде учащения приступов, в связи с чем постепенная отмена препаратов продолжалась в течение нескольких месяцев. В 30% случаев отменить фенобарбитал не удалось в связи с учащением приступов и тенденцией к развитию эпилептического статуса (в 5% случаев).
Таблица 13. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями связанные с применением фенобарбитала.
Возраст /Побочные эффекты | Поздний детский возраст | Подростки | Юношеский | Взрослые |
7-11 лет | 12-15 лет | 16-18 лет | 19-60 лет | |
Кожные реакции | 1 (4,3%) | 0 | 0 | 0 |
Атаксия | 5 (21,7%) | 4 (24%) | 2 (16,7%) | 1 (14,3%) |
Сонливость | 15 (65,2%) | 8 (50%) | 8 (66,7%) | 6 (85,7%) |
Гиперсаливация | 7 (30,4%) | 2 (12,5%) | 2 (16,7%) | 1 (14,3%) |
Агрессивность | 3 (13%) | 2 (12,5%) | 0 | 0 |
Снижение памяти | 10 (43,5%) | 7 (43,75%) | 5 (41,7%) | 4 (57,1%) |
Таким образом, терапия барбитуратами характеризовалась низкой эффективностью во всех возрастных группах и при применении в терапии различных форм эпилепсии и высокой частотой медикаментозных осложнений.
Бензодиазенины (клоназепам). Было проведено изучение эффективности и безопасности применения клоназепама у 50 больных. Среди них у 40 больных диагностировались фокальные симптоматические эпилепсии, у 5 больных - идиопатические генерализованные эпилепсии и у 5 больных - синдром Леннокса-Гасто. Наблюдались 36 пациентов мужского пола, 14 больных женского пола. Клоназепам назначался 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках.
В монотерапии клоназепам получали 8 пациентов, в комбинированной терапии препарат был назначен 32 больным.
Таблица 14. Показатели влияния клоназепама на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с фокальными симптоматическими формами эпилепсии.
Возраст/ Эффективность | Поздний детский | Пубертат | Юношеский | Взрослый |
Ремиссия + сокращение приступов>50% | 14 | 1 | 0 | 0 |
Сокращение приступов< 50% | 3 | 1 | 2 | 0 |
Неэффективность терапии | 3 | 12 | 2 | 2 |
χ2 25,38 р 0,00029 df 6 | ||||
Эффективность | 17 | 2 | 2 | 0 |
Неэффективность | 3 | 12 | 2 | 2 |
χ2 18,89 р 0,00029 df 3 | ||||
Клоназепам был чаще неэффективен при его применении в группе подростков - у 11 больных (79%), а более эффективен при его применении в группе позднего детского периода - у 14 больных (70%). Если рассмотреть в возрастных группах показатель ремиссии, то клоназепам был достоверно более эффективен в группе пациентов позднего детского возраста.
Таким образом, эффективность клоназепама достоверно убывала с увеличением возраста в данной группе больных.
Клоназепам применялся у 6 больных с детской абсанс эпилепсией в монотерапии. У 2 больных отмечалась ремиссия приступов, у 1 больной количество приступов сократилось незначительно, у 2 больных наблюдалось отсутствие эффекта от терапии, у 1 больного отмечалось учащение абсансов.
У 6 больных с синдромом Леннокса-Гасто назначение клоназепама в качестве аддитивного препарата приводило к снижению частоты приступов более чем на 50% - у 5 больных, эффект от терапии отсутствовал у 1 больного.
Таблица 15. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями, связанные с применением клоназепама.
Возраст /Побочные эффекты | Поздний детский возраст | Подростки | Юношеский | Взрослые |
7-11 лет | 12-15 лет | 16-18 лет | 19-60 лет | |
Увеличение размеров печени | 3 (15%) | 0 | 0 | 0 |
Атаксия | 6 (30%) | 2 (14,3%) | 0 | 0 |
Сонливость | 8 (40%) | 9 (64,3%) | 2 (14,3%) | 2 (66,7%) |
Гиперсаливация | 4 (20%) | 0 | 0 | 0 |
Дисфагия | 3 (15%) | 0 | 0 | 0 |
Агрессивность | 1 (5%) | 0 | 0 | 0 |
Снижение настроения | 0 | 0 | 0 | 1 (33,3%) |
Снижение памяти | 10 (50%) | 6 (42,8%) | 0 | 0 |
Таким образом, клоназепам - антиэпилептический препарат с относительной эффективностью и, в целом, плохой переносимостью. Причём, эффективность препарата в выбранной группе пациентов убывала с возрастом.
Сукцинимиды (суксилеп). Проведено исследование эффективности и безопасности применения Суксисепа у 27 детей и подростков с различными эпилептическими синдромами. Среди больных наблюдались 10 пациентов мужского пола, 17 больных - женского. Препарат назначался пациентом 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках.
Среди пациентов наблюдались больные с фокальной симптоматической эпилепсией - 4 человека, с идиопатической генерализованной эпилепсией - 19 человек и 4 - с синдромом Леннокса-Гасто. Эффективность применения суксилепа оценивалась отдельно в выше перечисленных группах пациентов. Безопасность применения препарата изучалась у всех пациентов.
На фоне приёма суксилепа у 10 больных с идиопатическими генерализованными эпилепсиями наблюдалась ремиссия эпилепсии (53%), у 5 больных (27%) количество приступов сократилось более чем на 50%, у 2 больных (10%) количество приступов сократилось менее чем на 50%, у 1 больных (5%) приступы участились и у 1 больного (5%) присоединились генерализованные тонико-клонические приступы. Причём суксилеп был эффективен в 100% у детей и у 69% подростков и юношей, что объясняется высокой эффективностью суксилепа в отношении абсансов, и в то же время - боле трудно курабельными приступами при юношеских генерализованных идиопатических эпилепсиях, чем у детей.
У 4 больных с симптоматическими фокальными эпилепсиями суксилеп назначался в комбинированной терапии, что привело в 2 случаях к клинической ремиссии и у 2 больных к сокращению количества приступов более чем в 2 раза.
У 4 больных с синдромом Леннокса-Гасто суксилеп, назначавшийся в комбинированной терапии, привёл к клинической ремиссии у 2 больных и к сокращению количества приступов более чем в 2 раза у 2 больных.
Карбамазепин. Проведено исследование эффективности и безопасности применения карбамазепина у 102 больных с различными формами эпилепсии. Среди больных наблюдались 56 пациентов мужского пола, 46 больных женского пола. Карбамазепин был назначен пациентам 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках.
Больные были разделены на 2 группы: 90 больных - с фокальными симптоматическими формами эпилепсии, 12 больных - с идиопатическими генерализованными эпилепсиями.
В монотерапии карбамазепин получали 47 пациентов, в комбинированной терапии - 43 больных.
Таблица 16. Показатели влияния карбамазепина на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с фокальными симптоматическими формами эпилепсии.
Возраст/ Эффективность | Поздний детский | Пубертат | Юношеский | Взрослый |
Ремиссия + сокращение приступов>50% | 17 | 14 | 4 | 12 |
Сокращение приступов< 50% | 12 | 3 | 1 | 2 |
Неэффективность терапии | 8 | 7 | 1 | 6 |
χ2 5,93 р 0,43156 df 6 | ||||
Эффективность | 29 | 17 | 5 | 14 |
Неэффективность | 8 | 7 | 1 | 6 |
χ2 0,93 р 0,81928 df 3 | ||||
У 12 больных (8 мальчиков и 4 девочек) карбамазепин применялся в монотерапии при лечении идиопатических генерализованных эпилепсий: у 8 больных - детской абсанс-эпилепсии, 2 больной - синдрома Янца и у 2 больного - юношеской абсанс эпилепсии. У 8 больных наблюдалось учащение приступов, а у 4 пациентов препарат был неэффективен.
Таблица 17. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями связанные с применением карбамазепина.*
Возраст/ Побочные эффекты | Ранний детский возраст | Поздний детский возраст | Пубертатный возраст | Юношеский возраст | Взрослые | Пожилые |
3-6 лет | 7-11 лет | 12-15 лет | 16-18 лет | 19-60 лет | 61-74 года | |
Кожные реакции | 0 | 1(2,5%) | 0 | 1(16,7%) | 0 | 0 |
Увеличение размеров печени | 1 | 0 | 0 | 1 (16,7%) | 0 | 0 |
Повышение уровня ферментов печени | 2 (33,3%) | 14 (35%) | 11 (45, 8%) | 2 (33,3%) | 12 (66, 7%) | 2 (100%) |
Тошнота, рвота | 0 | 1 (2,5%) | 2 (8,3%) | 1 (16,7%) | 0 | 0 |
Атаксия | 0 | 1(2,5%) | 1 (4,2%) | 0 | 1 (5,5%) | 0 |
Диплопия+ атаксия | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (5,5%) | 1 (50%) |
Сонливость | 2 (66,7%) | 1 (2,5%) | 1 (4,2%) | 0 | 0 | 0 |
В структуре побочных реакций при приеме препаратов из группы карбамазепина преобладали побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, неблагоприятное влияние на центральную нервную систему и кожные аллергические реакции.
Таким образом, карбамазепин показал себя, в целом, как эффективный антиэпилептический препарат, который относительно хорошо переносится во всех возрастных группах. Возрастной эволюции влияния Карбамазепина на частоту припадков не отмечалось.
Вальпроаты (депакин). Проведено исследование эффективности и безопасности применения депакина у 64 больных с различными эпилептическими синдромами. Среди больных наблюдались 35 пациентов мужского пола, 29 больных женского пола. Препарат назначался пациентом 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках.
В монотерапии депакин получали 25 пациентов, в комбинированной терапии депакин был назначен 39 больным.
Таблица 18. Достоверность общих показателей влияния депакина на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с фокальными симптоматическими формами эпилепсии.
Возраст/ Эффективность | Поздний детский | Пубертат | Юношеский | Взрослый |
Ремиссия + сокращение приступов>50% | 18 | 7 | 4 | 10 |
Сокращение приступов< 50% | 3 | 1 | 0 | 1 |
Неэффективность терапии | 15 | 2 | 2 | 6 |
χ2 10,6 р 0,10158 df 6 | ||||
Эффективность | 21 | 8 | 4 | 10 |
Неэффективность | 11 | 1 | 2 | 6 |
χ2 8,32 р 0,03976 df 3 | ||||
Достоверно эффективность применения депакина при лечении симптоматических эпилепсий возрастала от детей к взрослым.
Таблица 19. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями связанные с применением депакина*.
Возраст/ Побочные эффекты | Ранний детский возраст | Поздний детский возраст | Подростки | Юношеский возраст | Взрослые | Пожилые |
3-6 лет | 7-11 лет | 12-15 лет | 16-18 лет | |||
Кожные реакции | 0 | 0 | 0 | 1(16,7%) | 0 | 0 |
Тромбоцито-пения | 0 | 2 (6,1%) | 3 (30%) | 2(33,3%) | 0 | 0 |
Ожирение | 0 | 3 (9,1%) | 3 (30%) | 1(16,7%) | 0 | 0 |
Выпадение волос | 0 | 2 (6,1%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
Тошнота, боли в эпигастрии | 0 | 2 (6,1%) | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 |
Тремор | 0 | 0 | 0 | 1(16,7%) | 2(15,4%) | 1(100%) |
Нарушение менструаль-ного цикла | 0 | 1 (3%) | 7 (70%) | 5 (78%) | 0 | 0 |
Сонливость | 0 | 0 | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 |
Синдром Ландольта | 0 | 1 (3%) | 0 | 1(16,7%) | 0 | 0 |
* - Процентное соотношение высчитывалось исходя из количества больных в данной возрастной группе.
Таким образом, депакин показал себя в целом как высоко эффективный антиэпилептический препарат с относительно хорошей переносимостью во всех возрастных группах, причём эффективность увеличивалась с возрастом.
амотриджин (ламиктал). Ламиктал с целью исследования его эффективности и безопасности применялся у 60 больных с различными эпилептическими синдромами. Среди больных наблюдались 27 пациентов мужского пола, 33 больных женского пола. Препарат назначался пациентом 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках.
В монотерапии ламиктал получали 4 пациента, а в комбинированной терапии препарат был назначен 40 больным.
Таблица 20. Достоверность общих показателей влияния ламиктала на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с фокальными симптоматическими формами эпилепсии.
Возраст/ Эффективность | Поздний детский | Пубертат | Юношеский | Взрослый |
Ремиссия + сокращение приступов>50% | 12 | 5 | 6 | 4 |
Сокращение приступов< 50% | 1 | 0 | 0 | 1 |
Неэффективность терапии | 9 | 4 | 1 | 2 |
χ2 4,53 р 0,60508 df 6 | ||||
Эффективность | 13 | 5 | 6 | 5 |
Неэффективность | 9 | 4 | 1 | 2 |
χ2 2,12 р 0,54856 df 3 | ||||
Таким образом, эффективность применения ламиктала возрастала от детей к взрослым, а неэффективность, наоборот, убывала, однако недостоверно.
амиктал так же был назначен в комбинированной терапии 6 пациентам с идиопатическими генерализованными эпилепсиями - 3 больным с детской абсанс эпилепсией, 2 больным - с юношеской абсанс эпилепсией и 2 больным с юношеской миоклонической эпилепсией. У 4 больных наблюдалась полная редукция приступов, а у 4 приступы сократились более чем на 50%.
У 4 больных с синдромом Леннокса-Гасто ламиктал при его назначении в комбинированной терапии не оказал влияния на частоту приступов у 1 больного, менее чем на 50% приступы сократились у 1 больного и у 2 больных приступы сократились больше чем в 2 раза.
Таблица 21. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями, связанные с применением ламиктала.*
Возраст /Побочные эффекты | Ранний детский возраст | Поздний детский возраст | Подростки/ возраст | Юношеский возраст | Взрослые |
3-6 лет | 7-11 лет | 12-15 лет | 16-18 лет | 18-60 лет | |
Кожные реакции | 1 (100%) | 3 (12%) | 0 | 0 | 0 |
Сонливость | 0 | 1 (4%) | 0 | 0 | 0 |
Тошнота | 0 | 1(4%) | 0 | 0 | 0 |
Таким образом, ламиктал показал себя в целом как эффективный антиэпилептический препарат с относительно хорошей переносимостью во всех возрастных группах, препарат чаще был неэффективен и хуже переносился. Во всех возрастных группах ламиктал оказывал выраженное положительное влияние на высшие психические функции.
Топирамат (топамакс). Проведено исследование эффективности и безопасности применения топамакса у 133 больных с различными эпилептическими синдромами. Исследование являлось открытым, нерандомизированным, мультицентровым. Наблюдались 61 пациент мужского пола, 72 - женского пола. Препарат назначался пациентом 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках.
С эпилепсией у пациентов были ассоциированы нарушения в высшей психической сфере, которые обнаруживались до применения топамакса: дисфории отмечались у 11 больных, сочетание дисфории и психоза у 1 больного, изменения личности у 3 больных, депрессии у 8 больных, когнитивные нарушения у 17 детей и подростков, поведенческие нарушения у 2 пациентов, сочетание когнитивных нарушений и нарушений поведения у 7 детей и подростков. У одного пациента могли наблюдаться сразу несколько вариантов нарушений высших психических функций.
При анализе антиэпилептической терапии было выявлено, что в монотерапии (как стартовая терапия или у пациентов с уже имеющемся анамнезом приёма антиэпилептических препаратов) топамакс получали 66 пациентов, в комбинированной терапии по причине резистентности к предыдущей антиэпилептической терапии топамакс был назначен 67 больным, 2 больным топамакс был введён в комбинацию по причине появления побочных эффектов при применении другого антиэпилептического препарата - поликистоз яичников при приёме депакина-хроно и маточные кровотечения при приёме финлепсина.
На фоне приёма топамакса у 55 больных (48%) была достигнута полная клиническая ремиссия эпилепсии, у 50 больных (44%) количество приступов сократилось более чем на 50%, у 8 больных (7%) количество приступов сократилось менее чем на 50%, у 1 больного (1%) приступы участились. У 19 больных практически не наблюдалось эффекта от проводимой терапии.
Таблица 22. Общие показатели влияния топамакса на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с эпилепсией.
Возраст/ Эффективность | Ранний детский | Поздний детский | Пубертат | Юношес-кий | Взрослый | Пожилой |
Ремиссия | 7 | 11 | 11 | 26 | ||
Сокращение приступов> 50% | 12 | 13 | 5 | 10 | 9 | 1 |
Сокращение приступов< 50% | 4 | 2 | 2 | |||
Учащение приступов | 1 | |||||
Отсутствие эффекта | 4 | 4 | 4 | 4 | 3 |
Таблица 23. Достоверность общих показателей влияния топамакса на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с фокальными симптоматическими формами эпилепсии.
Возраст/ Эффективность | Ранний детский+ Поздний детский | Пубертат+ Юношеский | Взрослый+ Пожилой |
Ремиссия | 7 | 17 | 25 |
Сокращение приступов> 50% | 21 | 13 | 10 |
χ2 13,73 р 0,00104 df 2 | |||
Таблица 24. Достоверность общих показателей влияния топамакса на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с фокальными симптоматическими формами эпилепсии в возрастных группах сравнения.
Возрастные группы сравнения | χ2 | |||
Ранний/Поздний детский и Пубертатный/Юношеский возраста | χ2 | 5,99 | р | 0,01441 |
Ранний/Поздний детский и взрослый/Пожилой возраста | χ2 | 13,41608 | р | 0,00025 |
Эффективность применения топамакса возрастала от детей к взрослым по отдельным категориям (ремиссия).
Топамакс был более эффективен у больных с височной эпилепсией (69%), чем у больных с лобной эпилепсией (31%), однако, в данной группе больных превалировали пациенты с височной эпилепсией, а так же полученные результаты определены, в том числе, и выборкой пациентов.
Таблица 25. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями, связанные с применением топамакса.*
Возраст /Побочные эффекты | Ранний детский возраст | Поздний детский возраст | Подростковый возраст | Юношеский возраст |
3-6 лет | 7-11 лет | 12-15 лет | 16-18 лет | |
Кожные реакции | 1 (5%) | |||
Солеобразование | 12 (75%) | 15 (75%) | 11 (68,75%) | 16 (69,5%) |
Снижение веса | 2 (12,5%) | 3 (15%) | 1 (6,25%) | 1(4,3%) |
Сонливость | 2 (10%) | |||
Замедленность мышления | 3(15%) | 2 (12,5%) | ||
Синдром Ландольта | 2 (12,5%) | 1(4,3%) |
* - Процентное соотношение высчитывалось, исходя из количества больных в данной возрастной группе.
У пациентов, получавших топамакс в монотерапии, значительных побочных реакций не наблюдалось. При политерапии в структуре побочных реакций отмечались когнитивные и аффективно-личностные, а также феномен насильственной нормализации и другие. У многих больных отмечалось повышенное солеобразование.
Таким образом, топамакс показал себя как высоко эффективный антиэпилептический препарат с относительно хорошей переносимостью во всех возрастных группах, причём полная редукция приступов отмечалась чаще у более старших пациентов, а побочные эффекты возникали преимущественно при назначении политерапии и в большинстве случаев были транзиторными.
Выводы:
- На основании исследования динамического развития эпилепсии у детей и взрослых показаны различия процессов трансформации эпилептических приступов и эволюции отдельных форм эпилепсии в группах идиопатической генерализованной эпилепсии, идиопатической фокальной, симптоматической фокальной и в группе эпилептических энцефалопатий. Выявлены различия в трансформации приступов и эволюции форм эпилепсии в зависимости от ее вида.
- Аггравация эпилептических приступов, включая возникновение новых типов пароксизмов, под воздействием антиэпилептических препаратов наблюдается во всех возрастных группах и при всех формах эпилепсии. Анализ развития эпилепсии в различных возрастных группах выявил следующие закономерности: трансформация приступов возникает вследствие патоморфоза основного заболевания (если эпилепсия симптоматическая) или как фармакоиндуцированное явление.
- Эволюция эпилепсии у детей и подростков наблюдается, как правило, внутри одной ядерной группы при идиопатических генерализованных формах и доброкачественных фокальных эпилепсиях. Видоизменение клинической картины заболевания, включая трансформацию приступов, в этих случаях носит возрастзависимый характер и является генетически детерминированным явлением под влиянием плейотропного действия гена эпилепсии.
- Эволюция форм эпилепсии, как фармакоиндуцированное явление, наблюдается преимущественно внутри одной ядерной группы идиопатических генерализованных эпилепсий, у лиц молодого возраста. Неадекватно подобранная терапия может приводить к трансформации абсансных форм эпилепсии в юношескую миоклоническую эпилепсию (чаще при назначении карбамазепина и ламотриджина). Сам факт фармакоидуцированной трансформации эпилептических приступов в этой группе не является признаком плохого прогноза, в отличие от идиопатической парциальной эпилепсии с центрально-темпоральными спайками, когда карбамазепин может вызвать трансформацию приступов и катастрофическое течение эпилепсии с формированием когнитивной эпилептиформной дезинтеграции.
- Основной причиной трансформации приступов при эпилептических энцефалопатиях являются патологические процессы, характерные для раннего органического повреждения мозга у детей первого года жизни, и, в меньшей степени, фармакологическая аггравация приступов. Генерализованные судорожные проявления фокальных приступов у детей раннего возраста являются возрастзависимым явлением и отражением нарушения созревания головного мозга, что является причиной возрастной эволюции эпилептических синдромов раннего детского возраста (синдром Отахара в 75% случаев превращается в синдром Веста, который в свою очередь у 37% пациентов эволюционирует в синдром Леннокса-Гасто, а у 10-15% отдельных больных в фокальные формы эпилепсии) и обусловлено нарушением процессов миелинизации и генетического контроля процессов нормального созревания головного мозга и не связано с характером морфологических или метаболических нарушений при симптоматических формах.
- У взрослых и пожилых пациентов наблюдаются преимущественно процессы трансформации приступов эпилепсии, которые представляют, в основном, фармакоиндуцированные явления или являются следствием повреждения головного мозга и инволютивных процессов.
- Существуют возрастные особенности проявлений нарушений высших психических функций: у детей первого года жизни может выявляться задержка двигательного и умственного развития; у детей раннего возраста - задержка речевого развития, вплоть до прекращения речи; у дошкольников - аутистический регресс и гиперактивность; у детей школьного возраста - рассеянность, нарушения в мнестической сфере, нарушения внимания, счета и конструктивного праксиса; у подростков - расстройства личности; у взрослых пациентов - личностные нарушения и психозы; у пожилых - деменция.
- У пациентов всех возрастных групп могут наблюдаться изменения высшей психической сферы, как результат повреждения головного мозга и персистирования эпилептической активности, так и быть следствием негативного влияния антиэпилептической терапии. В отдельных случаях может наблюдаться позитивное воздействие антиэпилептической терапии на когнитивные функции в результате подавления эпилептиформной активности, однако при неэффективности лечения, а также вследствие развития побочных эффектов антиэпилептических препаратов, возможно ухудшение высших психических функций, особенно при применении антиэпилептических препаратов более старых групп.
- Исследована возрастная эффективность антиэпилептических препаратов: показана низкая эффективность и плохая переносимость старых антиэпилептических препаратов (фенобарбитал), высокая эффективность сукцинимидов, вальпроатов в отношении первично- и вторично-генерализованных приступов, вальпроатов, карбамазепина и новых антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат) в отношении фокальных приступов. Эффективность топирамата статистически достоверно увеличивается с возрастом по критерию ремиссия как и эффективность препарата вальпроевой кислоты, напротив, эффективность клоназепама снижается с возрастом.
Практические рекомендации.
1. Необходимо проводить динамическое наблюдение больных с эпилепсией, учитывая возможности эволюции заболевания и трансформации эпилептических приступов для своевременной коррекции антиэпилептической терапии. Так же особое внимание следует уделять пациентам с феноменом лускользания от терапии, как группе риска эволюции эпилепсии.
2. Оценка состояния высших психических функций у пациентов с эпилепсией позволяет определять методику коррекции возможных нарушений. В большинстве случаев необходимо проводить коррекцию антиэпилептической терапии, так же возможно назначение симптоматической терапии и направленной психологической коррекции.
3. Необходимо учитывать при назначении потенциал аггравации АЭП определенных типов приступов. Так, атипичное течение эпилепсии с центрально-темпоральными спайками приобретает злокачественный характер при назначении карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, топамакса, тиагабина и вигабатрина.
4. Назначение антиэпилептической терапии возможно с учетом возрастной эффективности препаратов: эффективность топирамата и вальпроата увеличивается с возрастом, эффективность клоназепама лугасает.
Список научных трудов, опубликованных по теме диссетрации.
- Троицкая Л.А., Петрухин А.С., Айвазян С.А., Воронкова К.В. Изменения высших психических функций при эпилепсии./Школа здоровья. - Москва, 2001 г. - С.15-19.
- Воронкова К.В. Нарушения памяти при эпилепсии./Российский вестник перинатологии и педиатрии./Медиа Сфера. - №4 (т.47). - 2002г. - С.43-46.
- Мартынов Ю.С., Бернадский В.В., Шувахина Н.А., Белова Л.К., Соков Е.Л., Малкова Е.В., Ноздрюхина Н.В., Борисова Н.Ф., Воронкова К.В. Церебро-кардиальный синдром./ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2003г. - Вып.9 ЦПриложение к журналу Инсульт - С. 167.
- Voronkova K.V., Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu. Cognitive function in children with focal epilepsies./Abstracts 14th International Bethel-Cleveland Clinic Epilepsy Symposium, 29.05.-01.06.2003. - Р.6.
- Петрухин А.С., Воронкова К.В. Эпилепсия у детей./ Сборник конференции Неотложные состояния в неврологии: судорожные синдромы, 22 ноября 2002г. ГВКГ им. Бурденко. - 93-97 стр.
- Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Воронкова К.В., Пылаева О.А. Особенности эпилепсии у детей и подростков./Международная конференция Эпилепсия - медикосоциальные аспекты, диагностика и лечение. / Под ред. Е.И.Гусева, А.Б.Гехт - Москва, 2004. - С. 233-236.
- Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С. Возникновение феномена насильственной нормализации в рамках психотических изменений у больных с эпилепсией./ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - № 7. - 2004.
- Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С. Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии./ Фарматека. - №9/10 (87) - 2004. - С.33-41.
- Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С. Эффективность и безопасность антиэпилептической терапии у детей (сравнительная оценка препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов)./Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2004. -104 (8) - С.61Ч65.
- Воронкова К.В., Пылаева О.А., Осипова О.В., Левадная А.В., Петрухин А.С., Мухин К.Ю. Эволюция эпилепсии: причины и следствие./ Вестник эпилептологии - № 2 (03) - 2004. - С. 11-14.
- Воронкова К.В., Пылаева О.А., Певчева О.А., Петрухин А.С. Изменения высших психических функций у детей с фокальными формами эпилепсии. Вестник Российского государственного медицинского университета. - №4(35). - 2004. - С.63-67.
- Воронкова К.В. Эволюция эпилепсии.- Москва, 2004. - Деп. В ГЦНМБ 05.04.2004. - № Д-27467. - С.14.
- Воронкова К.В.Изменения высших психических функций при эпилепсии. - М., 2004. - Деп. В ГЦНМБ 05.04.2004. - № Д-27466. - С.14.
- Воронкова К.В. Пылаева О.А., Проваторова М.А., Косякова Е.С., Ананьева Т.В., Осипова О.В., Головтеев А.Л., Мухин К.Ю, Петрухин А.С. Изменение высших психических функций у больных с эпилепсией (обзор литературы). Вестник Эпилептологии. - №1 (04), 2005г. - С.3-6.
- Воронкова К.В., Пылаева О.А. Изменение высших психических функций под воздействием антиэпилептических препаратов у больных эпилепсией. Психиатрия и психофармакотерапия, Журн. им. Ганнушкина П.Б.б приложение № 1 Эпилепсия: диагностика и лечение, 2004, С.26-28.
- емешко И.Д., Воронкова К.В., Ноговицын В.Ю., Головтеев А.Л. Дифференциальная диагностика и нарушение высших психических функций у больных роландической эпилепсией, Вестник Российского государственного медицинского университета. - №3(34). - 2004. -С.132.
- Петрухин А.С., Воронкова К.В., Холин А.А. Фокальные эпилепсии у детей./Международная конференция Эпилепсия - медикосоциальные аспекты, диагностика и лечение. / Под ред. Е.И.Гусева, А.Б.Гехт - Москва, 2005. - С. 218-224.
- Пылаева О.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С. Аггравация эпилепсии под влиянием антиконвульсантов. Вестник эпилептологии. - №1 (05). - 6-9 стр.
- Воронкова К.В., Пылаева О.А., Мазальская О.В., Лемешко И.Д., Петрухин А.С. Применение реминила (галантамина) для лечения деменций./Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2006. -106 (3). - С.26Ч30.
- Петрухин А.С., Пылаева О.А., Воронкова К.В. Аггравация эпилептических приступов под влиянием антиэпилептических препаратов./ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2005. - 105 (9) - 66-70 стр.
- Воронкова К.В., Пылаева О.А., Петрухин А.С. Эффективность топирамата (Топамакса) у больных эпилепсией разного возраста./ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2006. - 106 (6) - 33-37 стр.
- Осипова О.В., Воронкова К.В. Эпилепсия у детей и подростков: эволюция приступов и изменения высших психических функций. - Москва, 2006. - Деп. в ЦНМБ им. И.М. Сеченова 02.02.2006. - № Д-27620. - С.20.
- Воронкова К.В., Холин А.А., Ахмедов Т.М., Рыжков Б.Н., Петрухин А.С. Особенности возрастной трансформации эпилепсии у детей с дебютом заболевания в младенческом и раннем детском возрастах. Вестник Российского государственного медицинского университета. - № 3 (56) - 2007. -29-33с.
- Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. - М.: Бином, 2007. - 275с.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине