Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
ГРОШКИН НИКОЛАЙ НИКОЛАЕВИЧ
ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНЫЕ Pd-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ АЛЛИЛИРОВАНИЕ И Rh-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ ГИДРИРОВАНИЕ С УЧАСТИЕМ P*,P*-БИДЕНТАТНЫХ ЛИГАНДОВ 1,3,2ДИАЗАФОСФОЛИДИНОВОГО РЯДА
02.00.08 - Химия элементоорганических соединений
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва - 2012
Работа выполнена в Лаборатории координационной химии Рязанского государственного университета имени С.А. Есенина
Научный консультант:
доктор химических наук, профессор Гаврилов Константин Николаевич руководитель Лаборатории (РГУ имени С.А.Есенина) координационной химии
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, заведующий Кочетков Константин Александрович лабораторией гомолитических реакций (Институт элементоорганических элементорганических соединений соединений имени А.Н. Несмеянова РАН) кандидат химических наук, Михель Игорь Сергеевич ст.науч.сотр. (Институт физической химии и электрохимии имени А.Н. Фрумкина РАН)
Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН
Защита состоится л5 декабря 2012 г. в 12 ч. на заседании Диссертационного совета Д.501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, д. 1, строение 3, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.
C диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ.
Автореферат разослан л2 ноября 2012 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор химических наук, профессор Т. В. Магдесиева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы Процессы получения лекарственных препаратов, химических средств защиты растений, пищевых добавок, ароматизаторов и стереоиндивидуальных полимеров основываются на современной методологии синтеза энантиочистых веществ. Одно из ведущих направлений этой методологии представлено асимметрическим металлокомплексным катализом.
Активность и стереоселективность металлокомплексных катализаторов во многом определяются успешной стратегией дизайна и синтеза соответствующих хиральных лигандов, среди которых особое место принадлежит фосфорсодержащим соединениям. При получении обширных серий разнообразных фосфорсодержащих стереоселекторов был задействован практически весь набор доступных природных соединений, а также производных бинафтила, бифенила и ферроцена. Тем не менее, подавляющее большинство таких лигандов способны в составе соответствующих металлокомплексов катализировать с различной энантиоселективностью лишь определенный тип химических превращений, либо одну конкретную реакцию.
Достаточно универсальные (так называемые привилегированные) лиганды весьма немногочисленны, а высокая стоимость существенно сдерживает их широкое практическое использование. В связи с этим разработка простых и эффективных методов получения новых недорогих фосфорсодержащих лигандов на основе распространенных энантиочистых синтонов по-прежнему остается актуальной задачей.
Привлекательными здесь являются лиганды фосфитного типа, выгодно отличающиеся простотой получения в результате простых конденсационных процессов, устойчивостью к окислению, -кислотностью и низкой стоимостью. Эти особенности позволяют легко получать пространные лигандные библиотеки, в том числе с использованием приемов параллельного и твердофазного синтеза. В целом, лиганды фосфитного типа достаточно чувствительны к реакциям гидролиза и алкоголиза, однако стерически объемные соединения, особенно располагающие арильными заместителями, весьма устойчивы к таким воздействиям.
Перспективной группой лигандов фосфитного типа являются P*-хиральные диамидофосфиты 1,3,2-диазафосфолидинового ряда. Они имеют сбалансированные электронные характеристики, поскольку являются как хорошими -акцепторами, так и хорошими -донорами. Включение атома фосфора в пятичленный цикл повышает устойчивость таких лигандов к окислению и гидролизу, а возможность широко варьировать заместители при атомах фосфора и азота позволяет управлять их стерическими и электронными параметрами. Поскольку донорный атом фосфора является асимметрическим, это существенно содействует процессу переноса хиральности. Действительно, в соответствующих металлокомплексных интермедиатах асимметрический атом фосфора непосредственно связан с металлом и, следовательно, максимально приближен к координированному субстрату. Это устраняет неэффективный в целом ряде случаев вторичный перенос хиральности от лигандного остова и создает оптимальное хиральное окружение субстрата на стереодифференцирующей стадии каталитического цикла.
В качестве асимметрических каталитических реакций были избраны Pdкатализируемое аллилирование и Rh-катализируемое гидрирование. С одной стороны, это действенные инструменты оценки результативности новых хиральных лигандов. С другой стороны, это современные высокоэффективные приемы стереоселективного синтеза ценных органических и биоорганических соединений.
Так, аллильное замещение, толерантное к разнообразным функциональным группам в структуре субстрата и оперирующее обширным арсеналом разнообразных нуклеофилов, успешно применяется на ключевых стадиях синтеза различных природных соединений. В тоже время, энантиоселективное гидрирование, в котором используется дешевый молекулярный водород и небольшие количества катализаторов, имеет широкую перспективу промышленного применения.
Цель работы:
Получение неизвестных ранее Р*,Р*-бидентатных лигандов фосфитной природы, располагающих асимметрическими атомами фосфора. В соответствии с этой целью, предусматривается решение следующих задач:
- дизайн и синтез новых Р*,Р*-бидентатных лигандов, располагающих 1,3,2диазафосфолидиновыми центрами, на основе доступных синтонов: (R )- и (S )a a BINOL, (R,R)-пирролидин-2,5-дионов и двухатомных фенолов (резорцина и гидрохинона);
- их использование в Pd- и Rh-катализируемых асимметрических реакциях;
- оценка сравнительной эффективности различных групп новых фосфитных лигандов.
Научная новизна и практическая ценность работы:
1. Осуществлен дизайн и синтез трех различных групп новых Р*,Р*бидентатных лигандов 1,3,2-диазафосфолидинового ряда: на основе (R )- и (S )a a BINOL; N-замещенных имидов (R,R)-винной кислоты; резорцина и гидрохинона.
2. В Pd- и Rh-катализируемых асимметрических реакциях с участием этих лигандов были получены следующие результаты: в аллилировании (Е)-1,3дифенилаллилацетата Ч до 99% ее; в дерацемизации (Е)-1,3дифенилаллилэтилкарбоната Ч до 90% ее; в аллильном алкилировании циклогекс-2енилэтилкарбоната - до 92% ее; в десимметризации бискарбамата N,N'-дитозил-мезоциклопент-4-ен-1,3-диола Ч до 70% ее; в гидрировании ненасыщенных сложных эфиров Ч до 99% ее.
3. Впервые осуществлено Pt-катализируемое асимметрическое аллильное аминирование с участием фосфорсодержащих лигандов. Кроме того, лиганды фосфитной природы были впервые успешно использованы в Pd-катализируемой асимметрической аллильной этерификации.
4. На примере диастереомерных лигандов на основе бензилимида (R,R)-винной кислоты установлено, что изменение абсолютной конфигурации С*- и P*стереоцентров 1,3-диаза-2-фосфобициклооктанового каркаса приводит к получению противоположных энантиомеров продуктов реакции.
5. В основных группах исследованных асимметрических реакций Ч Pd- катализируемом аллилировании (Е)-1,3-дифенилаллилацетата и Rh-катализируемом гидрировании прохиральных сложных эфиров наилучшие результаты достигнуты с участием лигандов на основе BINOL. При этом Р*-моно-, Р*,N- и Р*,Р*-бидентатные соединения в аллильном замещении демонстрируют близкую эффективность; в гидрировании лидируют Р*,Р*- бидентатные лиганды.
6. Диамидофосфиты на базе имидов (R,R)-винной кислоты обеспечивают достаточно широкий диапазон энантиоселективности, однако большинство каталитических опытов характеризуются умеренными значениями асимметрической индукции. Соответствующий лиганд без асимметрических атомов фосфора является неэффективным стереоселектором.
7. В целом, диамидофосфитные производные двухатомных фенолов несколько уступают лигандам на основе BINOL, при этом в аллильном алкилировании циклогекс-2-енилэтилкарбоната диметилмалонатом наилучший результат (до 92% ее) обеспечивает лиганд на основе резорцина.
8. Ряд продуктов исследованных каталитических реакций имеют существенную практическую ценность. Так, продукты алкилирования (Е)-1,3-дифенилаллилацетата и (Е)-1,3-дифенилаллилэтилкарбоната диметилмалонатом являются важными исходными соединениями в известной методологии замены малонатной группировки на разнообразные нуклеофилы. Кроме того, в последнем случае формируется ключевой хиральный синтон для построения растительного аналога ювенильного гормона насекомых (+)-juvabione и ароматизатора (+)-wine lactone. Энантиомеры продукта реакции десимметризации бискарбамата N,N'-дитозил-мезо-циклопент-4-ен1,3-диола представляют собой предшественники фармакологически-активных соединений: ингибитора гликопротеиновых процессов mannostatin A и алкалоидного токсина (-)-swainsonine.
Апробация работы Основные результаты диссертационной работы были представлены на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009) и Международной конференции Advanced Science in Organic Chemistry (Мисхор, Украина, 2010).
Публикации Основное содержание работы
по теме диссертации изложено в 10-ти публикациях, в том числе в 6-ти статьях в рецензируемых российских и зарубежных журналах и тезисах 4-х докладов на конференциях.
Структура и объем работы Диссертация изложена на 119 страницах печатного текста, содержит рисунков, 35 схем и 29 таблиц. Состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
I. Р*-моно, P*,N- и Р*,Р*-бидентатные хиральные диамидофосфиты: синтез, строение и применение в асимметрических каталитических превращениях (литературный обзор).
В обзоре проанализированы и обобщены литературные данные, посвящённые синтезу Р*-моно, P*,N- и Р*,Р*-бидентатных фосфитных лигандов и их использованию в асимметрическом металлокомплексном катализе. Материал структурирован по принципу общности строения рассматриваемых лигандов.
II. Дизайн и синтез P*,P*-бидентатных диамидофосфитных лигандов, располагающих 1,3,2-диазафосфолидиновыми центрами и их применение в асимметрическом катализе (обсуждение результатов).
В настоящей работе рассмотрены синтез и применении в энантиоселективном катализе неизвестных ранее диамидофосфитов, обладающих 1,1-бинафтильным остовом и 1,3,2-диазафосфолидиновыми циклами; лигандов, в структуре которых 1,3,2-диазафосфолидиновые циклы соединены со стерически жесткой пирролидин2,5-дионовой основой; а также P*,P*-бидентатных диамидофосфитов 1,3,2диазафосфолидинового ряда на основе резорцина и гидрохинона.
Синтез новых P*,P*-бидентатных лигандов как основной группы исследованных стереоселекторов осуществлен с участием (R)- и (S)-энантиомеров хлордиамидофосфита и соответствующих бифункциональных синтонов ((R )- и (S )- a a BINOL, N-бензил- и N-нафтилимидов (R,R)-винной кислоты, резорцина и гидрохинона) в среде абсолютного толуола или ТГФ (Схема 1).
Схема 1.
OH O O 2Et3N, C6H5CH3 или THF Cl N + P ИЛИ -2Et3N*HCl N OH O O N N P P ( S) (R) N N ( R) (S) Строение всех использованных в работе лигандов L1- L9 представлено на Рисунке 1.
Рисунок 1.
O O O O O L9 LO LO O O O N LO N O N L2 N P P N N LO O O S O O O LN O O L4 LN N O O P P N N O O O O N O O N Все эти лиганды были получены в граммовых количествах, в Таблице 1 представлены их ЯМР 31Р спектральные характеристики.
Таблица 1. Данные ЯМР 31Р спектроскопии для соединений L1ЧL9 (в CDCl ).
P P (R )-L1 124,5 (100%) L4 112,4 (50%); 112,1 (50%) a (S )-L1 128,7 (100%) L5 130,5 (50%); 130,3 (50%) a (R )-L2 125,8 (96%); 118,5 (4%) L6 130,8 (100%) a (S )-L2 129,6 (92%); 119,4 (8%) L7 128,6 (100%) a (R )-L3 125,5 (88%); 118,6 (12%) L8 124,1 (100%) a (S )-L3 128,9 (91%); 118,2 (9%) L9 122,3 (100%) a Лиганды L2 и L3 представляют собой смесь эпимеров по фосфорному стереоцентру, что следует из наличия в их ЯМР 31Р спектрах двух различных синглетов. Прочие лиганды являются стереоиндивидуальными, а наличие двух близких синглетных сигналов с равной интенсивностью в спектрах L4 и Lобусловлено неэквивалентностью их фосфорных центров. Это подтверждается различными величинами конических углов Толмана () этих фосфорных центров, рассчитанными с использованием полуэмпирического квантово-химического метода АМ 1 с полной оптимизацией геометрических параметров (для L4 = 205 и 186; для L5 = 159 и 147).
В спектрах ЯМР 13С L1ЧL6, L8, L9 наблюдались большие значения КССВ J =32,7-37,5 Гц, что свидетельствует об анти-ориентации псевдоэкваториально C(8),P расположенного экзоциклического заместителя при атоме фосфора и фрагмента Ч (CH ) Ч пирролидинового цикла фосфабицикло[3.3.0]октанового каркаса и, 2 следовательно, син-ориентации между неподеленной электронной парой атома фосфора и атомом С(8) (Рисунок 2). В случае соединений, полученных из природной (S)-глутаминовой кислоты, это соответствует (R)-конфигурации асимметрического атома фосфора для основного эпимера.
Рисунок 2.
( S)..
N N P(R) X = экзоциклический заместитель X На основе новых лигандов L1ЧL9 с участием [Pd(allyl)Cl] в присутствии AgBF получены катионные комплексы Pd (II) (Схема 2).
Схема 2.
+ +1/2 [Pd(allyl)Cl]2, AgBF4 P a) Pd BFL P -AgCl + +1/2 [Pd(allyl)Cl]2, AgBF4 P BFPd b) L N -AgCl + +1/2 [Pd(allyl)Cl]2, AgBF4 L c) Pd BF2L L -AgCl Они устойчивы на воздухе и хорошо растворимы в большинстве органических растворителей. Данные ЯМР 31Р спектроскопии растворов этих комплексов в CDCl свидетельствуют либо о быстром взаимопревращении их экзо- и эндо- изомеров, либо об отсутствии одного из них.
Диамидофосфитные лиганды L1ЧL9 и их готовые металлокомплексы были протестированы в реакциях Pd- и Pt-катализируемого аллильного замещения (Е)-1,3дифенилаллилацетата; Pd-катализируемой дерацемизации (Е)-1,3дифенилаллилэтилкарбоната; Pd-катализируемого аллильного алкилирования циклогекс-2-енилэтилкарбоната; Pd-катализируемой десимметризации бискарбамата N,N'-дитозил-мезо-циклопент-4-ен-1,3-диола. А также в различных реакциях Rhкатализируемого гидрирования прохиральных сложных эфиров (диметилитаконата, метил-2-N-ацетиламиноакрилата и метил-2-N-ацетиламино-3-фенилакрилата).
(Схемы 3 и 4, соответственно). В качестве основного предкатализатора был использован [Pd(allyl)Cl], в ряде опытов также применялись [Pt(allyl)Cl] и 2 [Pd (dba) ]*CHCl. В гидрировании предкатализатором являлся [Rh(cod) ]BF.
2 3 3 2 Схема 3.
O Ph Ph * O S O N +PhCH2OH, cat Ph Ph Ph Ph * * +(C3H7)2NH, cat +NaSO2p-Tol, cat OAc Ph Ph +(CH2)4NH, cat +(CO2Me)2CH2, BSA, cat MeO2C CO2Me N 3 Ph Ph Ph Ph * * Схема 3 (продолжение).
CO2Et NaHCO3, (Bu)4NHSO4, cat OH O Ph Ph Ph Ph * 7 CO2Et MeO2C CO2Me O +(CO2Me)2CH2, BSA, cat * 9 Ts Ts NH HN Ts Ts H H O O O O HO OH +TsNCO N N +Et3N, cat O O + -CO2, -TsNHO O H H Схема 4.
+H2, cat CO2Me CO2Me MeO2C MeO2C * O O +H2, cat MeO2C N MeO2C N * H H O O +H2, cat MeO2C N MeO2C N * H H II. 1. Лиганды на основе (R )- и (S )- BINOL.
a a Синтез соединений L1-L3 представлен реакциями конденсации (R )- или (S )a a BINOL, а также или его производных с фосфорилирующим реагентом с (S)конфигурацией С*-стереоцентра. Реакции проводились в толуоле в присутствии триэтиламина как акцептора выделяющегося хлороводорода (Схема. 5).
Схема 5.
CHN O S OH O O O OH OH OH TsCl, DMAP 1. PivCl, Et3N, CH3CN Et3N, CH2Cl2. 2-(CH2Br)-C5H4N + 3. KOH, THF, H2O Cl N P N +Et3N toluene -Et3N*HCl CHN N O NPh P S O O O O O O O P P NPh NPh P NPh N N N LLLС привлечением этих лигандов были проведены каталитические опыты в соответствии со Схемами 3 и 4. Лучшие результаты аллильного замещения (предкатализатор [Pd(allyl)Cl] ) и гидрирования (предкатализатор [Rh(cod) ]BF ) 2 2 суммированы в Таблице 2.
Таблица 2. Максимальные значения энантиоселективности (ее, %), достигнутые с участием L1-L3 в Pd- катализируемом аллилировании и Rh-катализируемом гидрировании.
Продукты каталитических (R )-L1 (S )-L1 (R )-L2 (S )-L2 (R )-L3 (S )-La a a a a a реакций 67 (S) 55 (S) 86 (S) 99 (S) 30 (S) 86 (S) 98 (S) 99 (S) 97 (S) 95 (S) 98 (S) 96 (S) 81 (R) 99 (R) 89 (R) 84 (R) 81 (R) 84 (R) 89 (+) 34 (-) 99 (+) 90 (+) 25 (+) 84 (+) 58 (S) 60 (R) 32 (S) 43 (S) 54 (S) 70 (S) 99 (R) 4 (R) 0 45 (S) 60 (S) 99 (S) 30 (S) 0 11 (R) 72 (R) и - соотношение L/Pd 1/1 и 2/1;
и - растворители ТГФ или CH Cl, соответственно.
2 В реакции Pd-катализируемого аллильного сульфонилирования (Е)-1,3дифенилаллилацетата 1 пара-толуолсульфинатом натрия наилучшие результаты показал L2. В аллильном алкилировании 1 диметилмалонатом все лиганды примерно равноэффективны, причем практически независимо от условий проведения реакции.
В аллильном аминировании 1 пироллидин является более эффективным Nнуклеофилом, чем дипропиламин. Лиганды L1-L3 обеспечивают здесь до 100% конверсии и достаточно широкий диапазон энантиоселективности: 50-99% ее, 57-89% ее и 20-84% ее, соответственно. При этом (S )-L1 обеспечивает во всех опытах более a 96% ее, а его диастереомер (R )-L1 в тех же условиях позволяет получить менее 81% a ее. В аллильном аминировании 1 дипропиламином наблюдается несколько больший разброс значений энантиоселективности. Примечательно, что использование (S )-La приводит к (-)-энантиомеру продукта 5 с небольшой асимметрической индукцией (234% ее) вследствие несогласованного действия фосфорных центров и фрагмента (S )- a BINOL.
В практически значимой Pd-катализируемой реакции дерацемизации субстрата 7 лиганд (R )-L1 позволяет получить (R)-энантиомер ценного спирта халкола 8 с a энантиоселективностью до 87%, его диастереомер (S )-L1 - (S)-8, до 90% ее.
a Для Pd-катализируемого аллильного алкилирования сложного в плане достижения высокой энантиоселективности циклического субстрата 9 удалось получить до 70% ее при 100%-й конверсии. При этом с участием L2 и L3 образуется (R)-энантиомер продукта 10, а диастереомеры лиганда L1 приводят к его противоположным энантиомерам.
Кроме того, в случае (S )-L1 был проведен ряд опытов с использованием в a качестве предкатализатора [Pt(allyl)Cl]. Исследовались аллилирование диметилмалонатом и пирролидином (Схема 3), так как именно в этих реакциях (S )-La показал наибольшую эффективность в условиях палладиевого катализа. Во всех случаях платиновый и палладиевый катализ приводят к противоположным энантиомерам продуктов реакций, при этом [Pt(allyl)Cl] обуславливает несколько меньшую энантиоселективность (до 87% ее при получении 3 и до 86% ее при получении 4).
Диамидофосфиты L1-L3 были также испытаны в Rh-катализируемом гидрировании ненасыщенных сложных эфиров 13 и 15. Р*,Р*- бидентатный лиганд (S )-L1 показал превосходные результаты вне зависимости от природы субстрата и a мольного соотношения L/Rh (до 99% ее при 100%-й конверсии). Р*-моно- и Р*,Nбидентатные L2 и L3 оказались существенно худшими стереоселекторами (Таблица 2).
II. 2. Лиганды на основе (R,R)-пироллидин-2,5-диолов.
иганды L4 - L7 были получены путем прямого фосфорилирования N-бензил- и N-нафтилимидов (R,R)-винной кислоты. Реакции проводились в ТГФ в присутствии триэтиламина как акцептора выделяющегося хлороводорода (Схема 6). Следует отметить, что в синтезе диастереомерных лигандов L6 и L7 были использованы энантиомеры фосфорилирующего реагента, полученные из природной и неприродной глутаминовой кислоты, соответственно.
Схема 6.
HO OH +Et3N +Et3N N THF O O THF N N Cl P Cl -Et3N*HCl -Et3N*HCl P N N N N N N P O P O O P O P N N N N O O O O N N LLHO OH +Et3N +Et3N THF THF O O N N N Cl Cl -Et3N*HCl -Et3N*HCl P P N N N N N N O O P O P P O P N N N N O O O O N N L6 LСоединения L4 - L7 были протестированы в катализе в соответствии со Cхемами 3 и 4. Лучшие результаты аллильного замещения (предкатализатор [Pd(allyl)Cl] ) суммированы в Таблице 3.
Таблица 3. Максимальные значения энантиоселективности (ее, %), достигнутые с участием L4-L7 в Pd- катализируемом аллилировании.
Продукты каталитических L4 L5 L6 Lреакций 92 (R) 55 (S) 31 (R) 95 (R) 89 (S) 96 (R) 20 (S) 73 (R) 60 (R) 73 (S) 85 (+) 53 (+) 73 (-) 11 (R) 46 (S) 30 (S) 65 (R) и - соотношение L/Pd 1/1 и 2/1;
и - растворители ТГФ или CH Cl, соответственно.
2 В реакции аллильного сульфонилирования субстрата 1 проявляется общая для диастереомерной пары лигандов L6 и L7 тенденция: изменение абсолютной конфигурации С*- и P*-стереоцентров 1,3-диаза-2-фосфобициклооктанового каркаса приводит к получению противоположных энантиомеров продуктов Pdкатализирумого аллилирования; при этом L6 является злесь лучшим стереоиндуктором. Сравнение L4 и L5 - L7 в алкилировании 1 диметилмалонатом показывает, что P,P-бидентатный диамидофосфитный лиганд без асимметрических атомов фосфора проявляет значительно меньшую асимметрическую индукцию.
Аналогичная тенденция характерна и для аминирования 1 пирролидином.
Каталитический синтез продукта 10 с участием L4 - L7 осуществлен с умеренной энантиоселективностью - до 65% ее. Следует отметить, что во всех случаях лиганд L5, располагающий более объемным нафтильным заместителем при атоме азота, результативнее его аналога L6.
Диамидофосфиты L6 и L7 были также протестированы в Rh-катализируемом гидрировании прохиральных метиловых эфиров ненасыщенных кислот 13, 15 и (Схема 4). Оба лиганда обеспечивают практически количественную конверсию, и только L7 - приемлемую энантиоселективность (до 83% ее против 30% ее для L6).
II. 3. Лиганды на основе двухатомных фенолов.
иганды L8 и L9 были получены путем конденсации соответствующего диола и фосфорилирующего реагента с (S)-конфигурацией С*-стереоцентра. Реакции проводились в ТГФ в присутствии триэтиламина как акцептора выделяющегося хлороводорода (Схема 7).
Схема 7.
HO +Et3N +Et3N toluene toluene N Cl P -Et3N*HCl HO OH -Et3N*HCl OH N O N N N P P P N P O O N N N O N L8 LДля этой группы лигандов были проведены каталитические опыты согласно Схеме 3. Результаты аллильного замещения (предкатализатор [Pd(allyl)Cl] ) суммированы в Таблице 4.
Таблица 4. Максимальные значения энантиоселективности (ее, %), достигнутые с участием L8 и L9 в Pd- катализируемом аллилировании.
Продукты Продукты каталитических каталитических L8 L9 L8 Lреакций реакций 80 (R) 99 (R) 86 (+) 66 (+) 84 (S) 89 (S) 80 (II) 67 (II) 78 (R) 80 (R) 92 (S) 37 (S) и - соотношение L/Pd 1/1 и 2/1;
и - растворители ТГФ или CH Cl, соответственно.
2 В этих реакциях L8 и L9 в целом проявили себя эффективными стереоиндукторами. Например, L9 обеспечивает до 99% ее в Pd-катализируемом синтезе хирального сульфона 2. Для обоих лигандов в реакциях алкилирования диметилмалонатом и аминирования пирролидином (Схема 3) были достигнуты хорошие значения энантиоселективности (до 89% ее и 80% ее, соответственно). Тем не менее, если в процессах с привлечением диметилмалоната и пирролидина оба стереоселектора фактически равноэффективны, то при использовании в качестве нуклеофилов дипропиламина и бензилового спирта безусловно лидирует L8. К этому добавим, что на примере L8 и L9 лиганды фосфитной природы были впервые успешно использованы в Pd-катализируемой асимметрической аллильной этерификации.
Следует особо отметить, что в реакции Pd-катализируемого аллильного алкилирования с участием проблемного субстрата циклогекс-2-енилэтилкарбоната 9 удалось достичь 92% ее. При этом L8 вновь оказался существенно результативнее, чем его структурный изомер L9.
иганд L8 также был протестирован в практически значимой Pdкатализируемой реакции десимметризации бискарбамата N,N'-дитозил-мезоциклопент-4-ен-1,3-диола (Схема 3). Каталитические системы на основе Lобеспечивают хороший химический выход (до 92%) и приемлемую энантиоселективность (до 70% ее).
В Таблице 5 обобщены лучшие значения энантиоселективности, ноблюдавшиеся в наиболее подробно изученных Pd-катализируемых асимметрических превращениях с привлечением всех использованных в работе лигандов L1- L9.
Таблица 5. Максимальные значения энантиоселективности (ее, %), достигнутые с участием L1-L9 в Pd- катализируемом аллилировании.
2 30 (S) 98 (S) 81 (R) 25 (+) 54 (S) (R )-La 86 (S) 96 (S) 84 (R) 84 (+) 70 (S) (S )-La 86 (S) 97 (S) 89 (R) 99 (+) 32 (S) (R )-La 99 (S) 95 (S) 84 (R) 90 (+) 43 (S) (S )-La 67 (S) 98 (S) 81 (R) 89 (+) 58 (S) (R )-La 55 (S) 99 (S) 99 (R) 34 (-) 60 (R) (S )-La 31 (R) 20 (R) 11 (R) L95 (R) 73 (R) 85 (+) 46 (R) L92 (R) 85 (S) 60 (R) 53 (+) 30 (S) L55 (S) 96 (R) 73 (S) 70 (-) 65 (R) L80 (R) 96 (S) 78 (R) 86 (+) 92 (S) L99 (R) 90 (S) 80 (R) 66 (+) 37 (S) LОтметим, что в Pd-катализируемом аллилировании (Е)-1,3дифенилаллилацетата 1 наилучшие результаты достигнуты с участием диамидофосфитов на основе BINOL (до 99% ее во всех реакциях); Р*-моно-, Р*,N- и Р*,Р*-бидентатные лиганды являются здесь взаимодополняющими стереоселекторами. Суммарно, Р*,Р*-бидентатные соединения на основе имидов (R,R)-винной кислоты L5-L7 и двухатомных фенолов L8-L9 обуславливают близкую асимметрическую индукцию, при этом L5-L7 более чувствительны к условиям проведения реакций. P,P-бидентатный диамидофосфитный лиганд L4 без Р*стереоцентров неэффективен. В тоже время, в аллильном алкилировании циклогекс2-енилэтилкарбоната 9 несомненно лидирует диамидофосфит на базе резорцина L8.
Сравнение результативности однотипных Р*,Р*-бидентатных соединений (S )a L1 и L6 в Rh-катализируемом гидрировании ненасыщенных сложных эфиров 13 и свидетельствует об определяющем влиянии на энантиоселективность природы лигандного остова. Так, диамидофосфит (S )-L1 на основе аксиально-хирального (S )a a BINOL обеспечивает 99% ее, а лиганд L6 на основе N-бензилимида (R,R)-винной кислоты - не более 30% ее. Примечательно, что его неприродный по фосфорным центрам диастереомер L7 позволяет получить уже до 83% ее, однако он также существенно уступает (S )-L1.
a Основные результаты и выводы:
1. Синтезированы представители трех неизвестных ранее групп Р*,Р*бидентатных диамидофосфитных лигандов 1,3,2-диазафосфолидинового ряда: на основе (R )- и (S )-BINOL, N-замещенных имидов (R,R)-винной кислоты, резорцина и a a гидрохинона. Их строение и свойства установлены с привлечением ЯМР 1Н, 13С и 31Р спектроскопии, масс-спектрометрии, а также данных расчета величин конических углов Толмана по методу АМ 1. Установлено, что эти соединения, как правило, являются стереоиндивидуальными, при этом два лиганда представляют собой смесь эпимеров по фосфорному стереоцентру.
2. Новые лиганды были протестированы в Pd-, Pt- и Rh-катализируемых асимметрических реакциях. Во всех реакциях достигнута практически количественная конверсия и следующие значения энантиоселективности: в аллилировании (Е)-1,3-дифенилаллилацетата Ч до 99% ее; в дерацемизации (Е)-1,3дифенилаллилэтилкарбоната Ч до 90% ее; в аллильном алкилировании циклогекс-2енилэтилкарбоната - до 92% ее; в десимметризации бискарбамата N,N'-дитозил-мезоциклопент-4-ен-1,3-диола Ч до 70% ее; в гидрировании прохиральных сложных эфиров Ч до 99% ее.
3. Лиганды фосфитной природы были впервые успешно использованы в Pdкатализируемой аллильной этерификации (на примере аллилирования (Е)-1,3дифенилаллилацетата бензиловым спиртом с энантиоселективностью до 80% ее и 100%-й конверсией).
4. С привлечением в качестве предкатализатора [Pt(allyl)Cl] осуществлено аллилирование (Е)-1,3-дифенилаллилацетата пироллидином с асимметрической индукцией до 86% ее при 100%-й конверсии. Это первый пример Pt-катализируемого асимметрического аллильного аминирования с участием фосфорсодержащих лигандов. Показано, что при прочих равных условиях платиновый и палладиевый катализ приводит к противоположным энантиомерам продукта аминирования.
5. Установлено, что во всех каталитических реакциях с участием диастереомерных лигандов на основе N-бензилимида (R,R)-винной кислоты изменение абсолютной конфигурации C*- и P*-стереоцентров 1,3-диаза-2фосфобициклооктанового каркаса приводит к получению противоположных энантиомеров продуктов реакций.
6. В основной группе исследованных асимметрических реакций Ч Pd- катализируемом аллилировании (Е)-1,3-дифенилаллилацетата наилучшие результаты достигнуты с участием лигандов на основе BINOL (до 99% ее во всех реакциях). При этом Р*-моно-, Р*,N- и Р*,Р*-бидентатные соединения в аллильном замещении демонстрируют близкую эффективность и являются взаимодополняющими.
Р*,Р*-бидентатные соединения на основе имидов (R,R)-винной кислоты и двухатомных фенолов обуславливают сходную асимметрическую индукцию, при этом первые более чувствительны к условиям проведения реакций. Диамидофосфит на базе N-нафтилимида (R,R)-винной кислоты без Р*-стереоцентров является неэффективным стереоселектором.
7. В аллильном алкилировании сложного в плане достижения высокой энантиоселективности циклогекс-2-енилэтилкарбоната диметилмалонатом наилучший результат (до 92% ее) обеспечивает Р*,Р*-бидентатный лиганд на основе резорцина, Р*,Р*-лиганды на основе BINOL и имидов (R,R)-винной кислоты менее результативны (70% и 65% ее, соответственно).
8. Р*,Р*-бидентатный диамидофосфит на базе резорцина успешно использован в практически значимой Pd-катализируемой реакции десимметризации бискарбамата N,N'-дитозил-мезо-циклопент-4-ен-1,3-диола (достигнуто до 70% ее).
9. В гидрировании ненасыщенных сложных эфиров наилучшие результаты проявляет Р*,Р*-бидентатный диамидофосфит на основе (S )-BINOL - для двух a различных субстратов (диметилитаконата и метил-2-N-ацетиламиноакрилата) получено 97-99% ее независимо от мольного соотношения L/Rh.
Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:
1. P*,P*-Bidentate diastereoisomeric bisdiamidophosphites based on Nbenzyltartarimide and their applications in asymmetric catalytic processes Konstantin N.
Gavrilov, Sergey V. Zheglov, Eduard B. Benetsky, Anton S. Safronov, Eugenie A.
Rastorguev, Nikolay N. Groshkin, Vadim A. Davankov, Benjamin Schaffner, Armin Borner // Tetrahedron: Asymmetry, 2009, V.20, 2490Ц2496.
2. Диамидофосфитные производные 1,1-би-2-нафтола со стереогенными атомами фосфора как лиганды в энантиоселективном катализе К. Н. Гаврилов, А. С.
Сафронов, Е. А. Расторгуев, Н. Н. Грошкин, С. В. Жеглов, A. А. Ширяев, М. Г.
Максимова, П. В. Петровский, В. А. Даванков, М. Т. Ритц // Известия Академии наук.
Серия химическая, 2010, № 2, 425-430.
3. Катализируемое палладием аллильное замещение с участием 1,3,2диазафосфолидиновых производных N-нафтилимида (R,R)-винной кислоты К. Н.
Гаврилов, Е. А. Расторгуев, С. В. Жеглов, Н. Н. Грошкин, В. Э. Бойко, А. С. Сафронов, П. В. Петровский, В. А. Даванков // Известия Академии наук. Серия химическая, 2010, № 6, 1216-1221.
4. Asymmetric Catalytic Reactions Using P*-mono, P*,N- and P*,P*-bidentate Diamidophosphites with BINOL Backbone and 1,3,2-Diazaphospholidine Moieties:
Differences in the Enantioselectivity Konstantin N. Gavrilov, Sergey V. Zheglov, Eugenie A.
Rastorguev, Nikolay N. Groshkin, Marina G. Maksimova, Eduard B. Benetsky, Vadim A.
Davankov, Manfred T. Reetz // Advanced Synthesis & Catalysis, 2010, V.352, 2599-2610.
5. Pd-catalyzed asymmetric reactions using resorcinol- and hydroquinone- based P*,P*- bidentate diamidophosphites Konstantin N. Gavrilov, Sergey V. Zheglov, Alexei A.
Shiryaev, Nikolay N. Groshkin, Eugenie A. Rastorguev, Eduard B. Benetsky, Vadim A.
Davankov // Tetrahedron Letters, 2011, V.52, 964-968.
6. Phosphites and diamidophosphites based on mono-ethers of BINOL: a comparison of enantioselectivity in asymmetric catalytic reactions Konstantin N. Gavrilov, Sergey V.
Zheglov, Mariya N. Gavrilova, Ivan M. Novikov, Marina G. Maksimova, Nikolay N.
Groshkin, Eugenie A. Rastorguev, Vadim A. Davankov // Tetrahedron Letters, 2012, V.68, 1581-1589.
6. 1,3,2-диазафосфолидиновые лиганды со стереогенными атомами фосфора:
синтез и применение в асимметрическом катализе К. Н. Гаврилов, Е. А. Расторгуев, А. А. Ширяев, Н. Н. Грошкин, М. Г. Максимова, А. С. Сафронов, В. А. Даванков, M. T.
Reetz, A. Alexakis // Тезисы доклада на Всероссийской конференции по органической химии посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им.
Н.Д.Зелинского 25-30 октября 2009, Москва, Россия - с.47.
7. Различия в энантиоселективности Р*-моно, Р*,N- и Р*,Р*- бидентатных BINOL-содержащих диамидофосфитов С. В. Жеглов, К. Н. Гаврилов, Е. А.
Расторгуев, Н. Н. Грошкин, М. Г. Максимова, Э. Б. Бенецкий, В. А. Даванков // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry 21Ц25 June 2010, Miskhor, Crimea - с.75.
9. P*-choral phosphate-type ligands as an efficient stereoselectors for the transition metal-catalyzed asymmetric reactions K.N. Gavrilov, N.N. Groshkin, O.V. Potapova, A.A.
Shiryaev, I.M. Novikov, V.A. Davankov // International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the ButlerovТs Theory of Chemical Structure of Organic Compounds September 18-23, 2011, Kazan, Russia, - О-42.
10. P*- и P-донорные пятичленные фосфоцикланы - универсальные лиганды в энантиоселективном катализе К.Н. Гаврилов, С.В. Жеглов, А.А. Ширяев, Н.Н. Грошкин, М.Н. Гаврилова, И.В. Чучелкин, И.М. Новиков, В.А. Даванков // Инновации в науке, производстве и образовании. Сборник трудов научно-практической конференции 24Ч26 октября 2011 г., Рязань, Россия - с.182-184.