Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Аскеров Арсен Аскерович
Этнические особенности миомы матки в субэкстремальных климатогеографических и социально-экономических условиях Кыргызстана
14.01.01. - акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Бишкек 2011
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Кыргызско-Российского Славянского университета Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Асымбекова Г.У.
Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Рыбалкина Л.Д..
доктор медицинских наук, профессор Курбанов Ш. К.
доктор медицинских наук, профессор Мусуралиев М.С.
Ведущая организация: Российский Университет Дружбы Народов
Защита диссертации состоится л 9 июня 2011г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета (Д730.001.06) при Кыргызско-Российском Славянском университете (720021, Кыргызская республика, г.Бишкек, ул.Киевская, 44).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кыргызско-Российского Славянского университета.
Автореферат разослан л 9 апреля 2011 года
Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук Саатова Г.М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Лейомиома матки является одним из самых распространенных заболеваний у женщин любого возраста. В настоящее время значительно изменились и расширились наши представления о механизмах формирования и роста лейомиомы матки. Частота обнаружения лейомиомы матки среди современной женской популяции находится в пределах довольно значительных колебаний - от 20 до 77% (Серов В.В. и соавт., 1973; Сидорова И.С. и соавт.,1999; Rein M.S. et al.,1998; Tietze I. et al.,1998; Tsibris J.C. et al.,1999; Vander Heijden O. et al.,1999; Vikhlyaeva E.V. et al.,2005). Несмотря на рост уровня онкологических заболеваний органов репродуктивной системы в последние годы, данные официальной статистики не соответствуют реальной ситуации. Частота лейомиомы матки в России среди гинекологических заболеваний, по данным В.И. Кулакова и соавт.(1999), С.А. Галустяна и соавт.(2009) колеблется от 20 до 44%.
Сохраняется высокий уровень пролиферативных и множественных форм при лейомиоме матки, наряду с этим наблюдается неадекватное снижение уровня радикальных неорганосохраняющих операций. Сложившаяся ситуация свидетельствует о недостаточном мониторинговом процессе, и о свертывании программ ранней диагностики и профилактики этой патологии на первичном медико-санитарном уровне.
В настоящее время представления об эпидемиологии и факторах риска развития лейомиомы матки недостаточно совершенны с позиций доказательной медицины (Флетчер Р. и соавт.,1998; Пальцев М.А.,1999; Власов В.В. 2001;
Вихляева Е.М., 2004). К основным причинам возникновения лейомиомы матки относят этническую принадлежность, паритет, контрацептивный анамнез, гинекологическую заболеваемость, избыточную массу тела, вредные привычки, наследственную предрасположенность, возраст старше 40 лет, нарушения нейроэндокринной системы и др. (Курбанова М.Х. и соавт.,1990; Хаджаева З.С.,1995; Сидорова И.С. и соавт.,2002; Вихляева Е.М. и соавт. 2004; Marshall L.M. et al.,1998; Maluto L. et al.,1999; Rein M.S.,2000; Chen C.R. et al., 2001;
Aboyeji A.P. et al.,2002; Quaede B.J. et al.,2002). Вопросы особенностей репродуктивного и контрацептивного поведения женщин с лейомиомой матки привлекают внимание многих исследователей как решающие факторы сохранения и укрепления здоровья этих женщин. Сложившаяся ситуация с высокой частотой искусственных абортов, отрицательно влияющих на здоровье женщин, обусловливает необходимость пристального внимания к проблеме их профилактики с позиции повышения ответственности специалистов, женщины, ее семьи и вообще сообщества к вопросам нежелательной беременности.
Как известно, уровень здоровья населения в значительной степени связан с неблагоприятной экологической ситуацией, что должно стать объектом неотложных и эффективных мер в области гигиены окружающей среды.
Проблема безопасности окружающей среды связана, в первую очередь, с изменениями в природной среде, влияние природных и техногенных катастроф и последствий экстремальных явлений. Изменения окружающей среды (короткопериодные и долгопериодные) могут повлиять на человеческую безопасность. Одной из важных проблем безопасности окружающей среды в Кыргызстане является проблема радиационной безопасности, которая связана в основном с условиями содержания урановых хвостохранилищ. Дополнительное воздействие радиации является еще одним фактором, определяющим особенности патогенеза развития лейомиомы матки. Изучение влияния высоты и экологии края на течение патологических процессов привлекает внимание исследователей, поскольку многие заболевания приобретают в горах определенные особенности. Регионы Кыргызской Республики по климатогеографическим характеристикам отличаются друг от друга. Известно, что большая часть территории Кыргызстана находится в горной местности, имеющие также урановые хвостохранилища. На высоте более 1500 м проживает около половины населения. По данным Г.А. Захарова и соавт. (2005), пребывание в условиях среднегорья и высокогорья, изменяет общую резистентность организма, тем самым воздействую на саногенез ряда заболеваний.
Следует отметить, что в последние годы отмечается рост лейомиомы матки и её омоложение, средний возраст выявления составляет 32 - 33 года (Сидорова С.И. -2002). Это больше всего объясняется влиянием наследственных факторов предрасположенности. Имеются данные о наличии ассоциативных связей между HLA-фенотипом и лейомиомой матки. Учитывая, что в кыргызской популяции такие исследования не проводились, и есть полная картина HLA-генетического профиля кыргызской популяции по 2-му классу, а также демографическая характеристика Кыргызстана является идеальной для проведения иммуногенетических исследований, (население республики имеет достаточную численность, миграция выражена умеренно и происходящее кровосмешение с высокой частотой гомозиготности по антигенам HLAсистемы) нами было проведен исследование у женщин с лейомиомой матки.
Поскольку структура и распределение этих антигенов неоднородны среди различных народов мира, изучение этой системы в течение жизни индивидуума позволяет использовать входящие в нее антигены в качестве маркеров в популяционно-генетических и антропологических исследованиях (Гуськова И.
А., 1999; Petersen G.M.,еt al.,1991). При изучении этих критерив, кыргызы, населяющие Тянь-Шань-Памирский регион, имеют древнейшую историю.
Этническая история кыргызов тесно переплетается с этническими процессами соседних народов, а также Сибири (Абрамзон С. М, 1990). В кыргызской популяции HLA-фенотипированием идентифицировано 29 антигенов HLA I класса (Китаев М. И., и соавт., 1996) и 7 антигенов HLA локуса DR (Кулжабаева К. С. и соавт., 1992), а по характеру генов HLA кыргызская популяция имеет общие черты с монголоидами и европеоидами (Тюребаева Б.
Н., 1998). Однако полиморфизм генов системы HLA ранее изучался только по I классу, что не дает полной оценки кыргызской популяции. При этом среди вновь открытых аллелей установлены аллели чрезвычайно высокого уровня ассоциации с заболеваниями (Cavalli-Sforza L.L., et al.,1991).
В процессах пролиферации миометрия и эндометрия на уровне клеток участвуют гены протогены (Левсков С.А. 2002), роль которых в генезе данной патологии практически не изучалась с учетом региональных и экологических особенностей. Несомненно, до настоящего времени осуществлялись работы изучающие адаптацию животных и людей на высоте и в эконеблагополучной зоне, но исследований, по определению связи лейомиомы матки с климатогеографическими и экологическими условиями вообще не проводились.
ейомиома матки является результатом соматической мутации клеток вследствие многочисленных повреждающих факторов, поэтому в основе профилактики этого самого распространенного заболевания должны превалировать здоровый образ жизни и сохранение репродуктивного здоровья женщины. Концепция пато- и морфогенеза, диагностики и лечения миомы матки на протяжении многих лет широко обсуждается в литературе. Многие вопросы, посвященные данной проблеме, остаются дискутабельными и недостаточно изученными.
Цель исследования - выявление связи формирования лейомиомы матки с наследственностью и экологией края на основании определения значимых клинико-эпидемиологических факторов риска развития миомы матки, у женщин кыргызской популяции для усовершенствования методов прогнозирования, диагностики, лечения и системы профилактики.
Задачи исследования:
1. Установить распространенность и выявить социально-биологические факторы риска развития лейомиомы матки у жительниц республики в регионах с различными высотами и экологическим неблагополучием.
2. Изучить связь соматического и репродуктивного здоровья с характером роста лейомиомы матки в различных регионах Кыргызстана 3. Исследовать генетические маркеры (ассоциацию генов II класса Главного комплекса гистосовместимости) с предрасположенностью и резистентностью к лейомиоме матки и росту узла в популяции кыргызов.
4. Разработать алгоритм профилактических и лечебно-диагностических подходов, направленных на снижение заболеваемости лейомиомой матки.
Научная новизна:
- Впервые изучена распространенность и частота развития лейомиомы матки у женщин кыргызской популяции: 7,45% в общей популяции; 81,7% у женщин проживающих в высокогорных районах; с показателем заболеваемости 74,5%о на 1000 женщин.
- Определено значимое влияние на развитие и рост ЛМ следующих показателей: семейственности (ОШ=3,2); возраста (до 43,8% в возрасте 36-40 и до 55,1% в возрасте 41-50 лет); ановуляторности цикла в условиях высокогорья (72,2% - р<0,001); более старшего возраста при первых родах (отношение шансов 1,8); cахарного диабета (6,4 раза больше распространена лейомиомы матки,р<0,001); частое ВЗОМТ (более 60%); наличие абортов (19,0%, р<0,01);
использование КОК (ОР=0,3, ДИ 0,1-0,5), МРИ и питания.
- Доказано, что увеличение риска роста лейомиомы матки в зависимости от продолжительности проживания женщин в экологически неблагополучных регионах Кыргызстана - риск роста при более 10 лет 0,3 (95%ДИ 0,1-0,6).
- Доказано, что для реализации репродуктивной функции у женщин с миомой матки, большое значение имеет не только сочетание с другими доброкачественными гиперпластическими заболеваниями матки, и комплексное лечение (консервативная миомэктомия, гормонотерапия и общеукрепляющее лечение), но и прогностические критерии роста узла, и продолжительность проживания в эконеблагополучной зоне.
-Обнаружены гены развития и роста ЛМ в кыргызской популяции по наследственности, на основании выявления специфических генов по HLAгенотипам через аллели - DRB1 - *04, DQА1 - *0201 и 0101, и DQB1 - *0501.
Специфическим геном фактора роста ЛМ является один из трех генов системы HLA Цлокуса DQА1 аллель * 0101.
Практическая значимость:
- Опрежедение зависимости развития лейомиомы матки с учетом наследственности и в связи со средой обитания позволил выявить многофакторность воздействий общего и местного характера: семейственность, частые воспалительные заболевания органов малого таза, контрацептивный анамнез, климатогеографические условия, неблагоприятный экологический фон;
- При определении семейственной формы ЛМ по генеологии и\или наследственности по генетическому исследованию женщины должны избегать длительного проживания в эконеблагополучных и высокогорных районах, и предпочтительно рекомендуется для планирования семьи низкодозированные оральные контрацептивы;
-Внутриматочные манипляции могут ускорить пролиферативные процессы клеток и активизировать развитие и рост миоматозного узла, так распространенность ЛМ в 3,5 раза больше у женщин с индуцированными абортами.
- Женщины с доброкачественными гиперпластическими заболеваниями, в том числе с лейомиомой матки и длительно проживающие в эконеблагополучных районах имеют риск развития быстрого роста или возможного озлокачествления.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Частота лейомиомы матки в популяции составило до 43,8% в возрасте 36-лет, и до 55,1% в возрасте 41-50 лет, в высокогорных регионах - 81,7% (р<0,001) где частота встречаемости превышает в 4 раза по сравнению с другими регионами (р<0,001). К факторам риска, способствующим возникновению ЛМ, относятся: состояние экологии, уровень высокогорья, семейная предрасположенность, и репродуктивное поведение характеризующееся частыми абортами и ВЗОТ. При этом относительный риск роста лейомиомы матки у женщин из экологически неблагополучных районов превышает в три раза (р<0,001).
2. Наследственная предрасположенность развития и роста миомы матки доказана генетическим маркерами 2 класса НLA-системы и результатами клинико-генеологического исследования родственниц семейной формы лейомиомы матки.
3. Своевременная диагностика и прогнозирование роста лейомиомы матки, а так же адекватное комплексное лечение уменьшает инвалидизацию, сохраняет здоровье, и реализовывает репродуктивную функцию женщин.
Внедрения. Работа была опрабирована и доложена на научнапрактических конференциях молодых ученых КРСУ, КГМА (Бишкек - 2007, 2008,2009, 2010), на 1-м Генеральном Форуме Кыргызской ассоциации акушеров-гинекологов (Бишкек - 2009), на 2-м Республиканском съезде акушеров-гинекологов и педиатров Кыргызской Республики (Бишкек - 2009), на 1 Российском конгрессе c международным участием Молекулярные основы клинической медицины (Санкт-Петербург, апрель-2010). Результаты исследования внедрены в учебную программу додипломного, постдипломного и непрерывного обучения специалистов медицинского факультета КРСУ, а так же в практику лечебно-профилактических организаций министерства здравоохранения Кыргызской Республики (Кыргызский научный центр репродукции человека, Чуйский областной родильный дом, клиника профессора Асымбековой). По материалам диссертации опубликовано печатных работ, в том числе 8 в рецензируемом журнале и 1 монография с названием работы Наследственные факторы развития лейомиомы матки.
Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии КыргызскоРоссийского Славянского Университета.
Структура и объемработы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований, состоящих из пяти разделов, которые отражают различные аспекты результатов, полученных в ходе выполнения данной работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, и списка литературы. Работа изложена на 200 страницах, содержит 23 таблицы и 26 рисунков. Библиография включает 200 источников, из которых 81 авторов стран СНГ и 119 - авторов дальнего зарубежья.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика материала исследования. Работа проводилась в два этапа. На первом основном этапе исследования в период 2004-2010гг.
было проведено углубленное полевое исследование, т.е. методом подворного обхода провели анкетирование, интервьюирование и обследование 25женщин в возрасте от 18 до 60 лет во всех 7 областях Кыргызстана: 27,4% (704) женщин в Чуйской области; 27,2 % (698) женщин в Иссык-Кульской области;
15,3% (392) в Ошской и Джалалабадской областях; 13,6% (348) в Таласской области; 9,1% (233) в Нарынской области; и 7,3% (188) в Баткенской области.
Исследуемые регионы имеют разную численность населения, поэтому в некоторых регионах было относительно больше наблюдений. Для сравнения женщины были объединены в зависимости от региональности на 3 группы (1северные регионы ЦЧуй и Талас, 2-восточные регионы -Иссык-Куль и Нарын, 3южные регионы -Ош, Джалалабад и Баткен), и по отношению к уровню моря на 2 группы (1группа -1095 женщин из высокогорья, 2 группа - 1467 женщин из низкогорья). В результате были верифицированы из общего количества 1пациентов с лейомиомой матки, при этом в 1 группе составило 156 (81,7%) женщин, а во 2 группе Ц35 (18,3%). По климато-географическим характеристикам сравниваемые области отличаются друг от друга, так многие районы Иссык-Кульской, Таласской, Нарынской, Баткенской, и некоторые районы Ошской и Джалалабадской областей по отношению к уровню моря относятся к высокогорью (территории расположенные выше 1500 м.н.у.м), Чуйская и Ошская области и некоторые районы других областей - к низкогорью (населенные пункты расположенные на уровне 1000-1500 метров над уровнем моря). Для решения задачи по определению факторов риска развития лейомиомы матки у жительниц в регионах с экологическим неблагополучием, проводилось исследование 413 женщин репродуктивного возраста в 4 малых городах Кыргызстана (Актюз, Каджисай, Карабалта и Майлысуу), в результате которого было выявлено 28 (6,8%) пациентов с лейомиомой матки. Вопросы радиационной безопасности являются актуальными, поскольку Кыргызстан ранее был основным поставщиком уранового сырья в виде оксидов урана молибдена. После прекращения добычи урана в республике осталось хвостохранилищ без надлежащего контроля. Эти хвостохранилища - опасность для окружающей среды и здоровья населения. В республике имеется 155 свалок твердых отходов. Из них только одна в г. Бишкек более и менее благоустроена.
Остальные 154 загрязняют воздух, почву, грунтовые воды и водоемы.
Радиоактивное загрязнение территорий, расположенных вблизи бывших горнометаллургических предприятий по переработке урана, является одной из серьезнейших проблем в республике. Во всех имеющихся отвалах в республике сосредоточено твердых отходов производства общей массой около 34 млн. тонн с суммарной активностью более 88 тысяч Кюри. Удельная активность отходов по радию-266 от 28220 до 172000 Бк\кг, по торию-232 от 372 до 660 Бк/кг. Это вызывает страх у людей, проживающих в этих районах, ведет к развитию онкологических заболеваний или росту опухоли. В местах расположения урансодержащих руд остро стоит проблема загрязнения радоном-222. Это имеет место в районе Каджи-Сая, где содержание радона в воздухе достигает 1эман, аналогичная ситуация в районе поселка Мин-Куш. В Джалал- Абадской области, в пос. Майлуу-Суу эманация радона достигает 40 эман. В целом практически по всем хвостохранилищам концентрация по радону-222 в воздухе превышает ПДК в 2 и более раза (CIA:Мировая книга фактов., 2008).
Необходимо иметь в виду и тот фактор, что средний период технических норм консервации хвостохранилищ, т.е. их гарантийный срок по нормам бывшего Советского Союза составляет 60-80 лет. После завершения работ на рудниках в 1950-1955 годах, их гарантийный срок заканчивается в 2010-2020 годах.
Исследование позволило применить сочетание таких методов, как анкетирование, интервьюирование, наблюдение и обследование. Изучали уровень и качество социальной жизни, соматический и гинекологичекий анамнез, характеристику генеологического анамнеза, особенности генеративной и репродуктивной функции, опыт применения контрацептивов, особенности питания и диетического режима, антропометрические данные (весоростовой коэффициент). Особенностями сбора анамнеза по планированию семьи были возраст пациентки, наличие беременностей в анамнезе и количество живых детей, сексуальная активность, наличие постоянного партнера, использование методов планирования семьи в анамнезе, наличие предпочтительного метода контрацепции, какие факторы влияли на выбор метода в прошлом. На втором этапе для установления связи развития и роста лейомиомы матки с HLAсистемой АГ II класса, были проведены генетические исследования 1женщинам с ЛМ из кыргызской популяции. Необходимые для анализа данные по контрольной группе (здоровые женщины той же этнической принадлежности в количестве 100 человек), были взяты из ранее проведенного исследования Кыштобаевой А.Ш Клинические и генетические маркеры эндемического зоба у детей кыргызской популяции (2003).
Для оценки роста опухоли учитывали анамнестические, объективные и ультразвуковые данные в динамике и данные медицинских карт.
Для обработки данных анкет и карт была создана компьютерная программа, позволяющая делать многофакторный анализ ситуации в республике в целом и конкретно по каждой сравниваемой области.
Исследование охватывало вопросы не только относящиеся к репродуктивному здоровью женщин, но уточнили характер профессиональной деятельности, степень физической активности, физических нагрузок. Анализ менструальной функции включал уточнение возраста менархе, длительности менструального кровотечения, характера нарушения менструальной функции до и после обнаружения патологического процесса матки. Репродуктивная функция оценивалась по числу беременностей, их течению, исходам, частоте осложнений в процессе беременности или родов, характеру родоразрешения. При нереализованной генеративной функции уточнялась причина первичного или вторичного бесплодия. Течение настоящего заболевания изучалось по времени его выявления, динамике развития симптомов предшествующих госпитализации, лечению и состоянию функции смежных органов. Все вышеперечисленные данные заносились в базу данных женщин с лейомиомой матки, которое согласно принципам информационной системы управления довало возможность проводить промежуточные и завершающие анализы.
Особенно по вопросу влияния контрацептивного поведения на рост и развитие лейомиомы матки, мы могли увидеть особенности контрацептивного анамнеза каждой женщины с лейомиомой матки.
Методы исследования В комплекс обследования наряду с общепринятыми клиническими методами (осмотр, сбор анамнеза, оценка физического и полового развития, ОАК, ОАМ, холестерин сыворотки крови, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости) включены: ультрасонографическое исследование органов малого таза и молочной железы, кольпоскопия шейки матки, определение уровня половых гормонов, и HLA-типирование АГ II класса ГКГ. Всего проведено 1кольпоскопий, и исследований кольпоцитологических мазков с окраской по Папаниколау - 398. По показаниям производилась мануальная вакуумаспирация полости матки. Гистологическое исследование полученного материала проводили на базе отделения патологической морфологии Республиканского патолого-анатомического бюро г.Бишкек (Кыргызстан).
Генетические методы. HLA-типирование АГ II класса проведено в лаборатории ДНК-Технологии Манас, г.Бишкек по следующим этапам:
а) Выделение ДНК из лимфоцитов пеpифеpическойкpови. Выделение ДНК проводили по методу Higuchi (R.HiguchiH.Erlich, 1989) с некоторыми модификациями: 0,5 мл крови, взятой с EDTA в качестве антикоагулянта, смешивали в 1,5 мл микроцентрифужных пробирках типа Эппендорф с 0,5мл лизирующего раствора, состоящего из 0,32М сахарозы, 10 мМТрис - HClpH 7,5, 5мМ MgCl2, 1% Тритона Х-100, центрифугировали в течение 1 мин. при 100об/мин, супернатант удаляли, а осадки клеточных ядер два раза промывали указанным буфером. Последующий протеолиз проводили в 50 мкл буферного раствора, содержащего 50мМ KCI, 10мМ Трис-HClpH 8,3, 2,5мМ MgCl2, 0,45% NP-40, 0,45% Твина- 20 и 250мкг/мл протеиназы К при 37С в течение 20 мин.
Инактивировали протеиназу-К нагреванием в твердотельном термостате при 95оС в течение 5 мин. Полученные образцы ДНК сразу использовали для типирования, либо хранили при -20С. Концентрация ДНК, определенная по флуоресценции с Hoechst 33258 на ДНК-флуориметре (Hoefer, США), составляла в среднем 50-100 мкг/мл.
б) Полимеpазная цепная pеакция. Амплификация выделенной ДНК.
Полимеразную цепную реакцию проводили в 10 мкл реакционной смеси, содержащей 1мкл образца ДНК и следующие концентрации остальных компонентов: 0,2мМ каждого дНТФ (дАТФ, дЦТФ, дТТФ и дГТФ), 67мМ ТрисHClpH=8,8, 2,5мМ MgCl2, 50мМ NaCl, 0,1мг/мл желатина, 1мМ 2меркаптоэтанол, а также 1 единицу термостабильной ДНК-полимеразы. Для предотвращения изменения концентраций компонентов реакционной смеси изза образования конденсата реакционную смесь покрывали 20 мкл минерального масла (Sigma, USA). Амплификацию проводили на многоканальном термоциклере УМС2Ф (лаборатория УДНК-Технология-МанасФ, г.Бишкек).Типирование локуса DRB1 проводили в два этапа. Во время первого раунда геномная ДНК амплифицировалась в двух различных пробирках. В первой пробирке использовалась пара праймеров, амплифицирующая все известные аллели гена DRB1 (праймерыDRB_sen и DRB_as), а во второй - пара праймеровамплифицирующая только аллели входящие в группы DR3, DR5, DR6, DR8 (праймеры DR_3568s и DRB_as,). Полученные продукты разводили в 10 раз и использовали на втором раунде. Типирование локуса DQA1 так же проводилось в два этапа. На первом раунде использовалась пара праймеровамплифицирующая все специфичности локуса DQA1, а на втором раунде использовались пары праймеров амплифицирующие следующие специфичности *0101, *0102, *0103, *0201, *0301, *0401, *0501, *0601.
Продукты амплификации первого раунда разводили в 10 раз и использовали на втором раунде. Типирование локуса DQB1 не отличалось своей этапностью. На первом раунде, использовали пару праймеровамплифицирующую все специфичности локуса DQB1. На втором раунде использовали пары праймеров, амплифицирующие следующие специфичности: *0201, *0301, *0302, *0303, *0304, *0305, *04, *0501, *0502, *0503, *0601, *0602/8, продукты первого раунда разводили в 10 раз и проводили амплификацию в соответствующем температурном режиме. Во всех раундах трех локусов HLA-системы температурный режим амплификации (для термоциклера УМС-2Ф с активным регулированием) был соблюден.
в) Идентификацию продуктов амплификации и их распределение по длинам проводили в ультрафиолетовом свете (310нм) после электрофореза в течение 15 мин либо в 10% ПААГ, 29:1 при напряжении 500В, либо в 3% агарозном геле при напряжении 300В (в обоих случаях пробег составлял 3-4 см) и окрашивания бромистым этидием.
Метод лечения. В настоящее время все более четко проявляется тенденция к так называемой функциональной хирургии при патологических состояниях репродуктивной системы, в том числе, у больных миомой матки. Известно, что задачой лечения кроме этого, является восстановление нарушенных соотношений в гипоталамо-гипофизарной системе, устранение (уменьшение) сопутствующего воспалительного процесса, нормализация функции яичников, и улучшение состояния миометрия. В нашем исследовании получили органосохраняющее лечение (миомэктомию) 195 пациенток репродуктивного возраста. При решении вопроса о выполнении миомэктомии руководствовались целым комплексом показателей, определяющих сложившуюся ситуацию к моменту операции: возраст больной, размером, количеством и местом расположения миоматозных узлов, сопутствующих заболеваний, степенью выраженности эндокринных нарушений и другими факторами. Соответственно проводили миомэктомию при обнаружении у женщин репродуктивного возраста одиночных или нескольких субсерозных и интрамуральных узлов, не превышающих размера в общем не более 10-12 недель или размера узлов не более 10см.
Особенностью предложенного метода органосохраняющего (функционального хирургического) лечения явилось интраоперационное комбинирование технологий механического, медикаментозного снижению притока крови к удаляемому узлу и оптимального ушивания ложи узла, для сохранения оптимальных условий кровоснабжения, которое предопределяет полноценность послеоперационного рубца и развитие послеоперационных спаек. У 35,2% больных миомэктомию производили через срединный разрез.
Чаще всего срединный разрез применяли при локализации крупного миоматозного узла в дне матки, а также при шеечно-перешеечном расположении узла по задней стенке матки и при множественной миоме матки.
При локализации крупных узлов в дне матки поперечный разрез создает угрозу повреждения интерстициальной части маточных труб, а при низком расположении миоматозных узлов на задней стенке матки повышает риск повреждения сосудистых пучков матки и развития кровотечения, поэтому в данных случаях мы отдавали предпочтение срединным (линейным или овальным) разрезам. Энуклеацию миоматозных узлов осуществляли тупым и острым путем. После рассечения по вершине узла стенки матки, острым путем отсепаровывали от узла прилегающие к нему участки миометрия. Затем тупфером тупо сдвигали капсулу, пересекая острым путем волокнистые перемычки и узел энуклеировали. Учитывая, что элементы капсулы узла представляют собой гипертрофированные мышечные структуры стенки матки, мы её не иссекали. Отсепарированные участки капсулы быстро сокращались, их толщина увеличивалась в 2-3 раза, что свидетельствовало об их функциональной полноценности.Кровоточащая поверхность тщательно коагулировалась, а крупные сосуды прошивались и перевязывались. Для зашивания раны на матке мы применяли - образные швы. Основные принципы проведения миомэктомии были определены современными литературными данными, а также опытом специалистов клиники. Методика консервативной миомэктомии заключалось в предварительном внутриматочном введении утеротоников, наложении турникета на матку, адекватном гистеротомии, энуклеации и оптимальном этапном ушивании ложа. Введение утеротоников и наложение турникета обеспечивало уменьшение интраоперационной кровопотери в процессе вылущивания миоматозных узлов.
Таким образом, нашей задачей явилось разработка и оптимизация оперативных вмешательств, которые приводили бы к выздоровлению и сохранению или улучшению функций.
Статистическая обработка материала. Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием относительных, средних величин. Достоверность определялась с помощью коэффициента Стьюдента.
Результаты исследований были занесены в компьютеризированную базу данных, где для статистического анализа использовали аналитические программы EpiInfo 2000, SPSS, MCExcel. При статистической обработке нами использованы относительные показатели и средние величины. Достоверность сравниваемых величин определена путем вычесления критериев:
безошибочного прогноза Р и относительной доверительной разницы (ОДР).
Наблюдаемые различия считали достоверными, если р<0,05 и ОДР находилось в 95% доверительном интервале. Расчет доверительного интервала проводился по формулам рекомендованным Chalmers I. 1991.При анализе полученных генетических данных использовали генетико-статистические методы обработки материала, определяли частоту аллелей генов, степень относительного риска, величину этиологической фракции (Q), частоту гаплотипов и гаметную ассоциацию. Этиологическую фракцию, определяли по формуле: Q=fab-fan/1fan. При положительной ассоциации этиологическая фракция имеет значение выше 0 до 1. Величина Q дает более весомое представление, чем показатель RR, в тех случаях, когда возникает вопрос, какая из ассоциаций является первичной, не связанной с неравновесным сцеплением HLA генов (Певницкий Л.А., 1988).
Результаты собственных исследований Социально-биологические факторы риска развития и роста лейомиомы матки у жительниц Кыргызстана.
Для проведения эпидемиологического анализа распространенности лейомиомы матки у женщин, проживающих в Кыргызской Республике, нами проведено интервьюирование, анкетирование и обследование 2562 женщин. Из них у 191 (7,45%) пациенток было обнаружена лейомиома матки. Верификация диагноза лейомиомы матки была определена клинически и 100% эхографически путем УЗИ. Эхографическое исследование органов малого таза производили трансабдоминальным датчиками в динамике менструального цикла (на 5-7 и на 23-25 дни). Из обследованных пациенток 68,3% являлись городскими, а 31,7% сельскими жительницами. По национальной принадлежности большинство женщин относились к азиатской - 72,3%. По социальному положению 7,1% были служащими; занимающимися домашним хозяйством - 67,1%; рабочие - 25,8%. Средний возраст женщин, составил 34,16,8 лет, а средний возраст женщин с ЛМ составил 41,35,7 лет. В исследование в основном вошли женщины в возрасте от 19 до 50 лет. Из представленной таблицы видно, что женщины по возрасту в целом распределены были следующим образом: в возрасте 19-25 лет - 8,5% ; 26-30 лет Ц11,0%; 31-35 лет Ц8,0%; 36-40 лет Ц35,0%;
и 41-50 лет - 37,4%. Во многих регионах в исследование были вовлечены женщины в возрасте 26-35 лет, особенно в Чуйской и Иссык-кульской областях.
В результате исследования была обнаружена лейомиома матки у 191 пациентки, что составило 7,45% от общего количества. Из расчета на 1000 женщин репродуктивного возраста, показатель составил 74,55 промилли. Удельный вес женщин с лейомиомой матки в целом по стране и отдельно по регионам были в возрасте 36-50 лет. Одинаково часто отмечались случаи лейомиомы матки по всем возрастным категориям в Чуйской и Иссык-Кульской областях, особенно в более молодом возрасте, которое больше всего обусловлено влиянием генетических, экологических факторов, а так же особенностью репродуктивного поведения этих женщин. Во всех областях значительную часть составляли женщины более старшего репродуктивного возраста от 36 до 45 лет. В каждом изучаемом регионе гораздо чаще встречалась миома матки в возрастном аспекте после 36-40 лет (более 30%), т.е. 1\3 случаев. Это возможно объясняется так же и тем, что на этот возраст приходится функциональное напряжение нейроэндокринной системы, регулирующей репродуктивную систему, снижение гормональной функции яичников, повышенная продукция гонадотропных и кортикоидных гормонов.
Продолжительность заболевания миомой матки составила: до 1 года - у 25,7% больных, до 5 лет- у 27,6%, до 10 лет - у 15,2%, более 10 лет - у 31,4% больных При ультразвуковом исследовании у 59,6 % женщин количество миоматозных узлов варьировало от 1 до 2, и у 40,3% пациенток количество узлов было более 3 - 4. При этом интрамуральное расположение узлов с центрипетальным ростом, деформирующим полость матки было в 48,2% наблюдениях, субсерозные миоматозные узлы встречались в 15,2% случаях, субмукозные миоматозные узлы были в 6,8% случаях, и смешанные Ц29,8% При гистологическом исследовании эндометрия гиперпластический процесс установлен у 81 (42,4%) пациенток с миомой матки, из них у 8,3% были диагностированы полипы,а у остальных железисто-кистозная гиперплазия эндометрия.
Влияние репродуктивного поведения на развитие миомы матки. Изменения менструальной функции женщин с миомой матки. С целью определения разнообразных системных изменений, которые нередко сопутствуют росту и развитию лейомиомы матки, и установления фактов, свидетельствующих о том, что, при весьма благоприятном и малосимптомном течении заболевания в организме больных с медленным ростом опухоли развивается довольно сложный симптомокомплекс вторичных метаболических нарушений, степень тяжести которого пропорциональна длительности ее существования, нами были изучены особенности генеративного или репродуктивного здоровья, перенесенные и сопутствующие заболевания у исследуемых женщин. Так например, возраст менархе колебался от 8 до 18 лет, в среднем составляя 11,31,2 лет. Раннее менархе (до 11-ти лет) было у 5,7 % женщин и запоздалыми - старше 16 лет у 10,9% женщин, т.е., каждая четвертая женшина с лейомиомой матки (16,6%) имела нарушение начала менструальной функции. С возникновением миомы матки характер менструальной функции у части пациентов изменился и ритмичность сохранился у 70,7% (135) из них.
Дисменорея выявлена у 28,3% (54) женщин, у 34,5%(66) менструации были продолжительными, меноментроррагия определялась у 29,3%(56) пациенток.
Развитие вследствие этого вторичной анемии отмечено в 31,4%(60) случаях.
Таким образом, имелся значимый отягощенный анамнез, при котором каждая четвертая женщина с лейомиомой матки имела ранее или позднее начало менархе, каждая третья имела проблемы становления менструальной функции, а при развитии миомы матки эти женщины имели выраженные изменения в менструальной функции с развитием вторичной анемии. По данным некоторых авторов (Вихляева Е.М., 2004), отмечено, что при лейомиоме матки влияние нейроэндокринной системы, регулирующей репродуктивную систему, может выражаться напряжением этой системы и изменением гормональной функции яичников. Поэтому для характеристики функции яичника нами проведено оценка овуляторности менструального цикла. Для оценки овуляторности менструального цикла у женшин с лейомиомой матки нами удалось провести фолликулометрию у 51 пациенток на 12, 14 и16 дни цикла методом УЗИ. Из женщин с лейомиомой матки у 34 выявлен ановуляторный цикл, при этом частота по северу составило 15, по востоку 12 и по югу 7. Частота женщин с овуляторными циклами составило 17, при этом север -7. Из этого следует, что при лейомиоме матки чаще присутствуют ановуляция, установление которой косвенно указывает на наличие у таких пациентов функциональных изменений гипоталамо-гипофизарной системы. Миома матки является заболеванием организма в целом, с вовлечением в патологический процесс системы гипоталамус-гипофиз-яичники-кора надпочечников-местная регуляция. Участие в патологическом процессе гипоталамо-гипофизарной системы подтверждается частым сочетанием миомы матки с нарушением менструального цикла и ановуляцией. Частота женщин с овуляторными циклами составило 17, при этом север -7. Так же изучено было влияние уровня высокогорья на овуляторность цикла, при этом из 51 женщин с ЛМ 36 проживали в высокогорных регионах (группа), 15 женщин в регионах низкогорья (2 группа). Сравнительная оценка результатов фоликулометрии женщин из этих двух групп, показало, что у 26(72,2%) женщин из 1 группы и у 8 (53,3%) женщин из 2 группы был ановулярный менструальный цикл (р<0,01) Влияние паритета родов на развитие миомы матки. У 19 (9,9%) женщин с ЛМ не было вообще родов, одни роды были у 42,4% пациенток, а повторные - у 47,6%. При этом операция кесарева сечения была у 12 (6,3%) женщин, а самопроизвольный выкидыш был у 38(19,9%). Частота ЛМ среди нерожавших женщин различных регионов представлено на рисунке 1.
Рис. 1. Частота ЛМ среди нерожавших женщин различных регионов Как видно из рисунка, достоверно чаще отмечались случаи ЛМ в Чуйской и Иссык-Кульской области, по сравнению с другими регионами, при этом большинство из них (12-73,7%) проживают в населенных пунктах выше 17002300м.н.у.м. (р<0,01). С целью оценки влияния возраста при первых своевременных родах на развитие ЛМ был проведен анализ причинноследственных связей в целом по региону, и отдельно по областям республики.
Оценка расчетов показало, что значимой степенью обусловленности развития ЛМ является более старший возраст женщины при первых своевременных родах, которое особенно выражено в Чуйской области. Такая связь объясняется тем, что у таких женщин значимо меньше периодов секреции прогестерона, но больше периодов секреции эстрогенов, т.е., большое число менструальных циклов, по сравнению с другими.
Для дальнейшего анализа исследований нами изучена сравнительная оценка основных индикаторов ОДР среди первородящих женщин с ЛМ в возрасте старше 35 лет (рис.2).
Рис.2. Сравнительный анализ индикаторов ОДР среди первородящих женщин в возрасте старше 35 лет с ЛМ.
Как видно из рисунка, индикаторы ОДР были значимы во всех группах, но больше превалировало в группе женщин Чуйской области по сравнению с другими областями (степень обусловленности РР=11,0 против РР=1,8; ОШ=16,против ОШ=1,9).
Влияние экстрагенитальных заболеваний на развитие миомы матки.
У обследованных женщин с миомой матки в 73,3% случаях имелась сопутствующая патология. Наиболее частой сопутствующей патологией являлись заболевания органов дыхания (20,0%), желудочно-кишечного тракта (16,2%) и мочевыводящей системы (12,4%). Частота хронической анемии составила 8,5%. В то же время эндокринно-обменные нарушения отмечены в среднем у 25,0% женщин, и частота их достоверно не отличалась по всем регионам. У женщин с сахарным диабетом в 6,4 раза больше распространена лейомиомы матки по сравнению с группой женщин без сахарного диабета (р<0,001). Это объясняется ролью инсулинорезистентности в патогенезе развития лейомиомы матки. Таким образом, достоверно больше было шансов развития миомы матки, если женщины страдали сахарным диабетом (р<0,001).
Влияние гинекологической заболеваемости на развитие миомы матки. Среди перенесенных гинекологических заболеваний в анамнезе у 22,2% женщин было зафиксировано хроническое воспаление придатков, у 30,1% женщин отмечена доброкачественная патология шейки матки. Жалобы на наличие предменструального синдрома отметили 12,9% женщин. Каждая вторая женщина с лейомиомой матки имела неспецифические воспалительные заболевания органов малого таза (56,7%), при этом больше всего случаи отмечены случаи в южном регионе. В генезе лейомиомы матки во всех регионах имели место процессы сопровождающие функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (эндометриоз, гиперпролактинемия и другие формы эндокринного бесплодия) и гиперпластическими процессами шейки матки. Распространенность ЛМ среди женщин с ХВЗОТ составила 24,1%, а среди женщин без ХВЗОТ ЛМ встречалась в 1,6% из общей популяции (п-2576). Частота ЛМ у женщин с ХВЗОТ по регионам и по высотам проживания представлена на рисунке 3.
Рис.3. Частота ЛМ у женщин с ХВЗОТ в различных регионах и в зависимости от высоты над уровнем моря.
Как видно из рисунка, в структуре значимо чаще отмечалась ЛМ у женщин с ХВЗОТ проживающих в южных областях республики (более 60% случаев, р<0,01), где уровень высоты не превышает 800-1000м.н.у.м. Таким образом, достоверно чаще был высок шанс развития лейомиомы матки у женщин имеющих частые обострения воспалительных заболеваний органов малого таза и проживающих больше всего в южных областях Кыргызстана (р<0,001).
Влияние контрацептивного поведения на развитие миомы матки.
Проведенный анализ, особенно по вопросу влияния контрацептивного поведения на рост и развитие лейомиомы матки показало относительно высокую частоту абортов. Имеются не вызывающие сомнений выводы об отрицательных последствиях абортов, и доказательства того, что аборты влияют на риск развития лейомиомы матки. Для регуляции размера семьи абортом пользовались 8,8% женщин с лейомиомой матки, преимущественно имеющие среднее и среднее специальное образование. Были изучены среди них причины предпочтения аборта рождению ребенка. Среди основных причин первое место занимает выраженная в большинстве семей установка на малодетность. Второе и третье места занимают неблагоприятные отношения в семье и невозможность сочетания учебы с рождением ребенка, причем в молодых семьях эта причина при прерывании первой беременности - основная. Высок удельный вес и других причин, таких как многодетность, болезнь и др. Данные других исследователей свидетельствуют о том, что наиболее распространенными причинами аборта являются такие, как наличие детей в семье, материальные трудности, нежелание иметь детей и др. Важным фактором определяющим выбор исследуемой женщины в пользу аборта, является также ее семейное положение, в частности неоформленные брачные отношения. По данным нашего исследования, установлено, что по некоторым регионам Кыргызстана, женщины с миомой матки, прибегнувшие к аборту, наряду с традиционной причиной аборта (наличие детей в семье) в 2 раза чаще указывали на экономические причины: материальные трудности (32%) и плохие жилищные условия (22%). Почти все обследуемые женщины с миомой матки живут в сложных материальных условиях. Их сексуальное поведение характеризуется тем, что 71,2% из них имеют одного партнера, регулярную половую жизнь ведут 54,3% опрошенных. 20,9% женщин с миомой матки никогда не использовали контрацептивные средства. Результаты наших исследований показали, что среди 118 обследованных женщин приоритет имели следующие методы контрацепции: естественные методы (календарный) предпочли 27% женщин, ВМС - 31%, презерватив 18%, гормональные таблетки - 3% женщин с миомой матки (рисунок 4).
Рис.4. Использование методов контрацепции у женщин с лейомиомой матки.
По данным исследований ОО АРЗ по социальному маркетингу контрацептивов (2009), наиболее распространенным методом контрацепции в Кыргызстане продолжает оставаться использование ВМС. Использование менее эффективных методов (периодическое воздержание, прерванный половой акт) оставался достаточно распространенным у женщин с миомой матки старше лет (9%). Современные методы контрацепции не заняли первое место и использование традиционных методов достаточно распространено. При этом недостаток информации по использованию контрацепции является одной из основных причин недостаточного использования современных контрацептивов.
На использование средств контрацепции влияют многие факторы:
ограниченный выбор контрацептивов, боязнь побочных эффектов и негативных последствий для здоровья. Существенным моментом негативного отношения к контрацепции является наличие дополнительных неудобств - сложная технология применения или плохая обученность, экономический фактор. Нами изучено влияние индуцированных абортов на развития ЛМ (табл. №1).
Таблица №1.
Распространенность ЛМ у женщин с индуцированными абортами в анамнезе.
абс отн р Женщины с ЛМ и 72 19,0 р<0,0индуц.абортами Женщины с ЛМ без 119 5,индуц.абортов всего a+c= 378 b+d= 2184 N=a+b+c+d=Как видно из таблицы, достоверно чаще распространена ЛМ среди женщин с индуцированными абортами в анамнезе (19,0% против 5,4%, р<0,01), проживающих больше всего в Чуйской и Таласской области. Установлена причинно-следственная связь увеличения шансов развития ЛМ у женщин с индуцированными абортами. Вопросы снижения уровня абортов и распространения современных средств контрацепции находятся в центре внимания многих исследователей. Основными проблемами в области внедрения методов контрацепции являются: недостаточное качество и доступность медицинской помощи и консультирования; неосведомленность женщин с миомой матки о различных методах контрацепции; недостаток знаний о физиологии репродуктивной системы; боязнь возможности развития побочных эффектов. С целью реального снижения уровня абортов необходимо изучение региональных особенностей репродуктивного и контрацептивного поведения женщин с миомой матки, отношения их к используемым методам контрацепции, изучение доступности и приемлемости этих методов, частоты и особенностей побочных эффектов при применении средств контрацепции и разработка системы соответствующих мер, направленных на сохранение репродуктивного здоровья таких женщин. Нами исследовано влияния на репродуктивное здоровье женщин с лейомиомой матки в зависимости от продолжительности приема комбинированных оральных контрацептивов. Для этого мы в основную группу включили 191 женщин с миомой матки.
Контрольную группу составили 2371 женщин без данной генитальной патологии. Относительный риск развития миомы матки у женщин, использующих КОК, составил 0,5 (95% ДИ 0,3-0,6) по сравнению с контрольной группой (рис. 5) Рис.5. Риск развития лейомиомы матки в зависимости от продолжительности приема КОК.
При этом риск развития миомы матки снижался при повышении длительности использования КОК: от ОР=1,5 до 1 года использования до ОР=0,5 после 5-7 лет лечения. Из этого следует отметить то, что отсутствует связь использования КОК с миомой матки, если она не множественная и не пролиферативная. Однако следует подчеркнуть, что речь идет не о лечении миомы матки с помощью КОК, а лишь о возможном использовании этого метода контрацепции у пациенток с этой генитальной патологией.
Таким образом, анализ результатов по ОДР среди женщин использовавших и не пользовавших КОК показало, что имеется высокая причинно-следственная связь между ними. Данные РР, ОШ и 95% ДИ свидетельствуют о большой зависимости и достоверной значимости развития ЛМ у женщин не применяющих комбинированные оральные контрацептивы.
Влияние на развитие миомы матки семейственности, диетического режима, масса-ростового коэффициента. Особое значение приобретает клинико-генеалогическое изучение возможностей раннего выявления лейомиомы матки у пробандов и ближайших их родственниц. В рамках этого проведено клинико-генеалогическое изучение наследственной предрасположенности и риска развития лейомиомы матки, которое основывалось на результатах комплексного обследования 134 пробандов с одним, двумя и более случаями заболевания и 117 родственницы первой степени родства. По данным исследования, из общего числа пробандов в семьях были отмечены больше 2 случаев заболевания лейомиомой матки (1 группа), тогда как во II группе были 82 семьи с одним случаем заболевания.
Из этого следует, что у женщин в семьях которых по родственной линии имелись более 2 случаев ЛМ, была тенденция к накоплению заболевания (рис.6).
Рис.6. Генеологическое дерево семейной формы ЛМ Выявление лейомиомы матки впервые у дочери и\или родственниц пробанда заслуживает особого внимания и указывает на необходимость наблюдения и обследования ближайших родственниц больных лейомиомой матки, которые, вне зависимости от их возраста, представляют собой группу риска развития данной опухоли. По результатам анализа показателей ОДР установлено, что показатель риска развития у членов семьи женщин с ЛМ в два раза больше достоверной величины. При этом отношение шансов риска развития ЛМ среди членов семьи указывает на большую степень обусловленности (ОШ=3,1). Анализ индикаторов риска развития семейной ЛМ среди женщин исследуемых областей представлено на рисунке 7.
Рис.7. Показатели риска развития семейной ЛМ среди женщин исследуемых областей.
Анализ основных индикаторов риска развития ЛМ среди женщин исследуемых областей показал, что в Иссык-Кульской области достоверно чаще отмечались случаи семейной ЛМ, при этом было значимо больше шансов развития ЛМ (РР=3,1 против РР=2,0; ОШ=3,6 против ОШ=2,6 соответственно).
Наряду с другими факторами риска развития ЛМ было изучено влияние диетического режима питания среди жительниц Кыргызстана. При этом исследуемые женщины были разделены на две группы: А- женщины употребляющие в питании больше мясной продукции, В- женщины употребляющие в питании больше овощей. Распространенность лейомиомы матки в 5,8 раза больше у женщин употребляющих в своем рационе питания больше мясных продуктов, по сравнению с женщинами употребляющими в своем рационе овощи (р<0,001). Риск заболевания существенно возрастает при увеличении МРИ более 30%, и редко встречается у женщин без избыточной массы тела (р<0,01).
Таким образом, результаты исследований позволили отметить важную зависимость между возникновением лейомиомы матки и различными отклонениями как, семейственность, особенности диетического режима, избыточная масса тела (р<0,01).
HLA-генетический профиль женщин кыргызской популяции, больных лейомиомами. Определены следующие особенности частотного распределения аллелей 3-х локусов больных женщин: - в локусе DRB1 самыми высокочастотными аллелями отмечены *04 (25,5%), редко встречалась такая специфичность как *16 (1,0%); - наиболее распространенными среди женщин с лейомиомами аллелей гена DQA1 были *0201 (28,45%) и 0101 (18%), редко распространенными - аллели *0601 (2,0%) и *0401 (2,1%). Распределение специфичностей гена DQB1 следующее: 35% рубеж имеет аллель *0201, менее частотный отмечен аллель *0501 (12,5%). В то время как, специфичности *04 и *0502 имеют низкий рубеж - 1% каждая. Другие специфичности женщин с ЛМ встречались значительно реже, чем у здоровых лиц, при крайне низких степенях относительного риска (RR0,9). Негативная ассоциация этих аллелей с лейомиомами связана с их защитными свойствами. Все это позволяет рассматривать специфичность DRB1*04 как генетический маркер предрасположенности к лейомиомам в кыргызской популяции.
Сравнение женщин с ЛМ и здоровых женщин при помощи модифицированного критерия 2 продемонстрировало различие профилей распределения выше перечисленных четырех специфичностей гена DRB1.
Оказалось, что аллели *15 (модифицированный критерий 2=15,79), *(2=8,47 при критическом значении 2 для 5% уровня 3,8), *(модифицированный критерий 2=15,63) достоверно и различались в обеих группах, но имели низкие показатели риска развития, вследствие чего они не имеют ассоциативной связи с данным заболеванием. В то же время, у специфичности *04 (при соответствующем критическом значении 2 на 5% уровне 3,8) при высокой силе неравновесного сцепления и высоком показателе относительного риска развития, можно определить высокую специфичность.
Анализируя данные по распределению аллелей гена DQB1, были получены следующие результаты:- специфичность DQB1*0501 можно смело назвать генетическим маркером предрасположенности женщин к лейомиомам, поскольку этот аллель имеет высокий коэффициент относительного риска 3,57, а специфичность *0201, хотя и имеет высокую частотность до 35.5%, не вызывает у нас интереса из-за низкого коэффициента относительного риска 1,54. Было установлено, что наиболее высокий показатель этиологической фракции ассоциирован с такими аллелями, как: в локусе DRB1 - *04, в локусе DQА1 - *0201 и 0101, DQB1 - *0501, что говорит о наибольшей ассоциативной связи данных специфичностей с леомиомами. Все это свидетельствует о том, что степень риска возникновения лейомиом существенно возрастает у женщин, имеющих в своей генетической структуре повышенную частоту встречаемости аллелей генов DRB1 - *04, в локусе DQА1 - *0201 и 0101, DQB1 - *05Таким образом, была доказана положительная ассоциативная связь лейомиом с аллелями генов DRB1 - *04, в локусе DQА1 - *0201 и 0101, DQB1 - *0501системы HLA, Изучение особенностей частотного распределения аллелей в зависимости от роста леомиом. Результатами нашего исследования также были следующие показатели: мы достоверно обнаружили аасоциативную связь аллелей с ростом лейомиом. Из группы женщин с ЛМ была проведена выборка пациенток с наличием роста миом. Из 100 больных у 34 женщин был обнаружен рост узлов. Затем, используя статистические показатели - риск развития, этиологическую фракцию, мы пришли к следующему выводу - только по одному из трех генов системы HLA Цлокусу DQА1 аллель * 0101 является специфичным для роста лейомиом у женщин кыргызской популяции.
Изучение HLA-генетического профиля позволил определить наличие генетической предрасположенности к развитию и росту лейомиомы матки.
Влияние окружающей среды на развитие и рост лейомиомы матки Для решения поставленных задач проводилось исследование 413 женщин репродуктивного возраста проживающих в 4 малых экологически неблагополучных городах Кыргызстана, в результате которого было выявлено 28(6,8%) пациентов с лейомиомой матки. У всех женщин диагноз был верифицирован ультразвуковым методом до и во время исследования, и отмечен был рост миоматозных узлов у 19 (67,9%) пациенток за период от 1 до 10 и более лет. Из 2562-х женщин лейомиома матки выявлена у 191 - 7,5%, а в экологически неблагополучеых городах у 28 из 413 женщин (6,89%), т.е. частота выявляемости данной патологии ни чем не отличается от других регионов. Для нас важно было отметить зависимость роста узла отместо и времени проживания. Риск роста миомы матки при увеличении продолжительности пребывания в экологически неблагополучном населенном пункте представлен в таблице №2, контрольную группу составили 2562 женщин из других регионов республики.
Таблица№ Риск роста миомы матки при увеличении продолжительности пребывания в экологически неблагополучном районе Населенный пункт ОР при 1-5 ОР при 5-10 ОР при более лет лет 10 лет Каджи-Сай 0,7 0,3 0,Мин-Куш 0,9 0,3 0,Ак-Тюз 0,7 0,4 0,Майлысуу 1,2 0,8 0,Доверительный 95% ДИ 95% 95% 0,2-1,интервал ДИ 0,1-0,9 ДИ 0,1-0,Относительный риск роста миомы матки у женщин из экологически неблагополучных районов, составил 0,3 (95% ДИ 0,1-0,6) по сравнению с контрольной группой. При этом риск роста миомы матки повышался при увеличении продолжительности проживания: от 1,2 после 1-5 года проживания до 0,3 после более 10 лет проживания. Таким образом, уровень здоровья населения в значительной степени связан с неблагоприятной экологической ситуацией в республике, что должно стать объектом неотложных и эффективных мер в области гигиены окружающей среды.
Консервативная миомэктомия у женщин репродуктивного возраста.
Основной задачей проведения данной операции являлось восстановление нормальной анатомии матки с целью сохранения и/или восстановления менструальной и детородной функции у женщин репродуктивного возраста. В современных условиях проведение миомэктомии возможно независимо от размеров опухоли и её локализации. При этом очень важно, чтобы не был упущен возрастной фактор, особенно у больных страдающих бесплодием или невынашиванием беременности, причиной которых являться миома матки (Н.П.
Васильченко 1998). С целью отбора пациенток страдающих миомой матки, было проведено ретроспективное исследование пациенток, поступивших за период с марта 2004 года по сентябрь 2009 года в базовую клинику КРСУ и Чуйский областной родильный дом. В динамике находились 195 пациенток с лейомиомой матки. Из обследованных пациенток 68,2% являлись городскими, 31,8% - сельскими жительницами. По национальной принадлежности большинство относились к азиатской национальности - 72%. Возраст обследованных женщин с миомой матки составил от 30 до 53 лет в среднем 42,30,5 года. Большинство пациенток были в активном репродуктивном возрасте. По социальному положению 7,1% были служащими; занимающимися домашним хозяйством - 89,8%; рабочие 3,1%.
В процессе подготовки больных миомой матки к операции все пациентки подверглись всестороннему обследованию, включающему общеклинические, специальные и лабораторные методы. При проведении клинико-лабораторных исследований у 27,7% больных была выявлена анемия, при этом у 11,5% женщин была анемия легкой степени, у 6,8% - средней тяжести и у 9,2% - тяжелая форма, что потребовало проведения в предоперационном периоде гемостимулирующей, а в ряде случаев и гемотрансфузионной терапии во время операции и в послеоперационном периоде. При выявлении изменений в общих анализах мочи проводили дополнительное обследование с целью уточнения характера патологии и проводили соответствующую терапию.
Всем 195 больным проводилось кольпоскопическое исследование шейки матки. При расширенной кольпоскопии у 20% больных обнаружены патологические изменения шейки матки, из них у 7,2% - эктопия, у 6,7% - картина посткоагуляционного синдрома после перенесенной диатермокоагуляции шейки матки. У 6,1% больных были выявлены рубцовые изменения шейки матки после предыдущих родов и абортов, не требующие дополнительного лечения. Эхографическое исследование органов малого таза производили трансабдоминальным датчиком в динамике менструального цикла (на 5-8 и на 22-24 дни). Ультразвуковому исследованию были подвержены все женщины и при этом у 59,6 % количество миоматозных узлов варьировало от до 2 и у 40,3% количество было более 3 - 4 узлов. При этом преимущественно интрамуральное расположение узлов с центрипетальным ростом, деформирующее полость матки было в 48,2% наблюдениях, субсерозные миоматозные узлы встречались в 15,4% случаях, субмукозные миоматозные узлы были в 6,7% случаях, и в 29,7% - смешанное.
Производилась ручная вакуум-аспирация полости матки перед операцией для гистологического исследования на 21-22 день менструального цикла. При гистологическом исследовании эндометрия гиперпластический процесс установлен у 25,6% больных миомой матки, из них у 8,2% были диагностированы полипы, а у остальных железисто-кистозная гиперплазия эндометрия - 17,4%.
Показаниями к операции явились: быстрый рост опухоли (29), менометроррагии, приводящие к анемии (90), нарушение кровообращения в маточном узле (23), большие размеры опухоли (29), субмукозные миоматозные узлы (12), лейомиомы матки сочетанные с кистомами яичников (12).
Таким образом, клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования позволили установить патологические состоянии, провести соответствующую терапию, определить тактику оперативного лечения, а также наметить комплекс профилактических мероприятий по предупреждению различных осложнений во время операции и в послеоперационном периоде.
Оценка эффективности метода консервативной миомэктомии. В процессе операции энуклеировано 436 миоматозных узла у 195 больных с ЛМ.
Наибольшее количество узлов удалено из передней - 203(46,6%) и задней стенок матки - 183 (41,9%), из дна матки энуклеировано 50 (11,5%) узлов. В то же время, выявляемость интерстициальных узлов была в полтора раза выше, чем субсерозных. При этом субмукозные узлы чаще выявлялись по задней стенке матки, реже в дне и по передней стенке матки. Интралигаментарно располагалось 1,8% узлов и 1,2% имели низкое расположение.
Интралигаментарные узлы встречались с одинаковой частотой как по передней, так и по задней стенке матки. Одиночные миоматозные узлы наблюдались более чем у одной трети -36,5% больных; у 40,4% удалено от 2 до 5 узлов; у 13,1% по 6-10 узлов; у 7,8% - по 11-20; и у 1,95% больных более 20 узлов. В среднем количество удаленных узлов составило 3,20,94 на одну пациентку. Нами было установлено, что размеры матки находятся в прямой корреляционной связи с количеством миоматозных узлов. Так, при размерах матки до 12 недель беременности количество узлов составляло в среднем 3,750,75, а при 12 и больше недель число узлов достоверно увеличивалось и составило в среднем 5,290,65 (р<0,05). Количество миоматозных узлов увеличивается по мере увеличения возраста обследованных женщин. В наших случаях в группе обследованных пациенток до 25 лет было удалено в среднем 2,390,83 узла, в группе больных от 26 до 30 лет - 2,810,53, у больных 31- 35 лет - 3,870,51 и у больных после 35 лет - 6,380,89 узлов.
Таким образом, у больных миомой матки с повышением возраста наблюдается заметное увеличение количества миоматозных узлов. Количество проводимых разрезов на матке во время операции варьировало от 1 до 6 и зависело от количества миоматозных узлов и их расположения. У 60% больных энуклеация узлов была произведена через 1 разрез, у 24,8% больных при энуклеации производили по 2-3 разреза на матке и у 15,1% - от 4 до 6 разрезов.
Срединных разрезов проведено 35,2% и поперечных - 64,8%. Миомэктомия со вскрытием полости матки имела место у 26,6% больных. Вскрытие полости матки произведено в связи с удалением субмукозных миоматозных узлов и при энуклеации интерстициальных узлов с центрипетальным ростом.
Продолжительность операции варьировала от 40 до 215 минут и составила в среднем 111,322,26 минуты. Кровопотеря во время операции колебалось в пределах от 50,0 до 1200,0 мл и в среднем составила 246,241014,7 мл. У 81% больных кровопотеря не превышала 300,0мл и у 19% больных она была выше, при этом у 2 пациенток кровопотеря достигала более 1000,0 мл. При анализе результатов проведенных исследований был выявлен ряд факторов, оказывающих влияние на продолжительность операции и объем кровопотери.
Так, в группе больных, у которых размеры матки не превышали 12-недельный срок беременности, продолжительность операции составляла 99,781,8 мин, а кровопотеря 197,62,39 мл, тогда как при увеличении размеров матки свыше недель эти показатели были достоверно выше и составляли соответственно 120,75,8 мин (р<0,001) и 285,849,6 мл (р<0,001). Выявлена зависимость продолжительности операции и объема кровопотери от количества удаленных миоматозных узлов. При удалении одиночных узлов продолжительность операции составляла 99,671,85 мин, а кровопотеря - 221,077,1 мл. При удалении 2-5 узлов продолжительность операции длилась до 110,722,0 мин (р>0,05) и объем кровопотери - до 230,7283,7 мл (р>0,05). При удалении свыше 5 миоматозных узлов отмечено дальнейшее увеличение продолжительности до 131,492,62 мин (р<0,001) и объема кровопотери до 913,83197,21 мл (р<0,001). Отмечено достоверно большая продолжительность операции и объем кровопотери при использовании срединных разрезов, чем при применении поперечных. Так, при использовании поперечных разрезов данные показатели в среднем составляли 106,221,49 мин и 216,645,39 мл, тогда как при срединных разрезах продолжительность операции увеличивалась до 120,632,8 мин (р<0,05) и объем кровопотери до 301,398,1 мл (р<0,001).
Достоверно большая продолжительность операции и объем кровопотери наблюдались также при миомэктомии, сопровождавшейся вскрытием полости матки, по сравнению с группой больных без вскрытия полости, и составляли соответственно 120,517,35 мин и 108,261,86 мин (р<0,05), 293,517,35 мл и 229,459,2 мл (р<0,001). Наиболее высокая продолжительность операции и кровопотеря наблюдалось при атипическом (низком, интралигаментарном) расположении миоматозных узлов. Продолжительность операции составила в среднем 160,36,8 мин, а объем кровопотери - 412,3389,5 мл. Существенное снижение кровопотери во время операции отмечено в группе больных, у которых применялась методика поэтапного зашивания раны на матке по сравнению с традиционным зашиванием (соответственно 216,645,39 мин 301,396,81 мл (р<0,01).
Во время миомэктомии у 62 больных производили различные дополнительные оперативные вмешательства, из которых наиболее частыми были операции на яичниках: у 33,9% больных была произведена резекция яичников, у 2(3,2%) - удаление одного яичника, у 1 больной удалены придатки с одной стороны и у 2-х(3,2%) - произведена односторонняя тубэктомия. На втором месте среди дополнительных оперативных вмешательств оказались операции, связанные с наличием спаечного процессе в малом тазу и в области придатков матки: у 29,0% больных произведено разделение спаек, из них у больных, наряду с сальпингоовариолизисом, произведена сальпингостоматопластика. У 8 женщин, имеющих в анамнезе живых здоровых детей и не планирующих в последующем беременность, но желающих сохранить менструальную функцию, выполнена стерилизация. У 2-х больных при проведении миомэктомии на фоне беременности произведено удаление плодного яйца через разрез на матке, произведенный во время миомэктомии.
У 40% оперированных больных отмечались при гистологическом исследовании различные дегенеративные изменения в маточных узлах (отек, гиалиноз, некроз), а в 58,1% случаях дегенеративные изменения отсутствовали.
В 8,6% больных установлена картина клеточного строения миомы матки, в отдельных случаях с очагами пролиферации. В 17,1% случаях в яичниках выявлены мелкокистозные изменения, в 8,6% - фолликулярные кисты и кисты желтого тела, у 6,6% - эндометриоидные кисты яичников, одинаково часто у 2,8% - параовариальная киста и серозная цистаденома, у 0,9% - фиброма.
Таким образом, проведенные исследования показали эффективность метода поэтапного зашивания раны на матке, позволившего на одну треть снизить кровопотерю во время операции. Достоверное увеличение продолжительности операции и объема кровопотери отмечалось также при увеличении размеров матки свыше 12 недельного срока беременности и при удалении свыше 6 миоматозных узлов. Увеличение продолжительности операции и объема кровопотери наблюдалось также при использовании срединных разрезов, что было связано прежде всего с тем, что данные разрезы более часто применялись при множественной миоме, а также обусловлены невозможности в полной мере использовать метод поэтапного зашивания ложа миоматозных узлов.
Частота возникновения рецидивов лейомиомы матки. Одним из важных показателей эффективности проведения миомэктомии является частота возникновения рецидивов заболевания. При помощи ультразвукового исследования, проведенного в динамике у 68 больных, выявлено в различные сроки после операции наличие миоматозных узлов у 3(4,4%) женщин. В случаях оставшийся узел был размером 3х8 см и у остальных пациенток размеры миоматозных узлов колебались от 4 до 10 мм. Из 3 женщин с рецидивом лейомиомы матки в первый год после операции рецидив возник у (33,3%) женщины,в том числе у 1 (33,3%) пациентки через 2 года, и у 1 (33,3%) - через 5 лет. После 5 лет рецидивов миомы не наблюдалось. Нами прослежена частота и время возникновения рецидива миомы матки от интенсивности роста опухоли до хирургического лечения. Частота обнаружения рецидива миомы матки у женщин с быстрым ростом миомы была почти в 2 раза выше, чем при медленном росте, на протяжении всего периода наблюдения и составила в группе с быстрым ростом миомы 15,8% и у больных с медленным ростом - 6,9%. Установлена прямая связь между количеством удаленных миоматозных узлов и частотой возникновения рецидивов. В группе больных, у которых был удален один миоматозный узел, при ультразвуковом исследовании в первые 2-месяца после операции оставшихся узлов выявлено не было. У больных, у которых было энуклеировано от 2 до 5 узлов - не удаленные узлы выявлены у (1,4%) пациентки и у 2 (2,9%) женщин при энуклеации 6 и больше узлов (п=68Ч3 женщин с рецидивом 4,4%). Всем пациенткам с рецидивов опухоли проведена комплексная терапия, включающая гонадотропины и витамины.
В заключение следует заметить, что изучение эпидемиологии лейомиомы матки открывает новые перспективы в диагностике и лечении, а также профилактике и реабилитации. При этом на основании доказательной медицины определена высокая значимость таких факторов риска развития лейомиомы матки, как семейная предрасположенность, уровень высокогорья, количество и срок родов, гинекологическая заболеваемость, контрацептивное поведение, сахарный диабет и др. Впервые установлено, что относительный риск (ОР) развития лейомиомы матки снижается пропорционально возрастанию числа родов при доношенной беременности и возрастает у женщин, подвергавщихся прерыванию беременности. Определено, что последние роды у женщин старших возрастных групп заметно снижают риск развития заболевания. При этом установлено несомненная связь между паритетом и периодом секреции эстрогенов, не прерываемым беременностью и лактацией, и большим числом менструальных циклов на протяжении репродуктивного периода жизни у нерожавших или мало рожавших женщин.
Выводы 1. Риск развития миомы матки у женщин проживающих в высокогорных регионах значимо в 4 раза выше, по сравнению с женщинами проживающими в низкогорных районах (р<0,001).
2. Относительный риск роста миомы матки у женщин из экологически неблагополучных районов, составил 0,3 (95% ДИ 0,1-0,6) по сравнению с контрольной группой. При этом риск роста миомы матки повышался при увеличении продолжительности проживания: от 1,2 после 1-5 года проживания до 0,3 после более 10 лет проживания 3. Значимой степенью обусловленности развития ЛМ является более старший возраст женщины при первых своевременных родах, которое особенно выражено в Чуйской области. Относительный риск развития миомы матки у женщин, использующих КОК, составил 0,5 (95% ДИ 0,3-0,6) по сравнению с контрольной группой.
4. Определена роль инсулинорезистентности в патогенезе развития лейомиомы матки на основании выявления у женщин с сахарным диабетом в 6,4 раза больше распространенности лейомиомы матки по сравнению с группой женщин без сахарного диабета (р<0,001). Значимо чаще отмечалась ЛМ у женщин с ХВЗОТ проживающих в южных областях республики (более 60% случаев, р<0,01), где уровень высоты не превышает 800-1000м.н.у.м.
Достоверно чаще распространена ЛМ среди женщин с индуцированными абортами в анамнезе (19,0% против 5,4%, р<0,01), проживающих больше всего в Чуйской и Таласской области.
5. Распространенность лейомиомы матки в 5,8 раза больше у женщин употребляющих в своем рационе питания больше мясных продуктов, по сравнению с женщинами употребляющими в своем рационе овощи (р<0,001).
6. Анализ основных индикаторов риска развития ЛМ среди женщин различных регионов Кыргызстана показало, что в Иссык-Кульской области у членов семьи по материнской линии было гораздо больше шансов развития ЛМ по сравнению с Ошской и Баткенской областью (РР=3,1 против РР=2,0; ОШ=3,против ОШ=2,6 соответственно). Выявление лейомиомы матки впервые у каждой шестой дочери пробанда заслуживает особого внимания и указывает на необходимость наблюдения и обследования ближайших родственниц больных лейомиомой матки, которые, вне зависимости от их возраста, представляют собой группу риска развития данной опухоли.
7. Особенностями HLA-генотипа женщин кыргызской популяции с лейомиомой матки является наличие генетических структур предрасположенности - положительная ассоциативная связь лейомиом с аллелями генов DRB1 - *04, в локусе DQА1 - *0201 и 0101, DQB1 - *0501системы HLA. Выявленные генетические маркеры ЛМ у женщин кыргызской популяции обуславливают наряду с региональными различиями и степень роста, т.е. только один из трех генов системы HLA Цлокусу DQАаллель * 0101 является специфичным.
8. Комплекс профилактических мер включающих оценку факторов риска, генетический скрининг, общие профилактические мероприятия с применением эффективных контрацептивных средств позволил снизить развитие и рост лейомиомы матки.
Практические рекомендации 1. Основным направлением в ведении больных с миомой матки является своевременная реализация репродуктивной функции, сохранение беременности, предупреждение преждевременно возникающих гормональных нарушений.
2. В основе профилактики лейомиомы матки должны превалировать здоровый образ жизни и сохранение репродуктивного здоровья женщины.
3. Результаты показали также на необходимость привлечения пристального внимания к диагностике и своевременному лечебному воздействию при появлении у родственниц пробандов различных клинических признаков нарушений в состоянии репродуктивной системы во всех фазах репродуктивного периода. Приведенный перечень факторов риска развития лейомиомы матки, особенно риска семейного наследования опухоли, дает возможность практикующим врачам выделить их в группы риска и диагностировать заболевание на доклинической стадии, своевременно корректировать выявляемые при этом нарушения и принять общие решения о стратегии и тактике в каждом конкретном случае.
4. Полученные результаты позволили вести диспансерный учет по риску развития и роста лейомиомы матки у женщин кыргызской популяции, с проведением профилактических мероприятий. Выявленные генетические маркеры - аллелиЦ полученные в результате HLA-генотипирования, рекомендовано использовать в качестве диагностических тестов ЛМ с целью формирования групп риска по развитию данного заболевания и проведения своевременных и целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.
Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Аскеров.А. Современные направления лечения при миоме матки.
/Иманказтева Ф.И., Жылкыбаев А.//Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей посвященный 60-летию Победы в Великой Отечественной войне, выпуск 5). - Бишкек, 2005. - С.370-376.
2. Аскеров А. Билатеральная эмболизация маточной артерии в лечении миомы матки./Жылкыбаев А., Канболотова И.А.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей посвященный 60-летию Победы в Великой Отечественной войне, выпуск 5). - Бишкек, 2005. - С.380-386.
3. Аскеров А. Оценка эффективности применения внутриматочной системы Мирена при лечении меноррагий./Жылкыбаев А.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 6). - Бишкек, 2006.
Ц С.357-34. Аскеров А. Хирургическое лечение миомы матки. /Жылкыбаев А.
опатин К.П., Мирзоева Х.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 6). - Бишкек, 2006. - С.407-409.
5. Аскеров А. Миомэктомия у женщин репродуктивного возраста. / Далбаева Б.Ж., Орокова С.Б.// Вестник КРСУ - 2007, Том 7. №9 - С. 93-95.
6. Аскеров А.А. Безопасный медицинский аборт у женщин с миомой матки. / Мельничук Т.А. //Вестник КРСУ - 2007, Том7. №3 - С121-123.
7. Аскеров А. Патогенез и морфогенез лейомиомы матки. / Далбаева Б.Ж., Малдыбаева Э., Орокова С.Б.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 7). - Бишкек, 2007. - С.344-349.
8. Аскеров А. Особенности течения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста./Иманказиева Ф.И., Абдышев К., Ипирова З.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 7). - Бишкек, 2007. - С.342-344.
9. Аскеров А. Изучение влияния различных факторов на распространенность лейомиомы матки у жительниц Кыргызстана./Далбаева Б.// Актуальные эколого-гигиенические проблемы и здоровье населения. (сборник научных трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященный 75-летию профессора Мануйленко Ю.И.) - Бишкек, 2008. - С.75-78.
10. Аскеров А. Оценка системы лечебно-профилактических подходов, направленных на снижение заболеваемости лейомиомой матки./Иманказиева Ф.И., Мейманалиева Н.// Здоровье матери и ребенка. Периодический научнопрактический журнал. - Бишкек, 2009. Том 1. Приложение 1. - С.3-5.
11.Аскеров А. Генетические детерминанты лейомиомы матки /Иманказиева Ф.И.//Вестник КРСУ - Бишкек 2009, Том 9.№8. - С.143-112. Аскеров А. Изучение особенностей частотного распределения аллелей в зависимости от роста лейомиомы матки./Иманказиева Ф.И./ Вестник КРСУ - Бишкек 2009, Том 9.№8. - С.145-147.
13. Аскеров А. Генетический генез развития и роста лейомиомы матки./Керимкулова Д.// Клинико-лабораторный консилиум. Научнопрактический журнал. -№2-3(33-34), материалы Российского конгресса с международным участием Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное. - С-Пб., 2010. - С.16-19.
14. Аскеров А. Особенности репродуктивного и контрацептивного поведения женщин с лейомиомой матки. /Джумадилов А., Керимкулова Д.// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 10). - Бишкек, 2010. - С.385-387.
15. Аскеров А. Генез лейомиомы матки. Монография. - Бишкек, 2011. - 100с.
16. Аскеров А. Влияние окружающей среды на развитие и рост лейомиомы матки. /Аманова Т., Далбаева Б.//Сб.научных трудов республиканского съезда акущер-гинекологов Республики Таджикистан. - Душанбе, 2010. - С. 234-235.
17. Аскеров А. Оценка системы лечебно-профилактических подходов, направленных на снижение заболеваемости лейомиомой матки./Вестник КРСУ.
Ц Бишкек, 2010. Том 9.№6. - С.103-105.
18. Аскеров А. Особенности лечения миомы матки при сочетании с эндометриозом./Вестник КРСУ. - Бишкек, 2010. Том 9.№6. - С.105-107.
19. Аскеров А. Специфичность лейомиомы матки./ Вестник КРСУ - Бишкек 2011, Том 1.№1. - С.140-142.
20. Аскеров А. Этнические особенности лейомиомы матки.// Вестник Авиценны - Душанбе, 2011, Том 1.№2. - С.98-100.
21. Аскеров А. Клинико-иммунологические аспекты роста лейомиомы матки.//Вестник Авиценны - Душанбе, 2011, Том 1.№2. - С.96-22. Аскеров А. Контрацепция у женщин с лейомиомой матки.// Вестник КРСУ. - Бишкек, 2011, Том 1, №1. - С.89-
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине