Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

УДК:  616.12-007.251-02:616.127-005.8-085.225.3

Зелтынь-Абрамов   Евгений  Мартынович

Тромболитическая терапия и разрывы сердца в остром периоде инфаркта миокарда

14.01.05 - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Раздевич Александр Эдуардович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор,

член корреспондент РАМН                                Голухова Елена Зеликовна

Доктор медицинских наук, профессор                Сыркин Абрам Львович

Доктор медицинских наук, профессор                Шпектор Александр Вадимович

Ведущая организация:

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

Защита состоится __ ________________2011  года в ____ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

по адресу: 127473  г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан __ ________________2011 год.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                                        Е.Н. Ющук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В настоящее время заболевания системы органов кровообращения занимают в Российской Федерации первое место в структуре смертности населения. Одной из основных причин смертности пациентов от сердечно-сосудистых заболеваний является ишемическая болезнь сердца и ее наиболее драматическое проявление - острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМПST). С начала XXI века, несмотря на значительные положительные сдвиги в лечении заболеваний системы органов кровообращения, количество ИМПST в Российской Федерации выросло почти в два раза (Ежегодный Государственный Доклад о состоянии здоровья населения РФ 2009, 2010 гг.). Аналогичная картина наблюдается в большинстве промышленно развитых стран Европы и Северной Америки. Наблюдаемое в течение последнего десятилетия снижение госпитальной летальности от ИМПST достигнуто, прежде всего, за счет активного внедрения в клиническую практику реперфузионных стратегий лечения - фармакологической (системная тромболитическая терапия, ТЛТ) и интервенционной (чрескожное коронарное вмешательство, ЧКВ). Состоявшаяся ранняя реперфузия миокарда, вне зависимости от способа достижения, безусловно улучшает ближайший и долгосрочный прогнозы течения ИМПST. С этих позиций представляется очевидным, что основное направление в развитии современной неотложной кардиологии заключается в совершенствовании применяемых реперфузионных стратегий, в частности, к минимизации риска их проведения для улучшения профиля безопасности пациента. Данные целого ряда международных рандомизированных клинических исследований (МРКИ), опубликованные в течение последнего десятилетия свидетельствуют, что первичное ЧКВ превосходит по эффективности и безопасности традиционную ТЛТ (ARMS, ASSENT IV, ESPRIT, ESCOBAR, GUSTO-IIв, PAMI-III, STENTIM I, STENTIM II). Однако, на сегодняшний день повсеместное применение данного метода реперфузии миокарда ограничивается целым рядом организационных, технологических и географических проблем. Поэтому традиционная ТЛТ по-прежнему остается максимально приближенной к пациенту реперфузионной стратегией. Системный тромболизис может использоваться как в качестве самостоятельной реперфузионной стратегии, так и в составе комбинированной реперфузии, когда сначала проводится ТЛТ и затем, спустя 3-12 часов, осуществляется организационно подготовленное ЧКВ. Результаты многочисленных МРКИ свидетельствуют, что системная ТЛТ статистически значимо снижает летальность от ИМПST, уменьшает риск развития ОСН и других, в том числе фатальных, осложнений данного заболевания (AIMS, ASSET, ASSENT I-III, EMERAS, EMIP, GISSI-I,II, GREAT, ISAM, ISSIS-2, ISSIS-3, LATE, MITI, ТЕАНАТ, USIM). И в то же время, ретроспективный анализ базовых исследований, посвященных изучению влияния ТЛТ на течение ИМПST, выявил факт достоверного увеличения частоты встречаемости такого грозного осложнения данного заболевания, как ранний наружный разрыв сердца (НРС) (Г.И. Сторожаков, 2007; GISSI-II, 1997; R.C. Becker et al., 1999; K.D. Hutchins et al., 2002; U. Stenestrand et al., 2003; H. Bueno et al., 2005; E.C. Keely et al., 2005, 2007). Складывается определенный парадокс: по мере широкого внедрения в клиническую практику ТЛТ общая смертность в остром периоде ИМПST, существенно снижается, а от НРС - растет, составляя по данным упомянутых авторов до 15-17% всех летальных исходов. Причины данного явления оставались не до конца понятными. Результаты изучения фармакологической реперфузии на животных моделях и аутопсийные материалы демонстрируют взаимосвязь между проведением ТЛТ и развитием специфических изменений зоны инфаркта миокарда, которые не встречаются ни в случаях проведения первичного ЧКВ, ни в случаях отказа от реперфузионной стратегии вообще. Подобные изменения зоны инфаркта миокарда, по литературным данным, могут быть обусловлены деструкцией коллагенового матрикса, экстравазацией эритроцитов в реперфузированный миокард с развитием внутримиокардиальных кровоизлияний, а также нарушением венозного оттока из зоны некроза при восстановлении антеградного кровообращения (И.Е. Галанкина, 1990; Peuhkurinen K. et al., 1996; Mukhejee R., et al., 2003). Однако, непосредственные патогенетические механизмы развития ранних НРС на фоне проведения ТЛТ остаются до конца не определенными. В частности, нет однозначного ответа на вопрос, является ли НРС специфическим геморрагическим осложнением ТЛТ или этот феномен следует рассматривать в рамках концепции реперфузионного повреждения. Без решения этой дилеммы не будет ответа еще на один, практически очень важный вопрос - насколько риск развития ранних НРС ограничивает стандартное применение метода ТЛТ с точки зрения безопасности пациента. В этой связи необходимо отметить, что НРС является одним из самых опасных осложнений ИМПST, поскольку даже в случае своевременного оказания высокотехнологичной хирургической помощи, летальность при его развитии превышает 90% (Г.И. Сторожаков, 2007). Поэтому представляется очевидным, что уточнение механизмов развития НРС при проведении ТЛТ приведет к минимизации риска развития этого осложнения ИМПST и, в конечном итоге, к дальнейшему снижению летальности в широкой популяции пациентов с ишемической болезнью сердца. Необходимость уточнения механизмов патогенеза ранних НРС и разработка комплексного подхода к прогнозированию и профилактике данного осложнения ИМПST определяют актуальность проведенного исследования.

Цель исследования. Изучение взаимосвязи системной тромболитической терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и наружных разрывов сердца для выявления закономерностей развития, определения подходов к прогнозированию и профилактике данного осложнения.

Задачи исследования

1. Изучить структуру летальности больных ИМПST в зависимости от применявшейся реперфузионной стратегии.
2. Исследовать морфологический субстрат наружных разрывов сердца у больных ИМПST.
3. Изучить взаимосвязь времени от дебюта ИМПST до начала тромболитической терапии и риска развития наружных разрывов сердца.
4. Определить влияние конкретных тромболитических препаратов на частоту развития наружных разрывов сердца.
5. Выявить новые и уточнить имеющиеся предикторы наружного разрыва сердца в остром периоде ИМПST.
6. Создать базу данных и на ее основе разработать математическую модель прогнозирования развития наружных разрывов сердца у пациентов - кандидатов на проведение тромболитической терапии.
7. Разработать алгоритм действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии.

Научная новизна исследования. В процессе исследования установлена взаимосвязь между ранними наружными разрывами сердца и тромболитической терапией ИМПST. Впервые проведено обобщение механизмов патогенеза и выявлен морфологический субстрат ранних наружных разрывов сердца, развившихся на фоне проведения тромболитической терапии, что позволило отнести их к геморрагическим осложнениям данного метода лечения ИМПST. На основании данных статистического анализа впервые выделена совокупность демографических, анамнестических, клинико-инструментальных предикторов наступления ранних наружных разрывов сердца при проведении системного тромболизиса. С учетом выделенной совокупности предикторов впервые разработаны математические модели прогнозирования ранних наружных разрывов сердца при проведении тромболитической терапии и созданы алгоритмы поддержки принятия решения о выборе индивидуальной реперфузионной стратегии при лечении ИМПST.

Практическая значимость исследования. В процессе исследования выявлены предикторы развития ранних наружных разрывов сердца при проведении тромболитической терапии у больных с ИМПST, из числа демографических, анамнестических и клинико-инструментальных данных. Выделена совокупность предикторов, доступных врачу на догоспитальном или раннем госпитальном этапах к моменту принятия решения о выборе реперфузионной стратегии, и на ее основе разработаны математические модели прогнозирования НРС. С использованием созданных моделей прогнозирования разработаны алгоритмы действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии в целях минимизации индивидуального риска развития НРС при проведении ТЛТ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наружный разрыв сердца у больного с ИМПST, возникший в первые сутки после проведения тромболитической терапии, является геморрагическим осложнением данного метода лечения.
2. Морфологическим субстратом раннего наружного разрыва сердца после проведения тромболитической терапии является геморрагическая трансформация зоны инфаркта.
3. Применение тромболитической терапии, уменьшая общее количество летальных исходов, приводит к изменению структуры летальности в виде статистически достоверного роста числа ранних наружных разрывов сердца.
4. На основании выявленной совокупности демографических, анамнестических, клинико-инструментальных предикторов наружного разрыва сердца созданы математические модели прогнозирования развития данного осложнения ИМПST.
5. Разработан алгоритм действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии, позволяющий минимизировать индивидуальный риск развития наружного разрыва сердца при проведении тромболитической терапии.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделений кардиореанимации и неотложной кардиологии ГКБ №52 Департамента здравоохранения г. Москвы, а также используются в научном и педагогическом процессах на кафедре терапии №1 ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ. На основе материалов диссертации изданы учебно-методических пособия для врачей: Современная тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда, 2004 г. и Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда. Данные доказательной медицины, 2008 г. Учебно-методические пособия утверждены Ученым советом МГМСУ и Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов РФ с присвоением соответствующего грифа.

ичное участие автора в разработке проблемы. Автор самостоятельно осуществлял лечение больных с острым инфарктом миокарда, включенных в исследование, в том числе проводил оценку электрокардиографических, эхокардиографических, клинических и лабораторных показателей эффективности тромболизиса. На основе проанализированной медицинской документации создана база данных, проведен одномерный статистический анализ с выделением предикторов наружного разрыва сердца. Автор принимал участие в разработке математических моделей прогнозирования разрывов миокарда и создал и внедрил в практику алгоритм действий врача при принятии решения о выборе реперфузионной стратегии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 10 в рецензируемых журналах.

Апробация. Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов Кардиология: реалии и перспективы (Москва, 2009 г.), международной юбилейной конференции памяти профессора В.Н. Орлова (Москва, 2010 г.). Апробация проведена на совместной конференции кафедры терапии №1 ФПДО, кафедры терапии №2 ФПДО, кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО МГМСУ и врачей ГКБ №52 Департамента здравоохранения г. Москвы 27 октября 2010 г.

Объем и структура работы.        Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста  и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав с описанием материалов и методов исследования, изложением результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен 54 таблицами и 19 рисунками. Библиография содержит 304 источников, из них 70 отечественных и 234 иностранных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Проанализировано 1460 случаев инфаркта миокарда с подъемом ST сегмента (ИМПST), из них вошли в разработку 658 пациентов, экстренно госпитализированных в отделение кардиореанимации (ОКР) ГКБ №52 г. Москвы не позднее 12 часов от начала ангинозного приступа (в среднем через 6,12,3 часа). Во всех случаях диагноз устанавливался на основании действующих рекомендаций (ВОЗ, ВНОК, ЕОК/АКК, 2002, 2009 гг.) и соответствовал общепринятой в настоящее время дефиниции ИМПST. В исследование включено 355 женщин в возрасте от 47 до 85 лет (средний возраст 62,28,4 лет) и 303 мужчины от 41 до 78 лет (средний возраст 59,18,3). Все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию согласно действующим на момент их госпитализации национальным рекомендациям.

Дизайн исследования

II ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ                        I ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ (ретроспективный)                                        (проспективный)

1993 - 2003 гг.                                        2003  Ц  2009 гг

Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе исследования, носившем характер проспективного динамического активного когортного исследования (2003 - 2009 гг.), проведено обследование, наблюдение и лечение 577 пациентов с ИМПST. 367 больным ТЛТ проводилась по стандартной методике, с учетом показаний и противопоказаний, согласно рекомендациям ВНОК и АСС/АНА (2004, 2009 гг.). Группу сравнения составили 210 пациентов с ИМПST, которым, несмотря на имевшиеся показания, ТЛТ в силу технических причин не проводилась. Демографические показатели и клинико-анамнестические характеристики обеих групп представлены в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная клиническая характеристика пациентов

Признак	Без ТЛТ (n=210)	ТЛТ (n=367)	P
Возраст (Msd))	62,48,3	61,27,7	0,282
Женщины (n)	111 (52,9%)	176 (47.1%)	0,262
Мужчины (n)	99 (47,1%)	191 (52,9%)	0,262
Нестабильная стенокардия, предшествовавшая ИМПST (n)	96 (45,7%)	187 (50,9%)	0,229
Первый ИМПST	100 (47,6%)	178 (48,5%)	0,863
Артериальная гипертония в анамнезе (n)	102 (48,6%)	164 (44,7%)	0,386
Сахарный диабет (n)	60 (28,6%)	102 (27,8%)	0,848
Класс острой сердечной недостаточности  по Killip (n)
I	126 (60,0%)	232 (63,2%)	0,476
II-IV	84 (40,0%)	135 (36,8%)	0,476
окализация ИМПSТ (n)
Инфаркт миокарда передне-септальной области	93 (44,3%)	136 (37,1%)	0,093
Распространенный передний инфаркт миокарда	48 (22,9%)	108 (29,4%)	0,098
Инфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ	50 (23,8%)	107 (29,2%)	0,175
Инфаркт миокарда боковой стенки ЛЖ	2 (1,0%)	1 (0,3%)	0,301
Нижне-боковой инфаркт миокарда	12 (5,7%)	11 (3,0%)	0,124
Инфаркт миокарда нижней и задней стенок ЛЖ	4 (1,9%)	1 (0,3%)	0,061
Циркулярный верхушечный инфаркт миокарда	1 (0,5%)	3 (0,8%)	1,0
Время от дебюта ИМПSТ (ч)	5 (2-12)*	5 (1-11)*	1,0
Умершие в госпитальный период (n)	32 (15,2%)	35 (9,5%)	0,043
из них:
0-1 сутки ИМПST	13 (6,2%)	21 (5,7%)	0,855
2-7 сутки ИМПST	16 (7,6%)	14 (3,8%)	0,053
8-21 сутки ИМПST	3 (1,4%)	0 (0%)	0,048

       Как видно из приведенных в таблице 1 данных, анализируемые группы пациентов по демографическим показателям и исходным клинико-анамнестическим характеристикам не имели статистически значимых отличий.

Наружный разрыв сердца (НРС) явился непосредственной причиной смерти в 6 случаях в группе больных, не получивших ТЛТ, и в 16 случаях - на фоне ТЛТ. Помимо клинического материала, на первом этапе исследования были проанализированы показатели и структура летальности в обеих группах на основании данных аутопсий, проведенных во всех случаях летальных исходов.

Второй этап исследования представляет собой ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ИМПST, получивших ТЛТ (1993 - 2003 гг.). Проанализировано 883 медицинские карты больных, из них была отобрана и включена в основное исследование 81 история болезни пациентов, у которых исходом заболевания явился наружный разрыв сердца, верифицированный на аутопсии. Таким образом, была сформирована группа пациентов с НРС на фоне ТЛТ в которую вошло 16 случаев, выявленных на первом этапе, и 81 случай отобранный на втором этапе. Группу сравнения составил 351 больной, получивший ТЛТ, с иными исходами заболевания, наблюдавшийся на первом этапе. В качестве препаратов лизиса использовались стрептокиназа (стрептокиназа, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ; кабикиназа, Республика Беларусь) и тканевой активатор плазминогена (актилизе, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ;  метализе, Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ). Сравнительная характеристика пациентов, получивших ТЛТ, представлены в таблице 2.

Методы исследования

Общеклинические и лабораторные методы исследования. При поступлении пациентов уточнялись жалобы, осуществлялся сбор анамнеза, проводились физикальное и лабораторное обследование больного в соответствии с установленными стандартами медицинской помощи. Биохимическое исследование крови осуществлялось по общепринятым позициям с обязательной динамической оценкой биомаркеров некроза миокарда.

Таблица 2

Сравнительная характеристика пациентов, получивших ТЛТ (n=448)

Признак	Исход ИМПST		P
	НРС (n=97)	Без НРС (n=351)
Возраст (Msd)	70,97,3	59,98,6	0,001
Пол (мужчины/женщины) (n)	27/70 (27,8 / 72,2%)	217/134 (61,8 / 38,2%)	0,001
Нестабильная стенокардия, предшествовавшая ИМПST (n)	52 (53,6%)	179 (51,0%)	0,73
Первый ИМПST (n)	77 (79,4%)	168 (47,9%)	0,001
Сахарный диабет (n)	35 (36,1%)	97 (27,6%)	0,13
окализация ИМПST (n):
Инфаркт миокарда передне-септальной области	3 (3,1%)	136 (38,7%)	0,001
Распространенный передний инфаркт миокарда	65 (67%)	104 (29,6%)	0,001
Инфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ	2 (2,1%)	107 (30,5%)	0,001
Инфаркт миокарда боковой стенки ЛЖ	4 (4,1%)	0 (0%)	0,001
Нижне-боковой инфаркт миокарда	15 (15,5%)	0 (0%)	0,001
Инфаркт миокарда нижней и задней стенок ЛЖ	6 (6,2%)	1 (0,3%)	0,001
Циркулярный верхушечный инфаркт миокарда	2 (2,1%)	3 (0,9%)	0,329
Подъем сегмента ST>7 мм (n)	12 (12,4%)	0 (0%)	0,001
Подъем сегмента ST>5 мм (n)	83 (85,6%)	139 (40,0%)	0,001
Остро возникшие блокады ветвей пучка Гиса (n)	31 (32,0%)	114 (32,5%)	1,0
Признак Mir (n)	43 (44,3%)	42 (11,0%)	0,001
II-IV классы острой сердечной недостаточности по Killip (n)	58 (59,8%)	125 (35,6%)	0,001
Синусовая тахикардия	69 (71,1%)	192 (54,7%)	0,001
Артериальная гипертензия в остром периоде ИМПST (n)	33 (34,0%)	0 (0%)	0,001
Затяжной ангинозный приступ (n)	71 (73,2%)	158 (45,0%)	0,001
Рецидив болей за 24 часа (n)	55 (56,7%)	33 (9,4%)	0,001
Основные группы препаратов, применявшиеся у больных с ИМПST (n)
Бета-адреноблокаторы	51 (52,6%)	287 (81,8%)	0,001
Гепарин (на догоспитальном этапе)	59 (60,8%)	125 (35,6%)	0,001
Средства с положительным инотропным действием	24 (24,7%)	54 (15,4%)	0,04
Повторное введение морфина	63 (65,0%)	44 (12,5%)	0,001
Успех ТЛТ (n)	63 (65,0%)	231 (65,8%)	0,90
Умершие в госпитальный период (n)	97 (100%)	19 (5,4%)	0,001
из них:
0-1 сутки ИМПST	97 (100%)	5 (1,4%)	0,001
2-7 сутки ИМПST	0 (0%)	14 (4,0%)	0,046
8-21 сутки ИМПST	-	-

Электрокардиография. Электрокардиографическое исследование проводилось в 12 стандартных отведениях на аппарате Fukuda Denshi FSP-4101Н (Япония). Регистрация ЭКГ проводилась в положении пациента лежа на спине с вытянутыми вдоль туловища руками. При выраженной одышке регистрацию ЭКГ проводили в положении пациента полусидя. Для уточнения некоторых локализаций ИМПST дополнительно проводилась запись ЭКГ в отведениях V7-V9, V3R, V4R.

Анализ ЭКГ проводился по стандартной методике. Для повышения референтности оценки указанных показателей анализ ЭКГ проводился двумя независимыми экспертами, индекса Каппа в исследовании был равен 0,96. ЭКГ-исследование проводилось на догоспитальном этапе, при поступлении пациента в ОКР, через каждые 2 часа в течение первых суток наблюдения, а также во всех случаях ухудшения состояния пациента.

Эхокардиография. Ультразвуковое исследование сердца осуществлялось методом трансторакальной ЭхоКГ на аппаратах RX-400GE (США) и Vivid-3GE (США) синхронно со II стандартным отведением ЭКГ секторными датчиками частотой 2,5 МГц с использованием режима двухмерной эхокардиографии (В-режим), режима одномерного сканирования (М-режим) и режимов допплерографии (импульсно-волнового, постоянно-волнового и режима цветового допплеровского картирования). Визуализация сердечных структур осуществлялась из парастернального и верхушечного доступов в положении больного на спине и левом боку. Исследование ЛЖ включало измерение линейных показателей: конечно-систолического (КСР) (мм) и конечно-диастолического размеров (КДР) (мм), толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) (мм) и задней стенки (ЗС) ЛЖ (мм) в систолу и диастолу.

Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекс ММЛЖ рассчитывались в автоматическом режиме по формуле R. Devereux и N. Reichek. Расчет объемов ЛЖ и его глобальной систолической функции производился по методу дисков (модифицированный алгоритм Simpson) с определением стандартных параметров. Для оценки локальной сократимости ЛЖ использовали рекомендованное Американским обществом эхокардиографии (ASE) условное деление ЛЖ на 16 сегментов с выделением общепринятых вариантов сократимости. Для количественной оценки степени нарушения регионарной сократимости использовался индекс локальной сократимости (ИЛС, WMS). Диастолическая функция (ДФ) ЛЖ оценивалась методом допплерэхокардиографии (ДЭхоКГ). При наличии синусового ритма ДФ ЛЖ косвенно оценивалась через параметры, характеризующие трансмитральный кровоток (ТМК). При необходимости дополнительно анализировались параметры потока в легочных венах. ЭхоКГ исследование проводилось при поступлении пациента в ОКР и далее при нарастании клинической симптоматики ИМПST и/или его осложнений.

Морфологические методы исследования. Изучение морфологических данных проводилось во время аутопсий через 24 часа после констатации биологической смерти больных. У всех умерших при макроскопическом исследовании сердца определялись степень и распространенность атеросклероза коронарных артерий в соответствии с классификацией Ю.С. Петросяна и Л.С. Зингермана. Наряду с этим выявлялось наличие тромбов в КА, определялся тип коронарного кровообращения сердца.

       Морфологические изменения кардиомиоцитов изучали в гистологических препаратах, полученных из трех зон: некроза, периинфарктной зоны и зоны интактного миокарда. Гистологический материал обрабатывали по общепринятой методике, изготавливались срезы толщиной 4-5 мкм. Затем срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Соединительнотканные структуры миокарда изучались с помощью окрашивания срезов пикрофуксином по Ван Гизону.

Статистическая обработка полученных результатов

Для анализа данных применялись следующие классы математических методов и программные средства их алгоритмизации:

1. Методы математической статистики, реализованные в пакетах программ STATISTICA v6.1. (StatSoft, Inc., США), интерактивные алгоритмы, размещенные на сайтах com/quickcalc (GraphPad Software, Inc., США) и johnp71/ javastat.html (Arizona State University, США);

В целях описательной статистики проводились оценки параметров распределений количественных и качественных признаков. Для проверки гипотез о виде распределений количественных признаков использовалcя метод Шапиро-Уилка. Распределения количественных признаков описывались средними и среднеквадратическими отклонениями в случае нормального распределения, медианами и верхним и нижним квартилями в случае распределения, отличного от нормального. Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами. Для анализа данных применялся точный критерий Фишера (ТКФ), при сравнении несвязанных выборок использовались непараметрический тест Манна-Уитни (U). Относительные величины сравнивали друг с другом путем выявления пересечения их 95% доверительных интервалов. Различия считались статистически значимыми, если эти интервалы не перекрывались. На основании построенных четырехпольных таблиц сопряженности определялись отношение шансов (ОШ), диагностическая чувствительность (ДЧ) и диагностическая специфичность (ДС). Применялся метод логистической пошаговой регрессии с реализацией прямой и обратной процедур. Устойчивость полученной модели оценивалась по критерию Хосмера-Лемешова. Относительный вклад предикторов определялся по значениям отношения шансов и модулям стандартизованных коэффициентов уравнения. Нулевые гипотезы во всех видах статистического анализа отклонялись при вычисленном уровне значимости Р<0,05.

2. Методы математического моделирования по технологии нейронных сетей пакета ST Neural Networks 4.0 (StatSoft, Inc., США).

Для построения распознающих алгоритмов мы использовали нейросетевые методы пакета прикладных программ STATISTICA 6.1 (StatSoft, Inc., США). В данном пакете для решения задачи классификации нами использовались возможности построения нейросетей следующих архитектур:

• многослойный персептрон;
• сеть на основе радиальных базисных функций;
• инейная нейросеть.

Оценка качества моделей проводилась по графику снижения по эпохам ошибки классификации в ходе итерационного процесса обучения нейросети.

Построение многофакторных статистических моделей проводилось совместно с заведующей научно-исследовательской лабораторией биостатистики НИИ клинико-экономической экспертизы и фармакоэкономики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, доктором мед. наук О.Ю. Ребровой.

Результаты исследования и их обсуждение.

В результате проведенного анализа причин смерти в группах больных, не получивших и получивших ТЛТ, выявлено статистически значимое снижение количества летальных исходов при применении ТЛТ. Относительный показатель количества смертей в первой группе составил 15,2%, а во второй - 9,5% (р=0,043). Такая динамика отражает примерно 6 спасенных жизней на 100 пациентов с ИМПST. Этот успех безусловно связан с особенностью проводимого лечения, когда реперфузия, достигнутая вследствие эффективной ТЛТ, позволяет спасти бльший объем рабочего миокарда. Быстрое и своевременное восстановление коронарного кровотока, в свою очередь, приводит к стабилизации насосной функции сердца, тем самым предотвращая развитие ОСН. Полученные данные еще раз подчеркивают стратегическое преимущество ТЛТ над консервативной стратегией лечения пациентов с ИМПST. Наши данные соответствуют результатам целого ряда МРКИ, выявивших, что применение ТЛТ не только существенно снижает летальность, но и значительно уменьшает риск развития ОСН, улучшает ближайший и долгосрочный прогнозы при инфаркте миокарда в целом. Таким образом, на сегодняшний день ТЛТ остается золотым стандартом современной неинтервенционной стратегии лечения ИМПST.

В то же время, полученные нами данные свидетельствуют, что показатели летальности в первые сутки, которые являются определяющими в течении заболевания, не имели статистически значимых межгрупповых отличий и составили в группах без ТЛТ и с применением ТЛТ 6,2% и 5,7%, соответственно (р=0,855) (таб. 1). Этот факт привлекает внимание тем, что любая современная реперфузионная стратегия направлена на увеличение выживаемости и позитивное влияние на другие детерминанты прогноза именно в первые сутки заболевания. Применительно к ТЛТ, концепция золотого часа призывает вводить тромболитические препараты как можно раньше, имея конечной целью, прежде всего, снижение летальности. Однако полученные данные указывают на то, что в этот критически важный для дальнейшего течения заболевания период, применение ТЛТ не демонстрирует преимущества перед консервативной стратегией лечения ИМПST. В дальнейшем, к концу третьей недели заболевания, в нашем исследовании выявлено снижение летальности в группе ТЛТ, составившее 3,8% против 9% в группе больных, не получивших ТЛТ, и достигшее уровня статистической значимости. Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что применение ТЛТ не приводит к снижению летальности в первые сутки ИМПST. К концу первой недели заболевания отмечается тенденция к снижению этого показателя (р=0,053) и достоверное снижение частоты наступления летальных исходов наблюдается только к концу третьей недели заболевания (р=0,048). В данном контексте интерес представляют результаты мета-анализа 9 крупнейших МРКИ (58600 пациентов), посвященных изучению общей и сравнительной эффективности ТЛТ при остром инфаркте миокарда (GISSI-1, ISAM, AIMS, ISSIS-2, ISSIS-3, ASSET, USIM, EMERAS, LATE). Было продемонстрировано, что применение ТЛТ в первые сутки заболевания дало отрицательный результат: среди лечившихся тромболитическими препаратами умерло на 5 пациентов больше, чем в группе, не получавшей ТЛТ. Однако в дальнейшем, к 35 суткам, летальность в контрольной группе составила 11,5% против 9,6% в группе, получавшей ТЛТ.

В нашем исследовании анализ структуры летальности в группах показал, что наиболее частой причиной смерти пациентов, не получивших ТЛТ, была ОСН (таб. 3). Ее доля составила 59,4% среди всех летальных исходов. НРС был диагностирован у 18,8% от общего числа умерших.

Таблица 3

Структура летальности по результатам клинико-патологоанатомического анализа

Причина	Без ТЛТ (n=32)	ТЛТ (n=35)	Р
Острая сердечная недостаточность (n)	19 (59,4%)	13 (37,2%)	0,089
Наружный разрыв сердца, гемотампонада (n)	6 (18,8%)	16 (45,7%)	0,022
Другие причины,* в т.ч. геморрагии (n)	7 (21,9%)	6 (17,1%)	0,760
	0	2 (5,7%)	0,493

*Примечание к таб. 3. В группе, не получавшей ТЛТ, в 6 случаях летальный исход наступил на фоне непрерывно рецидивирующей фибрилляции желудочков (ФЖ) и в одном случае - вследствие массивной тромбоэмболии в систему легочной артерии на фоне флеботромбоза бедренной вены.

Таким образом, складывается определенная структура летальности среди пациентов, не получавших ТЛТ: на первом месте ОСН, более чем в два раза превышающая смертность как от первичной ФЖ, так и от НРС. Подобная структура летальности характерна для дотромболитической эры.

При анализе структуры летальности в группе, получившей ТЛТ, прежде всего, обращает на себя внимание статистически достоверное преобладание количества случаев НРС (45,7%). Этот показатель выводит НРС на первое место среди всех причин летальных исходов, зафиксированных в процессе нашего исследования. Таким образом, анализ полученных данных, позволяет утверждать, что ТЛТ не только увеличивает количество НРС, но и ускоряет появление этого грозного осложнения ИМПST.

В нашем исследовании проводилось изучение связи наступления реперфузии миокарда с развитием НРС. Этот вопрос представляется практически важным, поскольку имеющиеся литературные данные не дают на него однозначного ответа. Полученные данные указывают на то, что успех реперфузии не предопределяет наступление НРС. Этот вывод следует из анализа результатов исследования и свидетельствует, что было достигнуто практически одинаковое количество реперфузий как в группе с исходом в НРС, так и без него (65,0% против 65,8%, р=0,90). Одномерный анализ показал, что ОШ развития НРС при состоявшейся РП меньше единицы при ДИ [0,602; 1,539] (таб. 4).

Таблица 4

Частота развития наружных разрывов сердца в зависимости от эффективности проведенной ТЛТ

Группа	Наружный разрыв сердца		Размер группы
	Развился	Не развился
Реперфузия состоялась	63	231	294
Реперфузия не состоялась	34	120	154
Всего	97	351	448
Показатель	Значение	95% доверительный интервал
Точный критерий Фишера	0,904
Отношение шансов (ОШ)	0,963	0,602	1,539
Диагностическая чувствительность (ДЧ)	0,649	0,563	0,729
Диагностическая специфичность (ДС)	0,342	0,318	0,364

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии значимой связи между успехом ТЛТ и развитием НРС. Таким образом, восстановление кровотока по ИСКА не оказывает прямого влияния на частоту встречаемости НРС и не является неоспоримым фактором риска развития этого осложнения ИМПST при проведении ТЛТ.

В данном контексте несомненный интерес представляет изучение связи между НРС и временем от дебюта ИМПST до начала ТЛТ (ВОДЗ). В зависимости от ВОДЗ весь изучаемый контингент пациентов был разделен на три группы (0-3 часа, 3-6 часов и 6-10 часов соответственно).

По нашим данным, относительная частота возникновения НРС при ВОДЗ 0-3 часа составила 1,79%. При увеличении исследуемого показателя до 3-6 часов развитие НРС отмечалось в 6,16% случаев и почти достигло уровня статистической значимости (р=0,05), а при увеличении ВОДЗ до 6-10 часов - 17,74% (р<0,001).

Таблица 5

Частота НРС в зависимости от времени начала ТЛТ (n=1250)

№ подруппы	Время от дебюта заболевания до начала проведения ТЛТ (часы)	НРС развился (n)	НРС не развился (n)	Относительная частота возникновения НРС (%)
1	0-3	2	110	1,79
2	3-6	57	868	6,16*
3	6-10	38	175	17,84** #

*р1-2=0,05, **р2-3<0,001, #р1-3<0,001

Таким образом, с увеличением времени от дебюта ИМПST до начала проведения ТЛТ возрастает частота возникновения разрывов сердца. Так, количество НРС при проведении ТЛТ спустя 6 и более часов от начала симптоматики ИМПST возросло почти в 10 раз по сравнению с временным промежутком 0-3 часа.

Оценка взаимосвязи ВОДЗ и НРС методом одномерного анализа показала, что шанс развития НРС при проведении ТЛТ спустя 3 и более часа от дебюта заболевания в 5 раз выше шанса НРС при ТЛТ, проведенной в срок до 3 часов (ДИ [1,340; 18,697], р=0,009). При проведении ТЛТ спустя 6 и более часов от дебюта заболевания в 3,6 раза больше шансов развития НРС, чем при ТЛТ, предпринятой в более ранние сроки (ДИ [2,328; 5,567], р=0,001).

Таким образом, ВОДЗ более 3 часов является фактором риска развития НРС у пациентов, получивших ТЛТ, и демонстрирует следующую закономерность: чем больше прошло времени от начала клинической симптоматики ИМПST до начала ТЛТ, тем выше риск развития НРС у данного контингента больных. Наши данные, подтверждая концепцию золотого часа для ТЛТ,  также демонстрируют возможность профилактики НРС за счет максимально раннего проведения тромболизиса.

Для выявления взаимосвязи НРС и ТЛТ были изучены клинико-патологоанатомические эпикризы во всех случаях летальных исходов. В нашем исследовании у всех умерших пациентов с достигнутой реперфузией, выявленной прижизненно на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных, на вскрытии подтвержден факт восстановления антеградного кровотока по ИСКА. При микроскопическом исследовании обращали на себя внимание следующие закономерности (рис. 1-4):

- имбибиция кровью стромы миокарда в зоне инфаркта, появившаяся в первые сутки ИМПST. Выявлялось пропитывание формирующегося очага некроза эритроцитами и образование очагов миоцитолиза.

- в большинстве кардиомиоцитов инфарктной зоны выявлены выраженные контрактурные повреждения; в центральных участках зоны инфаркта среди контрактурных повреждений отмечались островки живых кардиомиоцитов, которые располагались вокруг сосудов;

- отмечался отек стромы с деструкцией стромальных элементов вплоть до разрыва волокон коллагена;

- обращало на себя внимание большое количество полиморфноядерных лейкоцитов, выявляемых в центральных участках инфаркта, появление макрофагов и лимфоцитов, также располагавшихся центрально среди некротизированных кардиомиоцитов.

Рис. 1. Микропрепарат миокарда больного Р. Окраска гематоксилином и эозином. Х 50.

Рис. 3. Микропрепарат миокарда больной И. Окраска гематоксилином и эозином. Х 50.

Рис. 2. Микропрепарат миокарда больного Г. Окраска гематоксилином и эозином Х100.

Рис. 4. Микропрепарат миокарда больной И. Окраска гематоксилином и эозином Х50.

Таким образом, реперфузия приводит к возникновению реактивных изменений в ранние сроки (в течение 1 суток). По сравнению с ИМПST без ТЛТ повышенное количество полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов и лимфоцитов объясняется восстановлением антеградного кровотока с диффузным геморрагическим пропитыванием миокарда. Это в определенной степени свидетельствует о том, что процесс репарации ИМПST при наличии восстановленного кровотока протекает более ускоренными темпами, чем при ИМПST не леченном ТЛТ. Клиническим подтверждением данного хода событий является ускорение электрокардиографических признаков формирования очага некроза, более раннего и массивного поступления кардиоспецифических ферментов в периферический кровоток и, вероятно, формирование ранних НРС.

Указанные изменения выявлялись во всех случаях реперфузии и принципиально отличали морфологическую картину от таковой при типичном ишемическом инфаркте миокарда.

Не у всех пациентов, получивших ТЛТ, состоялась реперфузия миокарда. При патологоанатомическом исследовании в данной группе также выявлялось геморрагическое пропитывание зоны инфаркта, но менее выраженное, чем при состоявшейся реперфузии: кровоизлияния располагались по периферии зоны инфаркта и периваскулярно, при этом не встречались признаки плотной имбибиции эритроцитами зоны инфаркта (рис. 5, 6).

Рис. 5. Микропрепарат миокарда больного Е. Окраска гематоксилином и эозином Х 100.

Рис. 6. Микропрепарат миокарда больного Ц. Окраска гематоксилином и эозином Х50.

Гистологическая картина острого инфаркта миокарда, леченного ТЛТ, отражает процесс геморрагической трансформации ишемического инфаркта миокарда с образованием очагов кровоизлияний и геморрагического пропитывания инфарцированного миокарда.

Таким образом, патологоанатомические данные, наблюдавшиеся при НРС, возникшем на фоне ТЛТ, имели общие черты вне зависимости от успешности проведенного тромболизиса. Во всех случаях присутствовала картина геморрагической трансформации ишемического инфаркта миокарда, более выраженная при состоявшейся реперфузии.

Представляется важным выделить патогенетические механизмы, которые могут привести к НРС даже в условиях полного восстановления кровотока по ИСКА. Прежде всего, успешная реперфузия существенно ускоряет гибель кардиомиоцитов, уже неспособных к восстановлению. Скорость, с которой происходит этот процесс, не позволяет включиться адаптационным механизмам, и поэтому большинство НРС на фоне ТЛТ встречается именно в первые 24 часа от дебюта ИМПST. При выраженном преобладании притока над оттоком происходит избыточный выход форменных элементов в зону повреждения, приводя к геморрагическому пропитыванию стромы, кардиомиоцитов и межклеточных пространств. Происходит поступление в зону инфаркта полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов и лимфоцитов, что приводит к возникновению реактивных изменений в ранние сроки инфаркта. Выработка макрофагами коллагеназ способствует дальнейшему разрушению экстрацеллюлярного матрикса.

Заслуживает внимания еще один фактор, способствующий увеличению числа НРС на фоне ТЛТ при ИМПST: непосредственное отрицательное влияние тромболитика на ишемизированный миокард. Проведен сравнительный анализ взаимосвязи НРС и использованного для проведения тромболитической терапии препарата (рис. 7).

Рис. 7. Частота развития НРС при применении СК и ТАП (n=1250)

Полученные данные свидетельствуют, что при проведении ТЛТ стрептокиназой, процент развившихся НРС составил 11,5 %. Принципиально отличались результаты ТЛТ, проведенной тканевым активатором плазминогена: относительный показатель произошедших НРС в этом случае составил 1,5% и статистически значимо отличался от показателя, полученного при использовании стрептокиназы (р<0,001). Одномерный анализ подтвердил факт зависимости частоты НРС от примененного препарата лизиса. Так, шанс развития НРС при использовании СК более чем в 8,5 раза выше шанса наступления НРС при назначении ТАП (таб. 6).

Таблица 6

Частота развития наружных разрывов сердца в зависимости от выбора препарата для ТЛТ

Группа	Наружный разрыв сердца		Размер группы
	Развился	Не развился
Стрептокиназа	90	693	783
ТАП	7	460	467
Всего	97	1153	1250
Показатель	Значение	95% доверительный интервал
Точный критерий Фишера	0,0001
Отношение шансов (ОШ)	8,534	3,990	18,246
Диагностическая чувствительность (ДЧ)	0,928	0,860	0,964
Диагностическая специфичность (ДС)	0,399	0,393	0,402

Такая закономерность, с нашей точки зрения, объясняется прямым деструктивным действием циркулирующего в кровотоке плазмина на основные структурные элементы коллагенового каркаса миокарда. В данном случае ключевую роль играют фармакокинетические и фармакодинамические особенности стрептокиназы. Применение этого препарата приводит к генерализованной плазминемии, сохраняющейся в течение нескольких часов от момента введения, что является характерной  особенностью всех тромболитиков первой генерации. Массивное прямое поступление плазмина из системного кровотока в инфарцированную ткань оказывает прямое разрушающее действие на волокна коллагена, приводя к НРС.

В отличие от СК, действие ТАП, как и других тромболитических препаратов второй генерации, реализуется только на поверхности тромба и не приводит к системной плазминемии.

Таким образом, полученные данные позволяют выделить основные механизмы развития НРС:

1) Тромболитики обладают прямым повреждающим действием на инфарцированный миокард, вызывая его геморрагическую трансформацию вплоть до развития геморрагического инфаркта миокарда: происходящая под действием тромболитиков плазмин-индуцированная деструкция интерстициального коллагена в совокупности с геморрагическими изменениями инфарктной зоны резко ослабляет прочность пораженного миокарда и способствует его разрыву. Этот механизм работает вне зависимости от успеха РП и обусловлен самим фактом применения тромболитика. Степень повреждающего действия определяется особенностями фармакокинетики и фармакодинамики конкретного тромболитического препарата.

2) Реализация механизма развития НРС в большой степени зависит от целого ряда индивидуальных характеристик конкретного пациента, получающего ТЛТ, в том числе от ВОДЗ.

3) По литературным данным, состоявшаяся реперфузия сама по себе может ускорять некроз необратимо поврежденных кардиомиоцитов, что приводит к ранним разрывам миокарда. Однако, результаты нашего исследования не позволяют однозначно поддержать эту гипотезу.

Обобщая собственные и литературные данные, мы полагаем, что введение тромболитических препаратов является самостоятельным фактором возникновения геморрагической трансформации ишемического инфаркта миокарда за счет выраженного прямого действия тромболитика. Более выраженная геморрагическая трансформация зоны инфаркта на фоне состоявшейся реперфузии связана с несоответствием восстановленного притока блокированному оттоку крови из зоны инфаркта.

       Важной практической задачей нам представляется выявление совокупности предикторов наступления НРС.

Сравнительный анализ демографических показателей обеих групп показал, что пациенты в группе с НРС оказались в среднем на 11 лет старше, чем в группе без НРС, их средний возраст составил 70,97,3 лет против 59,98,6 лет, соответственно. Различия достигли уровня статистической значимости (р=0,001). При оценке зависимости развития НРС от возраста больного нами выявлено, что у больных старше 70 лет шанс развития данного летального осложнения в 5 раз выше, чем у более молодых, при 95% ДИ в пределах от 3,029 до 8,536, р<0,001. Таким образом, возраст больного более 70 лет может расцениваться как предиктор НРС при проведении ТЛТ. Данный факт представляется важным в связи с увеличением популяции пожилых людей в мире.

Сравнительный анализ продемонстрировал статистически значимое преобладание пациентов женского пола в группе с НРС (р=0,001). ОШ развития НРС в зависимости от пола пациента демонстрирует более чем 4-кратный рост опасности НРС при проведении ТЛТ у женщин (95% ДИ [2,570; 6,856], р<0,001. Таким образом, анализ демографических показателей свидетельствует, что наиболее вероятным кандидатом в группу с исходом в НРС является женщина в возрасте около 70 лет, получившая ТЛТ по поводу ИМПST.

Нами анализировались следующие анамнестические данные больных: первый в жизни пациента инфаркт миокарда, наличие сахарного диабета и гипертонической болезни.

Разрывы сердца чаще возникали у больных с первым в жизни ИМПST - 79,4% в группе с НРС против 47,9% в группе с другими исходами (р<0,001). Изучение ОШ продемонстрировало, что вероятность возникновения НРС в результате первого в жизни больного ИМПST примерно в 4,2 раза выше, чем при повторном инфаркте миокарда (95% ДИ [2,467; 7,124], р=0,001). Такая закономерность представляется вполне обоснованной, поскольку многочисленные морфологические исследования указывают, что причиной высокой частоты разрывов сердца при данном виде ИМПST является отсутствие сформированного коллатерального кровоснабжения миокарда. В отличие от больных с длительным стажем ИБС, у которых имеет место так называемое прекондиционирование миокарда, развитие ИМПST на неподготовленном к ишемии миокарде существенно повышает риск развития НРС и способствует выраженной инфарктной экспансии в отсутствии компенсаторных механизмов. Таким образом, первый инфаркт миокарда является патогенетически обоснованным предиктором НРС у пациентов, получивших ТЛТ.

Наличие сахарного диабета представлялось нам важным анамнестическим признаком для прогнозирования НРС, учитывая негативную роль данного фонового заболевания в патогенезе ИБС, ее обострений и осложнений. Однако анализ полученных данных показал, что в группе ИМПST с исходом в НРС частота встречаемости сахарного диабета составила 36,1%, в то время, как в группе без НРС - 27,6%, различия не достигли уровня статистической значимости (р=0,13). Таким образом, вероятность развития НРС не зависит от наличия или отсутствия сахарного диабета как фонового заболевания (ОШ=1,478; 95% ДИ [0,921; 2,374], р=0,131). По-видимому, характерные изменения коронарного русла и миокарда, отвечающие дефиниции диабетического сердца, способствуют в большей степени быстрому развитию прогрессирующей ОСН, чем возникновению НРС.

       Следующим важным анамнестическим признаком, оценивавшемся в нашем исследовании, явилась гипертоническая болезнь. Нам представляется принципиальным разделение понятий гипертонической болезни в анамнезе в качестве фонового заболевания и артериальной гипертензии - симптома, сопровождающего течение острого периода ИМПST. В данном разделе мы рассматривали именно наличие гипертонической болезни как фонового заболевания. Полученные данные демонстрируют, что при сборе анамнеза при поступлении больного, достоверно факт наличия заболевания выявить удалось лишь у 37% пациентов, страдавших гипертонической болезнью. Эти пациенты имели на руках выписки о предыдущих госпитализациях с указанием на гипертоническую болезнь или могли четко изложить анамнез. Поэтому для оценки связи развития НРС с гипертонической болезнью в анамнезе использовались Эхо-КГ показатели, верифицирующие наличие гипертрофии левого желудочка (таб. 7).

Таблица 7

Значения показателей толщины стенок и массы миокарда ЛЖ у больных анализируемых групп (MSD)

Показатели	Группа с НРС (n=86)	Группа без НРС (n=348)
ТЗС, мм	10,91,1	11,91,2*
ТМЖП, мм	11,10,8	12,11,2*
ММЛЖ, г	237,719,1	266,718,3*
ИММЛЖ, г/м2	111,510,6	123,19,9*

*р<0,01 различия между группами

Было установлено, что для больных с ИМПST с исходом в НРС характерны небольшие средние значения ММЛЖ, ТЗС и ТМЖП, составившие 237,719,1 г, 10,91,1 мм и 11,10,8 мм, соответственно. Группа больных без исхода в НРС характеризовалась статистически достоверно бльшими величинами изучаемых показателей. Среднее значение ИММЛЖ в группе без НРС оказалось на 10,4% больше аналогичного показателя в группе с исходом в НРС. Несмотря на это, относительная частота встречаемости небольшой массы миокарда в группе с НРС статистически значимо не отличалась от частоты встречаемости данного показателя в группе без НРС в исходе ИМПST и составила 33,7% и 33,3%, соответственно (р=0,944). Таким образом, убедительных данных о взаимосвязи гипертонической болезни в анамнезе с наступлением НРС в ходе ИМПST нам получить не удалось. Вместе с тем, имеются литературные данные, указывающие на снижение риска НРС при сформированной гипертонической болезни (Б.И. Гороховский, 2001).

Нами были выделены клинические особенности течения предразрывного периода у больных ИМПST. При динамическом наблюдении учитывались: наличие нестабильной стенокардии, предшествовавшей ИМПST, продолжительность и тяжесть ангинозного приступа, частота сердечных сокращений, нарушения ритма и проводимости сердца, а также некоторые особенности клинического течения заболевания (рис. 8).

Рис. 8. Частота встречаемости клинических признаков, характерных для предразрывного периода ИМПST на фоне ТЛТ

Нестабильная стенокардия, предшествовавшая развитию инфаркта миокарда, выявлялась практически одинаково часто в  первой и второй группах наблюдения - 53,6% и 51,0% случаев, соответственно, статистического различия между группами не выявлено (р=0,73). Полученные данные свидетельствуют, что вероятность развития НРС у изучаемого контингента пациентов не зависит от наличия или отсутствия клиники нестабильной стенокардии, предшествовавшей ИМПST.

Затяжным ангинозным приступом считался болевой синдром продолжительностью более 90 минут, требующий применения наркотических анальгетиков не менее двух раз в указанный период времени. Частота встречаемости подобного ангинозного приступа статистически значимо была выше у больных с исходом в НРС (73,2% против 45,0%, р<0,001). В этой же группе достоверно чаще отмечалось рецидивирование болевого синдрома в течение первых 24 часов от дебюта инфаркта миокарда (56,7% против 9,4%, р<0,001). Такая клиническая симптоматика отражает продолжающуюся инфарктную экспансию с вовлечением в зону ишемии и повреждения новых участков интактного миокарда, что создает дополнительные предпосылки для развития НРС.

Результаты одномерного анализа свидетельствуют, что ОШ развития НРС у пациентов с затяжным ангинозным приступом в дебюте заболевания в 3,3 раза выше, чем в отсутствие данного признака. Еще более убедительным предиктором НРС представляется рецидивирование ангинозного синдрома в течение первых суток ИМПST, вероятность развития НРС в данной клинической ситуации повышается в 12,6 раза (95% ДИ [7,382; 21,575]) (р=0,001). Таким образом, присутствие в клинической картине ИМПST таких признаков как затяжной ангинозный приступ и рецидивирование болевого синдрома в течение первых суток определяет высокий риск развития НРС у пациентов, получивших ТЛТ.

Нами изучалось влияние артериальной гипертензии как симптома, сопровождающего течение ИМПSТ. Полученные данные свидетельствуют, что почти у трети пациентов с НРС (34,0%) в предразрывном периоде отмечалась рефрактерная к медикаментозной терапии артериальная гипертензия более 140/90 мм рт.ст. В группе сравнения этот симптом не наблюдался (р<0,001)

При таком распределении изучаемого признака по группам ОШ не рассчитывается и формально равно бесконечности, при этом отмечается 100% ДС. Полученные данные позволяют считать рефрактерную артериальную гипертензию в ходе ИМПST высокоспецифичным предиктором НРС.

Проведена оценка взаимосвязи развития НРС и ОСН (II-IV Killip). В группе с НРС статистически значимо чаще диагностировалась ОСН указанных функциональных классов (59,8% против 35,6%, р<0,001), что закономерно отражает клиническую нестабильность данного контингента больных. Одномерный анализ показал возрастание шанса развития НРС почти в 2,7 раза у больных с ОСН по сравнению с группой пациентов без данного признака (95% ДИ [1,699; 4,255], р=0,001). В этой связи результаты изучения ряда Эхо-КГ параметров, характеризующих сократительную способность миокарда в остром периоде ИМПST, продемонстрировали наличие связи между частотой встречаемости НРС и инструментальными признаками ОСН (рис. 9).

Рис. 9. Отношение шансов развития наружного разрыва сердца в зависимости от Эхо-КГ показателей (95% ДИ)

Известно, что чем обширнее зона ишемии миокарда, тем выше значение индекса локальной сократимости (ИЛС). ИЛС равный или превышающий 2-2,5 является достоверным предиктором развития осложнений ИМПST, в том числе ОСН и внезапной смерти даже у клинически благополучных на момент исследования пациентов. По литературным данным наиболее высокий ИЛС встречается именно у пациентов, умерших от разрыва миокарда.

По нашим данным, увеличение ИЛС более 2 наблюдалось у 76,7% пациентов с НРС и 65,8% больных с другими исходами, различия достигли уровня статистической значимости (р=0,0468). Однако при одномерном анализе нам не удалось продемонстрировать взаимосвязь ИЛС 2 c риском развития НРС, поэтому данный показатель не может быть использован в качестве независимого предиктора раннего НРС у больных, получивших ТЛТ. Значение данного показателя логически связано с еще одним крайне важным параметром - фракцией выброса (ФВ) ЛЖ.

Общая сократительная функция миокарда ЛЖ при ИМПST зависит от степени потери сократительной способности инфарцированных зон с одной стороны, и компенсаторного гиперкинеза интактного миокарда - с другой. По литературным данным, снижение ФВ ЛЖ у больных с ИМПST менее 40% считается независимым предиктором неблагоприятного прогноза, поскольку указывает на наличие ОСН.

В нашем исследовании гиперкинез интактного миокарда при ФВ<40% был выявлен у 60,1% больных с НРС и лишь у 20,1% пациентов с иными исходами (р=0,0001). Проведенный одномерный анализ показал, что риск развития НРС при наличии изучаемого признака в 6 раз выше, чем при отсутствии оного. С учетом полученных данных, гиперкинез интактного миокарда при ФВ <40% является предиктором развития НРС, что логично объясняется наличием контрактильной несостоятельности миокарда.

При изучении еще одного ключевого эхокардиографического показателя - аневризматической деформации полости ЛЖ, продемонстрировано достоверное увеличение числа НРС в группе пациентов, имевших данный признак (43,0% против 22,4% в группе с иными исходами, р=0,0001). Риск развития НРС у пациентов с аневризматической деформацией ЛЖ в 2,6 раза выше, чем у больных без данного признака. Полученные нами данные совпадают с мнением ряда авторов и позволяют считать данный инструментальный показатель важной детерминантой прогноза ИМПST.

       Проведенный анализ позволил обобщить клинические особенности предразрывного периода ИМПST: затяжной ангинозный приступ,  рецидивирование болевого синдрома в первые сутки заболевания и наличие ОСН разной степени тяжести.

Нами выделено два клинических варианта развития НРС. В 86 случаях (88,7%) НРС протекал как один из вариантов внезапной смерти больных с ИМПST. Катастрофически быстро наступало резкое ухудшение состояния и смерть пациента так, что проведение исследований, верифицирующих это состояние, оказывалось практически невозможным. В момент наступления разрыва миокарда наблюдалась симптоматика ареактивного кардиогенного шока: резкое падение артериального давления до неопределяемых величин, урежение дыхания вплоть до полной остановки, признаки полной механической несостоятельности сердца: выраженный цианоз лица, шеи и верхней половины туловища, набухание шейных вен и парадоксальный пульс.

По данным ЭКГ-мониторирования из 86 летальных исходов в 82 случаях (95,3%) регистрировалась электромеханическая диссоциация, в 4 случаях (4,7%) наблюдался редкий идиовентрикулярный ритм, переходящий в асистолию.

В 11 случаях (11,3%) пациенты успевали пожаловаться на резкую, невыносимую боль за грудиной и/или в подложечной области. Затем быстро наступала потеря сознания. Незадолго до наступления НРС, выслушивался шум трения перикарда. Такой вариант развития НРС сопровождался стойкой артериальной гипотензией, рецидивированием болевого синдрома и появлением кратковременных синкопальных состояний, обусловленных резким рефлекторным замедлением ритма сердца вследствие повторных просачиваний небольших объемов крови в полость перикарда. В этих случаях при ЭКГ-мониторировании отмечалось резкое кратковременное урежение синусового ритма с последующим его восстановлением без медикаментозной коррекции. Смерть пациентов наступала при явлениях электромеханической диссоциации. Механизмом танатогенеза во всех случаях являлась гемотампонада полости перикарда.

Проведенный анализ ЭКГ в группах наблюдения показал, что подъем сегмента ST более 5 мм в двух и более смежных отведениях у больных с НРС встречается статистически значимо чаще, чем в группе с иным исходом заболевания (85,6% против 40,0%, р<0,001).

Элевация сегмента ST более 7 мм в 100% случаев ассоциировалась с НРС. Подобная закономерность объясняется тем, что подъем сегмента ST отражает разность потенциалов, возникающую между поврежденным и интактным миокардом в процессе реполяризации. Поэтому степень элевации сегмента ST прямо пропорциональна выраженности токов повреждения, что коррелирует с объемом вовлеченного в патологический процесс миокарда.

Подъем сегмента ST более 7 мм в двух и более смежных отведениях встречался только в группе пациентов с НРС. При таком межгрупповом распределении изучаемого признака ДС достигает 100% при 95% ДИ [0,992; 1,000], что свидетельствует о высокой прогностической ценности выявления подъема ST-сегмента более 7 мм при оценке риска НРС у конкретного больного.

ОШ развития НРС при подъеме сегмента ST более 5 мм составляет 9,042, ДИ [4,968; 16,440], при р=0,001. Полученные данные свидетельствуют, что выявление подъема сегмента ST более 5 мм является высокочувствительным предиктором НРС у пациентов, получивших ТЛТ.

Кроме широко известного электрокардиографического критерия тяжести ИМПSТ - подъема сегмента ST, нами изучалась частота встречаемости так называемого М-комплекса - признака Mir.

По результатам проведенного нами анализа, появление признака Mir в группе с НРС составило 44,3% против 11,0% в группе сравнения (р<0,001). ОШ развития НРС при наличии этого признака составляет 5,858 (ДИ [3,511; 9,777], р=0,001). Полученные данные позволяют отнести данную морфологию комплекса QRS к инструментальным предикторам НРС.

Стойкая синусовая тахикардия, не поддающаяся медикаментозной коррекции, регистрировалась на ЭКГ достоверно чаще в группе пациентов с НРС - 71,1% и 54,7%, соответственно (р=0,001). Одномерный анализ показал, что шанс развития НРС в группе больных со стойкой синусовой тахикардией в 2 раза выше, чем в группе с нормосистолией (ДИ [1,257; 3,311], р=0,004).

Таким образом, стойкая, не поддающаяся медикаментозной коррекции синусовая тахикардия является предиктором НРС при ИМПST леченном ТЛТ.

       В процессе дальнейшего изучения особенностей ЭКГ групп наблюдения нами было установлено, что нарушения внутрижелудочковой проводимости регистрировались примерно в одинаковом проценте случаев как в группе без НРС, так и среди пациентов, умерших от НРС. ОШ развития НРС при наличии остро возникших нарушений внутрижелудочковой проводимости меньше единицы при 95% ДИ [0,605; 1,577]. Полученные данные не позволяют отнести остро развившиеся блокады ветвей пучка Гиса к ЭКГ-предиктором НРС.

       Частота встречаемости основных ЭКГ-признаков предразрывного периода представлена на рис. 10.

Рис. 10. Особенности ЭКГ предразрывного периода

Представляет интерес выявление локализации ИМПST наиболее уязвимой по развитию разрыва сердца (рис. 11).

Инфаркт миокарда передне-септальной области достоверно реже приводил к НРС (р=0,001). Лишь 3 пациента (3,1%) группы с исходом в НРС имели инфаркт миокарда данной локализации. ОШ развития НРС при отсутствии передне-септальной локализации ИМПST составляет 19,820 [ДИ 6,509; 60,241]. Таким образом, шанс НРС при переднее-септальном ИМПST почти в 20 раз ниже шанса развития НРС при других локализациях. Полученные данные с высокой степенью достоверности позволяют исключить исследуемый признак из числа предикторов НРС. Противоположные результаты получены при распространенном переднем инфаркте миокарда. ИМПST данной локализации достоверно чаще встречался в первой группе, чем во второй и составил 67% и 29,6% случаев, соответственно (р=0,001). Таким образом, захват зоной инфаркта дополнительно верхушки и боковой стенки приводит к достоверному росту числа разрывов сердца. Одномерный анализ показал, что ОШ развития НРС при такой локализации ИМПST составляет 4,824 [ДИ 2,988; 7,788], при р=0.001. Диагностически значимая элевация ST сегмента в отведениях V1-V6 является предиктором НРС.

В наше исследование включено только 5 случаев циркулярного верхушечного ИМПST, частота встречаемости инфаркта миокарда данной локализации в обеих группах статистически значимо не отличалась (р=0,30). Поэтому наши данные, построенные на малом количестве наблюдений, не позволяют считать циркулярный верхушечный ИМПST предиктором НРС у пациентов, получивших ТЛТ.

В данном контексте интересным представляется анализ связи НРС с объемом инфарцирования нижней и боковой стенок левого желудочка. Так изолированный инфаркт миокарда нижней стенки ЛЖ крайне редко приводил к развитию разрыва сердца (2,1% против 30,5%). В то же время нижне-боковая локализация инфаркта миокарда достоверно чаще встречалась в группе с НРС (15,5% случаев) и не наблюдалась в группе с другими исходами. Инфаркт миокарда собственно боковой стенки ЛЖ в нашем исследовании встречался редко, но все 4 случая данной локализации ИМПST привели к формированию НРС. Захват зоной инфаркта нижней и задней стенок ЛЖ ассоциировался с бльшим риском НРС, так в 1 и 2 группах данная локализация ИМПST встречалась в 6,2% и 0,3%, соответственно (р=0,001). Результаты одномерного анализа указывают на то, что шанс наступления НРС при нижней локализации ИМПST более чем в 20 раз ниже, чем при ином распространении инфаркта миокарда. Полученные данные позволяют исключить нижнюю локализацию ИМПST из числа возможных предикторов НРС, что с высокой степенью вероятности исключает возможность развития НРС при нижней локализации ИМПST. ОШ развития НРС при инфаркте миокарда нижней и задней стенок ЛЖ составляет 23,077, ДИ [3,584; 147,339], при р=0,001, что с высокой степенью достоверности позволяет считать данную локализацию высокоспецифичным (ДС=0,997) предиктором развития НРС.

В нашем исследовании ИМПST нижнее-боковой или боковой локализации встречался только в группе пациентов с НРС. При таком межгрупповом распределении изучаемого признака ОШ не рассчитывается и формально равно бесконечности, ДС достигает 100%, что свидетельствует о высокой прогностической значимости нижнее-боковой или боковой локализации инфаркта при оценке риска НРС у конкретного больного. Таким образом, нижнее-боковая, а также боковая локализации ИМПST являются высокоспецифичными предикторами НРС у больных, получивших ТЛТ.

Рис. 11. Частота встречаемости наружных разрывов сердца на фоне ТЛТ в зависимости от локализации ИМПST на ЭКГ

Данные Эхо-КГ исследования подтверждают выявленный факт увеличения числа НРС при вовлечении верхушечных сегментов ЛЖ в зону нарушения локальной сократимости при любой локализации ИМПST. Так, в группе больных с НРС, ИМПST с вовлечением верхушечных сегментов встречался в 60,5% случаев, а в группе с иными исходами заболевания - в 25,9% (р<0,001). Дальнейший анализ показал, что риск развития НРС при вовлечении в зону инфаркта верхушечных сегментов в 4,4 раза выше, чем при иной локализации ИМПST (р=0,0001) (таб. 8).

Таблица 8

Частота развития наружных разрывов сердца в зависимости от вовлечения верхушечных сегментов ЛЖ в зону инфаркта по данным Эхо-КГ исследования

Группа	Наружный разрыв сердца		Размер группы
	Развился	Не развился
Верхушечные сегменты вовлечены	52	90	142
Верхушечные сегменты не вовлечены	34	258	292
Всего	86	348	434
Показатель	Значение	95% доверительный интервал
Точный критерий Фишера	0,0001
Отношение шансов (ОШ)	4,384	2,680	7,171
Диагностическая чувствительность (ДЧ)	0,605	0,512	0,691
Диагностическая специфичность (ДС)	0,741	0,719	0,763

Таким образом, вовлечение верхушечных сегментов ЛЖ в зону инфаркта, вне зависимости от его топической локализации, является предиктором НРС при проведении системной ТЛТ.

На основании полученных результатов можно сделать вывод, что распространение зоны инфаркта на верхушку сердца приводит к увеличению количества разрывов миокарда. Без сомнения, захват верхушки сердца зоной инфаркта, как при кровоснабжении ее из системы ПМЖВ, так и при кровоснабжении апекса из системы левой огибающей артерии свидетельствует об обширности поражения и риске развития НРС. Однако, на наш взгляд, в патогенезе НРС решающим фактором является повышенная концентрация напряжения в зоне верхушки сердца, показанная на компьютерной трехслойной эллипсоидной модели сердца (T.H. Reif et al., 1995). Необходимо учитывать и особенности иннервации этой области сердца. В зоне апекса отмечается максимальная концентрация -адренергических рецепторов сердца, что также приводит к возрастанию нагрузки на миокард в условиях гиперкатехоламинемии, возникающей в острой фазе ИМПST.

       Нами изучалось влияние штатных препаратов медикаментозного сопровождения ИМПST на риск развития НРС.

Подавляющее большинство пациентов обеих групп в качестве базовой терапии получали нитраты (98% и 100% соответственно). При таком подходе к лечению острого периода ИМПST оценить влияние нитратов на риск развития НРС не представляется возможным.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) входят в стандарт лечения ИМПST, но в ряде случаев исходная тяжесть состояния - стойкая артериальная гипотензия, ОСН, брадикардия - не позволяла назначить данную группу препаратов. По нашим данным БАБ назначались статистически значимо реже пациентам в группе с исходом в НРС, чем в группе без НРС - в 52,6% против 81,8% случаев, соответственно. Проведенный одномерный анализ показал, что шанс развития НРС у больных, получавших бета-адреноблокаторы в 4 раза меньше, чем у пациентов, лишенных данной медикаментозной поддержки (р=0,0001).

Полученные результаты свидетельствуют о важности патогенетической терапии гиперкатехоламинемии в острой фазе ИМПST не только для предупреждения экспансии зоны инфаркта, фатальных аритмий, но и в целях профилактики избыточного гиперкинеза интактного миокарда на границе с зоной повреждения. Таким образом, наши данные подтверждают необходимость назначения бета-адреноблокаторов в остром периоде ИМПST, а также позволяют рассматривать профилактику НРС в качестве еще одного показания к назначению данной группы препаратов.

В нашем исследовании назначение гепарина после проведения ТЛТ (госпитальный этап) определялось стандартной, соответствующей действующим рекомендациям, схемой ведения больного в зависимости от применявшегося препарата лизиса. На догоспитальном этапе вопрос о назначении гепарина являлся полной прерогативой врача бригады СМП. Интересным представляется тот факт, что в группе пациентов с исходом в НРС назначение гепарина на догоспитальном этапе встречалось статистически значимо чаще, чем в группе с другими исходами ИМПST (60,8% против 35,6%, соответственно, р=0,001). Одномерный анализ показал, что шанс развития НРС при догоспитальном введении гепарина в 2,8 раза выше, чем без его применения (таб. 9).

Таблица 9

Частота развития наружных разрывов сердца в зависимости от применения гепарина на догоспитальном этапе ИМПST

Группа	Наружный разрыв сердца		Размер группы
	Развился	Не развился
Применение гепарина на догоспитальном этапе	59	125	184
Отсутствие признака	38	226	264
Всего	97	351	448
Показатель	Значение	95% доверительный интервал
Точный критерий Фишера	0,0001
Отношение шансов (ОШ)	2,807	1,771	4,449
Диагностическая чувствительность (ДЧ)	0,608	0,521	0,690
Диагностическая специфичность (ДС)	0,644	0,620	0,666

Данный результат представляется закономерным в логике представления об НРС как о геморрагическом осложнении ТЛТ. В этом случае речь идет о последовательном назначении прямого антикоагулянта и тромболитика, что приводит к развитию кумулятивного эффекта и закономерно повышает риск развития НРС.

Средства с положительным инотропным действием статистически значимо чаще применялись в группе пациентов с исходом в НРС (24,7% в группе с НРС против 15,4% в группе с иными исходами, р=0,04). Назначение препаратов с положительным инотропным действием пациентам, получившим ТЛТ, достоверно, практически в 1,8 раза, увеличивает шанс развития НРС. Полученные результаты подтверждают известное представление о том, что использование этой группы препаратов может увеличивать риск развития НРС за счет резкого повышения потребности миокарда в кислороде и увеличения гиперкинеза интактного миокарда.

       Таким образом, методом одномерного анализа была выявлена совокупность демографических, анамнестических, клинических и инструментальных предикторов наружного разрыва сердца при применении ТЛТ у больных с ИМПST.

Для достижения практической цели - оптимизации реперфузионной стратегии у конкретного больного решались две задачи:

1. Создание математических моделей для определения риска развития НРС у больного с ИМПST при проведении ТЛТ стрептокиназой и/или тканевым активатором плазминогена на догоспитальном (раннем госпитальном) этапе.
2. Разработка алгоритмов поддержки принятия решения о проведении ТЛТ у конкретного пациента с применением созданных моделей.

Исходя из поставленных задач, для разработки математических алгоритмов использовался набор демографических, клинико-анамнестических и инструментальных признаков, выбранных на основании следующих принципов:

- доступность информации на момент принятия решения о проведении ТЛТ;

- объективность признака;

- статистическая значимость различий между признаками, выявленная при одномерном анализе данных.

       В результате нами были созданы модели, позволяющие алгоритмизировать выбор конкретной реперфузионной стратегии с учетом риска развития НРС.

Построена эффективная модель для расчета вероятности НРС при применении стрептокиназы, правильно вычисляющая отклики в 99% [97%; 100%] случаев отсутствия НРС и 88% [79%; 94%] наличия НРС. Общая точность модели - 96% [93%; 98%]. Нами предлагается следующая последовательность действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии при возможности использовании стрептокиназы. После постановки диагноза ИМПST определяются показания к проведению ТЛТ согласно действующим клиническим рекомендациям. После этого необходимо рассчитать вероятность развития НРС у конкретного больного с использованием логит-регрессионной модели при проведении ТЛТ стрептокиназой. Если в результате применения модели расчетный показатель составляет от 0% до 20%, то вероятность развития НРС равна 3%, что свидетельствует о безопасности проведения ТЛТ. В случае, если расчетный результат составляет от 20% до 40%, то вероятность НРС равна 18%. В данной ситуации, на наш взгляд, целесообразно рассмотреть возможность либо изменения медикаментозной реперфузионной стратегии с использованием ТАП, либо применения стрептокиназы с последующим эхокардиографическим мониторингом для выявления признаков угрозы НРС. С этой целью предлагается использовать совокупность эхокардиографических предикторов, включающих гиперкинез интактного миокарда с ФВ<40%, вовлечение в зону инфаркта верхушечных сегментов миокарда, наличие аневризматической деформации ЛЖ, ВЗ <150 мс. При расчетном результате в диапазоне 40-100%, вероятность наступления НРС у конкретного больного составляет 50-100%, что отражает неприемлемо высокий риск развития НРС и требует обязательного пересмотра медикаментозной реперфузионной стратегии.

Пересмотр медикаментозной реперфузионной стратегии подразумевает применение ТАП в качестве возможного препарата лизиса. Для оценки риска НРС при ТЛТ с помощью ТАП построена эффективная логит-регрессионная модель, правильно вычисляющая отклики в 100% [97%; 100%] случаев.

Для принятия решения о ТЛТ с применением ТАП необходимо рассчитать индивидуальный риск развития НРС с использованием указанной модели. Если при ее использовании расчетный результат менее 99%, то вероятность развития НРС равна нулю, что позволяет уверенно и безопасно применять тканевой активатор плазминогена в качестве препарата лизиса. Если путем расчетов получен результат в диапазоне от 99 до 100%, то вероятность наступления НРС у конкретного больного составляет 100%. В данной ситуации требуется полный пересмотр реперфузионной стратегии - отказ от ТЛТ в пользу максимально быстрого проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства.

В целях повышения процента верного прогнозирования развития НРС при ТЛТ нами была впервые предпринята попытка создания математической модели на базе искусственных нейронных сетей. Решалась задача построения алгоритма распознавания образов - классов, детерминирующих наличие или отсутствие НРС. На вход сети искусственных нейронов подавались значения признаков, а на выходе выдавались дискретные значения - заключение о развитии НРС. По степени продуктивности (% верного прогнозирования) наиболее эффективным оказался нейросетевой алгоритм, имеющий топологию трехслойного персептрона. Показатели его эффективности имеют следующие значения: чувствительность - 98% (94%; 100%)  специфичность - 99% (98%; 100%) При этом данный алгоритм позволяет прогнозировать развитие НРС при ТЛТ на момент принятия решения о проведении тромболизиса и учитывает доступные к этому моменту показатели

       Подводя итоги обсуждения результатов исследования, представляется важным отметить:

Изучение патогенетических механизмов развития НРС на фоне проведения ТЛТ позволяет считать разрыв миокарда геморрагическим осложнением фармакологического тромболизиса. НРС развивается вследствие прямого повреждающего действия препаратов лизиса на инфарцированный миокард при наличии определенных индивидуальных характеристик пациента. Учет выявленной совокупности предикторов НРС позволит избежать неприемлемого риска развития данного осложнения ИМПST при проведении ТЛТ.

Применение созданных на основе математических моделей алгоритмов назначения конкретных тромболитиков с учетом риска НРС должно привести к уменьшению частоты встречаемости данного осложнения ИМПST и снижению совокупной летальности. Предлагаемые алгоритмы индивидуальной реперфузионной стратегии должны быть использованы в практической работе для поддержки принятия решения о проведении ТЛТ у конкретного пациента на догоспитальном или раннем госпитальном этапах.

Выводы

1. Морфологическим субстратом НРС при проведении ТЛТ является геморрагическая трансформация зоны инфаркта, что позволяет считать НРС еще одним геморрагическим осложнением ТЛТ.
2. Применение ТЛТ, уменьшая общее количество летальных исходов более чем в 1,5 раза, приводит к изменению структуры летальности в виде статистически достоверного роста числа ранних НРС по сравнению с группой пациентов не получавших ТЛТ (45,7% против 18,8%, р=0,022).
3. С увеличением времени от дебюта ИМПST до начала проведения ТЛТ возрастает частота возникновения разрывов сердца, количество НРС при проведении ТЛТ спустя 6 и более часов от начала симптоматики ИМПST почти в 10 раз больше в сравнении с временным промежутком 0-3 часа (1,79% против 17,74%, р<0,001).
4. НРС статистически достоверно чаще развивается при применении СК по сравнению с ТАП (11,5 % против 1,5%, р<0,001), шанс развития НРС при использовании СК более чем в 8,5 раза выше шанса наступления НРС при назначении ТАП.
5. Демографическими и анамнестическим предикторами развития НРС являются женский пол, возраст более 70 лет и первый в жизни пациента ИМПST, повышающие шанс развития НРС в 5,1, 4,2 и 4,2 раза соответственно (р<0,001).
6. Клиническими предикторами НРС в предразрывном периоде являются: затяжной ангинозный приступ, рецидивирование болевого синдрома в течение первых суток заболевания, острая сердечная недостаточность(II-IV ФК по Killip), повышающие шанс развития НРС в 3,3, 12,6 и 2,7 раза соответственно (р=0,0001). Артериальная гипертензия в остром периоде ИМПST, рефрактерная к медикаментозной терапии, является высокоспецифичным предиктором НРС, не встречавшемся у больных с иными исходами ИМПST.
7. Вовлечение верхушки сердца в зону инфаркта миокарда свидетельствует о риске развития НРС как при распространенной передней, так и нижне-задней, нижне-боковой или боковой локализациях ИМПST. Шанс развития НРС при вовлечении в зону инфаркта верхушечных сегментов по данным Эхо-КГ в 4,4 раза выше, чем при иной локализации ИМПST (р=0,0001).
8. Электрокардиографическими предикторами НРС являются: подъем сегмента ST более 5 мм, наличие М-комплекса, синусовая тахикардия, рефрактерная к медикаментозной терапии, свидетельствующие о шансе развития НРС в 9,0, 5,9 и 2,0 раза, соответственно, более высоком, чем в отсутствие этих признаков (р=0,0001). Элевация сегмента ST более 7 мм в 100% случаев ассоциировалась с НРС.
9. Предикторами НРС из числа эхокардиографических признаков, определявшихся у больных с ИМПST, являются: выраженный гиперкинез интактного миокарда ЛЖ при ФВ<40%, аневризматическая деформация полости ЛЖ, вовлечение верхушечных сегментов ЛЖ в зону нарушения локальной сократимости, время замедления раннего диастолического наполнения 150 ms, шанс развития НРС при выявлении данных признаков в 6,1, 2,6, 4,4 и 4,0 раза, соответственно, выше, чем при их отсутствии (р<0,001).
10. Построены эффективные логит-регрессионные модели для оценки риска НРС при ТЛТ с помощью СК или ТАП и модель прогнозирования НРС с использованием метода искусственных нейронных сетей, общая точность моделей - 96% [93%; 98%] 100% [97%; 100%] и 98% [94%; 99%] соответственно, что позволяет повысить качество прогнозирования и совершенствовать систему поддержки принятия решения о проведении ТЛТ.
11. На основании моделей прогнозирования разработаны алгоритмы действий врача на этапе принятия решения о выборе реперфузионной стратегии в целях минимизации индивидуального риска развития НРС при проведении ТЛТ.

Практические рекомендации

1. В целях снижения риска НРС при проведении ТЛТ необходимо использовать разработанный алгоритм поддержки принятия решения о выборе индивидуальной реперфузионной стратегии.
2. Выявление у больного с ИМПST следующих показателей - артериальная гипертензия, рефрактерная к медикаментозной терапии, элевация сегмента ST более 7 мм, нижнее-боковая или боковая локализация инфаркта миокарда - является абсолютно специфичным для развития НРС (диагностическая специфичность - 100%) и требует Эхо-КГ мониторинга и совместного с кардиохирургом ведения пациента.
3. Целесообразно воздержаться от введения гепарина на догоспитальном и раннем госпитальном этапах во всех случаях предполагаемого проведения ТЛТ, поскольку назначение гепарина перед проведением ТЛТ повышает шанс развития НРС в 2,8 раза (р=0,0001).
4. В целях профилактики НРС на всех этапах лечения ИМПST показано применение БАБ при отсутствии абсолютных противопоказаний.
5. Для профилактики НРС у пациентов с ИМПST необходимо проведение ТЛТ в максимально ранние сроки от дебюта заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Радзевич А.Э., Безпрозванный А.Б., Кесарев Г.В, Зелтынь-Абрамов Е.М., Пучков А.Т., Вигдорович С.М. Длительная регистрация ЭКГ для диагностики предшественников фибрилляции и асистолии желудочков и возможности использования временной эндокардиальной стимуляции сердца // Диагностика и лечение неотложных состояний: материалы научно-практ. конф.-Белгород, 1994.-С. 31-33.
2. А.Б. Безпрозванный, А.Э. Раздевич, Е.М. Зелтынь-Абрамов. Служба неотложной кардиологии в городской больнице г. Москвы // Организация и оказание медицинской помощи в условиях московской городской больницы: сб. науч. тр.- Москва, 1995.-С. 63-67.
3. А.Э. Радзевич, А.Г. Евдокимова, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный, М.А. Юнусов, А.Ю. Коняхин. Лечение отека легких у больных с сердечно-сосудистой патологией // Материалы V Всероссийского съезда кардиологов.- Челябинск, 1996.-С. 62.
4. А.Э. Радзевич, А.Г. Евдокимова, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный, А.Ю. Коняхин. Применение дыхания под избыточным давлением при лечении отека легких у больных острым инфарктом миокарда // Материалы Первого конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ.- Москва, 1997.-С. 342.
5. А.Э. Радзевич, А.Г. Евдокимова, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный. Лечение кардиогенного отека легких с применением дыхания под избыточным давлением // Материалы V Российского национального конгресса "Человек и лекарство".ЦМосква, 1998.- С. 176.
6. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э., Коняхин А.Ю., Шмелева Н.В., Дмитриев А.Н., Шахова Н.И., Пичугина Т.А., Сабиров Э.Р., Аркадьева Г.В. Применение вобэнзима в острой стадии инфаркта миокарда: реология крови и фибринолиз // Материалы VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - Москва, 2000.- С. 23.
7. Малюков Г.Б., Радзевич А.Э., Безпрозванный А.Б., Зелтынь-Абрамов Е.М., Коняхин А.Ю., Белавина Н.И., Горшков В.А. Тромболитическая терапия стрептокиназой при инфаркте миокарда и угроза разрыва миокарда // Медицинская консультация.-2003.- №1.-С. 27-30.
8. Радзевич А.Э., Зелтынь-Абрамов Е.М., Малюков Г.Б., Белавина Н.И. Тромболитическая терапия саруплазой у больных с острым инфарктом миокарда // Медицинская консультация.-2003.-№ 1.-С. 40-43.
9. Г.Б. Малюков, А.Э. Радзевич, В.А. Горшков, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Н. Добашина. Клиническая эффективность саруплазы в лечении больных острым инфарктом миокарда // Новые технологии в медицинской практике: сб. науч. трудов / Москва.-2003.-С. 26-27.
10. Г.Б. Малюков, А.Э. Радзевич, В.А. Горшков, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный, А.Н. Добашина. Опасность раннего разрыва сердца при тромболитической терапии кабикиназой у больных с острым Q-образующим инфарктом миокарда // Новые технологии в медицинской практике: сб. науч. трудов / Москва.-2003.-С. 28-29.
11. А.Э. Радзевич, Е. М. Зелтынь-Абрамов, Н.И. Белавина, Т.А. Пичугина. Диагностические возможности трансторакальной эхокардиографии у больных острым инфарктом миокарда в неотложной кардиологии. Часть1. // Функциональная диагностика.-2004.- №4.-С. 95-103.
12. А.Э. Радзевич, Е. М. Зелтынь-Абрамов, Н.И. Белавина, Т.А. Пичугина. Диагностические возможности трансторакальной эхокардиографии у больных острым инфарктом миокарда в неотложной кардиологии. Часть 2. // Функциональная диагностика.-2005.- №1.-С. 100-111.
13. Радзевич А.Э., Зелтынь-Абрамов Е.М., Белавина Н.И., Безпрозванный А.Б., Соколова Н.В. Эхокардиографические предикторы угрожающего разрыва миокарда левого желудочка у больных трансмуральным инфарктом миокарда в условиях отделения неотложной кардиологии // Актуальные вопросы клинической медицины: сб. науч. трудов / Москва.-2005.-С .83-86.
14. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Ранние разрывы сердца при системной тромболитической терапии стрептокиназой инфаркта миокарда // Материалы I Национального конгресса терапевтов.ЦМосква, 1-3 ноября 2006.-С.71.
15. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э., Белавина Н.И. Клинические характеристики предразрывного периода острого инфаркта миокарда. //Материалы XIV Российского национального конгресса Человек и лекарство.-Москва, 2007.-С. 75.
16. Радзевич А.Э., Валиев В.Г., Горшков В.А., Зелтынь-Абрамов Е.М., Беспрозванный А.Б., Остроумов Е.Н., Апполонова С.А. Клиническая эффективность и фармакокинетика нового отечественного антиаритмического препарата нибентана // Российский кардиологический журнал.-2007.- № 5(67).-С. 57-67.
17. Радзевич А.Э., Зелтынь-Абрамов Е.М., Белавина Н.И., В.Н. Несветов, Н.Н. Клочкова. Клинико-инструментальные предикторы угрожающего разрыва сердца у больных острым инфарктом миокарда // Вестник РУДН, серия Медицина.-2008.- №2.-С. 76-82.
18. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Наружные разрывы сердца в остром периоде инфаркта миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2009.-Т.8. №6. Приложение 1.-С.143-144.
19. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Влияние тромболитической терапии на риск развития наружного разрыва сердца у больных острым инфарктом миокарда // Вестник РУДН, серия Медицина.-2009.- №3.-С. 47-51.
20. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Терещенко О.И. Разрывы сердца и тромболитическая терапия в остром периоде инфаркта миокарда // Сердце.-2010.- Т.9. №1 (51).-С. 33-37.
21. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Наружные разрывы сердца в остром периоде инфаркта миокарда // Российский кардиологический журнал. -2010.- №2.- С. 10-14.
22. Зелтынь-Абрамов Е.М., Радзевич А.Э. Прогнозирование наружных разрывов сердца у больных острым инфарктом миокарда при проведении тромболитической терапии // Креативная кардиология.- 2010.- №1.-С. 23-28.
23. Зелтынь-Абрамов Е.М., Беляев Л.В., Радзевич А.Э. Влияние тромболитической терапии на риск развития наружного разрыва сердца при инфаркте миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010.-Т.9. №6. Приложение 1.-С. 124.
24. Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Э. Радзевич. Современные подходы к диагностике и прогнозированию разрывов сердца при проведении тромболитической терапии острого инфаркта миокарда // Врач скорой помощи.-2010.-№ 11.-С. 20-27.
25. С.А. Апполонова, В.Г. Валиев, М.А. Дикунец, А.В. Кухаренко, Г.М. Родченков, Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Б. Безпрозванный, В.А. Горшков, А.Э. Радзевич. Изучение метаболизма и фармакокинетики нибентана в плазме крови человека // Химико-фармацевтический журнал.-2010.-Т.44.-№7.-С. 21-25.
26. Е.М. Зелтынь-Абрамов, А.Э. Радзевич, Л.В. Беляев. Сравнительный анализ исходов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST при проведении тромболитической терапии // Врач скорой помощи.-2010.-№ 12.-С. 36-41.
27. Е.М. Зелтынь-Абрамов Разрывы сердца при остром инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал (г. Томск).- 2010.- № 4, выпуск 1.-С. 20-46.

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине