Geum.ru
   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Полянина Анастасия Викторовна

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕПАТИТА Е

НА ТЕРРИТОРИИ СРЕДНЕЕВРОПЕЙСКОГО РЕГИОНА РОССИИ

14.02.02 - Эпидемиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Нижний Новгород - 2012

Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени академика И.Н. Блохиной Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор  Быстрова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты:

Ковалишена Ольга Васильевна - доктор медицинских наук 

(Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Н. Новгород,  профессор кафедры эпидемиологии)

Мукомолов Сергей Леонидович -  доктор медицинских наук, профессор

(Федеральное бюджетное учреждение науки Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Л.Пастера  Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, г. Санкт-Петербург, заведующий отделом эпидемиологии и лаборатории вирусных гепатитов)

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится л___ _____ 2012 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.04 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу:

603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 3А)

Автореферат разослан л___ _____________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент  А.В. Леонов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема вирусных гепатитов остается одной из наиболее актуальных  во всем мире. Несмотря на тенденцию к снижению регистрируемых форм в последние годы, повсеместное распространение, поражение трудоспособного населения, развитие хронических форм, цирроза и первичного рака печени, как исход некоторых этиологических форм, наибольший экономический ущерб в структуре всей инфекционной патологии обуславливают социальноЦэкономическую значимость и научный интерес к данной проблеме (Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г., 2007, 2010, Шаханина И.Л., 2001, 2010).

К настоящему времени открыто по крайней мере 5 этиологических агентов, для которых доказана первичная гепатотропность.

Одним из менее изученных остается  гепатит Е, ранее называемый гепатит ни А ни В с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Вирус гепатита Е был идентифицирован М.С. Балаяном в 1983 году при проведении эксперимента по самозаражению экстрактом фекалий больного гепатитом ни-А, ни-В, что послужило основанием для выделения гепатита Е в этиологически самостоятельную форму вирусного гепатита. Вместе с тем, до настоящего времени на территории России гепатит Е не входит в перечень официально регистрируемых инфекций.

До недавнего времени считалось, что гепатит Е распространен только на территориях тропического и субтропического климата, обуславливая эпидемии и крупные вспышки водного характера, многочисленные спорадические случаи заболевания в основном среди взрослого населения, а также высокую заболеваемость и смертность беременных женщин, которая достигает 40%. Стойкие очаги гепатита Е также находятся и на территории Средне-Азиатских республик бывшего СССР, в Северных районах Китая, Индии (Ярашева Д.М., 1992, Огарков П.И., 1994, Khuroo M.S., 1983, 2004, Михайлов М.И., 2007). Эти территории в научной литературе принято относить к эндемичным по гепатиту Е.

По экспертной оценке ВОЗ в эндемичных регионах среди взрослого населения гепатит Е является доминирующим, составляя более 50% в структуре острых вирусных гепатитов.

Территории, где отсутствует эпидемическая заболеваемость гепатитом Е, считаются неэндемичными к ним, как правило, относятся страны с умеренным климатом.

Однако, достаточно частое выявление антител к вирусу гепатита Е до 0,4% - 5,2% среди населения, проживающего на неэндемичных территориях, обнаружило, что при отсутствии регистрируемой заболеваемости часть населения все же встречается с вирусом гепатита Е (Балаян М.С., 2000, Федорова О.Е. с соавт., 2004, Михайлов М.И., 2007, Мальцева  Н.С., 2009, Bayram A., 2007, Boutrouille A., 2007). В развитых странах Европы предполагалась возможность развития исключительно завозной гепатит Е-инфекции у лиц, незадолго до заболевания выезжавших в эпидемически неблагополучные регионы. Соответственно, гепатит Е рассматривали как одну из причин лимпортируемого гепатита или гепатита путешественников (Clemente-Casares, 2003, Boxall E., 2006). По данным зарубежных авторов доля гепатита Е в структуре гепатитов, развившихся у выезжавших в эндемичные регионы, составляла до 25%. Однако, в последние годы среди населения, проживающего в Европе  зарегистрированы случаи гепатита Е, не связанные с выездом в эндемичные регионы (Ijaz., 2005).  Такие случаи заболевания получили обозначение - автохтонный (греческое: autochthon - местный, коренной) гепатит Е. Имеются клинические описания автохтонного гепатита Е в Германии, Дании, Франции, Нидерландах, Японии, России (Buti M., 2004, Coton T., 2005, Dalton HR., 2007, 2008, Mansuy J.M., 2004, 2008, Малинникова Е.Ю., 2010)

В последние годы появились публикации отечественных и зарубежных авторов о  спорадической заболеваемости гепатитом Е как на эндемичных, так и на неэндемичных территориях, о повышенной частоте обнаружения маркеров инфицирования ВГЕ лиц, в профессиональную обязанность которых входит работа с животными, о возникновении групповой заболеваемости гепатитом Е людей после употребления в пищу сырого или недостаточно термически обработанного мяса и печени  животных (Drobenic J., 2001, Meng XJ., 2002, Matsuda H., 2003, Yazaki Y., 2003, Tamada Y., 2004, Mizuo H., 2005, Рахимов С.Г., 2005, Grou H., 2006, Хоронжевская-Муляр Н.С. с соавт., 2006,  Feadigs AR., 2007). 

Предположение о том, что гепатит Е может быть зоонозом, впервые было высказано М.С. Балаяном (2000), а позже подкреплено данными по обнаружению ВГЕ и антиЦВГЕ у различных птиц и животных: куры, свиньи, кошки, кабаны и др. Маркеры инфицирования вирусом гепатита Е были выявлены у животных во многих странах мира (США, Китай, Япония, Индия, Голландия, Германия, Россия и др.) (Favorov M.O., 2000, Okamoto H., Takahashi M., 2001, 2005, Arankalle V.A., 2001, 2002, 2003, Banks M., 2004, Zhu Y.H., 2004, Meng X.J., 2002, 2004, Billam P., 2005, Ибрагим Ел-Морси, 2004, Солонин С.А., 2010).

На территории России сведения о наличии маркеров инфицирования ВГЕ у животных и лиц, осуществляющих уход за ними, крайне ограничены, носят разрозненный характер, основаны на единичных исследованиях. Не изучены особенности эпидемического процесса гепатита Е, нет данных об интенсивности манифестного и латентного компонентов, не решены теоретические, методические и организационные проблемы диагностики и профилактики гепатита Е.

Цель исследования - характеристика эпидемического процесса гепатита Е на территории умеренного климата (на примере Нижегородской области) для обоснования системы эпидемиологического надзора.

Задачи:

  1. На основе официальных статистических данных провести анализ динамики заболеваемости и оценить этиологическую структуру ОВГ на некоторых территориях Нижегородской области.
  2. С использованием специфических диагностических маркеров гепатитов А, В, С, Е, G, ТТ охарактеризовать этиологическую структуру, определить роль вируса гепатита Е в этиологии ОВГ.
  3. Изучить распространенность гепатита Е среди различных контингентов населения Нижегородской области.
  4. Охарактеризовать эпидемиологические особенности гепатита Е на территории среднеевропейского региона России.
  5. Разработать систему эпидемиологического надзора за гепатитом Е.

  Научная новизна исследования 

Впервые на основе комплексных широкомасштабных исследований  на территории умеренного климата дана эпидемиологическая характеристика гепатита Е, определена интенсивность манифестного и латентного компонентов эпидемического процесса гепатита Е. Впервые охарактеризованы количественные и качественные параметры эпидемического процесса гепатита Е.

Впервые определена доля гепатита Е в этиологии ОВГ  в моно - и  в составе микст-вариантов.

      Показана значительная распространенность гепатита Е в популяции людей территории, не относящейся к эндемичной.

       Впервые на территории умеренного климата выявлены группы населения с повышенным риском инфицирования вирусом гепатита Е - работники животноводческих комплексов и предприятий мясоперерабатывающей промышленности. Наибольшая частота обнаружения анти-ВГЕ зарегистрирована среди сотрудников свиноводческих хозяйств. Установлены статистически достоверные различия в частоте серопозитивных лиц в зависимости от возраста животных, за которыми осуществляется уход (р=0,001).

На предприятиях мясоперерабатывающей промышленности при свиноводческих комплексах установлена зависимость инфицированности вирусом гепатита Е от рода деятельности и стажа работы. Наибольшая частота серопозитивных проб выявлена у сотрудников убойных цехов (20,56,5%) и первичной обработки туш (20,26,8%).

Доказана роль сельскохозяйственных животных в качестве источника инфекции. Чаще других животных источником инфекции являются свиньи, в фекалиях которых частота обнаружения РНК ВГЕ достигает 17,27,0 - 100%, а у персонала свиноводческих хозяйств инфицированность ВГЕ варьирует от 15,66,4% до 54,53,3%.

Доказано, что в условиях спорадической заболеваемости на территории умеренного климата гепатит Е является зоонозом (зооантропонозом) с реализацией фекально-орального механизма передачи.

На основе выявленных особенностей эпидемического процесса гепатита Е разработана система эпидемиологического надзора за данной инфекцией.

Практическая значимость исследования

       Выявленные особенности эпидемического процесса гепатита Е послужили теоретическим обоснованием системы эпидемиологического надзора и проведения целенаправленных профилактических и противоэпидемических мероприятий дифференцированно для этой нозологической формы на территориях умеренного климата.

Полученные данные о преимущественно зоонозном характере гепатита Е необходимо учитывать при организации профилактических мероприятий, направленных на первое звено эпидемического процесса.

Внедрение в практику

Материалы диссертации использованы при составлении аналитического обзора Эпидемиологические особенности гепатит Е-инфекции, принятого к использованию Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека  от 01.03.2010г. № 01/2792-10-26.

С участием автора составлены Методические рекомендации Гепатит Е-инфекция: эпидемиология, диагностика, профилактика, материалы которых использованы в проекте Методических указаний Эпидемиологический надзор за гепатитом Е (Федеральный уровень).

Результаты исследований внедрены в практику органов здравоохранения (акт о внедрении от 12. 2011 года).

Материалы работы используются при чтении лекций на кафедре эпидемиологии  и кафедре профилактической медицины факультета повышения квалификации врачей ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России (акт о внедрении от 2012 года).

Положения, выносимые на защиту

1. Проявления эпидемического процесса гепатита Е на территории среднеевропейского региона России в условиях спорадической заболеваемости характеризуются: значительной, превышающей общепризнанные параметры, интенсивностью манифестного и латентного компонентов, высокой долей ГЕ в этиологической структуре ОВГ; низкой проявляемостью; активным вовлечением в ЭП лиц в возрасте 30-49 лет, работников животноводческих комплексов и предприятий мясоперерабатывающей промышленности, мигрантов из регионов с высокой активностью ЭП, лусловно здорового населения. Существует прямая корреляционная связь между манифестным компонентом эпидемического процесса  гепатита А и гепатита Е.

2. Работники животноводческих комплексов и предприятий мясоперерабатывающей промышленности на территориях умеренного климата  являются  группой населения с повышенным риском инфицирования вирусом гепатита Е.

3. На территории умеренного климата в условиях спорадической заболеваемости гепатит Е является зоонозом (зооантропонозом) с реализацией фекально-орального механизма передачи инфекции.

Апробация работы

Материалы работы представлены на Всероссийской научно-практической конференции Современные проблемы эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций (г. Санкт-Петербург 19-20 ноября 2009 г.); научно-практической конференции Актуальные проблемы медицинской вирусологии, посвященной 100-летию со дня рождения М.П.Чумакова (г. Москва, 18-19 ноября 2009 г.); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 90-летию ФБУН ННИИЭМ имени академика И.Н.Блохиной Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения (г. Н. Новгород, 2009 г.); научной конференции Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян (г. Н. Новгород, 26-29 апреля 2010 г.); на II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 29-31 марта 2010 г.), XV  Нижегородской сессии молодых ученых (естественнонаучные дисциплины)  (г. Н. Новгород, апрель 2010 г.); финале конкурса УМНИК (г. Н. Новгород, июнь 2010 г.); научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора, посвященной 90-летию со дня рождения академика РАМН И.Н.Блохиной Инновационные технологии в противоэпидемической защите населения (г. Н. Новгород, 19-21 апреля 2011 г.), научно-практической конференции Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения в рамках XIII Международного медицинского форума Стандарты и порядки медицинской помощи как основа повышения эффективности здравоохранения (г. Н. Новгород, 10-12 апреля 2012 г.).

Полученные результаты исследования были отмечены дипломом II степени на II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 2010 г.). По материалам диссертации опубликовано  16  работ, в том числе 4 - в  ведущих рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикации материалов диссертаций.

В завершенном виде диссертационная работа доложена и обсуждена на межлабораторном научном семинаре ФБУН Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора и расширенном заседании проблемной комиссии по эпидемиологии, микробиологии и инфекционным болезням ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России (г. Н. Новгород, 20. 03. 2012 г., протокол № 3/1).

Структура и объём диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 176 источников, из них

78 отечественных и 98 иностранных. Диссертация изложена на 130 страницах, включает 27 рисунков и 10 таблиц.

ичный вклад

       Автором самостоятельно и в полном объеме выполнены все эпидемиологические исследования, анализ и обработка результатов, осуществлен сбор клинического материала  и его первичная подготовка для исследований,  а также все исследования по выявлению антител к вирусу гепатита Е методом ИФА и обнаружению РНК ВГЕ методом ОТ-ПЦР (включая этап электрофоретической детекции). Проведенные исследования осуществлялись при содействии и в сотрудничестве с сотрудниками учреждений Роспотребнадзора Нижегородской области, ЛПУ области.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Решение поставленных в работе задач проводилось комплексно с использованием эпидемиологического, статистического и лабораторных методов в трех взаимосвязанных направлениях, включающих:

* оценку специфичности, диагностической чувствительности, валидности отечественных коммерческих тест-систем для выявления маркеров гепатита Е (анти-ВГЕ Ig M и анти-ВГЕ Ig G) и выбор тест-систем для проведения исследования;

* изучение эпидемиологических закономерностей гепатита Е на территории умеренного климата, включая интенсивность эпидемического процесса с учетом манифестного и скрытопротекающего компонентов, долевое участие в этиологической структуре вирусных гепатитов, выявление групп повышенного риска инфицирования, сравнительную характеристику с гепатитом  А;

* разработку системы эпидемиологического надзора за гепатитом Е. 

Ретроспективный эпидемиологический анализ динамики заболеваемости острыми вирусными гепатитами проведен на основе официальных статистических данных ФГБУЗ Центр гигиены и эпидемиологии по Нижегородской области, ТУ Роспотребнадзора по Нижегородской области (формы официальной статистической отчетности № 1, № 2 Об инфекционной и паразитарной заболеваемости). Анализ многолетней динамики заболеваемости, этиологической структуры острых вирусных гепатитов проведен в г. Н. Новгороде и г. Дзержинске за период с 1994 по 2011 годы. Всего проанализировано 108 ед. форм отчетности.

Для изучения этиологической структуры ОВГ, выявления доли гепатита Е и интенсивности манифестного компонента гепатита Е проведено исследование клинического материала (сыворотка крови, образцы стула) от всех больных с явлениями гепатита, поступающих в инфекционные стационары г. Дзержинска и г. Н. Новгорода. В г. Дзержинске исследование проводилось на пике заболеваемости гепатитом А, а в г.Н.Новгороде - в год, когда отмечались минимальные показатели заболеваемости, как ГА, так и ОВГ в целом.

Под наблюдением находилось 860 больных в возрасте от 17 до 73 лет. Проанализированы истории болезни пациентов (n=860) с предварительным диагнозом вирусный гепатит, изучено клиническое течение гепатита Е. На каждого больного составлены анкеты и сводные рабочие таблицы.

       С целью сравнительного изучения распространенности гепатита Е и гепатита А на территории умеренного климата, включая скрытопротекающий компонент эпидемического процесса, изучена иммунологическая структура в отношении вируса гепатита Е и вируса

гепатита А населения г. Н. Новгорода и г. Дзержинска. Для определения анти-ВГА Ig G и анти-ВГЕ Ig G исследованы образцы сывороток крови от лусловно здорового населения (дети соматических стационаров и взрослое население - доноры крови), собранные в 2003, 2005, 2007-2010 гг. Они были распределены по возрастным группам: 1- 4 года, 5-9 лет, 10-14 лет, 15-19 лет, 20-29 лет, 30-39 лет, 40-49 лет, 50 лет и старше. Всего исследовано 1187 образцов.

Для изучения возможности завоза гепатита Е с эндемичных территорий, проведено обследование граждан в возрасте от 18 до 50 лет, прибывших на территорию Нижегородской области из Китая и республик Средней Азии. Всего обследовано 160 человек.

С целью изучения распространенности гепатита Е среди отдельных контингентов населения и выявления групп повышенного риска инфицирования гепатитом Е, под наблюдением находились работники 9 животноводческих комплексов (свиноводческие хозяйства, фермы крупного рогатого скота, птицефабрики) и 2 предприятий мясоперерабатывающей промышленности, а также лица, имеющие в личном подсобном хозяйстве свиней и КРС. Обследованы сотрудники трех свиноводческих хозяйств,  четырех ферм КРС, двух птицефабрик и двух предприятий мясоперерабатывающей промышленности, расположенных в разных районах Нижегородской области.

В каждом хозяйстве работники подразделялись на две группы: имеющие и не имеющие контакт с животными. Перед забором крови проводилось анкетирование работников с указанием, кроме паспортных данных, профессии; места проживания с оценкой степени контакта с животными с учетом фекально-орального механизма передачи инфекции; длительности контакта; пребывания на эндемичной по гепатиту Е территории; наличие животных в личном подсобном хозяйстве. Всего обследовано 1712 человек.

Для изучения роли свиней в качестве источника инфекции для работников, осуществляющих уход за свиньями со свиноферм были исследованы на наличие РНК ВГЕ 44 образца фекалий поросят в возрасте от 0 до 1 года, которые были сгруппированы в соответствии с возрастом животных (0-32 дня, 32-110дней, 110-150 дней, 150-180 дней и старше 180 дней).

Комплекс лабораторных тестов включал определение следующих  маркёров вирусных гепатитов: анти-ВГЕ Ig M, анти-ВГЕ Ig G, РНК ВГЕ; анти-ВГА Ig M, анти-ВГА Ig G, РНК ВГА; НВsAg, анти-НВ соr Ig M, ДНК ВГВ; анти-ВГС с определением белкового спектра (cor, NS3, NS4, NS5), анти-ВГС Ig M, РНК ВГС; РНК ВГG; ДНК ТТV; антитела к вирусу Эпштейн-Барр и цитомегаловирусу. Материалы, объем, виды и методы проведенных исследований представлены в таблице 1.

Для решения первого направления работы (выбор ИФА тест - систем) проведена сравнительная оценка диагностической чувствительности и специфичности отечественных коммерческих тест - систем для обнаружения антител к вирусу гепатита Е (ЗАО Вектор-Бест и НПО Диагностические системы) на панели сывороток от больных гепатитами А и Е, в результате чего установлена сопоставимая диагностическая чувствительность и специфичность отечественных коммерческих тестЦсистем для определения антител к вирусу гепатита Е классов иммуноглобулинов М и G.

       В связи с возможностью получения ложнопозитивных результатов при определении анти-ВГЕ Ig M при острых гепатитах, возникающих при инфекциях, вызванных цитомегаловирусом и вирусом Эпштейн-Барр было проведено исследование сывороток крови анти-ВГЕ серонегативных (n=114) (лусловно здоровое население) и анти-ВГЕ серопозитивных лиц (n=91) на наличие антител класса  Ig M к вирусу Эпштейн-Барр и цитомегаловирусу. В результате исследования выявлено, что в группе серонегативных антитела к вирусу Эпштейн-Барр класса Ig M обнаруживались в 32,76,2%, а среди анти-ВГЕ Ig M-позитивных лиц - в 15,95,5% случаев. Анти-СМV  Ig M у больных гепатитом Е выявлялись в 1,5 раза реже, чем среди лусловно здорового населения (24,27,4% и 16,14,9% случаев соответственно). Разница в частоте обнаружения анти-СМV Ig M и анти-ЕВV Ig M в сыворотках анти-ВГЕ Ig M-позитивных и негативных статистически недостоверна (р1=0,06, р2=0,07), что подтверждает специфичность результатов по обнаружению анти-ВГЕ Ig M с применением указанных выше тест-систем.

Для выявления РНК ВГЕ использовали коммерческий набор реагентов фирмы ИзоГен и экспериментальный набора ООО ИнтерЛабСервис.

Таблица 1

Характеристика материалов, объемов, видов и методов исследования

Направления исследований

Виды и методы исследований

Материалы и объем исследований

Изучение динамики эпидемического процесса ОВГ

Эпидемиологический метод:

Ретроспективный анализ заболеваемости (1994-2011)

Годовые и месячные формы официальной статистической отчетности №1, №2, отчеты по вирусным гепатитам - 108  ед.

Изучение этиологической структуры заболеваемости ОВГ

Эпидемиологический метод:

- ретроспективный анализ;

- оперативный анализ;

- проспективное наблюдение

абораторные методы:

- ИФА;

- ПЦР, ОТ-ПЦР

Истории болезни - 860 пациентов;

Клинический материал (сыворотка крови, фекалии) - 6082 исследования

Изучение распространенности ГЕ и ГА среди населения Нижегородской области

абораторные методы:

- ИФА

Клинический материал (сыворотка крови) - 1187 человек,

2262 исследования

Изучение распространенности ГЕ среди мигрантов из республик Средней Азии и Китая

абораторные методы:

- ИФА

Клинический материал (сыворотка крови) - 160 человек,

640  исследований

Изучение распространенности ГЕ среди работников животноводческих хозяйств

абораторные методы:

- ИФА

Клинический материал (сыворотка крови) - 434 человека,

1302  исследования

Изучение распространенности маркеров ГЕ среди сотрудников птицефабрик

абораторные методы:

- ИФА

Клинический материал (сыворотка крови) - 430 человека,

864  исследования

Изучение распространенности маркеров ГЕ среди работников предприятий мясоперерабатывающей промышленности

абораторные методы:

- ИФА

Клинический материал (сыворотка крови) - 243 человека,

486  исследований

Изучение роли свиней в качестве источника инфекции для человека

абораторные методы:

- ОТ-ПЦР

Клинический материал (фекалии) - 44 образца

Всего обследовано - 3314 человек, проведено 11680 лабораторных исследований.

       Эпидемиологические методы исследования включали в себя:

- описательно-оценочные поперечные и продольные исследования. Ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости ОВГ в г. Н. Новгороде и г. Дзержинске за период 1994-2011 гг. проводился по стандартным методикам на основании официальных форм статистической отчетности и историй болезни пациентов. Углубленное проспективное эпидемиологическое наблюдение осуществлялось за пациентами с гепатитом Е.

- аналитическое исследование (случай - контроль и когортное) проведено согласно учебному пособию для ВУЗов (Общая эпидемиология с основами доказательной медицины. Руководство к практическим занятиям: учебное пособие под редакцией В.И.Покровского, Н.И. Брико - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 400 с.).

Обработка материала проводилась на персональном компьютере с использованием прикладных программ Excel 2003 и Word 2003. При статистической обработке материала были использованы методы вариационной статистики, оценки достоверности различий показателей (критерий t - Стьюдента, критерий 2). Относительные показатели представлены как Р2m. Для оценки тенденции развития эпидемического процесса применен метод наименьших квадратов. Достоверными считали результаты, если ошибка в 2,6-3 раза превышала искомый показатель, а  р < 0,05.

Результаты исследований

В результате ретроспективного анализа заболеваемости с 1994 по 2011годы острыми вирусными гепатитами выявлено, что показатель заболеваемости в г. Н. Новгороде колебался от 191,20/0000 в 2005 году до 10,80/0000 в 2009 году при среднемноголетнем уровне 78,80/0000. В г. Дзержинске - от 2,80/0000  в 2010году до 142,60/0000 в 2006 году. Среднемноголетний уровень составил 49,80/0000, что в 1,2-1,8 раза ниже общероссийских значений. В обоих городах выявлена цикличность эпидемического процесса ОВГ с интервалами, равными 5-7 годам, отмечена общая тенденция со средним темпом к снижению заболеваемости (Т=-2). Близость расположения городов обуславливает идентичную периодичность каждой нозологической формы вирусного гепатита. Характер многолетней динамики заболеваемости ОВГ как в г. Н. Новгороде, так и в г. Дзержинске в целом определяется гепатитом А. Проведенные исследования выявили, что по среднемноголетним показателям регистрируемой занболеваемости ОВГ г. Н. Новгород и г.Дзержинск относятся к территориям со средней интенсивностью эпидемического процесса.

Рис. 1. Динамика заболеваемости острыми вирусными гепатитами на территории г.Н.Новгорода и  г.Дзержинска с  1994 по 2011 годы (на 100000 населения)

При оценке этиологической структуры острых вирусных гепатитов (по данным официальной статистической отчетности) как в г. Н. Новгороде, так и в г. Дзержинске установлено преобладание доли гепатита А, которая по среднемноголетним данным составила 66,91,4% и 51,51,7% соответственно. Выявлены значительные колебания по годам удельного веса гепатита А, который возрастал в годы подъёма заболеваемости и снижался в межэпидемический период (от 16,63,4% в 1999 году до 95,40,5% в 2005 году в г. Н. Новгороде и от 33,910,5% в 1999 году  до 96,01,03% в 2006 в г. Дзержинске).  Вместе с тем, в последнее десятилетие, как в годы подъемов, так и спадов, эта нозологическая форма превалирует в структуре ОВГ.

Следующим этапом работы с целью изучения доли гепатита Е была установлена структура острых вирусных гепатитов по результатам определения специфических диагностических маркеров не только ГА, ГВ, ГС, но и гепатитов Е, G, ТТ.

В г. Н. Новгороде, где исследование проведено в межэпидемический период, преобладающей формой явились парентеральные гепатиты (58,35,4%), доля гепатитов с фекально-оральным механизмом передачи составила 24,33,1%, в т.ч. гепатит А - 163,6%,  гепатит Е Ч 8,32,9%. Недифференцированными остались 17,44,2% гепатитов.

Рис. 2. Этиологическая структура острых вирусных гепатитов в г. Н. Новгороде по данным лабораторных методов исследования (%)

В г. Дзержинске, как и по официальным данным, выявлено преобладание гепатитов с фекально-оральным механизмом передачи, на долю которых пришлось 57,34,3%, в том числе ГА составил 44,33,7%. При этом, неожиданно высокой оказалась  доля гепатита Е, которая составила 13,02,9% лишь в 1,4 раза уступая аналогичному показателю в условиях спорадической заболеваемости на территории с высокой активностью эпидемического процесса гепатита Е (Таджикистан). По данным Рахимова С.Г. (2005) доля гепатита Е среди военнослужащих ПУ ФСБ РФ в РТ, которые относятся к группе повышенного риска инфицирования, составила 18,83,6%. 

 

Рис. 3. Этиологическая структура острых вирусных гепатитов в г. Дзержинске по данным лабораторных методов исследования (%)

Значительную долю в обоих городах в структуре вирусных гепатитов среди взрослого населения г. Н. Новгорода и г. Дзержинска занимают микст-гепатиты (38,77,2%  и  48,34,1% соответственно).

Манифестные формы гепатита Е возникали только у взрослого населения, преимущественно у лиц 30-49 лет, не имели  различий по гендерному признаку, в 40% случаев отмечено среднетяжелое течение болезни. В анамнезе у 60% пациентов имелись сведения об употреблении в пищу недостаточно термически обработанного мяса или овощей и фруктов, приобретенных на овощных рынках, куда они поступили из республик Средней Азии - территории с высокой интенсивностью эпидемического процесса гепатита Е.

Установлена прямая корреляция интенсивности манифестного компонента эпидемического процесса гепатита Е и гепатита А. В период периодического подъема заболеваемости ГА (40,04,20/0000) возрастает доля гепатита Е в структуре ОВГ до 13,02,9%, показатель превалентности до 6,91,70/0000; в межэпидемический период (ГА - 4,40,6 0/0000)  эти показатели  снижаются до 8,32,3% и 0,90,20/0000 соответственно.

На следующем этапе работы с целью выявления скрытопротекающего компонента эпидемического процесса изучена распространенность антител к ВГЕ классов Ig M и Ig G среди  различных  контингентов  населения.

Рис. 4. Частота выявления анти-ВГЕ IgG среди лусловно здорового взрослого населения Нижегородской области (на 100 исследований)

       

Среди лусловно здорового населения антитела были обнаружены в  4,40,7%, причем они выявлялись, только у лиц старше 15 лет с колебаниями в разных возрастных группах от 2,71,2% до 5,21,4%, что соответствует данным литературы о преимущественном поражении взрослого населения гепатитом Е. Наиболее часто антитела выявлялись в возрастной группе 30-39 лет и 40-49 лет (5,11,4%,)

Установлена высокая частота обнаружения маркеров гепатита Е у лиц, прибывших в г. Н. Новгород из республик Средней Азии и Китая, характеризующихся высокой активностью эпидемического процесса гепатита Е. Анти-ВГЕ Ig G среди мигрантов выявлены в 31,93,7%, ранние антитела (анти-ВГЕ Ig M) - в 8,12,2%, что свидетельствует о возможности завоза данной инфекции с указанных территорий.

Рис. 5. Частота выявления антител к вирусу гепатита Е среди мигрантов, прибывших на территорию г. Нижнего Новгорода из республик Средней Азии и Китая (на 100 исследований)

Одним из возможных объяснений столь высокой для неэндемичной территории распространенности гепатита Е может быть инфицирование населения от животных (свиней, крупного рогатого скота и других) и птиц с бессимптомным течением гепатита Е. В связи с этим изучена распространенность данной инфекции среди отдельных категорий населения, в профессиональную деятельность которых входит контакт с животными.

Частота выявления маркеров гепатита Е среди работников животноводческих хозяйств варьировала в зависимости от вида хозяйства и территории, на которой оно располагалось. Наибольшее количество серопозитивных выявлено среди работников свиноводческих хозяйств (31,04,1%), наименьшее - среди сотрудников птицефабрик области (6,41,3%), у работников ферм, осуществляющих уход за КРС-7,11,3%.

Частота обнаружения анти-ВГЕ Ig G среди работников птицефабрик составила 6,41,3%. Среди лиц, имеющих контакт с птицей (группа № 1) и не имеющих контакт с птицей (группа № 2)  не выявлено достоверных различий в частоты обнаружения анти-ВГЕ Ig G  (6,71,7% и 6,01,9% соответственно, р0,05). Однако анти-ВГЕ Ig М в 4,2 раза выявлялись чаще в группе №1. В целом у сотрудников птицеводческих хозяйств маркеры острой гепатит Е-инфекции выявлены в 3,80,9% случаев.

Частота обнаружения анти-ВГЕ Ig G среди работников ферм, осуществляющих уход за крупным рогатым скотом, колебалась от 2,62,1% до 14,84,8% в зависимости от района обследования, составив в среднем по хозяйствам - 7,12,1%. Следует отметить, что наиболее часто антитела выявлялись в возрастной группе 20-29 лет (13,86,4%).  В отличие от птицефабрик, на фермах КРС маркеры гепатита Е имели только лица группы №1, т.е. имеющие контакт с животными (8,72,5%), в частности доярки (8,3 3,2%) и скотники (20,03,1%).

У сотрудников свиноводческих хозяйств области  частота выявления анти-ВГЕ Ig G колебалась от 15,66,4% до 31,04,1% и значительно (в 6,5 раза) превышала аналогичный показатель  контрольной группы (р< 0,005).

Маркеры острой инфекции обнаружены у 3,31,8% - 13,14,3% животноводов с наибольшей частотой выявления у работников 30-39 лет (14,74,2%). В контрольной группе (работники животноводческих хозяйств, не имеющие контакт с животными) маркеры острой инфекции не выявлены.

Рис. 6. Частота выявления анти-ВГЕ Ig G  среди сотрудников животноводческих хозяйств и предприятий мясоперерабатывающей промышленности

Установлены статистически достоверные различия (р<0,005) в частоте серопозитивных лиц в зависимости от возраста животных, за которыми осуществляется уход. Так, наибольшее количество положительных проб обнаружено среди лиц,  занятых уходом за свиньями в возрасте 3-5 месяцев.

На предприятиях мясоперерабатывающей промышленности количество серопозитивных варьировало от 9,13,8% до 19,12,9%. Выявлена зависимость инфицированности ВГЕ от рода деятельности  на данных предприятиях, которая была наибольшей  у сотрудников убойных цехов (20,56,5%) и первичной обработки туш (20,26,8%).

Частота положительных находок (анти-ВГЕ Ig G) возрастала с увеличением стажа работы, как в свиноводческих хозяйствах, так и на предприятиях мясоперерабатывающей промышленности. При стаже работы до 5 лет инфицированными становятся 17,54,3%, при стаже более 25 лет - 502,3% сотрудников.

Рис. 7. Зависимость частоты выявления анти-ВГЕ Ig G с увеличением стажа работы (на 100 исследований)

При исследовании образцов фекалий свиней методом ОТ-ПЦР РНК ВГЕ выявлена в 17,27,0%. Все находки вируса приходились на возрастную группу  свиней 110-150 дней жизни (100%). Важно отметить, что именно при уходе за свиньями этого возраста  (110-150 дней) достоверно чаще инфицируется персонал свиноферм - 54,53,3%, против 26,74,2% (0-32 дня) (р=0,001).

Проведенное исследование свидетельствует о значительной распространенности гепатита Е в популяции на территории среднеевропейского региона России, что, в условиях спорадической заболеваемости, может быть обусловлено завозом инфекции с эндемичных территорий, контактами с животными и/или возможным употреблением в пищу недостаточно термически обработанного мяса.

Полученные в работе результаты позволили установить эпидемиологические особенности гепатита Е на территории умеренного климата, дать стандартное определение случая гепатита Е и предложить систему эпидемиологического надзора, которая предполагает организацию и реализацию трех подсистем: информационной, диагностической и организационной.

Информационная подсистема предполагает сбор информации о состоянии и тенденциях развития эпидемического процесса. Для сбора информации проводится мониторинг:

- эпидемиологический,

- серологический,

- социально-экологический,

- клинический.

Диагностическая подсистема предусматривает проведение оперативного и ретроспективного эпидемиологического анализов на основе данных информационной подсистемы.

Организационная подсистема: на основании результатов эпидемиологической диагностики принимаются решения в виде перспективных целевых программ и комплексных планов профилактических и противоэпидемических мероприятий при гепатите Е на конкретной территории.

Рис. 8. Система эпидемиологического надзора за гепатитом Е

Выводы

1. Получены данные о значительной циркуляции вируса гепатита Е среди взрослого населения Нижегородской области (показатель превалентности ГЕ в год проведения исследования в г. Дзержинске составил 6,9 0/0000, в г. Н.Новгороде - 0,9 0/0000).

2. В структуре острых вирусных гепатитов выявлена значительная доля гепатита Е, которая составила  13,02,9% в г. Дзержинске и 8,32,3% в г. Н. Новгороде лишь в 1,4 - 2,3 раза уступая аналогичному показателю эндемичной по ГЕ территории. Гепатит Е зарегистрирован в моноварианте в 1,51,1% - 3,51,2%, в составе  микст-вариантов с гепатитами А, В, С  -  в 11,52,3% - 4,82,9% случаев. Манифестные формы ГЕ возникали только у взрослого населения, преимущественно у лиц 30-49 лет, не имели  различий по гендерному признаку, в 40% случаев отмечено среднетяжелое течение болезни.

3. Установлена корреляция интенсивности манифестного компонента эпидемического процесса гепатита Е и гепатита А. В период периодического подъема заболеваемости ГА  (40,04,20/0000 ) возрастает доля ГЕ в структуре ОВГ до 13,02,9%, показатель превалентности до 6,91,70/0000; в межэпидемический период (ГА - 4,40,60/0000) эти показатели  снижаются до 8,32,3% и 0,90,2 0/0000 соответственно.

4.  Частота выявления  анти-ВГЕ Ig G  среди лусловно здорового населения  составила  4,42,1%, они обнаружены, только у лиц старше 15 лет. В  г. Н.Новгороде частота анти-ВГЕ IgG колебалась от 1,031,0% в 2003 году до 3,72,1% в 2008году.  У лиц аналогичного контингента  г. Дзержинска  частота обнаружения анти-ВГЕ Ig G  составила 4,82,1%.

5. Выявлена значительная доля серопозитивных лиц среди мигрантов из гиперэндемичных территорий. Анти-ВГЕ Ig M обнаружены в 8,12,2% ,  анти-ВГЕ Ig G Ц  31,93,7% случаев.

6. Установлена высокая инфицированность гепатитом Е работников животноводческих хозяйств. Частота обнаружения анти-ВГЕ IgG среди работников птицефабрик составила 6,41,3%, у работников ферм, осуществляющих уход за КРС - 7,11,3%, у сотрудников свиноводческих хозяйств области она колебалась от 15,66,4% до 31,04,1%. Наибольшее количество положительных проб обнаружено среди лиц,  занятых уходом за свиньями в возрасте 3-5 мес. Ч 54,53,3%. Маркеры острой инфекции обнаружены у 3,31,8% - 13,14,3% животноводов с наибольшей частотой выявления у работников 30-39 лет (14,74,2%). На предприятиях мясоперерабатывающей промышленности количество серопозитивных варьировало от 9,13,8% до 19,12,9%. Выявлена зависимость инфицированности вирусом гепатита Е от рода деятельности  на данных предприятиях, которая была наибольшей  у сотрудников убойных цехов (20,56,5%) и первичной обработки туш (20,26,7%). Частота положительных находок анти-ВГЕ Ig G возрастала с увеличением стажа работы. При стаже работы до 5 лет инфицированными становятся 17,54,3%, при стаже более 25 лет - 50,02,3% сотрудников.

7. Установлена прямая корреляционная связь между инфицированностью ВГЕ лиц, осуществляющих уход за животными и сотрудников предприятий мясоперерабатывающей промышленности (r = + 0,6).

8. Значительная распространенность гепатита Е в популяции людей среднеевропейского региона может быть обусловлена завозом инфекции с эндемичных территорий, контактами с животными и/или возможным употреблением в пищу недостаточно термически обработанного мяса, что в условиях спорадической заболеваемости свидетельствует о преимущественно зоонозном характере гепатита Е в рамках реализации фекально-орального механизма передачи.

Практические рекомендации

Первоочередными параметрами эпидемиологического надзора за гепатитом Е должны явиться:

1. Внедрение в эпидемиологический надзор за вирусными гепатитами на территории России определения анти-ВГЕ Ig М у больных, поступающих в стационары с первоначальным диагнозом вирусный гепатит, что должно послужить основой для постановки этиологического диагноза ГЕ и, как следствие, изучение количественных и качественных параметров эпидемического процесса  гепатита Е на различных территориях  страны.

2. Включение гепатита Е в перечень инфекций, подлежащих обязательной регистрации в РФ (формы официальной статистической отчетности № 1, № 2 Об инфекционной и паразитарной заболеваемости) в рубрику острый вирусный гепатит, в т.ч.  острый гепатит Е.

3. Обследование групп риска на маркеры гепатита Е (работники животноводческих хозяйств, сотрудники предприятий мясоперерабатывающей промышленности). Высокая частота обнаружения анти-ВГЕ у лиц, ухаживающих за животными, является неблагоприятным прогностическим маркером инфицирования для сотрудников предприятий мясоперерабатывающей промышленности и населения, употребляющего в пищу недостаточно термически обработанное мясо от этих животных.

       4.  Взаимодействие с ветеринарной службой по вопросам профилактики гепатита Е, в частности - своевременное проведение профилактической дезинфекции на животноводческих фермах перед переводом молодняка в помещения для постоянного пребывания, своевременный отъем поросят от свиноматок (не позднее 28 дней после опороса) и раздельное их содержание строго по возрастам. Проведение санитарно-просветительной работы среди животноводов о мерах профилактики гепатита Е.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Этиологическая структура вирусных гепатитов на территории среднеевропейского региона России /Т.Н.Быстрова, О.С.Карувваккат, А.В.Шлыкова, А.В.Сергеева, О.М.Сандова, А.С.Каширин, В.А.Федотов //Тезисы VIII Рос. НПК с международным участием Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика - Москва. 2009. - №3. -  с.16.

2. Изучение распространенности гепатит Е-инфекции среди населения Нижегородской области /Быстрова Т.Н., Шлыкова А.В. // Материалы НПК Болезни печени в клинической практике -  Харьков. 2009. -  с. 56-57.

3. Изучение распространенности гепатит Е-инфекции среди населения Нижегородской области /Т.Н.Быстрова, А.В.Шлыкова, Н.М.Чиковитова //Мир вирусных гепатитов; Тезисы VIII Российской НПК с международным участием Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика (Москва 26-28 мая 2009 г.). - М. 2009. -  №3. -  с.18.

4. К вопросу о зооантропонозном  характере гепатит Е-инфекции /А.В.Шлыкова //3 Всероссийская НПК молодых учёных Окружающая среда и здоровье -- Москва. 2009. -  электронная версия.

5. Распространенность гепатит Е-инфекции на территориях с различной интенсивностью эпидемического процесса вирусных гепатитов /Быстрова Т.Н., .Шлыкова А.В., Карувваккат О.С., Рахимов С.Г., Каширин А.С. //Медицинский альманах. - 2009. -  №2 (7). -  с.137-139.

6. Частота выявления антител к вирусу гепатита Е среди работников свиноводческих хозяйств /Т.Н. Быстрова, А.В.Полянина, О.Н. Княгина, Н.М., Чиковитова, Степанова Г.А. // Материалы Всероссийской НК Проблемы современной эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций. -  СПб. 2009. -  с.210-211.

7. Характеристика гепатит Е- инфекции на территории с умеренным климатом / Т.Н. Быстрова, А.В.Полянина, О.Н. Княгина //Медицинский альманах. Ц 2010. -  №2. - с.236-239 (список ВАК).

8. Молекулярно-генетические технологии в изучении эпидемического процесса гепатита А/ Т.Н. Быстрова, К.В. Блохин, А.В. Полянина, А.А. Залесских //Медицинский альманах. Ц 2010. -  №2. -  с.241-245. (список ВАК).

9. Качественные и количественные параметры эпидемического процесса гепатит Е-инфекции на территории среднеевропейского региона России /Т.Н. Быстрова, А.В. Полянина, О.Н. Княгина //Мир вирусных гепатитов. - 2010. -  №1. -  с.15-19.

10. Сравнительная характеристика частоты выявления гепатит Е-инфекции среди различных групп населения Нижегородской области /А.В.Полянина //Материалы НПК молодых учёных и специалистов НИО Роспотребнадзора Современные технологии обеспечения биологической безопасности. - Оболенск. -  2010. -  с.195-197.

11.  Характеристика контингента повышенного риска инфицирования гепатитом Е на территории с умеренным климатом / Т.Н. Быстрова, А.В. Полянина, О.С Карувваккат., О.Н. Княгина, Н.М. Чиковитова // Научно-практический журнал Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 12 международного Славяно-Балтийского форума Санкт-Петербург-Гастро-2010. - СПб. - 2010. -  №2-3. -  с. М 13.

12. Сравнительная характеристика манифестного и скрытопротекающего компонентов гепатит Е-инфекции на территориях с умеренным климатом /А.В.Полянина //XV Нижегородская сессия молодых ученых: труды молодых ученых по естественнонаучным дисциплинам. - Н.Новгород. -  2010. -  с. 15.

13. Гепатит Е-инфекция в свиноводческом хозяйстве Нижегородской области /Полянина А.В., Быстрова Т.Н., Карувваккат О.С., Чуланов В.П., Неверов А.Д., Карандашова И.В. //Сборник трудов VII НПК с международным участием Молекулярная диагностика - 2010 . - М. - 2010. -  том 1. -  с. 279-281.

14. Этиологическое разнообразие возбудителей вирусных гепатитов, циркулирующих  среди населения Нижегородской области / Быстрова Т.Н., Корочкина О.В., Полянина А.В., Карувваккат О.С., Михайлова Ю.В., Залесских А.А., Мажара О.А., Каширин А.С. // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 28-30 марта 2011 года). - М. - 2011. -  с 64.

15. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатит А- и гепатит Е-инфекции на территории умеренного климата /Полянина А.В. //Медицинский альманах. -  2011. -  №5. - с. 29. (список ВАК).

16. Эволюция эпидемического процесса, стратегия и тактика  вакцинопрофилактики  гепатит А-инфекции на территории крупного города европейской части России /Быстрова Т.Н., Полянина А.В., Ефимов Е.И., Петров Е.Ю., Княгина О.Н., Залесских А.А. //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -  2011. - №3 (58). - с. 82-87. (список ВАК).

Список использованных сокращений

Анти-ВГЕ Ig М - антитела к вирусу гепатита Е иммуноглобулинов класса М

Анти-ВГЕ Ig G - антитела к вирусу гепатита Е иммуноглобулинов класса G

Анти-ВГА Ig M - антитела к вирусу гепатита А иммуноглобулинов класса M

Анти-ВГА Ig G -  антитела к вирусу гепатита А иммуноглобулинов класса G

ВГЕ - вирус гепатита Е

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГА - гепатит А

ГВ - гепатит В

ГЕ - гепатит Е

ГС - гепатит С

ГG - гепатит G

ДНК ВГВ - дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В

ДНК ТТV - дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита ТТ

ИФА - иммуноферментный анализ

КРС - крупный рогатый скот

ПУ - лечебно-профилактическое учреждение

НВsAg - поверхностный антиген гепатита В

ОВГ - острый вирусный гепатит

ОГВ - острый гепатит В

ОГС - острый гепатит С

ОВГНЭ - острые вирусные гепатиты нерасшифрованной этиологии

ОТ-ПЦР - обратная транскрипция-полимеразной цепной реакции

ПУ ФСБ РФ в РТ - Пограничное управление Федеральной службы  безопасности 

Российской Федерации в Республике Таджикистан

РНК ВГЕ - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита Е

РНК ВГА - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита А

РНК ВГС - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С

РНК ВГG -  рибонуклеиновая кислота вируса гепатита G

Эпиднадзор - эпидемиологический надзор

ЭП - эпидемический процесс

Подписано в печать 20.04.2012 г.

Гарнитура Таймс. Печать RISORZ 570 ЕР.

Усл.печ.л. 1,0. Заказ № 19. Тираж 100 экз.

Отпечатано ЦОП  ООО  Алтэкс

603000, г. Нижний Новгород, ул. Новая, 36

Тел.: 277-88-88

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине