Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ХМИЛЕВСКАЯ

Светлана Анатольевна

ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ У ДЕТЕЙ:

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ, ТАКТИКА ТЕРАПИИ И ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ 

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Саратов

2010

Работа выполнена  в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор  Зайцева Ирина Александровна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор  Горелов Александр Васильевич;

доктор медицинских наук, профессор  Харитонова Любовь Алексеевна;

доктор медицинских наук, профессор  Эйберман Александр Семенович.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита диссертации состоится л_____________ 2010 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан л____ _____________2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Среди всей инфекционной патологии, с которой приходится встречаться врачу, 80% приходится на заболевания вирусной природы [Романцов  М. Г., 2008]. За последние 10-15 лет стали прогрессировать вирусные заболевания, клинические проявления которых напрямую связаны с патологией иммунной системы. Речь идет, в первую очередь, о герпесвирусных инфекциях. По данным ВОЗ, герпесассоциированные заболевания как причина смерти от вирусных инфекций, занимают 2-место, уступая только ОРВИ. Многообразие клинических проявлений, особенности возбудителей, возможность их распространения всеми известными путями передачи позволили Европейскому регионарному бюро ВОЗ отнести герпетическую инфекцию в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Однако до настоящего времени остаются неразрешенными проблемы диагностики, лечения и профилактики герпесвирусных инфекций.

Широкий тканевой тропизм, способность к персистенции в организме инфицированного человека являются уникальными биологическими свойствами всех герпесвирусов [Гранитов В.М., 2001; Белозеров Е.С., 2005; Исаков В.А., 2006; Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., 2006; Ohga S. , Nomura A., Takada H. et al., 2002]. Вышеперечисленное в равной мере относится к такому представителю данного семейства, как вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ). Инфекция, вызванная  ЭБВ, обнаруживается повсеместно и относится к одной из наиболее распространенных: 90% населения в возрасте старше 40 лет имеют антитела к вирусу [Исаков В.А., 2006]. Эпидемиологические исследования показали, что к 6 годам антитела к вирусу появляются у 20-100% детей [Д. Марри, 2006].

Первичной ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием симптомокомплекса мононуклеоза,  посвящено немало работ в отечественной научной литературе [Васюнин А.В., 2005; Андреева А.А., 2006; Пархоменко В.П., 2006; Потарская Е.В., 2006]. Однако  на этапе, связанном с широким внедрением в практику специфических методов диагностики, позволяющих провести этиологическую расшифровку заболевания и отдифференцировать случаи, обусловленные действием других возбудителей,  в полной мере не изучено состояние ряда органов и систем с учетом возрастного аспекта именно при ЭБВ-мононуклеозе. Так, работы, посвященные проблеме  поражения сердечно-сосудистой системы при ЭБВ-инфекции у детей, датированы 70-80 г.г. прошлого столетия, когда не было возможности специфической лабораторной диагностики фаз инфекционного процесса, разграничения первичной инфекции и ее реактивации, а также не уделялось достаточного внимания микстинфекции. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о важной роли герпеса человека 4-го типа в формировании как острой, так и хронической патологии таких органов, как печень, селезенка и поджелудочная железа.  Однако патогенетические механизмы и возрастные аспекты возникающих нарушений в настоящее время еще недостаточно изучены.

Особенности ЭБВ, состоящие в специфической тропности вируса к иммунокомпетентным клеткам и способности вызывать иммуносупрессию, обуславливают возможность формирования при инфекционном мононуклеозе затяжного и хронического течения, а также высокую частоту наслоения интеркуррентных заболеваний. После первичного инфицирования, протекающего в бессимптомной, субклинической или манифестной (инфекционный мононуклеоз) формах, вирус, как правило, пожизненно персистирует в В-лимфоцитах, эпителиальных клетках дыхательных путей и пищеварительного тракта. При определенных условиях может наблюдаться эндогенная реактивация вируса с последующим развитием ЭБВ-ассоциированных заболеваний [Катягина М.Г., 1999; Гранитов В.М., 2001; Боковой А. Г., 2008].

Приведенные данные свидетельствуют о важной роли герпеса человека 4-го типа в развитии как острой, так и хронической патологии, в связи с чем изучение особенностей патогенеза и клинических проявлений, а также поиск адекватных методов лечения и профилактики неблагоприятных исходов Эпштейна-Барр вирусной инфекции  приобретают особую актуальность. Учитывая тот факт, что первичный контакт с данным возбудителем в основном приходится на детский возраст, истоки формирования взрослой патологии, ассоциированной с ЭБВ, следует  искать у пациентов этой возрастной категории.

В настоящее время считается, что наиболее распространенной формой взаимодействия вируса с хозяином (человек, животные, насекомые, растения, бактерии) является персистенция, особенно ее скрытая форма (латентная инфекция), в связи с чем исследования вирусной персистенции представляют  важную проблему [Зуев В.А.,2002]. Что является фактором, способствующим развитию различных типов персистенции (латентная, хроническая, медленная инфекция) в исходе первичного инфицирования?, Каковы  особенности инфекционного процесса, развертывающегося на основе длительной вирусной персистенции и обуславливающие глубокие отличия в характере повреждений, длительности протекания, особенностях ответных реакций организма и, конечно, клинических проявлениях, которые обнаруживаются при многомесячном, а чаще многолетнем пребывании вируса в организме? - эти вопросы волнуют в настоящее время многих ученых, занимающихся проблемами инфектологии.

Исследования, посвященные изучению особенностей персистирующей  ЭБВ-инфекции в отечественной педиатрической практике единичны [Санталова Г.В., 2005; Левина А.С., 2006; Симованьян Э. Н., 2007].

До настоящего времени нет единого мнения по вопросу алгоритма диагностики при разных вариантах течения Эпштейна-Барр вирусной инфекции, стандартизации исследования маркеров для выявления различных форм персистенции, в том числе мониторинга вирусной активности, а также участия аутоиммунных реакций в пролонгации болезни. Не освещены в должной мере особенности клинических проявлений инфекционного процесса, вызываемого ЭБВ в зависимости от длительности пребывания вируса в организме, не разработаны критерии диспансеризации детей, перенесших Эпштейна-Барр вирусную инфекцию.

В связи с вышеизложенным представляется целесообразным комплексное исследование клинико-патогенетических особенностей различных вариантов течения одной из наиболее распространенных форм ЭБВ-инфекции у детей - мононуклеоза, с выявлением существующих взаимосвязей между многочисленными проявлениями заболевания и лежащими в их основе индивидуальными физиологическими и патологическими реакциями организма на данную инфекцию, которые бы  позволили не только объективизировать критерии активности инфекционного процесса но и оптимизировать лечение.

Цель исследования: Оптимизировать диагностику, терапевтическую тактику и режим диспансеризации ЭБВ-мононуклеоза у детей при первичной инфекции и ее реактивации на основе изучения клинико-патогенетических различий и объективизации критериев диагностики.

Задачи:

1. Изучить клинико-лабораторные особенности первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации, протекающих в форме инфекционного мононуклеоза, у детей разного возраста, и провести интегральную оценку восстановительного периода.
2. Определить степень вовлечения в патологический процесс печени, селезенки и поджелудочной железы при ЭБВ-мононуклеозе у детей при первичной инфекции и ее реактивации, в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения на основании углубленной оценки данных клинического и лабораторно-инструментального исследований с учетом возрастного аспекта.
3. Оценить состояние сердечно-сосудистой системы у больных ЭБВ-мононуклеозом при первичной инфекции и ее реактивации в зависимости от возраста пациентов путем изучения показателей клинико-лабораторного и инструментального исследований в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения.
4. Исследовать напряженность аутоиммунных реакций относительно тканей изучаемых органов при первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации и установить закономерности изменения уровня аутоантителообразования в зависимости от характера течения инфекции.
5. Оценить выраженность и значимость синдрома эндогенной интоксикации в зависимости от уровня цитокинов и напряженности аутоиммунных реакций в патогенезе первичной инфекции и ее реактивации в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения и изучить диагностические и прогностические возможности использования результатов исследования его маркеров при различных формах ЭБВ-персистенции.
6. Разработать алгоритм лечения реактивации ЭБВ-инфекции и иммунореабилитации детей, перенесших первичный мононуклеоз,  с использованием в качестве критериев эффективности различных методов терапии клинико-лабораторных показателей. Оценить отдаленные результаты проведенных терапевтических мероприятий.
7. Обосновать необходимость проведения диспансерного наблюдения детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз с использованием мониторинга вирусной активности, привлечением дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования, позволяющих оценить состояние заинтересованных органов, а также с дифференцированным подходом относительно тактики ведения, объема терапевтической помощи и индивидуализации сроков  наблюдения в зависимости от варианта течения ЭБВ-инфекции.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые на основании комплексного сравнительного анализа первичной ЭБВ-инфекции и ее реактивации выявлены особенности формирования основных клинико-лабораторных симптомов в разных фазах инфекции, а также установлено влияние возрастного фактора на течение различных вариантов инфекции.

       Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных с ЭБВИ, протекающей в форме инфекционного мононуклеоза, сформировано представление о глубине органопатологии в зависимости от возраста и сроков инфицирования. Установлено, что реактивация инфекции характеризуется более частым вовлечением в патологический процесс исследуемых органов, при этом степень их поражения несколько меньше, чем при первичной инфекции, и  нарастает с увеличением возраста пациента.

       Впервые на основании данных клинического, биохимического, иммунологического и инструментального  обследований установлены частота и выраженность основных синдромов поражения сердца в сравнительном аспекте у больных с различными вариантами ЭБВИ, показана возможность их трансформации и прогрессирования.

       Впервые установлено, что в патогенезе ЭБВ-мононуклеоза определенное значение имеет аутоиммунный процесс, который принимает участие в развитии органопатологии и характеризуется рядом особенностей в зависимости от варианта инфекции и возраста пациентов.

Впервые продемонстрированы наличие при ЭБВ-мононуклеозе синдрома эндогенной интоксикации, его взаимосвязь с выраженностью иммунопатологических реакций, длительностью вирусной персистенции и формирующейся органопатологией.

Впервые на основании результатов изучения эффективности использования иммунотропных препаратов при реактивации ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием клиники мононуклеоза как в остром периоде, так и в отдаленные сроки, разработан алгоритм лечения и реабилитации детей с данной патологией.

Впервые проведена интегральная оценка восстановительного периода у детей различного возраста и варианта течения инфекции и предложен дизайн диспансеризации лиц, перенесших первичную ЭБВ-инфекцию и  ее реактивацию.

Практическая значимость

Результаты исследования, выводы и положения работы являются основой для оптимизации лечения и диспансеризации различных вариантов течения  ЭБВ-инфекции у детей и выступают в качестве критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза.

Полученные результаты обуславливают необходимость многоплановой оценки состояния различных органов и систем в динамике заболевания и ходе восстановительного периода, а также мониторирования вирусной активности, напряженности  иммунных и аутоиммунных реакций с целью предотвращения формирования хронической патологии, имеющей на начальных этапах малосимптомное течение.

Установленные особенности различных вариантов течения ЭБВ-мононуклеоза у детей относительно степени вовлечения в патологический процесс органов и систем, направленности иммунных и выраженности аутоиммунных реакций и их взаимосвязи с маркерами эндогенной интоксикации, позволяют оптимизировать диагностику за счет расширения алгоритма обследования больных с включением определения параметров, характеризующих состояние заинтересованных органов, маркеров эндотоксикоза, выраженность иммунопатологических реакций.

Использование дифференцированного подхода к ведению больных с первичной инфекцией и ее реактивацией, протекающих с клиникой мононуклеоза как на госпитальном, так и постгоспитальном этапах, позволяет улучшить исходы заболевания, сократить сроки пребывания больных в стационаре, а также способствует более гладкому течению восстановительного периода.

Разработанный алгоритм диспансерного наблюдения за детьми, перенесшими ЭБВ-мононуклеоз, позволяет в ранние сроки диагностировать хроническое течение болезни, выявлять признаки формирующейся в исходе вирусной инфекции соматической патологии и проводить своевременное лечение с использованием индивидуальных  терапевтических программ.

Основные положения выносимые на защиту

1. Дети с активной ЭБВ-инфекцией, протекающей с формированием клиники мононуклеоза, являются гетерогенной группой: у одних имеет место первичный процесс, у других - отмечается реактивация инфекции. К реактивации инфекции более склонны дети раннего и дошкольного возраста.
2. Частота, выраженность и продолжительность изменений со стороны печени, селезенки, поджелудочной железы и сердца определяются  возрастом пациентов и вариантом течения инфекции.
3. Разбалансированность цитокинового ответа, пролонгированные явления эндогенной интоксикации, аутосенсибилизация и признаки вялотекущего хронического воспаления, выявленные у детей с реактивацией инфекции, являются показателями выраженности нарушений гомеостаза на фоне вирусной персистенции.
4. Наличие клинико-лабораторных признаков реактивации ЭБВ-инфекции у ребенка является свидетельством иммунной несостоятельности и служит показанием для назначения иммуномодулирующей терапии не только в периоде манифестации клинической симптоматики, но и в отдаленные сроки.
5. Повышение заболеваемости острыми респираторными инфекциями, а также реальная угроза формирования рецидивирующего и  хронического течения в исходе первичного мононуклеоза служат объективными критериями назначения с целью иммунореабилитации средств с умеренно выраженной иммуномодулирующей активностью.
6. Значительная частота вовлечения в патологический процесс при ЭБВ- инфекции ряда органов и систем, сохранение, а в ряде случаев усугубление изменений в отдаленные от острого периода сроки требуют объективизации картины относительно их функционального состояния в динамике наблюдения с привлечением специалистов различного профиля и использованием дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования.

ичное участие автора в получении результатов

       Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении пациентов, организовывал проведение клинических, лабораторных и инструментальных исследований на этапе стационара и амбулатории. Автор осуществлял разработку индивидуальных  планов диспансеризации. После предварительной экспертной оценки документации автором проводилась выкопировка анамнестических данных из историй развития находившихся под наблюдением детей. Автором осуществлен анализ медицинской документации,  сформирована компьютерная база данных, проведены статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Апробация работы

Результаты научных исследований доложены на I Конгрессе педиатров-инфекционистов России Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (Москва, 2002); II Конгрессе педиатров-инфекционистов России Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (Москва, 2003); III Конгрессе педиатров-инфекционистов России Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения (Санкт-Петербург, 2004); IV Конгрессе педиатров-инфекционистов России Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение) (Москва, 2005); V Конгрессе педиатров-инфекционистов России Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей (Москва, 2006); VI Конгрессе педиатров-инфекционистов Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей (Москва, 2007).

По материалам диссертации опубликованы 44 работы, из них 7 в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций основных научных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные  результаты  внедрены  в  практическую  деятельность  МУЗ

5-я детская инфекционная клиническая больница,  МУЗ Областная детская инфекционная клиническая больница, кабинетов инфекционных заболеваний детских поликлиник г. Саратова. Материалы диссертации применяются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней, инфекционных болезней ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Результаты работы используются при проведении научно-практических семинаров для работников здравоохранения г. Саратова, обучении врачей на рабочих местах, клинических ординаторов и интернов, а также в лекциях для врачей практических учреждений и главных специалистов.

Материалы исследования включены в учебное пособие Инфекционный мононуклеоз (Саратов, 2009); Полный справочник инфекциониста (М.: Эксмо, 2006). Разработано информационно-методическое письмо Лечение случаев реактивации ЭБВ-инфекции у детей с использованием индуктора эндогенного интерферона препарата циклоферон к внедрению на уровне медицинских учреждений г. Саратова.

Структура и объем диссертации

Диссертация  изложена на 358 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 481 источник, из них 328 отечественных и  153 иностранных авторов. Иллюстрационный материал представлен  82 таблицами и 30 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Пациенты и методы исследования

Исследование проведено на базе муниципального медицинского учреждения л5-я детская инфекционная клиническая больница города Саратова (главный врач - к.м.н. В.Ф. Харитонова). В период с 2001 по 2009 гг. обследованы 1456 человек в возрасте от 1 до 18 лет, поступивших в стационар с клиникой инфекционного мононуклеоза.  На основании тестирования на серологические маркеры ряда герпетических вирусов (ВПГ 1,2, ЭБВ и ЦМВ) у 62% (905) больных этиология мононуклеоза была расшифрована. Из них в 76% (688) случаев имела место моноинфекция (78%(537) - ЭБВ; 21%(144) - ЦМВ; 1%(7) - ВПГ1,2), а у 24% (217) пациентов наблюдалась микстинфекция (ЭБВ+ЦМВ - у 77% (167), ЭБВ+ВПГ1,2 - у 4%(9), ЦМВ+ВПГ1,2 - у 5%(11), ЭБВ+ЦМВ+ВПГ1,2 - 14%(30)).

Для решения поставленных задач в дальнейшее исследование были включены 537 человек с моноинфекцией, обусловленной Эпштейна-Барр вирусом. Наблюдение осуществлялось в период нахождения больных в стационаре, а также в различные сроки катамнестического наблюдения. Наряду с этим были изучены данные анамнеза на основании анализа историй развития ребенка и информации о пациенте, предоставленной его законными представителями. В ходе исследования в качестве экспертов были привлечены специалисты: отоларинголог, кардиолог, гастроэнтеролог, иммунолог.

Критериями включения в протокол исследования являлись наличие активно протекающей ЭБВ-инфекции в форме инфекционного мононуклеоза, возраст от 1 до 18 лет, информированное согласие законного представителя больного. Критерии исключения: отсутствие маркеров ЭБВ-инфекции, тяжелая сопутствующая патология и обострения хронических заболеваний, диффузные болезни соединительной ткани, ревматическая патология, органические заболевания сердечно-сосудистой системы, поражение печени другой этиологии, первичные иммунодефициты.

Для верификации диагноза применялись клинические, серологические и молекулярные методы диагностики. На основании профиля антител к антигенам ЭБВ пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили 258 детей, у которых на момент поступления в стационар обнаруживались маркеры первичной ЭБВ-инфекции (ПИ) (IgM к VCA и\или IgG к ЕА при  отсутствии IgG к EBNA). Во вторую группу вошли 279 детей, имевшие помимо IgM к VCA и/или IgG к ЕА также  диагностические титры IgG к EBNA (оптическая плотность более 0,5) наряду с  положительными результатами ПЦР крови/слюны на ДНК-ЭБВ (проведенной у 43% пациентов), что свидетельствовало о реактивации инфекции (РИ) [Данилюк Н.К., 2000; Мари Д., 2006]. Больные с легкой формой заболевания составили 6,1% (33), со среднетяжелой - 89,6% (481), с тяжелой - 4,3%(23).

Группу контроля составили 150 практически здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту с больными ЭБВ-мононуклеозом. В работе также использовались показатели популяционной заболеваемости острыми респираторными заболеваниями в городе Саратов по статистическим данным Министерства здравоохранения г. Саратова.

В процессе исследования проводилось изучение эффективности использования иммунотропных препаратов в терапии среднетяжелых форм реактивации ЭБВ-инфекции, протекающей с развитием симптомокомплекса мононуклеоза. С этой целью 155 больных в возрасте от 4 до 18 лет методом случайной выборки были рандомизированы на  4 группы. Группы были репрезентативны по полу, возрасту, срокам поступления в стационар, проводимой базисной терапии. Группу сравнения составили 24 человека, получавшие базисную терапию, включавшую антибактериальный препарат и симптоматические средства (жаропонижающие и десенсибилизирующие препараты, местные антисептические средства для обработки рото- и носоглотки). Больные первой группы (50 человек), помимо стандартного лечения, в качестве иммунотропного средства получали индуктор интерферона препарат Циклоферон производства Полисан в виде внутримышечных инъекций в дозе 10 мг/кг на одно введение по схеме. В состав комплексной терапии больных 2-й группы (54 человека) был введен препарат ВИФЕРОН в возрастной дозировке, рекомендуемой производителем. В 3-ю группу вошли 27 пациентов, в лечении которых были использованы и циклоферон, и виферон (по аналогичным терапевтическим схемам). Эффективность терапии оценивалась по регрессу клинических симптомов, а также по динамике лабораторных показателей. В ходе исследования использовался метод лослепления лаборантов.

Для определения клинической эффективности препарата  ланаферон детский (АД) для иммунореабилитации детей, перенесших первичный ЭБВ-мононуклеоз, было проведено наблюдение за 102 реконвалесцентами среднетяжелой формы, получивших комплексную терапию в стационарных условиях. Путем рандомизации пациенты были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 68 детей, в течение 3 месяцев после выписки из стационара получавших анаферон детский по профилактической схеме (по 1 таблетке утром 1 раз в день). При развитии ОРЗ дозу препарата увеличивали до лечебной (по 1 таблетке каждые 30 минут в течение первых 2 часов, затем по 1 таблетке 3 раза в день до купирования симптомов заболевания), затем вновь переходили на профилактическую схему. Группу сравнения составили 34 ребенка, лечение которых  АД не проводилось. При диагностике ОРЗ у пациентов данной группы проводилась стандартная симптоматическая терапия, при необходимости - с включением антибактериальных средств. Группы были сопоставимы для статистической обработки по полу, возрасту, тяжести перенесенного заболевания, характеру и выраженности остаточных явлений на момент выписки из стационара.

В работе использовались клинические, биохимические, иммунологические и инструментальные методы исследования.

Для этиологической диагностики заболевания использовался метод иммуноферментного анализа (ИФА). Проводилось определение  специфических АТ классов IgM и/или  IgG к раннему (ЕА), капсидному (VCA) и ядерному (EBNA-1) антигенам вируса Эпштейна-Барр; IgM  и  IgG к ЦМВ и ВПГ1-2, а также  авидность IgG к VCA ЭБВ (наборами реагентов фирмы Вектор-Бест (Новосибирск, Россия). Интерпретация серологических данных проводилась в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Наряду с этим исследовались кровь и слюна на ДНК-ЭБВ методом ПЦР  (тест система УАмпли-Сенс TV 9-100Ф, Россия).

Исследование биохимических показателей проводили на биохимическом анализаторе COBAS e Mira и Vitalab Flexor E наборами реагентов фирмы DiaSys, Германия и ЗАО ДИАКОН-ДС. В объем исследования входило определение в сыворотке крови уровня AЛT, AСT, ЛДГ, -амилазы, КФК и КФК-МБ, щелочной фосфатазы, билирубина, глюкозы, общего белка, альбумина, креатинина и мочевины. Активность ЛДГ1, ЛДГ5 исследовали методом электрофоретического фракционирования на аппарате Scanion фирмы Hospitex Diagnostics (Ross M. L., 1988). Активность уроканиназы определялась унифицированным спектрофотометрическим методом (Меньшиков В.В., 1987).  Наличие миоглобина и тропонина-Т выявляли иммунохроматографическим методом с помощью тестовых полосок фирмы VEDALAB (Франция). При определении уровня молекул средней массы использовался метод Н.И. Габриэлян и В.И. Липатовой (1984 г.),  ЦИК - метод преципитации полиэтиленгликолем. Уровень интерлейкина-1 (IL-1), интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли (TNF-), - и -интерферона (-IFN и -IFN) оценивался методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных систем производства ООО Цитокин (г. Санкт-Петербург). Наряду с этим исследовали уровень С-реактивного белка в иммунотурбидиметрическом тесте (реагенты фирмы DiaSys, Германия), а в период катамнестического наблюдения - методом высокочувствительной иммунотурбидиметрии (чувствительность 0,05 мг/л).

Содержание аутоантител к различным органам и тканям определяли микрометодом РПГА (step-test)  со стандартным эритроцитарным диагностикумом (Шанина Л.Н., 1985). Диагностически значимым считали титр 1:8 и более. Методом ЭЛИ-Тромбо-Тест исследовалось сывороточное содержание АТ к ряду антигенов мембран тромбоцитов (TrM-001-15, TrM-008-10, TrM-015-12) и антигену ANCA, экспрессируемому эндотелием сосудов при васкулитах разного генеза. Учитывалось наличие повышения или понижения показателя.

В ходе исследования использовался метод лослепления лаборантов.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполнялось на аппарате Sonoline G-20 (конвексный датчик: 3-5 МГц и 2-4 Мгц) по общепринятым методикам. Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) с записью 12 отведений (3 стандартных, 3 усиленных однополюсных и 6 грудных отведений) осуществлялось на компьютерном аппарате с мониторным наблюдением фирмы Волготех (г.Саратов). Анализ электрокардиограмм проводился по стандартной методике.

Ультразвуковое исследование сердца выполнялось в одномерном (М-ЭхоКГ) и двухмерном (2Д-ЭхоКГ) режимах на аппарате Simens-650 по общепринятым методикам при помощи электронного датчика с частотой 2,5 мГц. Часть исследований выполнена на аппарате Аcusson 128PX. Проводилась оценка следующих показателей: конечно-систолические и конечно-диастолические объемы и размеры левого желудочка (КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, КСР ЛЖ, КДР ЛЖ), фракция выброса (ФВ), ударный объем сердца (УО), минутный объем сердца (МО), сердечный индекс (СИ), степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу (S).

Клинико-лабораторные и инструментальные исследования проводились в динамике заболевания и в различные сроки катамнестического наблюдения.

Обработка полученных результатов выполнялась на компьютерах серии Pentium, с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 и Microsoft Exel for Windows 4,0. Для описательной статистики использовали параметрические и непараметрические методы с указанием средних величин, среднеквадратичного отклонения и стандартной ошибки среднего (формат М+(m)).

Оценка различий между средними при соблюдении условий нормальности распределения и равенства дисперсий проводилась с помощью t-критерия (для зависимых и независимых выборок). В случае сравнения средних в более чем двух группах применяли метод дисперсионного анализа АNOVA  и апостериорного сравнения средних с оценкой критерия наименьшей значимости (LSD test of planned comparison). В ряде случаев сопоставление двух выборок при множественном сравнении проводилось с учетом поправки Бонферрони.

При несоблюдении условий применения параметрических методов анализа использовались  непараметрические критерии: для двух независимых выборок U тест Манна-Уитни (или Колмогорова-Смирнова); для зависимых - Вилкоксона. При сравнении более двух групп применяли непараметрический дисперсионный анализ по Краскелу-Уоллису и медианный тест с последующим попарным сравнением с использованием вышеназванных непараметрических критериев.

Изучение взаимосвязи двух признаков (количественных, качественных порядковых) проводилось с помощью корреляционного анализа Спирмена или гамма (при наличии большого количества повторяющихся значений).

Для оценки различий категориальных данных использовались критерии 2, Фишера и МакНемара. Наличие статистической взаимосвязи анализируемых признаков определялось с помощью таблиц сопряженности признаков по критерию Пирсона и максимального правдоподобия 2 (лPearson and ML Chi-square), с вычислением мер сопряженности по коэффициенту Гамма.

Результаты исследования

Проведенное выборочное  исследование показало, что ЭБВ-мононуклеоз сохраняет свои характерные клинические признаки, включающие лимфаденопатию, лихорадку, тонзиллит, гепатоспленомегалию. На основании профиля антител к антигенам данного возбудителя было установлено,  что в половине процентов случаев (52%) имела место реактивация инфекции, что позволило сделать вывод о возможности манифестации инфекционного процесса с формированием данного симптомокомплекса не только при первичной ЭБВ-инфекции, но и при ее реактивации. Несмотря на сходство клинической симптоматики данных вариантов инфекции, дальнейший анализ выявил целый ряд патогенетически обусловленных особенностей  клинико-лабораторных  проявлений как острого, так и восстановительного периодов, а также различную частоту вовлечения в патологический процесс органов и систем. Наряду с  этим обнаружены значимые отличия относительно преморбидного фона детей.

Гендерные отличия, неоднократно упоминаемые в  литературе (Катягина М. Г., 1999; Учайкин В.Ф., 2004),  были характерны для первичного мононуклеоза (71% больных мужского пола и 29% - женского, р<0,001) и не наблюдались при РИ (53% и 47% соответственно, р>0,05). Случаи реактивации инфекции чаще регистрировались среди больных первых 3 лет жизни (36%) с  явным превалированием в целом по группе пациентов до 7 лет (68%), в то время как при первичной ЭБВ-инфекции отмечалось относительно равномерное распределение детей в группах от 1 до 13 лет (20% - дети от 1 года  до 3 лет; 28% - от 3 до 7 лет; 25% - от 7 до 13 лет). Подобный факт, на наш взгляд, объясняется онтогенетическими особенностями, присущими детям этого возраста, и согласуется с данными А.С. Левиной (2006) и А.А. Андреевой (2006) о более частом рецидивирующем и хроническом течении ЭБВ-инфекции в раннем возрасте.  Наряду с этим обращал на себя внимание высокий удельный вес часто болеющих детей на момент поступления среди пациентов с РИ (48% при РИ и 20% при ПИ, р<0,01).

При реактивации инфекции указания на перенесенное ранее заболевание, которое с определенной долей уверенности могло быть расценено как первичный мононуклеоз, регистрировались относительно редко (22%), что свидетельствовало о реализации первичной инфекции у данных детей преимущественно в виде атипичных  и субклинических форм, а возможно, и вследствие перинатального контакта [Корнеева М.Ю., 2005; Заплатников  А.Л., 2005; Закина А.А., 2006; Учайкин В. Ф., 2008; Рябчук Ф.Н., 2009; Hall C.B., 2004].

Основная масса больных как при  РИ, так и в случае ПИ, переносила заболевание в среднетяжелой форме (86% и 91% соответственно, р>0,05). Тяжелые формы при различных вариантах инфекции регистрировались одинаково часто (4,4% и 5,7% соответственно, р>0,05), а удельный вес легких форм при РИ был выше (10% и 3,8%, р<0,05 ).

Проведенный анализ позволил определить две возрастные группы, при сравнении которых регистрировались максимально выраженные различия, касающиеся клинико-лабораторных особенностей первичной инфекции и ее реактивации. Первую из них составили дети до 7-летнего возраста, вторую - старше 7 лет.

У детей младшей возрастной группы манифестация эпизода реактивации инфекции сопровождалась меньшей частотой и выраженностью основных симптомов заболевания по сравнению с первичной инфекцией. Исключение составляла более частая регистрация лимфаденопатии генерализованного характера, несмотря на меньшую степень увеличения лимфоузлов. Подобные тенденции прослеживались и в старшей возрастной группе с той разницей, что явления гепато- и спленомегалии при РИ встречались  значимо чаще, чем при первичном процессе.

Несмотря на вышеописанное, при реактивации инфекции длительность субфебрилитета и частота остаточных явлений на момент выписки из стационара при РИ были больше. У пациентов старшей возрастной группы подобная динамика прослеживалась более четко.

Различные кожные высыпания в стационарном периоде наблюдались у 20% (87) больных, что соответствует частоте данного симптома, наблюдаемой при ЭБВ-мононуклеозе другими авторами (Катягина М. Г., 1999, Иванова В.В., Родионова О.В., 2000). Указания  на использование аминопенициллинов имелись у  41% (36) из них. Однако подобная связь выявлялась только у больных с первичным процессом, в то время как при реактивации инфекции значимых отличий между группами детей, получавших и не получавших эти препараты, не отмечено. Данный факт заставляет искать иные причины развития экзантемы у больных с реактивацией инфекции, особенно учитывая большую частоту признака среди пациентов, не получавших антибактериальные средства  у больных с РИ, по сравнению с аналогичной группой с ПИ (21%(34) и 10%(17) соответственно; р<0,05).

Среди гематологических особенностей РИ  стоит отметить меньшую частоту и степень выраженности лейкоцитоза и лимфомоноцитоза, особенно при сравнении в младшей возрастной группе. Привлекал внимание факт более частого выявления атипичных мононуклеаров и сдвига лейкоцитарной формулы влево  на фоне более высоких значений СОЭ  при РИ у детей старше 7 лет. К периоду ранней реконвалесценции при ПИ  в обеих возрастных группах имелась четкая положительная динамика относительно частоты и выраженности основной массы измененных в остром периоде гематологических показателей (лейкоцитоз, лимфомоноцитоз, АМ, СОЭ), в то время как при реактивации инфекции имелась лишь тенденция к снижению абсолютного количества лимфоцитов в обеих возрастных группах, а у детей старше 7 лет - и абсолютного содержания моноцитов и СОЭ. Вследствие этого на момент выписки из стационара  у детей с реактивацией инфекции были значимо выше относительный моноцитоз и уровень СОЭ.

Выявленные особенности свидетельствовали в пользу значительного влияния на типовые реакции факта предшествующей персистенции изучаемого инфекционного агента, меньшей реактивности в случае РИ, а также повышения роли воспаления в течении инфекционного процесса. В старшей возрастной группе отмечалась наибольшая выраженность подобных явлений, что, по всей вероятности, связано с увеличением сроков персистенции вируса, и, как следствие, нарастанием глубины обусловленных данным фактом нарушений, влияющих на гомеостаз организма в целом.

На основании полученных данных можно заключить, что клинические особенности реактивации инфекции, протекающей в форме мононуклеоза, непосредственно связаны с возрастным аспектом. Наряду с этим выявленные различия также обусловлены исходным статусом детей, переносящих ПИ и РИ. Из общих тенденций в целом следует выделить меньшую выраженность, но большую продолжительность основных проявлений заболевания  у детей с реактивацией инфекции, особенно в старшей возрастной группе.

Период восстановления наиболее часто сопровождался явлениями астении, гепато- и спленомегалии, лимфопролиферативным синдромом, гематологическими сдвигами. Частота подобных проявлений зависела от возраста и варианта инфекции. В целом нормализация состояния после реактивации инфекции происходила медленнее, что отразилось в пологости кривой, характеризующей частоту регистрации остаточных явлений в течение года после реактивации процесса. С увеличением сроков наблюдения различия в числе детей с остаточными явлениями в группах с ПИ и РИ нарастали, становясь значимыми в младшей возрастной группе через 12 месяцев после выписки из стационара, а в старшей - уже через  3 месяца (рис. 1).

Рис.1. Частота регистрации остаточных явлений в ходе катамнестического наблюдения среди детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз, в зависимости от возраста и варианта инфекции.

После перенесенного мононуклеоза у детей обеих возрастных групп отмечались признаки иммунной дисфункции, проявлявшейся в рецидивирующем характере течения болезни (14% при ПИ; 25% при РИ), а также увеличении заболеваемости острыми респираторными инфекциями, что привело к росту удельного веса ЧБД при сохранности различий в группах с ПИ и РИ (рис. 2). Описываемые изменения при РИ носили более выраженный характер и отличались монотонностью регистрации в течение всего периода наблюдения, в то время как при первичном процессе превалировали в ближайшие от острого периода сроки.

Рис. 2. Удельный вес ЧБД и детей с рецидивирующим течением заболевания среди лиц, перенесших ЭБВ-мононуклеоз, в зависимости от возраста и варианта инфекции.

Помимо негладкого течения восстановительного периода, у части детей была диагностирована хроническая ЭБВ-инфекция.  Клиническая симптоматика, гематологические сдвиги, наряду с признаками вирусной активности, свидетельствовали в пользу формирования хронической активной формы в исходе первичного процесса у 5% пациентов (у 7,4%  детей до 7 лет и у 1,1% - старше 7 летнего возраста), а также позволили констатировать ее наличие у 19% детей, перенесших реактивацию инфекции (у 19% - до 7 лет, у 19% - старше 7 лет).

Таким образом, реактивация ЭБВ-инфекции имела целый ряд особенностей, характеризующих клиническое течение как в острый период, так и в отдаленные сроки. У  40% детей с данным вариантом инфекции (у 35% пациентов до 7 лет, у 48% - старше 7 лет) длительно сохранялся комплекс остаточных явлений, свидетельствующий в пользу персистенции возбудителя, в то время как после первичного процесса отмечалось более быстрое восстановление измененных параметров (особенно в старшей возрастной группе).

Многочисленные данные литературы свидетельствуют о широком тканевом тропизме ЭБВ и его важной роли в формировании как острой, так и хронической патологии различных органов и систем. Однако патогенетические механизмы и возрастные аспекты возникающих нарушений в настоящее время еще недостаточно изучены, в связи с чем особое внимание в ходе данной работы было уделено  изучению состояния ряда внутренних органов у детей с ЭБВ-мононуклеозом.

       В результате анализа полученных в ходе динамического наблюдения данных выявлена высокая частота вовлечения в патологический процесс печени (95%), несмотря на низкий процент регистрации желтушных форм (5% при ПИ и 0,8% при РИ). Степень заинтересованности данного органа определялась возрастом пациентов и вариантом инфекции.

При реактивации инфекции у детей младше 7 лет частота и выраженность гепатомегалии в разгаре заболевания были меньше, чем при первичном процессе (78% и 92% соответственно; на 1,89+0,92 см и на 2,28+0,87 см больше возрастной нормы, р<0,05 при попарном сравнении), в то время как у пациентов старше 7 лет данный симптом определялся значимо чаще (97% и 83%; на 1,58+0,95 см и на 2,06+1,09 см,  р<0,05 при попарном сравнении).  К периоду ранней реконвалесценции число лиц с гепатомегалией при ПИ в младшей возрастной группе уменьшалось более динамично, в результате чего различия становились незначимыми, а в старшей группе (несмотря на снижение показателя) соотношение оставалось прежним. В катамнестическом периоде нормализация размеров печени происходила постепенно. При этом после реактивации инфекции число лиц с гепатомегалией  к концу первого года наблюдения было значимо выше, чем после первичного процесса в обеих возрастных группах (26% при РИ и 10% при ПИ у детей до 7 лет; 28% и 6% - у детей старше 7 лет соответственно, р<0,05 при попарном сравнении).

Несмотря на частое изменение размеров печени не во всех случаях процесс  сопровождался цитолизом печеночных клеток, хотя удельный вес детей с явлениями гепатита был достаточно высоким.

Так, при поступлении у 50% больных повышалась активность АЛТ. Отмечалась положительная корреляция между уровнем аминотрансфераз и возрастом пациентов, возрастающая в динамике заболевания (r= 0,20 при p<0,05 на момент поступления; r=0,50 при p<0,001 при выписке различия коэффициентов достоверны при p<0,0001). В группах детей младше 7 лет частота подобных изменений при поступлении в стационар при первичном процессе была выше (68% при ПИ и 37% при РИ, р<0,001), с нивелированием различий в последующем за счет более динамичного восстановления параметра у детей с первичным мононуклеозом (39% и 45%, р>0,05). У пациентов старшей возрастной группы повышение активности АЛТ в разгар заболевания чаще регистрировалось при реактивации инфекции (45%  при ПИ и 60 % при РИ, р<0,05), хотя и на фоне меньшего ее уровня и торпидной динамики данного показателя. Несмотря на то что удельный вес лиц с повышенной в 4 и более раз активностью фермента как при поступлении, так и в динамике заболевания, при первичном мононуклеозе во всех возрастных группах был выше, только у лиц старше 13 лет  взаимосвязь между вариантом инфекции и степенью  повышения АЛТ (при ранжировании показателя) являлась статистически значимой, а  корреляция -  отрицательной, умеренной по силе (r=-0,65, р=0,03). В динамике заболевания, несмотря на снижение среднего уровня активности фермента (значимость критерия Вилкоксона меньше 0,05), удельный вес больных с измененной активностью трансаминаз увеличивался на 8-9%, в результате чего общее число лиц с признаками гепатита в остром периоде заболевания составило 64% при ПИ и 53% при РИ (р<0,05).

Исследование таких органоспецифических ферментов как ЛДГ5 и уроканиназа, проведенное для дополнительного подтверждения гепатогенной природы ферментемии, выявило однонаправленность изменений частотных характеристик отклонений от показателей здоровых лиц активности АЛТ и ЛДГ-5, что наряду с фактом превалирования АЛТ  над АСТ, подтвержденным  низкими значениями коэффициента де Ритиса, позволяет с большой долей уверенности рекомендовать в качестве маркера поражения печени не только такой специфичный изофермент, как ЛДГ-5, но и доступный для определения в широкой практике фермент АЛТ.

Небольшой уровень повышения ферментов преимущественно с цитоплазматической локализацией (АЛТ, АСТ, ЛДГ-5), которые при повреждении гепатоцитов первыми поступают в кровь, а также относительная редкость (15%) обнаружения уроканиназы - фермента с митохондриальной локализацией, свидетельствовали в пользу слабой выраженности цитолитических процессов при данной инфекции и неглубоком поражении органа у основной массы обследованных больных. Существенных различий между частотой определения уроканиназы у детей с различным вариантом инфекции не обнаружено (12% и 7% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 24% и 21% - у пациентов старше 7 лет соответственно, р>0,05).

При оценке состояния белковосинтетической функции печени было  выявлено снижение уровня сывороточного альбумина ниже 36 г/л  у 8% (33)  больных. Несмотря на то что его средние значения не имели достоверных отличий от значений коридора нормы, отмечалась различная динамика показателя в течении заболевания: у больных с первичным мононуклеозом уровень альбумина к периоду ранней реконвалесценции повышался (с 47,2+0,5 до 53,2+0,6 у детей до 7 лет и с 46,5+0,8 до 52,5+0,4 у детей старше 7 лет, р<0,05 при попарном сравнении), в то время как при реактивации инфекции содержание данного белка в сыворотке крови вне зависимости от возраста оставалось на прежнем уровне (49,9+0,9 и 50,9+1,0 у детей до 7 лет; 47,6+0,4 и 49,1+0,7 у детей старше 7 лет, р>0,05 при попарном сравнении). Наряду с этим выявлена умеренная обратной направленности корреляция активности АЛТ и АСТ при поступлении и при выписке с уровнем альбумина при его исследовании в период ранней реконвалесценции (r=-0,56 , r=-0,63 - в разгар заболевания и  r=-0,59,  r=-0,63 - в период ранней реконвалесценции соответственно, при p<0,05).  Данный факт, учитывая период полураспада альбумина, свидетельствует о степени влияния гепатоцеллюлярного повреждения на белковосинтетическую функцию печени, несмотря на колебания концентрации данного белка в сыворотке крови в пределах нормы. Анализ, проведенный с учетом возрастного аспекта, показал усиление обратной зависимости между описываемыми показателями до сильной у детей старше 7 лет (r=-0,71 c АЛТ1, r=-0,77 с АЛТ2, r=-0,89 с АСТ1, r=-0,70 с АСТ2), а также наличие отрицательной корреляции между уровнем альбумина и коэффициентом де Ритиса (r=-0,59, при p<0,05).  Подобные наблюдения еще раз свидетельствуют в пользу различной степени вовлечения в патологический процесс печени при инфекционном мононуклеозе у детей младшего и старшего возраста.

В ходе исследования установлено, что, несмотря на множественные корреляции, изменения биохимических показателей не в полной мере соответствовали клиническим проявлениям заинтересованности печени при данном заболевании. Принимая  во внимание возрастные аспекты, очевидна бо`льшая степень вовлечения данного органа в патологический процесс у детей старшего возраста. Влияние варианта инфекции на состояние печени также более значимо проявляется у детей  старших возрастных групп.

Использование ультразвукового исследования увеличило процент выявления гепатомегалии (преимущественно за счет детей до 7 лет), при сохранности пропорций в группах разного возраста и варианта инфекции (100% и 90% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 82% и 97% - у пациентов старше 7 лет соответственно). С помощью данного метода исследования обнаружены изменения эхогенности (70% и 83% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 96% и 90% - у пациентов старше 7 лет соответственно), эхоструктуры (43% и 38% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 33% и 53% - у пациентов старше 7 лет соответственно) и состояния сосудов органа (43% и 38% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 28% и 58% - у пациентов старше 7 лет соответственно). Изменение эхогенности проявлялось преимущественно ее повышением (69% и 70% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 85% и 77% - у пациентов старше 7 лет соответственно) и значимо реже снижением (6% и 13% при ПИ и РИ, р<0,05). Отмечалась диффузная неоднородность паренхимы за счет мелких и средних гипер- и гипоэхогенных включений и в ряде случаев (4%) за счет гиперэхогенной тяжистости по ходу ветвей воротной вены. У детей до 7 лет частота изменений эхоструктуры не зависела от варианта инфекции (43% - при первичной, 38 % - при реактивации, р>0,05). У пациентов старшей возрастной группы появление неоднородности паренхимы было более частым при реактивации инфекции, чем при первичном мононуклеозе (54% и 32% соответственно, р<0,05). Состояние сосудов печени (воротной и печеночной вен, печеночной артерии) в половине процентов случаев не претерпевало каких бы то ни было изменений. Наряду с этим, достаточно часто выявлялось обеднение сосудистого рисунка (36%), причем у детей до 7 лет достоверных различий в частоте данного признака при различных вариантах инфекции не наблюдалось, в то время как у больных старше 7 лет при реактивации процесса он регистрировался значительно чаще (28% - при первичном мононуклеозе, 50% -при реактивации, р<0,05). Выраженное обеднение сосудистого рисунка было зафиксировано только у пациентов с реактивацией инфекции (2%). Усиление сосудистого рисунка отмечалось лишь у 4% больных. 4 из них страдали первичным мононуклеозом, а у 7 наблюдалась реактивация инфекции. Отсутствие изменений печени при УЗИ зарегистрировано только у 5% (14 человек) обследованных детей.

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие статистически значимой сильной прямой зависимости между изменением структуры печени и уровнем активности АЛТ (r=0,79, p<0,05), ЛДГ-5 (r=0,83, p<0,05), уроканиназы (r=0,96, p<0,05). Корреляция между уровнем АЛТ и изменением эхогенности органа была слабо выражена (r= 0,25, при p<0,05). У детей с повышенной активностью АЛТ выявлена умеренная взаимосвязь обратной направленности между уровнем протеина и изменением структуры печени (r=-0,46, при p<0,05). Изменения размеров органа и его эхогенности не влияли на содержание общего белка в сыворотке крови.

У 18% детей (за исключением 4% больных, имевших различные аномалии  органа) отмечены ультразвуковые признаки воспаления стенки желчного пузыря в виде повышения ее эхоплотности, утолщения и слоистости. При первичной инфекции этот симптом встречался значительно чаще, чем при реактивации инфекции (23%  и 12% соответственно, р<0,05). Выявлена умеренная корреляция между наличием воспаления стенки желчного пузыря и изменением размеров, эхогенности и эхоструктуры поджелудочной железы (r=0,42, r=0,40 и r=0,30 соответственно, при р <0,05).  Подобное сочетание, а также отсутствие перифокального отека позволили исключить острый холецистит и рассматривать обнаруженные изменения стенки желчного пузыря как реактивные на фоне острого инфекционного процесса, не исключая, однако, возможности непосредственного участия самого вируса.

       Таким образом, проведенный анализ позволил констатировать более частое  вовлечение в патологический процесс печени у детей до 7 лет при первичном процессе, в то время как в старшей возрастной группе изменения данного органа чаще наблюдались при реактивации инфекции, несмотря на их меньшую выраженность.

В ходе катамнестического наблюдения при реактивации инфекции в обеих возрастных группах выявленные в остром периоде изменения сохранялись значимо дольше, чем при первичном процессе. Полученные на конец срока наблюдения данные свидетельствовали в пользу хронического гепатита c минимальной степенью активности у 9% детей, перенесших реактивацию инфекции (1,5% при ПИ). Через 1 год у 8,5% пациентов после перенесенного первичного мононуклеоза и у 20%  после реактивации инфекции (р<0,05) при отсутствии ферментемии (по АЛТ и АСТ) выявлялись изменения, характерные для легкого гепатофиброза.

На основании совокупности данных клинико-инструментального обследования изменения селезенки в виде увеличения  ее размеров, изменения эхогенности и эхоструктуры были выявлены у значительной части больных (71%(192)). Наиболее часто регистрируемыми были явления спленомегалии,  которые в 17% случаев определялись только при ультразвуковом исследовании (60% и 62% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет; 76% и 83% - у пациентов старше 7 лет соответственно).  Изменения эхогенности и эхоструктуры органа были зарегистрированы в 21% и 5% случаев соответственно. Повышение эхогенности органа значимо чаще отмечалось у детей старше 7 лет, при этом влияния варианта инфекции в младших группах не прослеживалось, в то время как  в старших группах данный признак превалировал среди пациентов с реактивацией инфекции  (10% и 12% при ПИ и РИ у пациентов до 7 лет и 27% и 53% - у пациентов старше 7 лет соответственно). Наблюдалась четкая корреляция выявляемых нарушений с выраженностью  изменений со стороны печени. Дети с отсутствием признаков вовлечения в патологический процесс как печени, так и селезенки, по данным УЗИ, составили лишь 1,5%. В катамнестическом периоде нормализация параметров, характеризующих состояние селезенки, происходило более динамично, чем  в случае с печенью, особенно у детей, перенесших первичную инфекцию. К концу первого года наблюдения спленомегалия наблюдалась только у пациентов, перенесших РИ (2% у детей до 7 лет; 1,7% - у пациентов старше 7 лет).

Изменения поджелудочной железы, констатируемые в основном по данным УЗ-исследования, также наблюдались достаточно часто (70%). Увеличение ее размеров в разгаре заболевания было отмечено у 56% пациентов. При реактивации инфекции  данный признак наблюдался значимо реже, чем при первичном процессе (50% и 62% соответственно, p<0,01). Различия были более выражены у детей старше 7 лет (13% и 43% соответственно, p<0,05) и не достоверны у детей младшего возраста (64% и 73% соответственно, р>0,05). Диффузная неоднородность структуры поджелудочной железы отмечена у трети находившихся под наблюдением детей (38% пациентов до 7 лет и 20% - старше 7 лет, р<0,01); вариант инфекции не оказывал влияния на частоту данного признака. Повышение эхогенности органа наблюдалось в 24% случаях, причем только у 69% детей данный признак  сопровождался увеличением органа. В ходе анализа обнаружено, что у детей с РИ изменение эхогенности встречалось несколько чаще, чем при первичной инфекции (28% и 21% соответственно, р=0,18). Снижение эхогенности зафиксировано только у 3 % (8) пациентов. Все они были в возрасте от 3 до 7 лет и страдали первичным инфекционным мононуклеозом. Сочетание данного симптома с жалобами на боли в животе, увеличением размеров органа и уровня амилазы  в сыворотке крови и  моче позволило трактовать данные изменения как острый панкреатит. Через 6 месяцев катамнестического наблюдения изменения поджелудочной железы, впервые выявленные в период манифестации мононуклеоза, сохранялись у  12 % детей, перенесших ПИ и 26% - РИ (р<0,05), через 1 год - у 9% и 24% соответственно (р<0,05). Данные изменения проявлялись в виде повышения эхогенности органа и/или  его неоднородности при ультразвуковом исследовании. Клиническая симптоматика в основной массе случаев отсутствовала. У 14% детей отмечались периодические боли в животе, как правило, возникающие на фоне погрешности в диете. Подобная динамика изменений поджелудочной железы позволила у 19 % детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз, диагностировать хронический панкреатит (у 12 % детей с ПИ и 26% - с РИ, р<0,05), причем отсутствие клинической симптоматики у 86% из них позволило говорить о его латентном течении. В остальных случаях (48%) выявленные в остром периоде изменения органа, учитывая их непродолжительность и слабую выраженность, были расценены как реактивные на фоне острого инфекционного токсикоза.

       При оценке состояния сердечно-сосудистой системы при различных вариантах ЭБВ-инфекции была выявлена высокая частота жалоб и клинической симптоматики, свидетельствующих в пользу кардиальной заинтересованности. При реактивации инфекции число детей с подобными проявлениями, а также суммарная частота данных симптомов были значимо выше, а восстановление - более длительным (рис. 3).

Рис. 3. Частота жалоб и клинических симптомов, свидетельствующих в пользу кардиальной заинтересованности у больных ЭБВ-мононуклеозом в разгар заболевания в зависимости от варианта инфекции.

а - распределение  больных с  ПИ и РИ в зависимости от наличия кардиальных жалоб и клинической симптоматики (* - различия достоверны при сравнении с показателем при ПИ при р<0,05); в - суммарная частота выявляемых жалоб и клинических симптомов.

Учитывая тот факт, что большинство инфекционных миокардитов, не говоря уже о менее значительных отклонениях  со стороны функционирования сердечно-сосудистой системы, являются малосимптомными, а в ряде случаев сложными для клинической диагностики, вследствие совпадения их симптомов с проявлениями острого инфекционного заболевания, для объективизации картины нами были использованы инструментальные методы исследования. Наиболее информативной в данном случае явилась электрокардиография.  У больных с ЭБВ-мононуклеозом отмечались различные нарушения ритма, проводимости и возбудимости. Обращала на себя внимание более высокая частота электрокардиографически выявляемых нарушений в преморбидном периоде у детей с реактивацией инфекции, в то время как у пациентов с первичным процессом данный показатель не отличался от значений условно здоровых детей. Впервые зафиксированные в остром периоде изменения имели более высокую частоту, но менее значимые отличия при разных вариантах инфекции (рис. 4).

       

Рис. 4. Суммарная частота электрокардиографически выявленных нарушений у больных с ЭБВ-мононуклеозом в зависимости от сроков их появления  и варианта инфекции.

После первичного процесса  нормализация ЭКГ происходила динамично, в то время как после реактивации инфекции у 1/3 детей изменения, впервые выявленные на фоне манифестации заболевания, сохранялись и в отдаленные сроки (рис. 5).

Рис. 5. Изменение частоты впервые выявленных при ЭКГ-исследовании нарушений у детей с ЭБВ-мононуклеозом в динамике заболевания и в ходе катамнестического наблюдения.

При проведении ЭХО-кардиографического исследования у основной массы больных в остром периоде заболевания изменений размеров полостей, кинеза стенок,  сократительной способности миокарда не наблюдалось. Незначительное расширение полости левого желудочка обнаружено у 3 детей, у 1 - левых предсердия и желудочка. Умеренное снижение ударного объема, сократительной функции миокарда отмечено у 2 детей, фракции выброса - у 1 больного. У 2 пациентов старшего возраста (17 и 18 лет) с развившейся симптоматикой после 10-го дня болезни при эхокардиографии были обнаружены признаки перикардита. Эти случаи составили 0,8%  среди больных, обследованных с целью оценки состояния сердечно-сосудистой системы. 

Рис. 6. Частота изменения активности кардиоспецифических ферментов и миоглобина у детей с ЭБВ-мононуклеозом в остром периоде заболевания в зависимости от варианта инфекции.

*- различия достоверны при уровне значимости р<0,05.

Исследование активности кардиоспецифических ферментов, проведенное для оценки степени повреждения миокарда, и изучение корреляционных связей с клиническими и электрокардиографическими признаками позволили в качестве наиболее информативного из них выделить КФК-МБ. Повышение ее значений в остром периоде заболевания отмечалось практически у половины детей (45%),  причем при реактивации инфекции подобные изменения встречались значимо чаще (38% при ПИ и  52% при РИ, р<0,05) (рис. 6). Уровень активности фермента у основной массы детей (97%) не превышал 40 Е/л.

К периоду ранней реконвалесценции активность КФК-МБ снижалась во всех группах на фоне уменьшения удельного веса больных с измененными показателями (с 45% (109) до 35% (85), р<0,05). У 10% детей с реактивацией инфекции незначительно повышенные значения данного фермента сохранялись через 6 месяцев после выписки из стационара, в то время как при первичном мононуклеозе данный показатель составил 2%. Подобные наблюдения могли свидетельствовать в пользу хронизации процесса миокардиального воспаления.

Исследование крови на такой специфичный маркер повреждения кардиомиоцитов, как тропонин Т,  дало положительный результат только в одном случае у ребенка с тяжелой формой заболевания, осложненной кардитом. Клиническая картина у данного пациента характеризовалась наличием жалоб на боли в области сердца, сердцебиение; расширением границ сердца, приглушенностью тонов и систолическим шумом на  верхушке и в точке Боткина, изменениями на ЭКГ (в том числе смещением сегмента ST вниз от изолинии).  Учитывая тот факт, что используемый нами метод определения тропонина Т ограничен количественным содержанием до 0,1 мг/л, отрицательная реакция не всегда исключала наличие миокардита.

Таблица 1

Частота выявления различного сочетания признаков вовлечения в патологический процесс сердечно-сосудистой системы

Клин. с-мы	КФК-МВ	ЭКГ	ПИ (n=121)	РИ (n=122)	p	Всего (n=243)
+	N	N	28,1%(34)	34,4%(42)	>0,1	31,3% (76)
N	N	N	21,5%(26)	9,8%(12)	<0,05	15,6%(38)
+	N	P	7,4%(9)	2,5%(3)	>0,1	4,9%(12)
N	N	P	5,0%(6)	1,6%(2)	>0,1	3,3%(8)
+	+	N	0	0	-	0
N	+	N	0,8%(1)	0	>0,1	0,4%(1)
+	+	P	34,7%(42)	49,2%(60)	<0,05	42,0%(102)
N	+	P	2,5%(3)	2,5%(3)	>0,1	2,5%(6)

  р - уровень значимости точного критерия Фишера (двусторонний тест)

При сопоставлении полученных в ходе исследования данных у 52% детей с РИ и у 37% с ПИ в остром периоде заболевания имело место сочетание клинических, биохимических и ЭКГ-симптомов, соответствующее, согласно международным критериям (NYHA, 1973),  миокардиту (в 94% случаев легкой степени тяжести) (табл.1). Клинически манифестные формы миокардита при первичной ЭБВ-инфекции регистрировались в 3,5 раза чаще, чем при ее реактивации. Явления перикардита наблюдались редко (0,8%) и только у детей старшего возраста с первичным процессом (1,7% по группе с ПИ).

Выявленные изменения сердечной деятельности у остальных детей, на наш взгляд, являлись следствием острого токсикоза, характеризовались относительно быстрой положительной динамикой на фоне купирования симптомов основного заболевания  и в 8% случаев могли рассматриваться в рамках метаболической кардиомиопатии (12% при ПИ, 4% при РИ).

По-мнению А.Н. Бобина (2001), ни клинические, ни клинико-лабораторные, ни морфологические критерии не дают возможности поставить диагноз дистрофии миокарда (метаболической кардиомиопатии) и провести своевременный дифференциальный диагноз с инфекционным миокардитом. Установлено, что при ряде инфекционных заболеваний (гриппозной, стафилококковой и синегнойной инфекциях) явления дистрофии предшествуют воспалению и/или сочетаются с ним (Максимов В.А., Финогеев Ю.П., Балябин А.А., 1998 ),  что позволяет выдвинуть предположение о том, что дистрофия миокарда у инфекционных больных в большинстве случаев предваряет миокардит, в связи с чем выявление ее признаков является важным этапом  в комплексе мероприятий, направленных на профилактику такой серьезной патологии, как миокардит, и связанных с ним  неблагоприятных исходов. В свете вышеописанного гипердиагностика миокардита при ЭБВ-мононуклеозе предпочтительнее для больного, так как акцентирует внимание врача относительно состояния сердечно-сосудистой системы в динамике наблюдения с соответствующим контролем ряда клинико-лабораторных и инструментальных параметров, а также решением вопроса об объеме терапевтической коррекции. Подобный подход позволяет улучшить преемственность между стационаром и амбулаторно-поликлинической службой и в ряде случаев предотвратить развитие более серьезной кардиопатологии.

Изучение выраженности эндогенной интоксикации по содержанию в крови его основных маркеров показало достоверное увеличение у больных с различными вариантами инфекции  на высоте клинических проявлений  содержания МСМ и ЦИК по сравнению со здоровыми детьми.  У детей младшего возраста, несмотря на меньшую выраженность клинических симптомов интоксикационного синдрома при РИ, значимых отличий в уровне МСМ между группами с ПИ и РИ при поступлении в стационар, в период ранней реконвалесценции и в ходе наблюдения через 3 и 6 месяцев после острой инфекции выявлено не было. Однако через 12 месяцев у детей, перенесших РИ, отмечено повышение показателя относительно группы контроля и группы детей с ПИ  (р=0,019 и р=0,034) (рис. 7). Подобное волнообразное изменение уровня МСМ может свидетельствовать о продолжающемся интоксикозе, обусловленном персистенцией возбудителя и повышением его репликативной активности, так как в этот период у 8 человек данной группы отмечались положительные результаты ПЦР на ДНК ЭБВ, в то время как у детей с ПИ через 12 месяцев наблюдения ДНК вируса Эпштейна-Барр была обнаружена лишь у 1 больного. 

Рис. 7. Изменение уровня МСМ в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения.

1 - достоверные отличия от показателя контрольной группы с уровнем значимости р<0,05

2 - достоверные отличия от показателей детей с ПИ с уровнем значимости р<0,05.

У пациентов школьного возраста при первичном мононуклеозе количество МСМ повышалось более значимо, чем при рецидиве (в 1,7 раза по сравнению с ПИ (р<0,05) и в 1,5 раза соответственно относительно показателей здоровых лиц (р<0,05)) (рис. 7). Но и снижение их уровня происходило динамичнее, достигая нормальных значений у основной массы детей (90%) к периоду ранней реконвалесценции. В дальнейшем повышенные значения данного показателя наблюдались через 3 -12  месяцев у  10%-15% детей, причем у этих детей в различные сроки после первичной инфекции отмечались эпизоды реактивации инфекции, сопровождавшиеся повышением температуры до субфебрильных цифр, появлением симптомов интоксикации, увеличением лимфоузлов, преимущественно шейной группы, затруднением носового дыхания и катаральным тонзиллитом. Нормализации размеров печени после первичной инфекции у этих детей не наблюдалось.

При реактивации инфекции у пациентов старше 7 лет отмечалась торпидность данного показателя. Несмотря на снижение концентрации МСМ относительно данных первичного обследования, повышенные значения в 64% случаев сохранялись на протяжении дальнейшего наблюдения в течение 12 месяцев, в 29% - в течение 1,5 лет. Отмечена сильная корреляция факта изменения уровня МСМ с наличием положительного результата ПЦР на ДНК ЭБВ (r=0,81, p<0,05).

Сходные изменения были характерны для уровня ЦИК (табл. 2).

Таблица 2

Изменение уровня ЦИК у больных ЭБВ-мононуклеозом в динамике заболевания и ходе катамнестического наблюдения в зависимости от возраста и варианта инфекции

Период	До 7 лет		Старше 7 лет
	ПИ	РИ	ПИ	РИ
Разгар	136+7,5	116+4,38	129+7,0	98+5,2
Ранняя реконвалесценция	122+6,1	107+3,5	110+6,9	84+5,8
Через 3 месяцев	94+5,9*	98+3,8	75+5,9*	76+5,6
Через 6 месяцев	68+6,1*	84+4,2*	53+6,2*	72+5,8
Через 12 месяцев	61+6,2	78+4,0	49+5,3	75+6,1
Через 18 месяцев	62+6,4	68+4,5	52+5,8	64+5,6
Контроль	54,6+3,6		50,2+4,1

* - изменения по сравнению с предыдущим значением достоверны с уровнем значимости р<0,05 с учетом поправки Бонферрони;

  -  достоверные отличия от показателя контрольной группы с уровнем значимости р<0,05;

  - достоверные отличия от показателей детей с ПИ соответствующего возраста с уровнем значимости р<0,05.

Наряду с этим в разгар заболевания у обследуемых больных (без признаков бактериальных осложнений) отмечено повышение содержания СРБ относительно показателей здоровых лиц. Изменение данного показателя относительно контрольной группы было 12-14-кратным при ПИ и 15-20-кратным при РИ. Исследования, проведенные в динамике, показали достаточно быстрое снижение его уровня к периоду ранней реконвалесценции как у детей с ПИ, так и с РИ, однако полученные значения превышали показатели контрольной группы. В связи с этим в ходе дальнейшего наблюдения нами был использован метод высокочувствительной иммунотурбидиметрии, с помощью которого была выявлена более высокая концентрация базового уровня данного протеина у детей, перенесших клинически манифестную первичную ЭБВ-инфекцию, или ее реактивацию по сравнению с условно здоровыми детьми, с максимальными значениями у детей, перенесших реактивацию инфекции.  Дети со значениями показателя СРБ в данный период  выше 5 мг/л составили группу из 28 человек. Из них пациентов,  перенесших первичный мононуклеоз, было 7 человек, реактивацию инфекции - 21 человек. В 75% (21) случаев обнаружены признаки активности ЭБВ (положительные результаты ПЦР крови и/или слюны на ЭБВ).

Для оценки роли цитокиновой системы в патогенезе различных вариантов ЭБВ-инфекции в формировании воспалительных и аутоиммунных  процессов и развитии эндогенной интоксикации был изучен уровень содержания в крови ряда основных цитокинов  с про- и противовоспалительной активностью, секретируемых различными субпопуляциями Тх. Период максимальной выраженности симптомов заболевания у находившихся под нашим наблюдением больных обеих групп сопровождался повышением уровня исследуемых цитокинов в сыворотке крови. Однако при первичной инфекции уровни ИФН, ИФН и ИЛ2 достоверно превышали таковые значения при реактивации ЭБВ-инфекции (что косвенно свидетельствовало в пользу большей активности Тх-1 типа при данном варианте инфекции). Соотношение ИФН\ИЛ4 при первичном мононуклеозе было выше нормы в 1,6 раза. Реактивация инфекции сопровождалась менее выраженной активацией синтеза ИФН, ИФН и ИЛ2 (что говорило о слабой активации клеточного звена иммунитета), а также более высоким содержанием в сыворотке крови ИЛ1, ИЛ4 и ФНО. Отмечалось уменьшение соотношения ИФН\ИЛ4  в 2,3 раза по сравнению с показателями группы с первичной инфекцией и в 1,4  раза по сравнению с показателями контрольной группы, что позволило говорить о наличии  смещения иммунного ответа при реактивации инфекции  в сторону гуморального. На наш взгляд, повышенное содержание ИЛ4 в сыворотке крови больных с РИ тормозит  ИЛ-2 зависимую пролиферацию, подавляя иммунный ответ по клеточному типу, что является одним из факторов, способствующих персистенции вирусной инфекции. Выявленные изменения позволили также констатировать наличие при РИ дисбаланса между синтезом про-  и противовоспалительных медиаторов, сопровождающегося накоплением в кровотоке избыточных количеств регуляторных цитокинов с разнонаправленными эффектами (рис.8).

Рис. 8. Уровень цитокинов в сыворотке крови у детей в зависимости от  варианта ЭБВ-инфекции в период разгара.
* - достоверные различия при р<0,05 при сравнении показателей детей с ПИ и РИ.

Учитывая важную роль цитокинового ответа в реализации синдрома эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа нами был проведен корреляционный анализ между данными показателями у больных с различными вариантами ЭБВ-инфекции. Отмечено, что при первичном инфекционном мононуклеозе имелись положительная  связь между  уровнями ИФН-, ИЛ-1 и МСМ и ЦИК (r= 0,45; 0,39; 0,59; 0,64 соответственно  при попарном определении; р<0,05) и отрицательная между показателями среднемолекулярных пептидов и ИЛ-4. При реактивации инфекции значимая положительная зависимость выявлена относительно содержания ИЛ1 и МСМ, ЦИК а также ФНО и МСМ, ЦИК. При обоих вариантах инфекции уровни провоспалительных цитокинов ИЛ1, ИЛ6 и ФНО  находились в прямой взаимосвязи с таким маркером воспаления, как СРБ, а при реактивации инфекции концентрация данного белка острой фазы также  положительно коррелировала с содержанием в сыворотке крови ЦИК. Полученные данные свидетельствуют в пользу различий относительно путей реализации эндогенной интоксикации при реактивации инфекции и первичном процессе.

Согласно современным представлениям, вирусиндуцированный аутоиммунный процесс играет значительную роль в формировании широкого спектра  клинически выраженных синдромов и функциональных нарушений, определяющих в той или иной степени картину основного заболевания. Есть основания думать, что повреждающее действие вирусиндуцированных аутоиммунных реакций проявляется не только в развитии иммунопатологических процессов. По крайней мере в условиях эксперимента доказано их влияние и на течение основного  - вирусного заболевания [Семенов Б. Ф., 1993]. Несмотря на то что обнаружению аутоантител могут быть даны различные объяснения, не вызывает сомнения, что они служат маркерами аутоиммунного процесса и имеют важное диагностическое значение.

В разгар заболевания у детей обеих групп отмечалось повышение относительно контрольной группы титров аутоантител к тканям всех исследуемых органов. Наиболее высокие значения определялись к тканям кишечника, печени и селезенки. Напряженность процессов аутосенсибилизации при реактивации инфекции была значимо выше, чем при первичном процессе (коэффициент корреляции между вариантом инфекции и различными аутоантителами  от 0,27 до 0,65 при р<0,001). Данный вариант инфекции характеризовался большей выраженностью процессов аутосенсибилизации к антигенам таких органов, как печень, селезенка, кишечник и сердце (уровень значимости критерия Манна-Уитни от 0,0002 до 0,001), в то время как между уровнями ААТ к тканям почек, желудка, легких, мозга и тимуса отличий при ПИ и РИ  выявлено не было.

Анализируя особенности изменения аутоиммунного профиля у детей разного возраста, нами отмечено, что у детей до 7 лет, как правило, титры ААТ к исследуемым органам либо были значимо ниже, чем у более старших пациентов, либо, несмотря на отсутствие значимых отличий, имели тенденцию к более низким показателям. Характер изменений при ПИ и РИ,  описанный в целом, как правило, прослеживался и в группах детей различного возраста.  Обращали на себя внимание более выраженные отличия в уровне продукции аутоантител при первичном мононуклеозе и реактивации инфекции у детей старше 7-летнего возраста, нежели в младшей группе. Исключение составляло изменение продукции ААТ к ткани поджелудочной железы. В данном случае у детей младше 7 лет их титр при РИ превышал значения при ПИ, а в старшей возрастной группе картина была обратной - при первичном мононуклеозе содержание ААТ к данному органу было выше, чем при реактивации процесса.

Нормализация содержания ААТ к тканям исследуемых органов у детей с ЭБВ-мононуклеозом была достаточно длительной и зависела от варианта инфекции. При ПИ у  основной массы детей (67%) к 6-му месяцу наблюдения содержание аутоантител не превышало показателей здоровых лиц. В 24% случаев повышенный уровень аутосенсибилизации сохранялся в течение 12-18 месяцев (в основном повышение касалось аутоантител к тканям кишечника, печени и селезенки).  У  9 % пациентов в течение всего последующего периода наблюдения сохранялись признаки аутосенсибилизации на фоне умеренно выраженных симптомов эндогенной интоксикации и активности ЭБВ (положительные результаты ПЦР крови и/или слюны на ДНК ЭБВ). Динамическое наблюдение за детьми с признаками реактивации инфекции выявило повышение титров аутоантител у основной массы обследуемых (69%) на протяжении всего срока наблюдения.

С целью уточнения патогенетического значения роста титра органоспецифических антител у больных ЭБВ-инфекцией нами были изучены взаимосвязи между показателями аутоантителообразования и наличием клинико-лабораторных признаков поражения соответствующих органов. Внутригрупповой корреляционный анализ позволил заключить, что степень гепатоцеллюлярного поражения взаимосвязана с выраженностью аутоиммунных процессов в отношении тканей печени. Относительно ультразвуковых признаков выявлены корреляционные зависимости между изменением сосудистого рисунка печени и уровнем аутоантителообразования, причем у детей до 7 лет корреляция не отмечалась, в то время как в старших возрастных группах она была сильной. Подобные возрастные особенности корреляционных связей прослеживались и относительно пары  эхогенность органа - титры ААТ к печени. Выраженность аутоиммунных реакций  в отношении тканей селезенки была меньше, чем печени, и также зависела от давности инфицирования. Минимальны были изменения у детей до 7 лет с первичным мононуклеозом. Выявлены умеренная положительная корреляция уровня ААТ к селезенке со  степенью спленомегалии  и сильная - с изменением эхогенности органа. Меньшая заинтересованность поджелудочной железы в патологическом процессе при ЭБВ-инфекции сопровождалась невысокой напряженностью аутоиммунных реакций к данному органу. Относительно особенностей состояния аутоиммунного ответа к ткани сердца при различных вариантах инфекции прослеживались тенденции, обнаруженные при изучении состояния других органов. При анализе выраженности аутоиммунных реакций относительно ткани сердца у детей с различным сочетанием симптомов обнаружены значимые отличия при сравнении группы с отсутствием признаков поражения исследуемого органа (клинических, биохимических,  ЭКГ) и групп с различным их сочетанием. При этом коэффициент корреляции между количеством выявляемых маркеров и уровнем повышения аутоантител в остром периоде заболевания составил r=0,32, а c уровнем ААТ в периоде ранней реконвалесценции - r=0,48 (различия между коэффициентами корреляции достоверны при р<0,001).

       Полученные данные позволили заключить, что увеличение степени вовлечения в патологический процесс изучаемых органов сопровождалось повышением уровня сенсибилизации к их тканям.

Напряженность аутоиммунных реакций находилась в прямой взаимосвязи с уровнем С-реактивного протеина, причем по отношению к тканям всех изучаемых органов связь была  умеренной (r=0,60,  p<0,001 к печени; r=0,58, р<0,01 к селезенке; r=0,67, p<0,0001 к поджелудочной железе; r=0,51 к почкам; r=0,59 к легким; r=0,29 к желудку; r=0,48 к кишечнику; r=0,27 к мозгу; r=0,32 к тимусу). Анализ, проведенный через 6 месяцев после заболевания, показал сохранение корреляционной зависимости между напряженностью аутоантителообразования и уровнем С-реактивного протеина. Обращал на себя внимание тот факт, что,  несмотря на снижение к данному периоду титров ААТ и уровня СРБ, относительно ряда показателей коэффициенты корреляции превышали таковые значения в остром периоде заболевания (r=0,76 к ткани сердца, r=0,74 к ткани поджелудочной железы, r=0,61 к ткани мозга, r=0,34 к  ткани желудка, r=0,52 к ткани печени, r=0,47 к ткани кишечника, r=0,57 к ткани почек, r=0,41 к ткани тимуса, r=0,54 к ткани селезенки).

Выявленные взаимосвязи между показателями аутоантителообразования и наличием клинико-лабораторных признаков поражения соответствующих органов, а также уровнем С-реактивного протеина подтверждали патогенетическое значение аутоиммунных процессов в поражении органов при ЭБВ-инфекции.

Анализ зависимости степени аутосенсибилизации от уровня цитокинов и показателей эндотоксикоза при первичном мононуклеозе показал  наличие достоверных положительных связей между титрами аутоантител и провоспалительными цитокинами ИФН, ИЛ1; а также ААТ и  МСМ, ЦИК, в то время как при реактивации инфекции наиболее тесные положительные связи были выявлены между титрами органоспецифических антител и уровнем ФНО, а также показателями МСМ. Полученные данные позволяют заключить, что изменения цитокинового статуса и аутоиммунного профиля у детей с инфекционным мононуклеозом патогенетически взаимосвязаны и зависят от варианта инфекции (первичная, реактивация). Неадекватный цитокиновый ответ при РИ, свидетельствующий в пользу  недостаточной активации клеточного иммунитета, и смещение баланса в сторону Тh2 сопровождается значимым усилением выраженности аутосенсибилизации к тканям заинтересованных в патологическом процессе органов.

Патогенетически обоснованным при реактивации инфекции явилось использование иммунотропных препаратов. При оценке клинической эффективности различных терапевтических схем было выявлено положительное влияние индуктора интерферона циклоферона и препарата интерферона виферона, а также их сочетанного применения на динамику основных проявлений заболевания, по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию, что отразилось на сроках пребывания детей в стационаре. Сокращение количества койко-дней составило в среднем 3,66-4,39 дня у детей младше 7 лет и 2,56-3,34 - у пациентов более старшего возраста. Выбор препарата существенного влияния на данный параметр не оказывал.

Исследуя интегральную частоту остаточных явлений в ходе катамнестического наблюдения, были обнаружены максимальные отличия между группами, использовавшими иммунные препараты, и группой сравнения в течение первых месяцев после выписки из стационара. С увеличением сроков наблюдения различия уменьшались как у детей младше 7-летнего возраста, так и старше 7 лет (рис. 8, 9).

Рис. 8. Динамика интегральной частоты остаточных явлений у детей с реактивацией ЭБВ-инфекции младше 7 лет в зависимости от метода терапии.        

Рис. 9. Динамика интегральной частоты остаточных явлений у детей с реактивацией ЭБВ-инфекции старше 7 лет в зависимости от метода терапии.

Обращали на себя внимание различия касающиеся частоты острых респираторных инфекций у пациентов изучаемых групп в катамнестическом периоде. При монотерапии вифероном данный показатель соответствовал таковому в контрольной группе, в то время как при использовании индукторов интерферона число случаев ОРЗ на 1 ребенка и осложненного течения заболевания уменьшалось. Несмотря на это, заболеваемость ОРЗ в течение периода наблюдения оставалась выше популяционной.

Таким образом, использование интерферона и/или его индукторов у детей в периоде реактивации ЭБВ-инфекции способствовало более гладкому течению восстановительного периода, особенно на ранних его этапах, однако не решало в полной мере всех проблем реабилитации данной категории пациентов.

В случае пролонгации курса циклоферона до 15 инъекций с периодичностью 1 раз в 3-4 дня кратность рецидивов и других инфекционных заболеваний на протяжении всего срока наблюдения достоверно снижалась. 

Подобные наблюдения свидетельствуют в пользу необходимости дифференцированного подхода к разработке долгосрочной программы реабилитации пациентов с признаками реактивации инфекции, с рассмотрением вопроса о повторных курсах индукторов интерферона или их комбинации с препаратами интерферонов как наиболее оптимальных фармакотерапевтических средств в борьбе с персистенцией вируса в организме.

Клинические признаки иммунной дисфункции в виде реккурентных ОРИ и рецидивов заболевания, а также реальная угроза хронизации процесса в исходе первичного мононуклеоза явились мотивацией для проведения иммунореабилитации лиц, перенесших первичный мононуклеоз, с использованием средства с умеренно выраженной иммуномодулирующей активностью - анаферона, с оценкой ее эффективности. Полученные результаты свидетельствовали о статистически значимом влиянии данного препарата  на течение восстановительного периода, проявляющемся в сокращении выраженности остаточных проявлений ИМ, отсутствии рецидивов, снижении заболеваемости острыми респираторными инфекциями и частоты их осложненного течения. В последующий трехмесячный период влияние анаферона детского постепенно ослабевало, что определяло необходимость изучения применения данного препарата повторными курсами.

Анализ данных, полученных в ходе работы, позволяет заключить, что дети, поступающие в стационар с клиническими симптомами мононуклеоза и имеющие маркеры активно протекающей ЭБВ-инфекции, являются весьма гетерогенной группой. У части из них имеет место первичный процесс, который в 14% случаев в дальнейшем приобретает рецидивирующее и только в 5 % - хроническое течение. У  другой - отмечается реактивация инфекции. Большинство среди пациентов с РИ составляют дети раннего возраста, что, как отмечено выше, связано с онтогенетическими особенностями, присущими раннему и дошкольному возрасту [Лебедев К.А., Понякина И.Д.,2003; Щеплягина Л.А., 2008].

Случаи реактивации ЭБВИ, особенно у пациентов до 7-летнего возраста, не всегда ассоциированы с хроническим течением инфекции. У детей данной возрастной группы имеется много предпосылок для реактивации латентной инфекции, которая в дальнейшем не обязательно приобретает хроническое течение, а в большинстве случаев вновь заканчивается переходом ЭБВ в латентное состояние, без признаков активности вирусного процесса на протяжении длительного срока наблюдения в дальнейшем. Лишь незначительная часть больных (19%) с РИ имеет все основания быть отнесенной к категории детей с собственно хронической активной ЭБВ-инфекцией (ХАЭБВИ). Об этом свидетельствуют и ряд неблагоприятных данных анамнеза, и особенности течения настоящего эпизода реактивации, и сохраняющаяся активность инфекционного процесса после купирования острых проявлений. Это, как правило, вовлечениие в патологический процесс нескольких органов и систем, выходящее зачастую за рамки функционального характера нарушений. Именно эти дети нуждаются в тщательно подобранной индивидуальной схеме диспансерного наблюдения.

У основной массы больных с формирующейся хронической патологией нельзя анамнестически выявить клинически очерченный эпизод первичной инфекции, что позволяет трактовать ее как первично-хроническую и заставляет обратить внимание на исходные соматический и иммунный статусы, так как риск развития ХЭБВИ повышается у детей с различной фоновой патологией, ведущей к нарушению функционирования иммунной системы. Скудность клинических проявлений или субклиническое течение первичной инфекции могут явиться следствием как сильного иммунного ответа, так и его неадекватности, ведущей к формированию в последующем хронической формы инфекции. В свою очередь, длительная персистенция такого возбудителя, как ЭБВ, способствует усугублению иммунных нарушений и аутосенсибилизации, что создает условия для хронической эндогенной интоксикации и развития органопатологии.

Резюмируя все вышеизложенное, можно заключить, что механизмы, приводящие к формированию различных вариантов течения ЭБВ-инфекции, многообразны и требуют дифференцированного подхода к выбору объема диагностических мероприятий,  индивидуализации терапевтических схем  и диспансеризации.

Выводы:

1. Клиническая картина мононуклеоза развивается в случаях первичной ЭБВ-инфекции (48%) и при ее реактивации (52%), что обуславливает целый ряд особенностей как в острый период, так и в отдаленные сроки. Первичный процесс по сравнению с реактивацией инфекции  характеризуется большей выраженностью основных проявлений заболевания, но и более динамичным восстановлением измененных параметров, в то время как у  40% детей после реактивации инфекции длительно сохраняется комплекс остаточных явлений, свидетельствующий в пользу персистенции возбудителя. Клинические особенности непосредственно связаны с возрастом пациентов.
2. Как после первичного ЭБВ-мононуклеоза, так и после реактивации инфекции, независимо от возраста отмечаются клинические проявления вторичного иммунодефицита в виде рецидивирующего характера течения болезни (14% при ПИ и 25% при РИ), а также увеличения заболеваемости острыми респираторными инфекциями. У детей, переносящих реактивацию инфекции, данные нарушения носят более выраженный характер.
3. ЭБВ-мононуклеоз характеризуется системным характером поражения с вовлечением в патологический процесс  печени (95%), селезенки (71%),  поджелудочной железы (70%) и сердца (53%), что сопровождается изменением клинических и/или лабораторно-инструментальных параметров. Характер и выраженность органопатологии зависят от варианта инфекции и увеличивается с возрастом, при этом выявляются определенные особенности в поражении различных органов, которые необходимо учитывать при ведении больных с данной патологией. Особенности трансформации и прогрессирования нарушений функционирования исследуемых органов определяются вариантом инфекции.
4. Поражение печени у 64% детей с первичным мононуклеозом и у 53% с реактивацией инфекции сопровождается специфическим печеночноклеточным цитолизом, коррелирующим с выраженностью изменений ряда клинических, биохимических и эхосонографических параметров, характеризующих состояние органа. Изменения селезенки четко коррелируют с выраженностью  патологической симптоматики со стороны печени. Эхосонографические признаки поражения поджелудочной железы при первичном ЭБВ-мононуклеозе встречаются в 2 раза чаще, чем при реактивации инфекции. Острый панкреатит наблюдается только при первичной инфекции (3 %).  После реактивации инфекции число пациентов с различными изменениями печени и селезенки в отдаленные от острого периода сроки в 3-6 раз превышает таковое в исходе первичного процесса. У детей после РИ в 2,2 раза чаще наблюдаются признаки хронического панкреатита.
5. ЭБВ-мононуклеоз у детей сопровождается высокой частотой вовлечения в патологический процесс сердца, проявляющейся в виде метаболической кардиомиопатии (8%), миокардита (45%) и перикардита (0,8%). Миокардит в 94% случаев имеет малосимптомное течение и устанавливается на основании расширенного лабораторно-инструментального исследования. При реактивации инфекции миокардит регистрируется значимо чаще (52% при реактивации инфекции и 37% - при первичном мононуклеозе),  однако его среднетяжелые формы более характерны для первичного процесса. Нарушения функции автоматизма, возбудимости и проводимости при реактивации инфекции сохраняются длительное время. Возможны их трансформация и прогрессирование.
6. Увеличение степени вовлечения в патологический процесс изучаемых органов сопровождается повышением уровня сенсибилизации к их тканям. По сравнению с первичным мононуклеозом реактивация инфекции характеризуется большей напряженностью и продолжительностью аутоиммунных реакций относительно тканей печени, селезенки и сердца. Выявленные взаимосвязи между показателями аутоантителообразования и наличием клинико-лабораторных признаков поражения соответствующих органов, а также уровнем С-реактивного протеина подтверждают патогенетическое значение аутоиммунных процессов в поражении органов при ЭБВ-инфекции. 
7. Системный характер клинических проявлений при ЭБВ-мононуклеозе с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем обусловлен развитием эндогенной интоксикации, системной воспалительной реакции и иммунопатологических процессов. Первичный мононуклеоз характеризуется формированием более выраженной, но менее продолжительной эндогенной интоксикации, чем реактивация инфекции. Неадекватный цитокиновый ответ при реактивации инфекции со смещением баланса в сторону продукции цитокинов Тh2 клона Т-лимфоцитов и нарастанием концентрации цитокинов с разнонаправленными биологическими эффектами (провоспалительных ФНО и ИЛ1 и противовоспалительных ИЛ4) сопровождается значимым усилением выраженности аутосенсибилизации к тканям различных органов. Наличие корреляционных связей  между титрами противоорганных антител, уровнями цитокинов и маркерами эндотоксикоза подтверждает роль иммунопатологических реакций в формировании синдрома эндогенной интоксикации и развитии нарушений со стороны функционирования различных органов и систем. Степень значимости данных процессов возрастает с возрастом и давностью инфицирования.
8. Включение циклоферона и/или виферона в комплексную терапию эпизодов реактивации ЭБВ-инфекции, протекающих с развитием клиники мононуклеоза, способствует более быстрому регрессу основных клинико-лабораторных проявлений заболевания и более гладкому течению восстановительного периода, особенно на ранних его этапах, однако не решает в полной мере всех проблем реабилитации данной категории пациентов. Использование пролонгированного курса циклоферона значимо улучшает эффективность лечения на постгоспитальном этапе, являясь наиболее оптимальной из изучаемых терапевтических схем. 
9. Использование анаферона после перенесенного первичного ЭБВ-мононуклеоза приводит к более быстрому купированию остаточных явлений, гладкому течению восстановительного периода, препятствует развитию рецидивов заболевания, что позволяет  рекомендовать данный препарат в качестве средства иммунореабилитации данных пациентов.
10. Высокая частота вовлечения в патологический процесс при ЭБВ-мононуклеозе ряда органов и систем, сохранение изменений в отдаленные от острого периода сроки, а также зависимость динамики выявленных нарушений от варианта течения инфекции обосновывают необходимость создания алгоритма диспансеризации лиц, перенесших различные варианты ЭБВ-мононуклеоза, с дифференцированным подходом относительно тактики ведения, объема терапевтической помощи и индивидуализации сроков  наблюдения.

Практические рекомендации

1. При диагностике Эпштейна-Барр вирусного мононуклеоза помимо использования молекулярных методов, позволяющих оценить фазу инфекции (активная, неактивная), необходимо определение спектра антител к антигенам вируса для уточнения варианта течения инфекции.
2. Четкая корреляция между наличием изменения активности АЛТ и ЛДГ-5, позволяет рекомендовать в качестве маркера поражения печеночных клеток не только такой специфичный изофермент, как ЛДГ-5, но и доступный для определения в широкой практике фермент АЛТ.
3. При ЭБВ-мононуклеозе выраженность изменений биохимических показателей не всегда сочетается со степенью увеличения печени (особенно у детей младшего возраста), в связи с чем необходимо проведение дополнительных исследований, позволяющих оценить функциональное состояние органа.
4. Для своевременной диагностики патологии сердца при мононуклеозе ЭБВ-этиологии рекомендуется проведение комплексной оценки его функционального состояния с  использованием расширенного лабораторно-инструментального обследования в динамике заболевания.
5. В качестве критериев тяжести токсикоза, выраженности аутоиммунных  и воспалительных процессов рекомендуется использовать показатели МСМ, ЦИК, аутоантител, С-реактивного протеина. В качестве дополнительных критериев сохраняющейся вирусной персистенции оправдано использование показателей МСМ, ЦИК, аутоантител и С-реактивного протеина (высокочувствительным методом).
6. В терапии эпизодов реактивации инфекции необходимо использовать  пролонгированные курсы индуктора синтеза эндогенного интерферона - циклоферона, поскольку при его применении по данной схеме отмечается более быстрое  купирование основных симптомов заболевания, снижается кратность рецидивов и частота острых респираторных заболеваний по сравнению с традиционной терапией и использованием коротких курсов виферона и циклоферона.
7. Патогенетически обоснованными показаниями для использования иммунотропных средств в восстановительном периоде рекомендуется считать перенесенный эпизод реактивации инфекции, а также клинические признаки иммунной дисфункции в виде реккурентных ОРИ и рецидивовпосле первичного мононуклеоза.
8. У пациентов с реактивацией инфекции необходим дифференцированный подход к разработке долгосрочной программы реабилитации, с использованием повторных курсов индукторов интерферона или их комбинации с препаратами интерферонов как наиболее оптимальных фармакотерапевтических средств в борьбе с персистенцией вируса в организме.
9. Наблюдение за реконвалесцентами как первичного мононуклеоза, так и реактивации инфекции, необходимо проводить с привлечением специалистов различного профиля и использованием дополнительных лабораторно-инструментальных методов исследования. Сроки наблюдения в каждом конкретном случае определяются характером течения восстановительного периода.

Приложения

Приложение 1

Особенности ЭБВ-мононуклеоза в зависимости от варианта инфекции

Приложение 2

Варианты течения ЭБВ-мононуклеоза у детей.

Приложение 3

Алгоритм диагностики инфекционного мононуклеоза

Приложение 4

Алгоритм диспансеризации детей, перенесших ЭБВ-мононуклеоз

Сроки наблюдения		Вариант инфекции
		Первичная	Реактиваця
1	2	3	4
1-й месяц	Осмотр врачом	педиатр инфекционист кардиолог отоларинголог гастроэнтеролог иммунолог	педиатр инфекционист кардиолог отоларинголог гастроэнтеролог иммунолог гематолог 8) онколог
	обследования	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ), МСМ, ЦИК; исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ),  МСМ, ЦИК; исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца
2-й месяц	Осмотр врачом	1) педиатр 2) инфекционист	1) педиатр 2) инфекционист
	обследования	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ), ЭКГ	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ), ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, сердца.
3-й месяц	Осмотр врачом	1) педиатр 2) инфекционист 3) отоларинголог по показаниям: -иммунолог -кардиолог -гастроэнтеролог -гематолог -онколог	1) педиатр 2) инфекционист 3) отоларинголог 4) иммунолог 5) кардиолог 6) гастроэнтеролог по показаниям: -гематолог -онколог
	обследования	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ), МСМ, ЦИК; исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), иммунограмма, исследование мазка из ротоглотки на флору; ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ),  МСМ, ЦИК; исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), иммунограмма, исследование мазка из ротоглотки на флору; ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца
4-й месяц	Осмотр врачом	1) педиатр 2) инфекционист по показаниям врачи-специалисты	1) педиатр 2) инфекционист по показаниям врачи-специалисты
	обследования	ОАК По показаниям биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ), ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца; исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР)	ОАК По показаниям биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ), ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца; исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР)
5-й месяц	Осмотр врачом	1) педиатр 2) инфекционист	1) педиатр 2) инфекционист
	обследования	ОАК, ОАМ, ЭКГ По показаниям УЗИ органов брюшной полости и сердца	ОАК, ОАМ, ЭКГ По показаниям УЗИ органов брюшной полости и сердца
1	2	3	4
6-й месяц	Осмотр врачом	1) педиатр 2) инфекционист по показаниям -кардиолог -отоларинголог -гастроэнтеролог -иммунолог -гематолог -онколог	педиатр инфекционист кардиолог отоларинголог гастроэнтеролог иммунолог гематолог онколог
	обследования	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ), МСМ, ЦИК, СРБ; исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца По показаниям - иммунограмма	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ),  МСМ, ЦИК, СРБ; исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), иммунограмма, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца
7-й месяц	Осмотр врачом	1) педиатр 2) инфекционист по показаниям -кардиолог -отоларинголог -гастроэнтеролог	1) педиатр 2) инфекционист по показаниям -кардиолог -отоларинголог -гастроэнтеролог
	обследования	ОАК, ОАМ, ЭКГ	ОАК, ОАМ, ЭКГ
8-й месяц	Осмотр врачом	1) педиатр 2) инфекционист 3) отоларинголог	1) педиатр 2) инфекционист 3) отоларинголог
	обследования	ОАК, ОАМ	ОАК, ОАМ
9-й месяц	Осмотр врачом	1) педиатр 2) инфекционист по показаниям -кардиолог -отоларинголог -гастроэнтеролог -иммунолог -онколог	.педиатр инфекционист кардиолог отоларинголог гастроэнтеролог иммунолог по показаниям - гематолог - онколог
	обследования	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ)	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ)
12-й месяц	Осмотр врачом	1) педиатр 2) инфекционист	1) педиатр 2) инфекционист 3) кардиолог 4) отоларинголог 5) гастроэнтеролог 6) иммунолог
	обследования	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ); исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца По показаниям иммунограмма, МСМ, ЦИК, СРБ	ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, КФК-МБ),  МСМ, ЦИК, СРБ; исследование на маркеры ЭБВ-инфекции (ИФА и ПЦР), иммунограмма, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и сердца
Дальнейшее наблюдение и проведение реабилитационных мероприятий 1 раз в 3 месяца.Снятие с учета через 12 месяцев при нормализации клинико-лабораторных показателей и отсутствии маркеров вирусной активности. При выявлении маркеров вирусной активности проведение терапии направленной на подавление вирусной репликации (препараты интерферона, индукторы интерферона). При выявлении патологии со стороны внутренних органов - проведение соответствующей терапевтической коррекции под наблюдением врача-специалиста и инфекциониста.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние лечения неовиром на процессы аутоиммунизации у больных инфекционным мононуклеозом / И.А.Зайцева, С.А. Хмилевская, Ю.С. Цека и др.// Фармакотерапия инфекционных болезней у детей: материалы научно-практической конференции педиатров. - М., 2001. - С.114.
2. Опыт применения неовира в лечении больных инфекционным мононуклеозом / Т.Н.Малюгина, И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская и др.// Клинические исследования лекарственных средств в России: материалы первой международной конференции. - М., 2001.- С.109.
3. Эффективность применения неовира при инфекционном мононуклеозе / И.А. Зайцева, С.А.Хмилевская, И.Я. Пастернак и др.// Человек и лекарство: материалы IX Российского национального конгресса. - М., 2002. - С. 161.
4. Изменение печени при инфекционном мононуклеозе у детей по данным лабораторного и ультразвукового исследований / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др.// Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: материалы 9-го симпозиума детских гастроэнтерологов. - М., 2002. - С. 237.
5. Эффективность различных методов терапии при инфекционном мононуклеозе / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2002.- С.56.
6. Серологические методы диагностики инфекционного мононуклеоза на современном этапе / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2002. - С.56.
7. Клиническая картина и результаты лабораторно-инструментального исследования больных инфекционным мононуклеозом / И.А. Зайцева, Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская и др.// Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2002. - С.55.
8. Хмилевская, С.А. Эффективность различных методов терапии  инфекционного мононуклеоза у детей /И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И.А. Бережнова// Вопросы современной педиатрии.-2003.-Т.2, Приложение №1.- С. 122.
9. Состояние системы гемостаза у детей больных инфекционным мононуклеозом / Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская,  П.В. Кармишкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 203.
10. Хмилевская, С.А. Влияние различных методов терапии на процессы аутосенсибилизации при инфекционном мононуклеозе / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Материалы 6-го Российского съезда врачей инфекционистов. -  СПб., 2003. - С. 143.
11. Хмилевская, С.А. Изменения показателей системы гемостаза при инфекционном мононуклеозе / С.А. Хмилевская, П.В. Кармишкин // Молодые ученые - здравоохранению региона: материалы научно-практической конференции Саратовского ГМУ. - Саратов, 2003. - С.78-79.
12. Особенности клинических проявлений инфекционного мононуклеоза у детей различных возрастных групп /Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская, П.В. Кармишкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С. 70.
13. Гормоны в лечении детей, больных инфекционным мононуклеозом тяжелой формы / Н.И. Зрячкин, С.А. Хмилевская, П.В. Кармишкин и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: материалы 2-го конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2003. - С.70.
14. Хмилевская, С.А. Клинико-лабораторная диагностика и терапия инфекционного мононуклеоза у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С.151.
15. Хмилевская, С.А. Эффективность использования индукторов синтеза эндогенных интерферонов в лечении инфекционного мононуклеоза у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, И.А. Бережнова // Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2004. - С. 86.
16. Хмилевская, С.А. Изменения сердечной деятельности при Эпштейн-Барра вирусном инфекционном мононуклеозе у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, О.В. Горлицкая // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: материалы III конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2004. - С.252.
17. Хмилевская, С.А. Использование амиксина в терапии инфекционного мононуклеоза у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: материалы III конгресса педиатров-инфекционистов России. - М., 2004. - С.81.
18. Хмилевская, С.А. Изменение функционального состояния печени при инфекционном мононуклеозе у детей по данным клинико-лабораторного и ультразвукового исследований / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: материалы Российской научно-практической  конференции. - СПб., 2004. - С.264.
19. Хмилевская, С.А. Инфекционный мононуклеоз у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И.А. Бережнова // Детские инфекции. - 2004.- №3(8). - С. 65-68.
20. Хмилевская, С.А. Исследование нарушений ритма и проводимости у детей на фоне инфекционного мононуклеоза / О.В. Горлицкая, С.А. Хмилевская // Материалы II Всероссийского конгресса педиатров. - М., 2004. - С.28.
21. Хмилевская, С.А. Изменения функции печени у детей различного возраста, больных острым инфекционным мононуклеозом Эпштейна-Барра вирусной природы / С.А.Хмилевская, И.А. Зайцева // Материалы юбилейной конференции. - СПб.: ГПМА, 2005. - С.45.
22. Хмилевская, С.А. Аутоиммунный профиль органов у больных острым Эпштейна-Барр вирусным инфекционным мононуклеозом / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: материалы 7-го Российского съезда инфекционистов. - Н.-Новгород, 2006. - С.193.
23. Хмилевская, С.А. Состояние плазменного и тромбоцитарного гемостаза при остром инфекционном мононуклеозе Эпштейна-Барр вирусной этиологии / С.А. Хмилевская,  И.А. Зайцева // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: материалы 7 Российского съезда инфекционистов. - Н.-Новгород, 2006. - С.193.
24. Хмилевская, С.А. Особенности цитокинового статуса и аутоиммунного профиля органов у больных с  Эпштейна-Барр-вирусным инфекционным мононуклеозом / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы V Российского съезда детских  инфекционистов. - М., 2006. - С.186.
25. Новые данные об инфекционном мононуклеозе / В.В. Иванова, И.В. Шилова, С.А. Хмилевская и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2006. - №6. - С. 44 -51.
26. Хмилевская, С.А. Герпетическая инфекция / Полный справочник инфекциониста / под ред. Ю.Ю. Елисеева. - М.: Эксмо, 2006. - С. 185-214.
27. Маркеры синдрома эндотоксикоза и иммунопатологических реакций при инфекционном мононуклеозе ЭБВ-этиологии / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы VI конгресса детских инфекционистов России. - М., 2007. - С. 173.
28. Хмилевская, С.А. Анаферон в профилактике ОРЗ у детей, перенесших ЭБВ-инфекционный мононуклеоз / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы VI конгресса детских инфекционистов России. - М., 2007. - С. 69.
29. Хмилевская, С.А. Клинико-лабораторные особенности ЦМВ-инфекционного мононуклеоза / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы VI конгресса детских инфекционистов России. - М., 2007. - С.172.
30. Клинико-лабораторные особенности острых и хронических форм инфекционного мононуклеоза у детей / Е.В. Михайлова, С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы VI конгресса детских инфекционистов России. - М., 2007. - С.111.
31. Функциональное состояние сердца при ЭпштейнаЦБарр-вирусном инфекционном мононуклеозе у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева , И.А.Бережнова  и др.// Инфекционные болезни. - 2008. - Т. 6. - № 3. - С.22-26.
32. Циклоферон в терапии Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова и др.// Детские инфекции. Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы конгресса. - М.,2008. - С. 159.
33. Хмилевская, С.А. Эндогенная интоксикация и иммунопатологические реакции у детей больных Эпштейна-Барр вирусной инфекцией / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Инфекционные болезни. - 2009. ЦТ. 7.- №2. - С. 26-31.
34. Хмилевская, С.А. Эндогенная интоксикация при Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / С.А. Хмилевская,  И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Инфекционные болезни. - 2009. - Т.7, приложение №1. - С. 223.
35. Хмилевская, С.А. Анаферон в профилактике ОРЗ у детей, перенесших ЭБВ инфекционный мононуклеоз / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Детские инфекции. - 2009. - №2. - С. 44-47.
36. Хмилевская, С.А. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей. Особенности цитокинового ответа и иммунопатологические реакции / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Саратовский научно-медицинский журнал. -  2009. - Т.5. - №2. - С. 222-226.
37. Хмилевская, С.А. Эпштейна-Барр-вирусная инфекция: особенности аутоиммунного профиля органов и цитокинового статуса / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева // Здоровье  и образование в ХХI веке. Инновационные технологии в биологии и медицине: Научные труды Х международного конгресса. - М., 2009. - С. 500.
38. Хмилевская, С.А. Эпштейна-Барр-вирусная инфекция: эффективность различных методов терапии у детей / С.А. Хмилевская,  И.А. Зайцева //Здоровье  и образование в ХХI веке. Инновационные технологии в биологии и медицине: Научные труды Х международного конгресса. - М., 2009. - С. 501.
39. Хмилевская, С.А. Маркеры воспаления и аутосенсибилизации при различных вариантах Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы VIII Конгресса детских инфекционистов. Приложение к научно-практическому журналу Детские инфекции, 2009. - С. 146.
40. Хмилевская, С.А. Изменение функционального состояния печени при Эпштейна-Барр вирусном мононуклеозе у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Саратовский научно-медицинский журнал. -2009. - Т.5. - №4. - С. 572-578.
41. Хмилевская, С.А. Инфекционный мононуклеоз у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова: Учебное пособие для врачей-педиатров, инфекционистов. - Саратов: Изд-во СМУ, 2009.- 80 с.
42. Хмилевская, С.А. Лимфаденопатии / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова: Учебное пособие для врачей педиатров, инфекционистов. - Саратов: Изд-во СМУ, 2009. - 60 с.
43. Хмилевская, С.А. Особенности функционального состояния сердца при различных вариантах Эпштейна-Барр-вирусной инфекции у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - М., 2010. - С.351.
44. Хмилевская, С.А. Лечение случаев реактивации ЭБВ-инфекции у детей с использованием индуктора эндогенного интерферона препарата циклоферон / С.А. Хмилевская // Информационное письмо для врачей-педиатров и инфекционистов. - Саратов: ГКЗ, 2010. - 8 с.

Список принятых сокращений

ААТ - аутоантитела

АД - анаферон детский

АЛТ аланинаминотрансфераза

АСТ аспартатаминотрансфераза

ВПГ - вирус простого герпеса

ИФА - иммуноферментный анализ

КФК - креатинфосфокиназа

КФК-МБ - сердечная фракция креатинфосфокиназы

ДГ - лактатдегидрогеназа

МСМ - молекулы средней массы

ОРИ - острые респираторные инфекции

ПИ - первичная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РИ - реактивация инфекции

СРБ - С-реактивный белок

ХАЭБВИ - хроническая активная Эпштейна-Барр вирусная инфекция

ЧБД - часто болеющие дети

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭБВ - вирус Эпштейна-Барр

Подписано в печать  Объем - 2 печ. л.

Тираж 100. Заказ №

Отпечатано в типографии по адресу:

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине