Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
РОГАТКИН
Сергей Олегович
Диагностика, профилактика и лечение перинатальных постгипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста
14.01.08- педиатрия
14.01.11- нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России
Научные консультанты:
Академик РАМН, профессор, Володин
доктор медицинских наук Николай Николаевич
Профессор, Медведев
доктор медицинских наук Михаил Иванович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Делягин
Василий Михайлович
Доктор медицинских наук, профессор, Лобов
Михаил Александрович
Доктор медицинских наук, профессор Мухина
Юлия Григорьевна
Ведущее учреждение:
ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава Росздрава.
Защита диссертации состоится ЕЕ.ЕЕЕЕЕЕЕ2012 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 при ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития по адресу 117997, г.Москва, Ленинский проспект, д. 117, корпус 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и на сайте www.niidg.ru.
Автореферат разослан Е..ЕЕЕЕЕЕЕ.2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Чернов Вениамин Михайлович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Впервые за многие годы с 2009 г. в Российской Федерации отмечена благоприятная демографическая тенденция, и показатели рождаемости превысили показатели смертности. За 6 месяцев 2011 года показатель младенческой смертности составил 7,5Й ( Дальнейшие успехи определяются совершенствованием медицинской помощи новорожденным детям с массой при рождении от 500 гр. (Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., 2006; приказ Минздравсоцразвития РФ от 01.06.2010 №409н).
Достижения фундаментальных наук - патоморфологии, патофизиологии, биохимии, методов инструментальной диагностики и технологий оказания помощи новорожденным детям легли в основу серьезного изменения представлений о патогенетических механизмах перинатальной патологии, алгоритмах диагностического поиска, тактике терапии и последующего наблюдения за новорожденными и детьми раннего возраста. Наиболее значительные изменения статистических показателей смертности и заболеваемости отмечены среди недоношенных детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении (Цыбульский В.Б., 2005, Альбицкий В.Ю., 2007). Однако высокая частота тяжелой сочетанной перинатальной патологии у данной категории детей обусловила рост детской инвалидности, в структуре которой ведущие позиции (21,2%) принадлежат патологии нервной системы и органов чувств (Барашнев Ю.И., 2006).
Среди этиологических факторов, наиболее значимых в патогенезе перинатальных церебральных повреждений, лидирующая роль принадлежит гипоксии (Lipton P., 2005; Perlman J., 2009). Эпидемиологические данные о распространенности перинатальных постгипоксических поражений ЦНС (ПП ЦНС) достаточно однородны и мало зависят от географических и медико-социальных факторов при использовании единых критериев диагностики этого состояния (Volpe J.J., 2008; Levene M., Chervenak F.A., 2009). Однако различия в критериях диагностики асфиксии новорожденного и гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) в России и за рубежом сохраняются, что, несомненно, влияет на результаты эпидемиологических исследований (Барашнев Ю.И., 2006; Пальчик А.Б. с соавт., 2000,2011). Существенным шагом на пути разрешения этой проблемы стала переработка и утверждение в 2000г. Классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных, предусматривающей четкие клинические и инструментальные критерии диагностики нозологических форм перинатальных церебральных повреждений в соответствии с МКБ Х (Володин Н.Н., Буркова А.С. с соавт., 2000).
Современные методы нейровизуализации, такие как нейросонография (НСГ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), позволяют диагностировать структурные повреждения головного мозга, начиная с первых дней жизни. Разработаны показания и алгоритм применения методов нейровизуализации с различной разрешающей способностью у новорожденных и детей раннего возраста (Горбунов А.В., Медведев М.И, Володин Н.Н., 2003). Однако степень и характер структурного дефекта не всегда коррелирует с выраженностью формирующихся неврологических отклонений, что не позволяет надежно прогнозировать исход поражения (Rutherford M., et al., 2001, Blankenberg F.G., 2000; Back S.A., 2007). Среди детей с тяжелыми ПП ЦНС возможен исход с умеренным, преимущественно двигательным неврологическим дефицитом. В то время как у детей, перенесших перинатальную гипоксию с отсутствием грубых структурных изменений ЦНС, могут формироваться выраженные неврологические и нейропсихические отклонения, ограничивающие социальную адаптацию (Ment L.R et al., 2000, Dammann O., 2009).
Для оценки функциональных аспектов церебрального повреждения у новорожденных и детей раннего возраста наиболее перспективными для определения объема и оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий являются два основных направления- методы изучения мозгового кровотока и нейрофизиологические методы (Volpe J.J., 2008; Hayakawa F. et al., 2001, Toet M.C., 2006, 2010; Зубарева Е.А. с соавт., 2004; Дегтярева М.Г. с соавт., 2005, 2009). Однако нозологическая неспецифичность и отсутствие однозначных клинических коррелятов полученных данных о наличии и степени нарушения функционального состояния мозга ребенка, не позволяет рассматривать эти методы как надежные предикторы исхода ПП ЦНС вне комплекса клинических и нейровизуализирующих методов.
На современном этапе доказана роль вторичного аутоиммунного механизма нейродегенерации при перинатальной гипоксии-ишемии, определяющего объем конечного дефекта и отдаленный исход церебрального повреждения. Для исследования этого процесса и проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в направлении мозг-кровь на молекулярном уровне широко применяется иммуноферментный анализ нейроспецифических белков (НСБ) (Чехонин В.П. с соавт., 2000; Дмитриева Т.Б., 2003; Eng L.F. et al., 2000). Наиболее изученными среди них являются глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), структурный белок промежуточных филаментов астроцитов, нейроспецифическая енолаза (NSE) - гликолитический цитоплазматический фермент нейронов, и основной белок миелина (MBP) - доминирующий структурный компонент мембраны миелинобразующих клеток, один из наиболее информативных маркеров нарушения целостности миелиновой оболочки (Eng L.F. et al., 2000; Oh S.H. et al., 2003). Динамика проницаемости ГЭБ при ПП ЦНС для нескольких НСБ, характеризующих дегенеративный процесс как глиального, так и нейронального компонентов ткани мозга в отдалённом периоде патологического процесса (в первом полугодии жизни), освящается в единичных публикациях (Чехонин В.П., Гурина О.И., Блинов Д.В., с соавт., 2003, 2004, 2007). Очевидно, что изучение прогностического значения иммунохимических нарушений, выявленных в неонатальном периоде, и оценка их потенциальной роли в объективном контроле эффективности нейропротекторной терапии являются перспективными направлениями клинических исследований, что имеет особое значение для реализации принципов доказательной медицины в неонатологии.
Таким образом, несмотря на большое количество проводимых исследований в области диагностики, лечения и прогнозирования исходов ПП ЦНС у новорожденных, проблема обобщения накопленных знаний и опыта ведения таких пациентов на сегодняшний день остается нерешенной. Отсутствуют данные клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований, выполненных параллельно в единой когорте пациентов. На основании полного комплекса указанных высокотехнологичных современных диагностических методов не проводилась оценка исходов ПП ЦНС в ходе динамического катамнестического наблюдения, не оценивалась эффективность нейротропной терапии в неонатальном периоде. Вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования: на основании современных перинатальных технологий- методов нейровизуализации, нейрофизиологии, нейроиммунохимии - разработать комплексную программу диагностики, контроля эффективности терапии и прогнозирования исходов у новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС.
Задачи исследования.
- Установить диагностическую ценность комплекса и роли каждого из методов нейровизуализации, иммунохимического анализа НСБ и компьютерной электроэнцефалографии в диагностике и оценке степени тяжести перинатального поражения головного мозга у новорожденных различного гестационного возраста.
- Оценить ранние прогностические возможности комплекса современных методов исследования ЦНС на основании результатов проспективного клинико-инструментального и лабораторного обследования новорожденных детей на первом году жизни.
- Разработать и обосновать диагностические критерии оценки степени тяжести гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных различного срока гестации на основании сопоставления данных клинико-инструментальных и иммунохимических методов.
4. В соответствие с разработанными и обоснованными методами комплексной оценки состояния ЦНС у новорожденных провести рандомизированное сравнительное исследование клинической эффективности парентерального сукцинатсодержащего антигипоксантного препарата Цитофлавино у недоношенных новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию и нуждавшихся в интенсивной кардио-респираторной терапии в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
6. Провести проспективное наблюдение за недоношенными детьми, получавшими и не получавшими нейропротекторную терапию в неонатальном периоде, с использованием иммунохимических методов, динамического электроэнцефалографического обследования, количественной оценки динамики темпов и уровня их нервно-психического развития к скорректированному возрасту 1 год.
7. Провести анализ эффективности нейропротекторной терапии у недоношенных новорожденных с позиций доказательной медицины (Класс I-II, уровень доказательности В-С).
8. С учетом полученных данных обосновать тактику ведения новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС в условиях ОРИТ новорожденных.
9. Разработать комплексную программу медико-организационных мероприятий для профилактики гипоксически-ишемических поражений ЦНС и оптимизации тактики ведения в условиях ОРИТН новорожденных различного срока гестации, перенесших перинатальную гипоксию.
Научная новизна работы.
Впервые в неонатологической практике на основании сопоставления результатов проведенных параллельно клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований разработан комплекс критериев оценки структурно-функционального состояния головного мозга новорожденных различного срока гестации.
Установлена различная диагностическая и прогностическая информативность клинических, нейрофизиологических и нейроиммунохимических исследований при оценке тяжести гипоксических поражений головного мозга у новорожденных различного срока гестации.
Впервые проведен анализ прогностической информативности комплекса иммунохимических показателей (нейронспецифической енолазы (NSE), основного белка миелина (MBP) и антител к MBP, глиофибриллярного кислого протеина (GFAP)), являющихся основными маркерами повреждения церебральных структур. Данный комплекс показателей впервые исследован в динамике при проспективном наблюдении в восстановительном периоде ПП ЦНС и сопоставлен с исходами перинатальных повреждений мозга к скорректированному возрасту 1 год.
На основании результатов когортного пролонгированного клинико-инструментального, нейрофизиологического и иммунохимического обследования детей различного гестационного возраста, в том числе, с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, перенесших ПП ЦНС, разработан дизайн исследования оценки эффективности нейротропной терапии у новорожденных сукцинатсодержащим антигипоксантом Цитофлавино для парентерального введения (Разрешение от комитета по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств №84 от 25.01.2007, разрешение Минздравсоцразвития РФ №73 от 20.02.2007).
На основании результатов рандомизированного исследования клинической эффективности комплексной патогенетической терапии перинатальной гипоксии оптимизированы способы профилактики и лечения гипоксических поражений головного мозга у новорожденных детей различного срока гестации.
Практическая значимость.
Обоснован комплекс объективных клинических, инструментальных и иммунохимических критериев оценки тяжести перинатального поражения головного мозга у детей с учетом степени гестационной зрелости при рождении.
Установлены ранние иммунохимические маркеры риска формирования перивентриулярных лейкомаляция (ПВЛ) у недоношенных детей, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию.
Обоснованы методы, сроки и кратность использования различных клинико-инструментальных, иммунохимических и нейрофизиологических методов обследования, количественных методов оценки неврологического статуса и уровня психомоторного развития у новорожденных различного гестационного возраста для оценки эффективности терапии.
Установлена информативность шкалы Н.Бейли (II редакция, 1993 г.) в диагностике парциальных задержек моторного и психического развития у детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальные церебральные поражения.
Показано снижение информативности шкалы Infanib при оценке мышечно-постурального тонуса и рефлексов к скорректированному возрасту (СВ) 1 год у глубоко недоношенных детей при формировании легких форм спастической диплегии, характеризующихся негрубой задержкой статомоторного развития и относительно сохранным психическим развитием.
Разработаны рекомендации по оценке клинической эффективности нейротропной и метаболической терапии у новорожденных детей различного гестационного возраста.
Положения, выносимые на защиту
1. Для всесторонней оценки структурно-функционального состояния головного мозга новорожденных различного срока гестации необходим комплекс критериев, полученных в результате проведенных параллельно клинических, нейровизуализирующих, нейрофизиологических и иммунохимических исследований, каждый из которых имеет различную диагностическую и прогностическую информативность.
2. Различное диагностическое и прогностическое значение методов нейровизуализирующего, электроэнцефалографического и иммунохимического обследования определяется степенью гестационной зрелости ребенка при рождении и его биологическим возрастом при проведении обследования. Диагностическая и прогностическая информативность НСГ для глубоконедоношенных детей возрастает к хронологическому возрасту 3 недели жизни. Данные ЭЭГ в СВ 36-40 нед. позволяют прогнозировать риск задержки психического развития к СВ 1 год. Наибольшей диагностической и прогностической информативностью изученных иммунохимических показателей обладает динамика изменений в первые 3 недели жизни.
3. В комплексе изученных иммунохимических показателей повышение сывороточной концентрации основного белка миелина (MBP) на протяжении первых 3 недель жизни более, чем в 2 раза по сравнению с референтными значениями, можно использовать как ранний предиктор последующего формирования псевдокистозных форм перивентрикулярных или субкортикальных лейкомаляций, тогда как нейросонографически постишемические псевдокистозные полости в этот возрастной период еще не визуализируются.
4. При объективной оценке исходов ПП ЦНС у детей различного гестационного возраста необходимо использовать количественные шкалы, позволяющие дифференцированно оценивать различные сферы нервно-психического развития и неврологического статуса, так как в случаях парциальной задержки и/или нарушения моторного и психического развития информативность шкалы INFANIB, оценивающей мышечно-постуральный тонус и рефлексы к СВ 1 год снижается, тогда как шкала Н.Бейли демонстрирует высокую информативность.
5. Оптимизация способов профилактики и лечения гипоксических поражений головного мозга у новорожденных детей различного срока гестации доказательно базируется на результатах объективной оценки эффективности терапии с использованием комплекса клинико-инструментальных, иммунохимических методов и улучшает отдаленный исход.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Съезде Педиатров России (Москва, 19-21 февраля 2001); на XI-м, XIV-м, XVI-м Российских Национальных Конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2004, 2007, 2009 г.г.); на IV-м, V-м и VI-м Съездах Российской Ассоциации Специалистов Перинатальной Медицины (Москва, 2002, 2005 2008 г.г.), I-V Ежегодных Конгрессах Новые технологии в перинатологии (Москва, 21-22 ноября 2006 г., 1-2 октября 2007 и 29-30 сентября 2008, 28-29 сентября 2009 и 27-29 сентября 2010); I Всероссийском образовательном конгрессе УАнестезия и реанимация в акушерстве и неонатологииФ (2-5 декабря 2008 года), XXII Европейском Конгрессе по перинатальной медицине (European Congress of Perinatal Medicine Гранада, 25-29.05.2010), I-й Научно-практической конференции для неврологов и анестезиологов Центрального Федерального округа Актуальные вопросы периоперационной церебропротекции и интенсивной неврологии 14 апреля 2011 ГУ МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, Пленуме правления Общероссийской Федерации Анестезиологов и Реаниматологов (18-19 мая 2011, Геленджик) и совместной научно-практической конференции ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, кафедры неонатологии ФУВ, кафедры госпитальной педиатрии педиатрического факультета с курсом гастроэнтерологии и диетологии ФУВ, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ им. Н.И Пирогова, а также сотрудников ГБ № 8 ДЗ г. Москвы (01 июля 2011 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 119 печатных работ, в том числе 43- в центральной печати, 8 методических рекомендаций, главы в 4 руководствах для врачей.
Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в практику Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф.Филатова, городской клинической больницы №8. Материалы диссертации включены в учебные программы кафедры неонатологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Научные положения работы использованы в Классификации перинатальных поражений центральной и периферической нервной системы у новорожденных и Классификации последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, утвержденных VI Конгрессом Союза Педиатров России в 2000 г.. Материалы диссертации включены в Национальное руководство Неонатология под ред. акад. РАМН, Н.Н. Володина, 2007 г..
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание клинического материала и методов исследования, 5 глав с изложением результатов собственных наблюдений и их обсуждением, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована __ таблицами, ___графиками, ___ диаграммами, и __ рисунками. Библиография включает 121 источник отечественной, и 280 - зарубежной литературы.
КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
I. Дизайн исследования.
Проведено двухэтапное исследование с учетом максимального числа факторов, влияющих на репрезентативность и надежность получаемых результатов (Реброва О.Ю., 2003). На I-ом этапе работы в проспективном (продольном) исследовании выборку составили дети различного гестационного возраста (ГВ), перенесшие ПП ЦНС (n=508), изначально отличавшиеся по степени тяжести поражения мозга. Всем детям было проведено полное клинико-инструментальное обследование, включавшее методы нейровизуализации, определение сывороточных уровней НСБ и антител к ним, клиническую и количественную оценку неврологического статуса и ЭЭГ-обследование в динамике. Катамнестическое наблюдение проводилось на протяжении первых 1,5-2х лет жизни, что позволило провести сравнительный ретроспективный анализ прогностического значения данных нейровизуализации, уровней НСБ и/или антител к ним и ЭЭГ. На основании полученных на I этапе данных был спланирован дизайн II этапа работы, выполненный на другой выборке пациентов (n=120). Были отобраны и обоснованы методы и сроки проведения клинико-инструментальных обследований детей с ПП ЦНС для оценки эффективности нейропротекторной терапии, обоснована тактика динамического наблюдения и оценки исходов ПП ЦНС. Общее число детей, обследованных на I и II этапах работы, составило 628.
II. Клинико-инструментальные и лабораторные методы обследования.
Состояние детей на этапе родильного дома и ОРИТ оценивали на основании клинического наблюдения и учета данных динамических исследований кислотно-основного состояния, уровня гемоглобина и гематокрита, электролитного состава и биохимических показателей сыворотки крови, по показаниям - люмбального и вентрикулярного ликвора. Диагностику и оценку степени тяжести ПП ЦНС осуществляли в соответствии с Классификацией перинатальных поражений центральной и периферической нервной системы у новорожденных, разработанной группой ведущих специалистов Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины с нашим активным участием. Данная классификация предусматривает подразделение неврологических нарушений периода новорожденности на 4 основные группы в зависимости от ведущего механизма повреждения - I гипоксические, II травматические, III токсико-метаболические и IV инфекционные. Среди гипоксически-ишемических повреждений мозга выделяли церебральную ишемию и внутричерепные кровоизлияния. Классификация составлена с учетом терминологии МКБ X, что позволяет получать статистические данные, сопоставимые с мировыми стандартами, проводить анализ объективных причин заболеваемости и смертности, разрабатывать эффективные методы лечения и профилактики ранних неврологических нарушений у детей.
Неврологический статус оценивали синдромологически с учетом особенностей недоношенных новорожденных. Максимальная унификация и объективизация оценки достигалась использованием количественных критериев.
Мышечно-постуральный тонус и рефлексы оценивали по шкале Infanib, Р.Elisson, 1995, ежемесячно с тестированием от 14 до 20 пунктов, в зависимости от возраста ребенка с учетом гестационной зрелости и оценкой каждого пункта в баллах от 1 до 5 с последующим суммированием. Определяли соответствие цифрового значения одному из трех диапазонов: патология, транзиторное нарушение и норма, границы которых определялись скорректированным возрастом пациентов, рассчитываемым по формуле:
СВ=ГВ+ХВ-40, где: СВ - скорректированный возраст в неделях, ГВ - гестационный возраст в неделях, ХВ - хронологический или паспортный возраст в неделях.
Понятие скорректированный возраст использовали при проведении дальнейшего ЭЭГ-обследования, сравнительного анализа динамики формирования биоэлектрической активности (БЭА) головного мозга и темпов психомоторного развития (ПМР) у детей различного ГВ, включая детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении.
Шкалу нервно-психического развития младенцев Н.Бейли 2-ой редакции Bayley Scales of Infant Development (1993) использовали для оценки интегративного уровня нервно-психического и моторного развития и их соответствия возрасту при тестировании с применением стандартизированных заданий и проб и анкетированием родителей, с квантификацией результатов и их интерпретацией, исходя из СВ ребенка. На основании предварительной оценки в стандартных единицах по количеству выполненных заданий по центильным таблицам вычислялись индексы нервно-психического (МDI) и моторного (РDI) развития в баллах. Выделяли группы детей: с ускоренным развитием (более 115 баллов); с оптимальным уровнем моторного и/или нервно-психического развития (85 - 116 баллов); с умеренной (пограничной) задержкой моторного и/или нервно-психического развития (84 - 70); с выраженной задержкой нервно-психического развития (69 и менее), балл < 50 соответствовал органическому поражению ЦНС.
Катамнестическое наблюдение на 1-м году жизни осуществлялось ежемесячно, на 2-м году 1 раз в 2-3 мес. или ежемесячно при наличии показаний, включало клиническую и количественную оценку неврологического статуса, уровня ПМР, физического развития и характера сопутствующей соматической патологии. Исходы ПП ЦНС оценивались к достижению ребенком СВ 1 год.
учевые методы исследования. Динамическое нейросонографическое исследование (НСГ) через большой родничок секторальными датчиками 5 МГц и 7,5 МГц (аппараты Sonosite 180 plus, Logiq 400 pro series, Aloka SSD 900), путем последовательного получения 10 стандартных сечений в коронарной и сагиттальной плоскостях по общепринятой методике для выявления и наблюдения за процессами трансформации гипоксически-ишемических структурных повреждений головного мозга выполняли всем детям в 1-е, 3-е, 5-е сутки постнатальной жизни на этапе ОРИТН, 1 раз в 10-14 дней на втором этапе выхаживания, 1 раз в 1-2 мес. в течение первых 6 месяцев катамнестического наблюдения, по клиническим показаниям во втором полугодии жизни. Интерпретировали ишемические изменения по классификации L. de Vries, 1992 г., геморрагические - по классификации M. Levene, L. Crespigny, 1983 г.; степень вентрикуломегалии оценивали по классификации Е.А. Зубаревой, И.В. Дворяковского с соавт., 1999 г.. Единые критерии трактовки данных НСГ позволяли стандартизировать результаты при оценке отдаленных исходов ПП ЦНС.
Компьютерная томография (КТ) проводилась на томографе Sytec 2000i в отделении компьютерной томографии Морозовской больницы (Зав. отделением - проф., д.м.н. А.В. Горбунов) с возможностью получения срезов толщиной 2, 5 и 10мм, в аксиальной проекции, по показания - дополнительно во фронтальной проекции. В большинстве случаев новорожденным КТ проводили без наркоза и премедикации, с использованием седативных препаратов под контролем витальных функций, с разрешенными дозовыми нагрузками. КТ проводили для уточнения объема и характера структурного поражения ЦНС, включая установление показаний к нейрохирургическому лечению гидроцефалии; наличие судорожного синдрома, резистентного к адекватной противосудорожной терапии, несоответствие клинической симптоматики степени структурных повреждений, определяемых при НСГ, задержку ПМР, не соответствующую клинико-анамнестическим данным неонатального периода.
Компьютерную электроэнцефалографию (ЭЭГ) с использованием аппаратно-программных комплексов Нейрокартограф 4.52 (МБН, Москва), Нейронспектр-4ВП (Нейрософт, Иваново), и Neurotravel 24D (ATES Medica device, Италия), с полосой пропускания от 0,5 до 35 Гц, постоянной времени 0,3 сек., проводили детям в СВ 36-40 нед., 44 нед. и 6 мес.. Использовали международную схему с уменьшенным количеством электродов (Gibbs F., Gibbs E., 1950) в позициях Fp1,2; F3,4; C3,4; P3,4; O1,2; F7,8; T5,6 и Cz. Регистрацию осуществляли в монополярном отведении с объединенным референтным ушным электродом и параллельной регистрацией электрокардиограммы (ЭКГ) во II стандартном отведении в режиме мониторинга физиологического дневного сна длительностью от 25 до 1 часа 30 мин.. Критерии визуальной оценки данных ЭЭГ в скорр. возрасте от 36 до 44 нед. от зачатия включали: оценку структуры сна (последовательность фаз в цикле, их продолжительность, возможность идентификации, наличие неопределенной фазы сна), фазы спокойного сна (амплитуда, топографическое распределение фоновой активности, прерывистость), онтогенетических маркеров созревания БЭА (наличие дельта-бета щеток, височного пилообразного тета-ритма недоношенных, фронтальных острых волн, рудиментарных сонных веретен, длительность периодов альтернации в спокойной фазе сна и др.), патологических графоэлементов (пароксизмальные, эпилептиформные) и стойкости амплитудно-частотной межполушарной асимметрии. Для экспертной оценки общего ЭЭГ-паттерна сна и его прогностического значения в СВ 1 мес. использовали Типологическую классификацию ЭЭГ (д.б.н. Т.А. Строгонова, д.м.н. М.Г. Дегтярева, 2005). По типам общего ЭЭГ-паттерна сна у детей месячного возраста с перинатальными поражениями ЦНС (I тип -лнорма, II тип -лзадержка созревания, III тип -лнарушение созревания, IV тип -лпатология, V тип лугнетение БЭА) характеризовали последовательные градации увеличения тяжести функционального состояния мозга ребенка от I к V типу, с учетом степени отклонения общего паттерна ЭЭГ сна от характеристик нормального созревания БЭА мозга. Для анализа данных ЭЭГ сна глубоко недоношенных в СВ 36-40 нед. от зачатия данную Типологическую классификацию дополняли характеристиками онтогенетических маркеров созревания БЭА (Дегтярева М.Г., Ворон О.А., 2003, 2005 г.).
Иммунохимическое обследование с количественной оценкой сывороточной концентрации нейроспецифических белков NSE, GFAP, МВР и антител к МВР у новорожденных проводили методом sandwich-варианта иммуноферментного анализа (Voller A., 1976) в некоторой модификации (Чехонин В.П. и соавт., 1989-2002) с помощью специфических тест-систем, разработанных на основе соответствующих моноклональных антител в лаборатории иммунохимии ГНЦССП им. В.П. Сербского (зав. лабораторией акад. РАМН В.П. Чехонин) с регистрацией результатов на одноканальном фотометре Bio-Teck Instruments (США) при длине волны 450 nm. Чувствительность использованных в работе тест-систем составляла 0,8 нг/мл., рабочий участок определения антигенов локализовался в диапазоне концентраций 0,8-128 нг/мл (как для GFAP, так и для NSE, и MBP). Забор 0,5-1,0 мл венозной крови производился в 9-10 утра на 1, 5, 7, 14 сутки жизни, 3 нед., 1, 2, 3 и 6 мес. жизни с последующим центрифугированием со скоростью 3000 об./мин, замораживанием полученной сыворотки и хранением при необходимости при t=-230С до момента исследования. В качестве референтных норм принимали значения концентраций в сыворотке крови для NSE -2,50,5 нг/мл, для GFAP и MBP- 4,00,8 нг/мл, полученные при обследовании здоровых новорожденных и на протяжении первого полугодия жизни сотрудниками лаборатории иммунохимии ГНЦССП им. В.П. Сербского (Гурина О.И., Блинов Д.А., Семенова А.В., 2000-2005 г.).
Общее количество исследований, выполненных на I этапе работы, представлено в таб.1.
Таб. 1. Объём выполненных исследований на I этапе работы.
Группы | Исследования | |||||||||
НСГ | НСБ | АТ к НСБ | ЭЭГ | КТ/МРТ | ||||||
ОРИТ | 2-й этап | катамнез | 36-40 нед. | 44-46 нед. | ||||||
ГВ 23Ц28 нед. n=76 | 218 | 344 | 262 | 105 проб | 56 | 59 | 8/2 | |||
ГВ 29Ц32 нед. n=121 | 210 | 293 | 367 | 578 проб | 64 пробы | 49 | 70 | 9/4 | ||
ГВ 33Ц36 нед. n=191 | 217 | 380 | 452 | 751 проба | 104 пробы | 103 | 147 | 43/2 | ||
ГВ 37Ц41 нед. n=120 | 157 | 246 | 270 | 377 проб | 120 проб | 28 | 117 | 29/8 | ||
Всего, n=508 | 802 | 1263 | 1351 | 1811 проба | 288 проб | 236 | 393 | 89/16 | ||
Основной причиной неявки на катамнестическое обследование детей с тяжелыми органическими поражениями ЦНС был отказ родителей и перевод ребенка в учреждения социального обеспечения.
Статистическая обработка результатов.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 8.0 (StatSoft, USA, Windows XP). Вычислялись средняя арифметическая (М), ошибка средней (m), стандартное отклонение (sd), медиана (Me) и 95% доверительный интервал (ДИ). Данные представлены в формате: Mm(sd) при нормальном распределении признака и Ме [+95%; -95% ДИ] для описания подвыборок с малым числом наблюдений. Применяли t- критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок при нормальном распределении признака и непараметрические критерии Манна-Уитни и парный критерий Вилкоксона для выборок с неизвестным/ненормальным распределением, а также непараметрический критерий χ2 при известном числе степеней свободы при анализе категориальных и качественных переменных. Использовали метод дисперсионного анализа с двумя независимыми переменными, значимость различий между группами оценивалась с использованием критерия Фишера (F) при уровне значимости α=0,05 и известном числе степеней свободы. Анализ зависимостей между изучаемыми признаками проводили с использованием метода регрессионного анализа и вычисления коэффициента корреляции (r) и непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена для порядковых переменных. Оценку прогностического значения данных комплексного клинико-инструментального обследования проводили методом дискриминантного анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
1. Общая характеристика пациентов и принципы формирования групп сравнения на I этапе исследования.
На клинических базах кафедры неонатологии ФУВ РГМУ обследовано 508 детей (262 мальчика и 246 девочек, двоен - 48, троен - 2) с ГВ от 23 до 42 нед., массой тела при рождении от 450,0 до 4800,0 г, длиной тела от 25 до 59 см. Критерием исключения из исследования было наличие синдромальной патологии или пороков развития ЦНС.
По результатам комплексного клинико-инструментального обследования всем детям было диагностировано поражение ЦНС различной степени тяжести: у 152 новорожденных (в 29,92% случаев) имело место поражение ЦНС легкой степени, у 211 (41,54%) - средней, и у 145 (28,54%) тяжелой степени. Тяжесть поражения ЦНС определялась длительностью синдрома угнетения, наличием неонатальных судорог, наличием и динамикой структурных изменений головного мозга по данным НСГ.
Принимая во внимание, что степень гестационной зрелости плода определяет как морфологические особенности церебрального повреждения, так и спектр соматической патологии неонатального периода, при анализе и изложении полученных результатов в качестве основного группирующего признака использовали ГВ (таб.2). Клиническую тяжесть ПП ЦНС анализировали как самостоятельный фактор, так и в сочетании с ГВ.
Значимых межгрупповых различий по половому составу выявлено не было, хотя в I группе сравнения отмечалось некоторое преобладание девочек. ОНМТ и ЭНМТ при рождении имели 100% новорожденных I группы, 47 (38,84%) детей во II группе, и 7 (3,66%) детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) II-III степени в III группе. В целом, общие характеристики групп сравнения соответствовали литературным данным о гендерном составе, массе тела и состоянии при рождении, а также частоте встречаемости поражений различной степени тяжести у детей, рожденных на разных сроках гестации.
Таб.2. Краткая характеристика обследованных пациентов.
№ группы | I группа, ГВ 23-28 нед. n=76 | II группа, ГВ 29-32 нед. n=121 | III группа, ГВ 33-36 нед. n=191 | IV группа, ГВ 37-41 нед. n=120 | |||||
Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | ||
Пол | М | 31 | 40,79 | 67 | 55,37 | 107 | 56,02 | 57 | 47,5 |
Ж | 45 | 59,21 | 54 | 44,63 | 84 | 43,98 | 63 | 52,5 | |
Масса, гр. | Диапазон | 450,0 - 1500,0 | 1090,0 - 2615,0 | 1160,0- 3640,0 | 1900,0- 4800,0 | ||||
M (sd) | 1005,63(215,8) | 1587,13(245,9) | 2211,08(423,3) | 3225,5(643,7) | |||||
Апгар 1 мин | Диапазон | 1-7 | 1-7 | 1-8 | 1-9 | ||||
Апгар 5 мин | Диапазон | 2-8 | 3-8 | 3-9 | 2-9 | ||||
ПП ЦНС | егкой степени, n=152 | - | - | 32 | 26,45 | 82 | 42,93 | 38 | 31,67 |
средней степени, n=211 | 38 | 50,0 | 51 | 42,15 | 85 | 44,5 | 37 | 30,83 | |
тяжелой степени, n=145 | 38 | 50,0 | 38 | 31,4 | 24 | 12,57 | 45 | 37,5 | |
Таким образом, сформированная нами выборка репрезентативно отражала особенности популяции новорожденных детей с ПП ЦНС (Perlman J., 2009).
Период ранней постнатальной адаптации был осложненным у всех детей. Состояние при рождении оценено как тяжелое у 74 (100%) детей I группы, 115 (95,04%) детей II группы, у 107 (56,02%) пациентов III группы и 101 (84,17%) IV группы, соответственно. Состояние средней степени тяжести было констатировано у 6 (4,96%), 84 (43,98%) и 19 (15,83%) детей II, III и IV групп. Оценка по шкале Апгар на 1-й мин. имела достоверную взаимосвязь с ГВ ребенка и тяжестью диагностированного впоследствии ПП ЦНС (F(5, 470)=2,68, p=,021), однако значимые отличия между оценками детей с ПП ЦНС различной степени тяжести имели место лишь в IV группе.
Общую клиническую тяжесть состояния детей в неонатальном периоде определяли наличие клиники сердечно-легочной недостаточности различной этиологии в зависимости от ГВ детей, неврологическая симптоматика вследствие перенесенной гипоксии-ишемии и симптомы инфекционного токсикоза при реализации внутриутробной инфекции (ВУИ) различной этиологии. Именно течение инфекции, и, в частности, пневмонии, подтвержденной рентгенологически в первые 24-48 часов, а также синдрома дыхательных расстройств I типа стали ведущими причинами развития сердечно-легочной недостаточности у недоношенных детей у детей I, II и III групп - у 70,27%, 73,04% и 55,5% детей, соответственно. В I и II группах (ГВ 32 нед. и менее) в 29 (39,19%) и 12 (9,92%) наблюдениях, соответственно, был диагностирован гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ФАП), у 5 (4,13%) пациентов IV группы наличие гемодинамически значимого артериального протока рассматривалось как рожденный порок сердца. У пациентов с большим ГВ статистически значимо чаще наблюдался аспирационный синдром, с последующим развитием аспирационной пневмонии (p<0,001), синдром мекониальной аспирации отмечался только в IV группе, в 20 (16,67%) случаев. Течение нейроинфекции (менингита, менингоэнцефалита) было установлено у пациентов I и IV групп с идентичной частотой, 10,81% и 10,83%, соответственно, статистически значимо превышающей таковую во II (3,31%) и III (2,1%) группах ((df=1)=4,48, p=0,034 и (df=1)=9,37, p=0,002 при сравнении I группы со II и III, соответственно; (df=1)=5,21, p=0,0225 и (df=1)=10,89, p=0,001 при сравнении IV группы со II и III группами).
Наличие и тяжесть сердечно-легочной недостаточности обусловили необходимость в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с первых часов жизни у 74 (100%) детей I группы, 115 (95,04%), 107 (56,02%) и 101 (84,17%) ребенка II, III и IV групп. Длительность ИВЛ была тем выше, чем меньше срок гестации (Spearmen R =-0,41; t(N-2)= -8,85, p=0,000), и у пациентов I группы составила 24,86±2,41 (19,1) суток, максимально - до 81 суток, во II и III группах - 10,79±1,12 (11,42) и 4,73±0,96 (11,66), максимально до 69 и 46 суток, соответственно. Дети IV группы нуждались в проведении ИВЛ от 1 до 25 суток, в среднем, 5,67±0,5 (4,9). Длительная ИВЛ была обусловлена не только тяжестью соматической патологии, но и внелегочными причинами, что подтверждала статистически значимая взаимосвязь длительности ИВЛ с тяжестью ПП ЦНС (Spearmen R =0,55; t(N-2)=4,27, p=0,000). При ПП ЦНС легкой степени длительность ИВЛ у детей различного ГВ не отличалась, при ПП ЦНС средней степени тяжести была тем больше, чем меньшим был срок гестации новорожденных. При ПП ЦНС тяжелой степени длительность ИВЛ у недоношенных детей увеличивалась с уменьшением ГВ, а при равном ГВ статистически значимо превышала таковую при меньшей тяжести поражения. Пролонгированная ИВЛ обусловила развитие бронхолегочной дисплазии у 40,5% и 15,17% пациентов I и II групп, соответственно. Частота данной патологии была тем большей, чем меньшим был срок гестации ((df=1)=9,77, p=0,002 и (df=1)=51,42, p=0,000 при сравнении I группы со II и III, и (df=1)=15,86, p=0,0001 при сравнении II и III групп).
Длительность симптомов недостаточности кровообращения (НК) вследствие транзиторной дисфункции миокарда в сочетании с различной легочной патологией обратно коррелировала с ГВ детей (Spearmen R=-0,64; t(N-2)=-9,69, p=0,000). При этом длительность НК у детей с ПП ЦНС легкой степени была статистически значимо меньшей (3,01,1(5,04)), чем у детей с ПП ЦНС средней (26,373,78(26,45)) и тяжелой степени (28,383,34(27,37)), p=0,000. При проведении факторного анализа взаимодействие факторов ГВ и тяжести ПП ЦНС статистически значимого влияния на изучаемые показатели не оказывало (Wilks lambda=0,51, F(15,538)=0,99, p=0,77).
В неонатальном периоде ведущим клиническим синдромом со стороны ЦНС был синдром угнетения, обусловленный сочетанием инфекционного токсикоза вследствие реализации ВУИ и нарушений гемо-ликвородинамики, связанных с перенесенной перинатальной гипоксией-ишемией различной степени тяжести. Доля детей с данным синдромом в группах сравнения была тем выше, чем меньше ГВ, и составляла 95,94% у детей I группы, и 79,34%, 66,49% и 58,33% у пациентов II, III и IV групп, соответственно. У 2 (1,05%) детей III группы была диагностирована кома, как крайняя степень угнетения ЦНС. Длительность синдрома угнетения была тем статистически значимо больше, чем меньше срок гестации (Spearmen R = -0,54; t(N-2)= -7,13, p=0,000). При равном ГВ длительный синдром угнетения отмечался у детей с церебральными поражениями большей степени тяжести (Spearmen R =0,41; t(N-2)= 4,98, p=0,000).
Частота неонатальных судорог (НС) как в целом по выборке (16,93%), так и в группах сравнения, превышала данные других исследователей (Volpe J.J., 2008; Perlman J., 2009). В 1-е сутки жизни НС наблюдались статистически значимо чаще у доношенных детей IV группы (40,0%, p=0,001), хотя согласно современным представлениям, частота их имеет обратную зависимость от ГВ (Tharp B.R., 2002; Volpe J.J., 2008, Perlman J., 2009). В динамике в первые 7 суток отмечено увеличение частоты встречаемости судорог у пациентов всех групп, наиболее значительное в первых трех группах. В I группе число детей с НС увеличилось в 2,9 раз, во II и III группе - в 2,1 и 3,4 раза, соответственно. Тогда как в IV группе частота НС оставалась практически стабильной. К моменту выписки соматическое состояние всех детей было удовлетворительным. Состояние по неврологическому статусу варьировало от удовлетворительного до стабильно тяжелого и определялось степенью ПП ЦНС. Средняя продолжительность стационарного лечения детей I группы составила 93,284,54 (34,26) сут., детей II группы - 56,212,63 (22,15) сут., детей III группы - 27,991,02 (12,1) сут., и IV группы - 26,171,22 (12,39) сут.. Длительность пребывания в стационаре была тем больше, чем меньше срок гестации недоношенного ребенка (Spearmen R =-0,675; t(N-2)=-17,62, p=0,000). Межгрупповые различия между III и IV группами были незначимыми. При равном ГВ дети с ПП ЦНС большей степени тяжести требовали более длительного стационарного лечения (Spearmen R =0,57; t(N-2)=13,27 p=0,000).
Таким образом, у детей с ГВ 32 недели и менее (I и II группы сравнения) частота, характер и тяжесть патологии неонатального периода требовали более длительного лечения в условиях ОРИТ, пролонгированной ИВЛ и длительного выхаживания в условиях отделения патологии новорожденных детей. Клинический дифференциальный диагноз природы синдрома угнетения ЦНС у данной категории детей представлял серьезную проблему. В генезе данного синдрома играли роль морфо-функциональная незрелость ЦНС, соматическая патология (инфекционный токсикоз, метаболические нарушения), применение медикаментозной седации при подборе режимов ИВЛ, или церебральное повреждение. У доношенных детей потребность в пролонгированной ИВЛ и зондовом питании могли быть обусловлены не столько тяжестью соматической патологии, но и, по-видимому, нарушениями дыхания, актов сосания и глотания центрального генеза.
2. Динамика неврологического статуса в неонатальном периоде и исходы ПП ЦНС в группах сравнения.
В структуре неврологической симптоматики на протяжении неонатального периода имели место отличия, обусловленные как степенью гестационной зрелости, так и тяжестью перенесенного перинатального церебрального поражения. Так, при ПП ЦНС тяжелой степени имела место статистически значимо большая частота встречаемости очаговой неврологической симптоматики у доношенных детей (25%), а также ранние симптомы формирования спастических форм двигательных нарушений (5%, p=0,000). Тогда как среди недоношенных детей, сформировавших в исходе ПП ЦНС спастические формы детского церебрального паралича (ДЦП), патологическое повышение мышечного тонуса отмечалось в единичных наблюдениях (0,52%) у детей с мультикистозными лейкоэнцефаломаляциями.
На протяжении первых недель жизни отмечались значительные изменения в структуре неврологической симптоматики у обследованных детей, связанные как с естественными процессами созревания ЦНС недоношенного ребенка, так и с течением восстановительных процессов в поврежденной нервной ткани. Общие тенденции в динамике неврологических синдромов были в большей мере обусловлены тяжестью перенесенного ПП ЦНС, тогда как различия во многом определялись степенью гестационной зрелости ребенка. При ПП ЦНС большей степени тяжести симптомы угнетения безусловно-рефлекторной деятельности, нарушения мышечного тонуса характеризовались большей выраженностью и длительностью, с большей частотой отмечалась очаговая симптоматика со стороны черепно-мозговой иннервации (ЧМН), частота и характер судорожных приступов обуславливали необходимость в пролонгированной противосудорожной терапии. Однако степень гестационной зрелости детей определяла значительные отличия вышеперечисленной клинической симптоматики. Так, у доношенных новорожденных среди очаговой симптоматики превалировали псевдобульбарные и бульбарные расстройства, наличие которых стойко ассоциировалось с неблагоприятным неврологическим исходом (15,83%). У недоношенных детей с большей частотой выявлялись глазодвигательные нарушения (10,81%). Симптомы формирования спастических форм ДЦП отмечались статистически значимо раньше у доношенных детей с тяжелыми церебральными поражениями (23,33%, р=0,000). Напротив, у глубоконедоношенных детей, даже сформировавших впоследствии спастическую диплегию, длительно сохранялась мышечная гипотония. Таким образом, клиническую симптоматику со стороны нервной системы у новорожденных необходимо интерпретировать с позиции сочетанного, взаимного влияния трех важнейших составляющих - ГВ, степени повреждения головного мозга, характера и тяжести сопутствующей (или основной) соматической патологии, что существенно усложняет задачу точной оценки тяжести ПП ЦНС и прогноза его исхода. На момент завершения I этапа исследования нами были документированы исходы у 445 детей (таб.3).
Таб.3. Характеристика неврологических исходов у детей различного ГВ в скорректированном возрасте 1 год.
Неврологический исход, n=445 | I группа, n =68 | II группа, n =94 | III группа, n =168 | IY группа, n =115 | |||||
Абс | % | Абс | % | Абс | % | Абс | % | ||
ПМР соответствует возрасту | 31 | 45,59 | 45 | 47,87 | 108 | 64,28 | 68 | 59,13 | |
ЗТПМР | 27 | 39,70 | 34 | 36,17 | 49 | 29,17 | 17 | 14,78 | |
ДЦП | С ЭПИ* | 2 | 2,94 | 7 | 7,45 | 4 | 2,38 | 23 | 20 |
Без ЭПИ | 10 | 14,71 | 15 | 15,96 | 8 | 4,76 | 15 | 13,04 | |
всего | 12 | 17,65 | 22 | 23,4 | 12 | 7,14 | 38 | 33,04 | |
Эпилепсия, ПМР-норма | 4 | 5,88 | 2 | 2,13 | 2 | 1,19 | 2 | 1,74 | |
ФС | 1 | 1,47 | 3 | 3,19 | 3 | 1,78 | 4 | 3,48 | |
*ЭПИ- вторичная симптоматическая эпилепсия; **-ФС- фебрильные судороги.
Распределение частоты встречаемости исходов в группах сравнения, характеризующих как нарушения стато-моторного развития, так и возникновение судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) на втором году жизни, и их сочетания, было статистически значимо взаимосвязано с ГВ пациентов ((df=9)=51,73, p=0,000).
При клинической оценке темповую задержку психо-речевого и стато-моторного развития на СВ имели более трети детей, рожденных на сроке менее 32 нед., 39,7% и 36,2% в I и II группах, соответственно. Обращала на себя внимание относительно высокая частота встречаемости ДЦП во II (23,4%) и IV (33,04%) группах пациентов, существенно превышавшая таковую у младенцев I и III групп ((df=6)=32,71, p=0,000).
Частота возникновения судорожных приступов за пределами неонатального периода была статистически значимо связана с ГВ ((df=6)=32,27, p=0,0001). Частота встречаемости приступов эпилептического характера на фоне двигательных нарушений была статистически значимо выше в IV группе (20%), чем у недоношенных детей I, II, и III групп (2,94%, 7,45% и 2,38%, соответственно). В подавляющем числе наблюдений судорожные приступы наблюдались у детей с тяжелыми спастическими формами ДЦП (в частности, 92% от числа детей с эпилепсией в IV группе). Однако дебют эпилептических приступов у детей без выраженных отклонений в ПМР с большей частотой отмечался у глубоконедоношенных детей I группы (5,88%), тогда как во II, III, и IV группах частота таковых составила лишь 2,13%, 1,19% и 1,74%, соответственно. Частота развития типичных фебрильных судорог в группах сравнения не различалась.
Мы рассчитали Абсолютный риск (АР) и Относительный риск (ОР) таких неблагоприятных исходов, как ДЦП и эпилепсия, в группах сравнения (Реброва О.Ю., 2003). Максимальный абсолютный или т.н. атрибутивный риск (АР) ДЦП был в IV группе сравнения, то есть среди доношенных пациентов. Таким образом, собственно степень гестационной зрелости к моменту рождения и воздействия повреждающих агентов (в частности, гипоксии-ишемии), не является фактором, однозначно определяющим прогноз пациента. Это подтверждается как статистически значимо более низким процентом детей с формированием ДЦП в I группе по сравнению с IV группой, так и большей частотой возникновения эпилептических приступов (вторичной симптоматической эпилепсии) у больных IV группы (доношенных детей). В основе этих фактов лежит изначально различная степень тяжести ПП ЦНС, имеющая жесткую достоверную взаимосвязь с неблагоприятными исходами ((df=6)=131,98, p=0,000, таб.4).
Таб.4. Характеристика неврологических исходов у детей с ПП ЦНС различной степени тяжести в скорректированном возрасте 1 год.
Неврологический исход | ПП ЦНС легкой ст. n=129 | ПП ЦНС средней ст. n=177 | ПП ЦНС тяжелой ст. n=134 | ||||
Абс | % | Абс | % | Абс | % | ||
ПМР соответствует возрасту | 12 | 6,83 | 106 | 59,89 | 30 | 22,39 | |
ЗТПМР | 7 | 3,18 | 59 | 53,33 | 51 | 38,06 | |
ДЦП | С ЭПИ | - | - | 4 | 2,26 | 32 | 23,88 |
Без ЭПИ | - | 10 | 5,65 | 35 | 26,12 | ||
всего | - | 4 | 7,9 | 67 | 50 | ||
Эпилепсия, ПМР-норма | 1 | 0,77 | 6 | 3,39 | 3 | 2,24 | |
ФС | 1 | 0,77 | 3 | 1,69 | 3 | 2,24 | |
Доля детей с соответствующим возрасту уровнем ПМР, была статистически значимо выше среди пациентов с поражениями легкой и средней тяжести, тогда как формирование ДЦП отмечалось статистически значимо чаще среди детей с тяжелыми церебральными поражениями (р=0,001). Темповые задержки моторного и психомоторного развития встречались среди младенцев с поражениями средней и тяжелой степени практически с равной частотой, в 33,33% и 38,06% наблюдений соответственно. Возникновение судорожных приступов у детей с ДЦП в исходе ПП ЦНС тяжелой степени отмечалось в 10,6 раз чаще, нежели у детей с данной патологией в исходе поражений средней степени тяжести. Эти данные соответствуют современным представлениям о роли структурных повреждений головного мозга в генезе вторичных симптоматических эпилепсий (Aicardi J., 2010). Частота возникновения афебрильных судорожных приступов у детей с ПП ЦНС различной степени без грубых отклонений в ПМР к СВ 1 год, не имела статистически значимых различий. Частота типичных фебрильных судорог при данном варианте анализа также не имела достоверных отличий, и составляла 0,77%, 1,69% и 2,24% для пациентов с легкими, средними и тяжелыми ПП ЦНС, соответственно. То есть прослеживалась тенденция к увеличению абсолютного риска возникновения ФС у детей, перенесших ПП ЦНС большей степени тяжести. В целом, абсолютные риски различных вариантов неблагоприятных исходов возрастали при увеличении степени тяжести ПП ЦНС.
Анализ абсолютных оценок мышечно-постурального тонуса и рефлексов по шкале Infanib продемонстрировал широкую вариабельность оценок, связанную с изначально различной степенью тяжести ПП ЦНС детей в группах сравнения. Минимальные баллы имели место у детей III и IV групп с ПП ЦНС тяжелой степени, сформировавших наиболее тяжелые формы церебральных параличей (таб. 5).
Таб.5. Количественная оценка мышечно-постурального тонуса и рефлексов к СВ 1 год.
Количественная оценка неврологических исходов, n=445 | I группа, N=68 | II группа, N=94 | III группа, N=168 | IV группа, N=115 | |||||
Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | ||
Балл по шкале Infanib | 52-100 84,342,1 (11,67) | 26-99 79,063,91 (21,78) | 16-100 88,171,9 (15,42) | 13-100 85,652,74 (19,78) | |||||
Балл по Infanib диапазон | норма | 39 | 57,35 p1_3 p1_4 | 48 | 51,06 p2_3 p2_4 | 138 | 82,14 | 83 | 72,17 |
транзи-торное наруше-ние | 18 | 26,4 p1_4 p1_3 | 21 | 22,34 p3_2 | 16 | 9,52 | 7 | 6,09 p4_2 | |
патоло-гия | 11 | 16,18 | 25 | 26,6 | 14 | 8,33 p3_2 | 25 | 21,74 p4_3 | |
Доля пациентов I и II групп с оценками в диапазоне норма была статистически значимо меньшей по сравнению с III и IV группами (p<0.04). Доля пациентов, чей балл соответствовал транзиторным нарушениям, в I и II группах была сопоставимой (26,47% и 22,34%, соответственно) и статистически значимо более высокой, нежели в III и IV группах (p<0,004). При этом число пациентов с оценками в диапазоне патология было наибольшим во II и IV группах, 26,6% и 21,74%, соответственно (p<0,001). При этом доля детей с оценками в диапазоне патология во всех группах сравнения была несколько меньшей, нежели детей с клиническим диагнозом лцеребральный паралич. Таким образом, с возрастом чувствительность шкалы к двигательным нарушениям легкой степени, например, при наличии легкой формы спастической диплегии с минимальным нарушением самостоятельной походки, снижается.
Степень нарушений мышечно-постурального тонуса детей была статистически значимо связана с тяжестью перенесенного ПП ЦНС, не зависимо от ГВ ребенка ((df=4)=55,72, p=0,000). У детей с ПП ЦНС тяжелой степени суммы баллов по шкале варьировали от 13 до 99, при этом доля детей с оценками в диапазоне норма и патология была практически идентичной - 40,82% и 44,89%, соответственно. Оценки подавляющего большинства - 96% детей, перенесших ПП ЦНС легкой степени, и 68,3% детей с ПП ЦНС средней тяжести, соответствовали диапазону норма. Ни в одном случае ребенок с легкой степенью повреждения не получил балла в диапазоне патология, тогда как при поражениях средней степени оценки 6,67% пациентов доказали наличие патологических отклонений в двигательной сфере.
Количественная оценка общего интегративного уровня психомоторного развития по шкале Н.Бейли приведена в таб.6.
Таб.6. Баллы по субшкалам ментального и моторного развития по шкале Бейли в скор. возрасте 1 год.
I группа, n=55 | II группа, n=59 | III группа, n=125 | IV группа, n=102 | ||||||
Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | ||
MDI (mental) | диапазон | 50-113 (n=49) | 50-113 (n=47) | 52-115 (n=117) | 50-117 (n=73) | ||||
M (sd) | 86,14 (13,46) | 82,32 (13,74) | 89,93 (10,37) | 94,16 (15,57) | |||||
MDI<50 | 6 | 10,91% | 12 | 20,34% P2_3 | 8 | 6,4% | 29 | 28,43% P4_1 P4_3 | |
PDI (motor) | диапазон | 56-109 (n=47) | 50-106 (n=47) | 50-117 (n=117) | 54-113 (n=73) | ||||
M (sd) | 83,36 (11,97) | 81,21 (13,21) | 88,79 (9,57) | 93,7 (13,68) | |||||
PDI < 50 | 8 | 14,55% | 12 | 20,34 P2_3 | 8 | 6,4% | 29 | 28,43% P4_1 P4_3 | |
*p<0.01
При анализе средних баллов по субшкалам в зависимости от ГВ мы исключили оценки детей с органическими поражениями ЦНС, то есть менее 50 баллов. Средние баллы по ментальной субшкале в группах сравнения были тем статистически значимо больше, чем большим был ГВ пациентов при рождении (p<0,05). Сходная закономерность имела место и для оценок по моторной субшкале, однако наименьший средний балл отмечался во II группе сравнения, то есть у детей с ГВ 29-32 нед.
Анализ распределения индекса ментального развития (MDI) показал, что у 5 (4,9%) доношенных детей IV группы оценки соответствовали диапазону лускоренное развитие, ни один недоношенный ребенок не получил оценки в данном диапазоне. Доля детей с оценками в диапазоне лоптимальное развитие была наибольшей среди детей III группы (p<0,002). Наименьшая доля детей с оптимальным развитием (35,6%) была во II группе сравнения (p=0,025 при сравнении с IV гр.). Доля детей с оценками в диапазоне лумеренная задержка развития в I и II группах была сопоставима (27,3% и 32,2%, соответственно), и статистически значимо превышала таковую в III и IV группах (p<0,001). Баллы в диапазоне выраженная задержка развития также с наибольшей частотой встречались у глубоконедоношенных детей I и II групп, однако различия достигали степени статистической значимости лишь при сравнении II и III групп ((df=1)=5,35, p=0,023). Доля детей с MDI<50 была наибольшей во II и IV группах, то есть среди недоношенных с ГВ 29-32 нед. и доношенных детей (p<0,012).
Распределение по диапазонам оценок по субшкале моторного развития, характеризующей интегральный уровень развития двигательных навыков, в целом, продемонстрировало сходные закономерности. При этом доля детей с выраженной задержкой моторного развития была выше (14,9%), нежели с выраженной задержкой ментального развития (9,5%). То есть в ряде случаев отклонения/нарушения формирования психических и моторных функций имели парциальный характер.
Результаты проведенного анализа объективно подтвердили наше клиническое впечатление о большей степени выраженности неврологического дефицита в исходе перинатальных поражений идентичной тяжести у детей с ГВ 29-32 нед. по сравнению с детьми, рожденными на сроке беременности 28 нед. и менее. Значение PDI <50, свидетельствующее о тяжелом неврологическом дефиците при органическом поражении ЦНС, встречалось у пациентов II группы в 1,4 раза чаще, чем в I, и в 3,2 раза - чем в III группе (p=0,007 при сравнении II и III групп). Наши данные также наглядно продемонстрировали наибольшую тяжесть и частоту неврологических отклонений в исходе ПП ЦНС у доношенных новорожденных (p=0,000 при сравнении IV группы с I и III группами).
В целом, тяжесть сформировавшихся к СВ 1 год отклонений в психическом и двигательном развитии соответствовала комплексной клинико-инструментальной оценке тяжести ППЦНС (рис.1). Однако, индексы психического развития (MDI) в диапазоне Умеренная задержка развития отмечались у детей с поражениями средней и тяжелой степени с сопоставимой частотой, (21,8% и 19,33%, соответственно). Значения MDI <50, соответствующие органическому поражению ЦНС, имели 44,54% пациентов в группе детей с ПП ЦНС тяжелой степени, и 2 ребенка (1,5%) с ПП ЦНС средней степени.
Рис.1 Диапазоны индексов ментального (MDI) и моторного (РDI) развития и по шкале Бейли в зависимости от клинической тяжести ПП ЦНС.
Оценка по субшкале моторного развития продемонстрировала сходную закономерность, при этом у 1 (1,12%) пациента с ПП ЦНС легкой ст. РDI соответствовал лумеренной задержке. Доля детей с Выраженной задержкой среди детей с ПП ЦНС средней и тяжелой степени не имела достоверных отличий. Значение РDI <50 продемонстрировали 55 (46,2%) пациентов с ПП ЦНС тяжелой ст. и 2 (1,5%) ребенка с ПП ЦНС средней степени. Таким образом, методы оценки мышечно-постурального тонуса и рефлексов, и общего уровня ПМР с применением количественных шкал позволяли более точно и объективно оценивать вклад даже минимально выраженных отклонений в общую характеристику неврологического статуса детей, перенесших ПП ЦНС легкой и средней степени тяжести. Для детей с тяжелыми ПП ЦНС данные количественных методов оценки позволяли более точно оценивать степень и характер формирующихся с возрастом нарушений.
Полученные нами данные продемонстрировали отсутствие однозначного соответствия изначально диагностированной тяжести перенесенного ПП ЦНС последующему неврологическому исходу. Диссоциация клинической симптоматики, данных стандартного клинико-инструментльного обследования и динамики количественной оценки неврологического статуса на 1-м году жизни диктует необходимость дополнительного клинико-инструментального обследования пациента для уточнения генеза церебральной патологии, и поиска дополнительных ранних и объективных критериев оценки тяжести и прогноза исходов ПП ЦНС.
3. Иммунохимические методы в диагностике и прогнозе исходов ПП ЦНС у детей различного срока гестации
Проанализированы данные динамического клинико-нейроиммунохимического наблюдения в раннем неонатальном периоде и на протяжении первого полугодия жизни 227 пациентов, вошедших в первично обследованную выборку.
3.1. Динамика сывороточных концентраций НСБ в зависимости от гестационного возраста.
Сравнительный количественный анализ концентрации нейронспецифической енолазы (NSE) как маркера повреждения нейронов и нарушений общей целостности ГЭБ, в сыворотке крови новорожденных детей различного гестационного возраста на протяжении периода наблюдения продемонстрировал наличие общих тенденций в виде повышения изучаемого показателя в интервале от 1-х к 7-м суткам жизни, повторного статистически значимого повышения в возрасте 3-х недель жизни (по критерию Вилкоксона, p<0,05); с последующим снижением до нормативных значений к возрасту 3-х мес. жизни. При этом в 1 сут. жизни уровень NSE был наибольшим у детей III группы (15,2 [10,26; 25,95] нг/мл), однако различия достигали статистической значимости лишь при сравнении со II группой (U-критерий Манна-Уитни=102,0; р=0,017).
Динамика концентрации в сыворотке крови глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) имела отчетливые различия в зависимости от степени гестационной зрелости при рождении. У глубоко недоношенных детей I и II групп на протяжении наблюдения пиковые концентрации данного НСБ отмечались на 3-й недели жизни и достигали 66,2 [39,44; 88,8] нг/мл, с последующим резким снижением к 1 мес. жизни до 4,1 [5,74; 16,84] нг/мл. У более зрелых пациентов III и IV групп сравнения первое пиковое повышение отмечалось на 7 сут. жизни, то есть к концу раннего неонатального периода.
Второе статистически значимое повышение отмечалось на 3-й неделе жизни (по критерию Вилкоксона, p<0.05), однако максимальные значения уровня данного белка были значимо нижеЦ 38,3 [29,34; 47,95] нг/мл., по сравнению с II группой сравнения (U-критерий Манна-Уитни=11,0; р=0,026), и IV группой (U-критерий Манна-Уитни=80,0; р=0,00,027). При обследовании в возрасте от 1-го до 6-ти мес. концетрации GFAP в группах сравнения были сопоставимы.
Сравнительный анализ основного белка миелина (MBP) и антител к MBP показал, что изменения концентрации MBP в сыворотке крови у детей различного ГВ носили сходный характер. В интервале от 1-х до 14-х суток жизни отмечалась тенденция к повышению концентрации данного НСБ, до уровня, трехкратно превышающего нормативные референтные значения (1,5 нг/мл) и в дальнейшем, на протяжении всего периода наблюдения, оставаясь равномерно повышенными. Межгрупповые различия не достигали степени статистической значимости, тогда как различия с референтной нормой были достоверными по критерию Манна ЦУитни на протяжении всего периода наблюдения (p<0,05). Повышение концентрации анти- MBP у детей II группы имело место в возрасте 1 мес. жизни (по критерию Вилкоксона, p<0.05). У пациентов III группы пиковое повышение концентрации анти- MBP -ат отмечалось на 3-й неделе жизни, с последующим медленным снижением до нормативных значений к 3-м месяцам жизни. В IV группе доношенных новорожденных имели место два пика повышения сывороточной концентрации данного НСБ, приуроченные к 2-й и 4-й неделям жизни.
Таким образом, имело место значимое пиковое повышение GFAP на 3-й неделе жизни у детей I и II групп, рожденных на сроке гестации 32 недели и менее, а также гетерохронное повышение концентрации анти-MBP-ат в неонатальном периоде у детей II, III и IV групп.
3.2. Динамика сывороточных концентраций НСБ в зависимости от клинической тяжести ПП ЦНС.
Динамика изменений сывороточных концентраций NSE у детей с ПП ЦНС различной степени тяжести была сходной, значения NSE на протяжении всего периода наблюдения статистически значимо превышало референтные нормативные показатели - 2,50,5 нг/мл (по критерию Манна ЦУитни, p<0,05). В возрасте 1 нед. уровень NSE у детей с поражениями ЦНС различной степени тяжести был максимальным для всех групп сравнения, и составил 24,95 [20,79; 30,63] нг/мл, 20,8 [17,66; 30,03] нг/мл и 29,2 [25,29; 34,52], для детей с ПП ЦНС легкой, средней и тяжелой степени, соответственно. Однако, несмотря на тенденцию к большему уровню NSE у детей с тяжелыми ПП ЦНС, межгрупповые различия не достигали степени статистической значимости. В возрасте 2-х и 3-х недель концентрации в сыворотке крови изучаемого НСБ были наибольшими у детей с ПП ЦНС средней степени тяжести, значимо превышая таковые у детей с легкими, и, несколько неожиданно, с тяжелыми поражениями (по критерию Манна-Уитни, p<0,05).
Изучение взаимосвязи динамики концентраций GFAP в сыворотке крови со степенью тяжести ПП ЦНС показало, что в первые 7 дней жизни отмечалось значимое повышение изучаемого НСБ, независимо от степени тяжести ПП ЦНС (по критерию Вилкоксона, p<0,05). В дальнейшем у детей с тяжелыми ПП ЦНС отмечалось планомерное снижение уровня GFAP к концу неонатального периода. За пределами неонатального периода статистически значимых отличий между исследуемыми группами выявлено не было.
Общие закономерности динамики сывороточных концентраций основного белка миелина (BMP) были сходными. В 1 с.ж. концентрация MBP была минимальной (1,7 [1,08; 2,44] нг/мл) в группе детей с поражениями ЦНС легкой ст., и статистически значимо меньшей (U-критерий Манна-Уитни=93,5, p=0,037) по сравнению с пациентами с ПП ЦНС средней тяжести. У пациентов с тяжелыми церебральными поражениями максимум концентрации MBP сыворотке крови имел место в возрасте 3-х недель жизни, и составлял 5,2, [0.72; 125.05] нг/мл. Межгрупповые различия, однако, не достигали степени статистической значимости.
Сывороточная концентрация анти- MBP -ат у детей с ПП ЦНС легкой степени была крайне низкой, практически на границе чувствительности метода. У пациентов с ПП ЦНС средней степени тяжести статистически значимый подъем анти-MBP-ат отмечался к 3-й неделе жизни, варьируя в широких пределах - от 0,8 до 102,0 нг/мл, Me= 2,5 [-5,49; 28,01] нг/мл, различия с группой детей с ПП ЦНС легкой степени не достигали статистической значимости. В группе детей с ПП ЦНС тяжелой степени максимальные значения изучаемого НСБ отмечались на 2 неделе жизни, составляя от 0,8 до 15,31 нг/мл, Ме=7,8, [-11.3; 26.72], при этом различия с группой детей с ПП ЦНС легкой степени были статистически значимы (U-критерий Манна-Уитни=395,5, p=0.008). По нашему мнению, значительное (более, чем в 2 раза) повышение концентрации анти-MBP-ат в сыворотке крови в динамике на протяжении первых двух недель жизни у детей, перенесших перинатальную гипоксию, можно рассматривать как иммунохимический критерий степени тяжести церебрального поражения.
3.3. Динамика сывороточных уровней НСБ в зависимости от степени ишемических изменений по данным НСГ в раннем неонатальном периоде.
В целом, у детей с признаками ишемических изменений структур головного мозга концентрация нейронспецифической енолазы (NSE) в сыворотке крови статистически значимо превосходила референтные нормативные значения (2,5 нг/мл) в 2 и более раза на протяжении всего периода наблюдения.
Отличия этой группы детей в возрасте 7 с.ж от групп пациентов с менее выраженными структурными изменениями не имело статистической значимости, что может быть обусловлено высокой вариабельностью данного показателя у исследуемых детей.
Анализ динамики концентраций в сыворотке крови глиофибриллярного кислого протеина (GFAP), в зависимости от степени выраженности изменений НСГ картины, продемонстрировал наличие длительного, на протяжении всего неонатального периода, повышение таковых относительно референтных нормативных значений (4,00,8 нг/мл).
У детей с церебральной ишемией (ЦИ) I и II степени статистически значимое повышение GFAP отмечалось к возрасту 7 сут. жизни (по критерию Вилкоксона, p<0,05), и достигало 34,2 [27,43; 39,77] нг/мл и 39,78 [26,39; 39,48] нг/мл, соответственно. Затем у детей с ЦИ I степени отмечалась тенденция к снижению данного показателя к 3 нед. жизни, тогда как у пациентов с ЦИ II ст.- повторное повышение, при этом концентрации данного НСБ имели значимые различия (по критерию Манна-Уитни, p=0,05). К возрасту 1 мес. жизни у детей обеих групп отмечалось значимое снижение (по критерию Вилкоксона, p<0,05) рассматриваемого показателя, практически до уровня референтной нормы. У детей с ЦИ III степени отмечалось планомерное значимое повышение концентрации GFAP в сыворотке крови (по критерию Вилкоксона, p<0,05), достигавшей максимальных значений к возрасту 3 нед. жизни, составлявших 31,3 [20,96; 45,63] нг/мл. Межгрупповые различия в возрасте 3-х нед. жизни не достигали степени статистической значимости. Дальнейшие тенденции изменения концентраций в интервале от 1 до 6 мес. были сходными с описанными выше для детей с ЦИ I и II ст.
Анализ динамики изменений сывороточных концентраций основного белка миелина (MBP) и антител к MBP в интервале от периода новорожденности до 6 мес. жизни у детей с НСГ- признаками ишемических изменений I и II ст., статистически значимых отличий не выявил. У пациентов с ЦИ III степени концентрация MBP на протяжении первой недели жизни оставалась стабильной, затем отмечалось значимое повышение с максимумом данного показателя (5,2 [1,1; 8,27] нг/мл) на 3 нед. жизни и последующей тенденцией к снижению, и достижению к 3-м мес. жизни исходных значений данного показателя.
При ЦИ I ст., концентрация антител к MBP была низкой на протяжении всего периода наблюдения. У детей с ЦИ II и III ст. время достижения пика концентрации анти-MBP-ат было идентичным - 3 нед. жизни, максимальные значения статистически значимо коррелировали со степенью тяжести структурных изменений (Spearman R =0.36; 0.03). При этом межгрупповые различия были статистически значимы (по U-критерию Манна Уитни, p<0,05).
Динамика концентраций НСБ в зависимости от степени тяжести ПИВК.
Профиль элиминации в кровь нейронспецифической енолазы (NSE) в течение первого месяца жизни характеризовался наличием двух максимумов концентраций: на 1-й и 3-й неделях жизни, независимо от степени ПИВК, концентрации данного НСБ на протяжении всего периода обследования значимо превышали референтные нормативные значения (по критерию Манна- Уитни, p<0.05 для всех точек обследования).
Концентрация в крови глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) у детей с геморрагическими поражениями ЦНС различной степени тяжести на 1-й неделе жизни была повышена. У детей с ПИВК I, II и III ст. она составляла 32,2 [25,92; 45,75] нг/мл, 40,4 [29,63; 63,85] нг\мл и 34,5 [18,15; 46,65] нг/мл, соответственно, с повторной тенденцией к повышению на 3-й неделе жизни, и значимым снижением к возрасту 1 мес. (по критерию Вилкоксона, p< 0.05 для всех групп). Статистическая значимость межгрупповых различий имела место лишь в группах с ПИВК I и II ст. (U-критерий Манна-Уитни=73,0, р=0,04).
Тенденция к повышению основного белка миелина (MBP) и антител к MBP у детей с ПИВК I ст. в течение первых 2-х недель жизни не достигала степени статистической значимости. В дальнейшем на протяжении всего периода наблюдения концентрация MBP в этой группе сохранялась практически неизменной. У детей с ПИВК II степени максимальная концентрация изучаемого НСБ отмечалась на 2-й неделе жизни, и составляла 5,7 [4,51; 9,09] нг/мл, с последующим снижением к 3-му мес. жизни. Однако и в дальнейшем на протяжении первого полугодия жизни концентрации MBP превышали референтные нормативные значения (1,5 нг/мл) более, чем в 2 раза. При наличии у детей ПИВК III ст. повышение MBP в сыворотке крови было сходным с таковым при ПИВК II ст., статистически значимых отличий выявлено не было.
Концентрации анти-MBP-антител у детей с ПИВК I не повышались на протяжении всего периода наблюдения. У пациентов с ПИВК II степени имела место тенденция к повышению анти- MBP -ат в сыворотке крови к 3 нед. жизни, при этом, начиная с возраста 2 нед. и до 2-х месяцев, концентрации анти-MBP-ат в сыворотке крови у детей с ПИВК II ст. статистически значимо превышали таковые у пациентов с ПИВК I ст. (U- критерий Манна- Уитни=41,0, p=0,021 - в 2 нед., U- критерий Манна- Уитни=33,5, p=0,008Ц в 3 нед., U- критерий Манна- Уитни=55,5, p=0,016 - в 1 мес., и U- критерий Манна- Уитни=45,0, p=0,034 - в 2 мес.). У детей с ПИВК III ст. пиковое повышение анти- MBP -ат отмечалось на 2-й нед. жизни, достигая 15,31 [3,21; 18,2] мг/мл. Можно предполагать, что такое повышение в большей мере связано с наличием сочетанной ишемии церебральных структур.
Динамика сывороточных концентраций НСБ в зависимости от наличия псевдокистозных форм ПВЛ.
Анализ изменений сывороточной концентрации нейронспецифической енолазы (NSE) у детей, перенесших ишемические повреждения, независимо от наличия кист ПВЛ, в динамике начиная с неонатального периода, и на протяжении первого года жизни, продемонстрировал статистически значимое превышение таковой в референтной группе здоровых доношенных новорожденных (по U-критерию Манна-Уитни, p<0, 05 для всех точек исследования). Статистически значимых межгрупповых различий у детей с ПВЛ vs без таковой выявлено не было.
Динамика концентрации в сыворотке крови глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) у детей с ПП ЦНС, с кистами ПВЛ и без таковых, продемонстрировала общую закономерность в виде двухпикового значимого повышения сывороточной концентрации GFAP в возрасте 7 суток и 3-х недель жизни (по критерию Вилкоксона, p<0,05), с последующим быстрым снижением к концу неонатального периода, и стойкой нормализацией, начиная с 3-х мес. жизни. Статистически значимых межгрупповых различий выявлено не было.
Учитывая патофизиологическую и патоморфологическую основу формирования кистозных форм постишемических повреждений головного мозга, сравнительный количественный анализ сывороточных уровней основного белка миелина (MBP) и антител к MBP представлял особый интерес. У детей без псевдокистозных форм ПВЛ концентрация MBP на протяжении всего периода наблюдения не превышала 3,95 [3,98; 5,86] нг/мл, максимальные значения отмечались на 14 с.ж.. При этом на протяжении всего периода наблюдения статистически значимых отличий от референтной нормы выявлено не было.
У детей с псевдокистозными ПВЛ, концентрация MBP в сыворотке крови статистически значимо повышалась, начиная с 5 с.ж (по критерию Вилкоксона, p<0.03), достигая максимума к 3-й неделе жизни (5,2 , [1.93; 56.13] нг/мл), и на протяжении временного интервала от 7 с.ж. до 3 нед. жизни статистически значимо превышала таковую у детей без ПВЛ (U-критерий Манна-Уитни=81,5, p=0,011 в 1 нед., U-критерий Манна-Уитни=58,5, p=0,05 в 2 нед., и U-критерий Манна-Уитни=48,5, p=0,037 в 3 нед.). Начиная с 1 мес. жизни показатели сывороточной концентрации MBP не имели статистически значимых отличий от референтной нормы.
Концентрации антител к MBP у детей без псевдокистозных форм ПВЛ на протяжении всего периода наблюдения практически не менялась.
В то же время, у детей с кистами ПВЛ имели места два пика повышения концентрации данного НСБ в сыворотке крови, в возрасте 2-х недель (U-критерий Манна Уитни=16,5, p=0,001), и в возрасте 1 мес. жизни (U-критерий Манна Уитни=61,5, p=0,011). При этом, несмотря на статистически значимое снижение уровня анти- MBP -ат в сыворотке крови к 2-м мес. (по критерию Вилкоксона, p<0,05), данный показатель значимо превышал таковой у детей без кист ПВЛ (U-критерий Манна Уитни=37,5, p=0,012 и U-критерий Манна Уитни=57,5, p=0,037).
Таким образом, динамику антителообразования к MBP в первые 2 недели жизни можно использовать как ранний диагностический маркер повреждения перивентрикулярного белого вещества, и повышение концентрации анти-MBP-ат выше референтных нормативных значений может рассматриваться как маркер последующего кистообразования. Нейросонграфически постишемические полости в этот возрастной период еще не визуализируются.
2.3. Динамика сывороточных концентраций НСБ в неонатальном периоде и на протяжении первого полугодия жизни у детей в зависимости от исхода ПП ЦНС к СВ 1 год.
При анализе прогностической информативности НСБ при ПП ЦНС все известные к моменту завершения исследования исходы к скорректированному возрасту 1 год (n=177) мы классифицировали на 3 категории: 1- психомоторное развитие, соответствующее возрасту(n=129), 2- задержка темпов психомоторного развития (ЗТПМР, n=40), и 3- ДЦП, n=8.
Изучение динамики сывороточных концентраций NSE продемонстрировало отсутствие значимых различий между группами детей с ПМР, соответствующим возрасту и с ЗТПМР на протяжении всего периода наблюдения.
У детей с формирующимся ДЦП имела место тенденция к более низкой концентрации NSE в 1 с.ж.(5,05 [0.17; 13.5] нг/мл., которая, однако, не достигала степени статистической значимости (U-критерий Манна Уитни=27,5, p=0,082). Затем имело место очевидное повышение рассматриваемого показателя на протяжении всего неонатального периода (до 1 мес. жизни). Более того, значения данного показателя за пределами неонатального периода имели очевидную тенденцию к повышению. Однако малое количество проб у детей с ДЦП послужило препятствием для получения надежного результата статистического анализа.
Для глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) была получена сходная закономерность, также не достигавшая степени статистической значимости. Тем не менее, полученные нами результаты открывают перспективы для планирования целенаправленных исследований в направлении изучения прогностического значения профиля сывороточных концентраций данного НСБ с целью поиска новых ранних маркеров риска формирования ДЦП у детей с перинатальной гипоксией-ишемией.
Анализ сывороточных концентраций основного белка миелина (MBP) и антител к MBP продемонстрировал закономерности, имеющие серьезную перспективу для использования в клинической практике.
У детей, сформировавших ДЦП в исходе ПП ЦНС, единственное статистически значимое отличие имело место при обследовании в 1 сут. жизни (U-критерий Манна Уитни=12,0, p=0,030), когда концентрация MBP составила 4,1 [2,5; 6,1] нг/мл, не выходя, таким образом, за границы референтной нормы, но в 2 раза превысив данный показатель у детей, чье дальнейшее ПМР соответствовало возрасту. В дальнейшем в возрасте 1-3-х недель также имела место тенденция к повышению сывороточной концентрации MBP у детей, в последующем сформировавших ДЦП.
Повышение антиЦMBP-ат имело место у детей с неблагоприятным исходом ПП ЦНС (формированием ДЦП) в интервале от 2-х недель до 1 мес. Однако различия достигали степени статистической значимости лишь в возрасте 2-х недель (U-критерий Манна Уитни=72,0, p=0,031). Отмечена также тенденция к повышению антиЦMBP-ат в возрасте 3 нед. и 1 мес. у детей с ЗТПМР и сформировавших впоследствии ДЦП.
В целом, у детей с ПП ЦНС имеет место длительное (не менее 3-6 месяцев постнатального развития) повышение содержания НСБ в сыворотке крови, что свидетельствует о наличии хронического деструктивного процесса в мембранах нейронов и астроцитов, сопровождающегося нарушением проницаемости ГЭБ. Концентрация НСБ в сыворотке крови статистически значимо ассоциировалось как с клинико-нейросонографическими критериями оценки степени тяжести поражения, так и с его исходами к СВ 1 год, при этом прямого соответствия клинических, иммунохимических и нейровизуализирующих критериев выявлено не было. Полученные данные убедительно свидетельствуют в пользу применения комплексного подхода к диагностике и прогнозу исходов ПП ЦНС у детей различного гестационного возраста.
3. Лучевые методы исследования (НСГ и КТ) в диагностике ПП ЦНС и прогнозе исходов у детей различного срока гестации.
3.1. Особенности НСГ-картины в раннем неонатальном периоде в зависимости от гестационного возраста.
При обследовании на 3,260,52 с.ж., частота и характер структурных изменений головного мозга статистически значимо ассоциировались с ГВ обследованных детей ((df=9)=62,22; p=0,000, таб. 7.) В целом, у детей I и II групп, изменения структур головного мозга в первые дни жизни в абсолютном большинстве случаев рассматривались как тяжелые, или средней степени тяжести, у детей с большим ГВ данные НСГ были более вариабельными. При этом в существенном числе наблюдений имело место несоответствие степени структурных изменений в неонатальном периоде и тяжести клинической симптоматики ПП ЦНС.
Таб.7. Структурные изменения ЦНС у детей различного ГВ по данным НСГ.
НСГ без патологии | Ишемические изменения | Геморрагические изменения (ПИВК) | Изменения смешанного характера | |
I группа, ГВ 23-28 нед., n=76 | 1 (1,32%) | 29 (38,16%) | 0 | 46 (60,53%) |
II группа, ГВ 29-32 нед., n=121 | 2 (1,65%) | 65 (53,72%) | 0 | 54 (44,63%) |
III группа, ГВ 33-36 нед., n=191 | 5 (2,62%) | 112 (58,64%) | 4 (2,09%) | 70 (36,65%) |
IV группа, ГВ 73-41 нед., n=120 | 18 (15,0%) | 57 (47,5%) | 10 (8,33%) | 35 (29,17%) |
Частота ишемических изменений у детей II и III группы была статистически значимо выше, чем в I группе ((df=1)=4,53, p=0,033, и (df=1)=9,15, p=0,0025). Изолированные геморрагические изменения не выявлялись у глубоконедоношенных детей I-II групп. Изолированные пери/интравентрикулярные кровоизлияния (ПИВК) I ст., описываемые как субэпиндимальные гематомы на фоне неизмененной эхогенности перивентрикулярных зон, имели место в единичных наблюдениях в III группе и у 10 (8,33%) детей IV группы ((df=1)=6,67, p=0,009; (df=1)=10,52, p=0,001, и (df=1)= 6,67, p=0,009 при сравнении IV группы с I, II и III, соответственно). Отмечена тенденция к большей частоте встречаемости у детей I и II групп ПИВК III степени. ПИВК IV степени были диагностированы у 5 (5,26%) глубоконедоношенных детей I группы, однако у 2 доношенных детей (1,67%), перенесших тяжелую асфиксию в родах, также было констатировано развитие ПИВК IV степени, с прорывом в паренхиму мозга, что впоследствии было верифицировано при КТ головного мозга.
У пациентов I группы выявляемые изменения были двусторонними в 35 (74,47%) наблюдениях, с статистически значимо большей частотой по сравнению с детьми II, III и IV групп, где таковая составила 52,83%, 40,54% и 40,91% от числа детей с ПИВК, соответственно (p<0,05). Сочетанные изменения встречались у 46 (60,53%) детей I группы, с статистически значимо более высокой частотой, чем у детей II, III и IV групп (p<0,03).
Известно, что возникновение подавляющего большинства ПИВК приурочено к раннему неонатальному периоду, тогда как ишемические изменения, связанные с реализацией отсроченных механизмов гибели нейронов и глиальных элементов, часто становятся очевидными на НСГ лишь на 2-3 неделе жизни и далее. Известно также, что клиническая симптоматика ПИВК I-II степени крайне скудна, неспецифична, и НСГ является основным методом их диагностики. Поэтому, несмотря на наличие клинических симптомов ПП ЦНС, структурные изменения при первичной НСГ не выявлялись у 5(2,62%) и 18 (15,0%) детей III и IV групп соответственно ((df=1)=9,95, p=0,002 (df=1)=14,1, p=0,0002 (df=1)=16,5, p=0,000 при сравнении IV группы с I, II и III).
Степень тяжести структурных изменений также имела достоверную взаимосвязь с ГВ обследованных детей ((df=12)=157,22; p=0,000). Доля патологических изменений легкой степени была статистически значимо меньшей у детей I группы по сравнению с другими группами (1% vs 21%, 39% и 28% во II, III и IV группах, соответственно, p<0,0001). Наибольшая частота легких структурных изменений имела место у детей III группы (39%) ((df=1)=38,46, p=0,000, (df=1)=4,5, p=0,034 и (df=1)=11,77, p=0,001 при сравнении III группы с I, II и IV).
Изменения средней степени тяжести встречались во II и III группах c идентичной частотой (51% и 50%), статистически значимо превышавшей таковую в I группе (36%) ((df=1)=4,65, p=0,031 и (df=1)=4,43, p=0,035 при сравнении I группы со II и III). Частота изменений средней степени была наименьшей среди детей IV группы (28%) ((df=1)=13,19, p=0,0003 и (df=1)=13,91, p=0,0002 при сравнении IV группы с II и III).
Структурные повреждения тяжелой степени с статистически значимо большей частотой (p<0,000) выявлялись у детей I группы (62%) по сравнению с детьми II, III и IV групп (26%, 8 и 29%), соответственно ((df=1)=24,35, p=0,000; (df=1)=86,2, p=0,000 и (df=1)=20,42, p=0,000 при сравнении I группы со II, III и IV).
Особенности НСГ-картины в раннем неонатальном периоде в зависимости от клинической тяжести ПП ЦНС.
В целом, характер выявляемых структурных изменений статистически значимо ассоциировался с тяжестью ПП ЦНС, установленного на основании совокупности критериев согласно Классификации ((df=6)=35,97, p=0,000). Структурные изменения в раннем неонатальном периоде статистически значимо чаще отсутствовали у пациентов с клиникой легкого ПП ЦНС - у 18 (11,84%) детей ((df=1)=10,01, p=0,002 и (df=1)=15,41, p=0,0001 при сравнении групп с ПП ЦНС легкой ст. со средней и тяжелой ст., соответственно (таб.8).
Ишемические изменения имели место практически у половины обследованных детей, с сопоставимой частотой при поражениях различной степени тяжести. Вместе с тем, сочетанные изменения статистически значимо чаще встречались при поражениях средней и тяжелой степени ((df=1)=4,03, p=0,045 и (df=1)=10,09, p=0,0015 при сравнении группы с ПП ЦНС легкой ст. с группами со средними и тяжелыми поражениями).
Таб.8. Характер структурных изменений церебральных структур по данным НСГ в раннем неонатальном периоде у детей с ПП ЦНС различной степени тяжести.
НСГ без патологии | Ишемические изменения | Геморрагические изменения | Изменения смешанного характера | |
ПП ЦНС легкой ст., n=152 | 18 (11,84%)* | 78 (51,32%) | 9 (5,92%)* | 47 (30,92%)* |
ПП ЦНС средней ст., n=211 | 7 (3,32%)* | 116 (54,98%) | 1 (0,47%)* | 87 (41,23%)* |
ПП ЦНС тяжелой ст., n=145 | 1 (0,69%)* | 69 (47,59%) | 4 (2,76%) | 71 (48,97%)* |
*p<0,001
Однако частота тяжелых геморрагических изменений по данным НСГ была статистически значимо ниже, чем частота тяжелых ПП ЦНС, диагностированных на основании комплексных клинико-инструментальных критериев, а частота встречаемости ПИВК I-II ст. была низкой и сопоставимой у детей с ПП ЦНС средней и тяжелой степени (таб.9).
Таб.9. Частота встречаемости и степень пери-интравентрикулярных кровоизлияний в зависимости от клинической тяжести церебрального поражения.
ПИВК I ст. | ПИВК II ст. | ПИВК III ст. | ПИВК IV ст. | |
ПП ЦНС легкой ст., n=152 | 54 (35,53%) | 1 (0,66%) | 0 | 0 |
ПП ЦНС средней ст., n=211 | 55 (26,07%) | 32 (15,17%) | 1 (0,47%) | 0 |
ПП ЦНС тяжелой ст., n=145 | 12 (8,28%) | 34 (23,45%) | 21 (14,48%) | 8 (5,52%) |
Таким образом, клинические проявления ПП ЦНС были обусловлены именно наличием тяжелой ишемии, как диффузного пролонгированного во времени процесса. В то же время, у 1 ребенка с ПИВК III ст. клиническая симптоматика соответствовала критериям поражения средней ст. тяжести. Таким образом, данные НСГ являются одним из основополагающих, но не абсолютно надежным критерием оценки тяжести церебральных поражений, и не может быть единственным критерием диагноза.
Динамика НСГ-картины в неонатальном периоде в группах сравнения статистически значимо ассоциировались с ГВ и интегральной тяжестью поражения ЦНС ( (df=6)=32,3; p=0,000, и (df=4)=86,39; p=0,000).
Доля детей со стабильной ультразвуковой картиной была сопоставимой в I, II и IV группах, и статистически значимо меньшей по сравнению с пациентами III группы (p<0,02). Развитие в динамике ПИВК, вентрикуломегалии и/или кист ПВЛ, степень и распространенность которых изменила изначальную оценку тяжести ПП ЦНС, с статистически значимо большей частотой отмечалась у детей II и IV групп, 21,4% и 25% (p<0,001). То есть у четверти обследованных детей с различными отклонениями в неврологическом статусе вследствие ПП ЦНС, структурные изменения по данным НСГ в раннем неонатальном периоде не выявлялись. В I группе отрицательная динамика в виде появления структурных изменений отмечались лишь у 9 (11,84%) пациентов, с меньшей частотой по сравнению со II группой (26, или 21,5%), однако различия не достигали степени статистической значимости. Частота нарастания степени ПИВК, появления или увеличения дилатации желудочков и субарахноидальных пространств, формирования кист ПВЛ у детей I-III групп статистически значимо увеличивалась с уменьшением гестационного возраста ((df=4)=10,3; p=0,01). Однако у доношенных детей IV группы доля таких детей статистически значимо превышала таковую в III группе ((df=1)=9,79; p=0,002). В целом по выборке отрицательная динамика ультразвуковой картины отмечалась у 31,7% детей, не позволяя в раннем неонатальном периоде однозначно трактовать степень структурного повреждения головного мозга.
Анализ взаимосвязи динамической трансформации НСГ- картины и степени тяжести церебрального поражения (по данным комплексного обследования) показал, что при ПП ЦНС легкой степени в 90,14% наблюдений НСГ-картина на протяжении всего периода наблюдения в стационаре стабильна. У 12 (1,89%) детей в динамике отмечено появление ПИВК I степени или начальной/умеренной вентрикуломегалии. У детей с ПП ЦНС средней степени доля детей с появлением структурных изменений за пределами неонатального периода несколько возрастала, не достигая степени статистической значимости. Нарастание структурных изменений имело место у 17 (8,06%) пациентов, с большей частотой, чем у детей с ПП ЦНС легкой степени ((df=1)=6,28; p=0,012). Отрицательная динамика НСГ картины с большей частотой отмечалась у детей с ПП ЦНС тяжелой степени (68,97%) ((df=4)=86,39; p=0,000). При ишемических и смешанных поражениях динамика характеризовалась образованием кист ПВЛ и/или пассивной нормотензивной вентрикуломегалией и расширением субарахноидальных пространств за счет субатрофических процессов. При ПИВК IIIст. отмечалось формирование и прогрессия постгеморрагической вентрикуломегалии, при окклюзии ликворных путей- гидроцефалии, и порэнцефалических кист при паренхиматозных кровоизлияниях.
Частота формирования постишемических кист была статистически значимо связана как с ГВ ((df=3)=12,97,p=0,005), так и с интегральной тяжестью церебрального поражения ((df=2)=138,8 ,p=0,000 , таб.10).
Таким образом, структурные изменения головного мозга на протяжении первых недель жизни, выявляемые при динамическом НСГ-обследовании, претерпевали существенную трансформацию, что в ряде случаев изменяло наши представления о тяжести перенесенного перинатального поражения головного мозга.
Компьютерная томография и МРТ головного мозга у детей различного ГВ с ПП ЦНС были применены у 89-ти детей нашей выборки. У 63(70,78%) больных данные КТ выявляли грубые структурные нарушения в виде мультикистозной лейкоэнцефаломаляции или ПВЛ, глиоза и атрофических изменений коры головного мозга, что согласовалось с тяжестью клинической картины поражения ЦНС. Однако, 2-х детей с ПП ЦНС средней ст., но выраженной задержкой ПМР, и 1 ребенка с ПП ЦНС тяжелой ст. и атонически-астатической формой ДЦП в сочетании с резистентной к терапии вторичной симптоматической эпилепсией при проведении КТ, а затем- МРТ головного мозга, помимо типичных посгипоксически-ишемических повреждений были выявлены пороки развития головного мозга (агенезия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка и микрополигирии теменных долей). Напротив, у 1 ребенка IV группы с дебютом инфантильных спазмов в возрасте 5 мес., на КТ выявлялась легкая асимметричная вентрикуломегалия. Из 10 детей с прогрессирующей постгеморрагической гидроцефалией и соответствующими изменениями на томограммах, у 2-их после проведения шунтирующей операции к 11 мес. ПМР соответствовало возрасту. В то время как в остальных 8 наблюдениях исход был в различной степени неблагоприятным - от формирования спастической диплегии и относительно сохранного психического и предречевого развития, до формирования вторичной микроцефалии и спастического тетрапареза с выраженным нарушением ПМР. Таким образом, характер структурных изменений ГМ при проведении углубленного нейровизуализирующего обследования в большинстве случаев согласовался с клиническими данными, однако имели место и случаи резкого расхождения клинических данных и результатов КТ/МРТ.
Таб.10. Частота встречаемости постишемических кист у детей различного ГВ в зависимости от тяжести ПП ЦНС.
Группа | Степень тяжести ПП ЦНС | Кист нет | ПВЛ |
I группа, ГВ 23-28 нед., n=76 | ПП ЦНС легкой ст., n=0 | 0 | 0 |
ПП ЦНС средней ст., n=38 | 35(92,1%) | 3(7,9%) | |
ПП ЦНС тяжелой ст., n=38 | 23(60,53%) | 15(47,37%) | |
Итого | 58 (76,32%) | 18(23,68%) | |
II группа, ГВ 29-32 нед., n=121 | ПП ЦНС легкой ст., n=32 | 32(100%) | 0 |
ПП ЦНС средней ст., n=51 | 46(90,2%) | 5(9,8%) | |
ПП ЦНС тяжелой ст., n=38 | 16(42,1%) | 22(57,9%) | |
Итого | 94(77,69%) | 27(22,31%) | |
III группа, ГВ 33-36 нед., n=191 | ПП ЦНС легкой ст., n=82 | 82(100%) | 0 |
ПП ЦНС средней ст., n=85 | 80(94,12%) | 5(5,88%) | |
ПП ЦНС тяжелой ст., n=24 | 11(45,83%) | 13(54,17%) | |
Итого | 173(90,58%) | 18(9,42%) | |
IV группа, ГВ 73-41 нед., n=120 | ПП ЦНС легкой ст., n=38 | 38(100%) | 0 |
ПП ЦНС средней ст., n=37 | 35(94,59%) | 2(5,41%) | |
ПП ЦНС тяжелой ст., n=45 | 28(62,22%) | 17(37,78%) | |
Итого | 101(84,17%) | 19(15,83%) | |
В целом по выборке | 426 | 82 |
Прогностическое значение данных нейровизуализации. В нашей работе КТ и МРТ проводились преимущественно за пределами неонатального периода, поэтому при оценке прогностического значения данных нейровизуализации в качестве критериев прогноза изучали именно результаты НСГ-обследования новорожденных. С целью выделения ранних маркеров риска нарушения ПМР мы анализировали взаимосвязь отдельных критериев оценки данных НСГ с неврологическими исходами к концу первого года жизни методом анализа таблиц сопряженности, вычисляя абсолютный и относительный риск неблагоприятных исходов ПП ЦНС к СВ 1 год. В число анализируемых факторов были включены: (1) характер структурного поражения ЦНС (ишемическое, ишемически-геморрагическое); (2) наличие и распространенность кист ПВЛ, (3) наличие и степень ПИВК, (4) наличие и степень вентрикуломегалии. Неврологические исходы были распределены на 4 варианта: 1- ПМР соответствует норме, 2- ДЦП, 3 ПМР- соответствует возрастной норме и судороги; 4- ДЦП и судороги.
Характер структурного поражения, не имел статистически значимой связи с неврологическим исходом к концу 1 года жизни (при анализе таблиц сопряженности, (df=6)=10,03, p=0,35). Степень структурных повреждений, как ишемического, так и геморрагического характера, статистически значимо ассоциировалась с формирование более тяжелых неврологических отклонений в исходе ПП ЦНС ((df=12)=188,06, p=0,000, таб.11).
Таб.11. Исходы ПП ЦНС к СВ 1 год в зависимости от степени ишемических изменений по данным НСГ в раннем неонатальном периоде.
ПМР соответствует норме,n=342 | ДЦП, n=47 | ПМР- по возрасту, судороги, n=11 | ДЦП, судороги, n=34 | |
Патологии не выявлено | 19 | 0 | 1 | 0 |
ЦИ I ст. | 110 | 2 | 1 | 2 |
ЦИ II ст. | 160 | 12 | 4 | 7 |
ЦИ III ст. | 53 | 33 | 5 | 25 |
Итого | 342 | 47 | 11 | 34 |
Все исходы, кроме нормального уровня развития при отсутствии судорожных приступов при проспективном наблюдении, рассматривали как неблагоприятные. Доля неблагоприятных исходов последовательно возрастала при увеличении степени тяжести выявляемых ишемических изменений. Однако отсутствие патологических изменений не исключало возможности неблагоприятного исхода, равно как и выявление нейросонографических признаков, рассматривавшихся как церебральная ишемия II-III степени, не исключало возможности благоприятного исхода.
У детей без патологических изменений на НСГ или с признаками ЦИ I ст., абсолютный риск (АР) неблагоприятого исхода составил 0,05, или 5%. У детей с признаками ЦИ II ст. АР был статистически значимо выше и составил 0,126 ( (df=1)=5,04, p=0,024), при этом повышение абсолютного риска (ПАР) составило 0,08. Относительный риск (ОР) неблагоприятного исхода при сравнении детей без патологии на НСГ/ЦИ I ст. и пациентов с ЦИ II ст. составил 0,4; при этом повышение ОР у детей с ЦИ II ст. составило 0,6.
АР неблагоприятных исходов среди пациентов с признаками ЦИ III ст. составил 0,54, или 54%, статистически значимое повышение АР по сравнению с детьми с ЦИ II ст. составило 0,414 ( (df=1)=41,08, p=0,000). ОР неблагоприятного исхода равнялся 4,28, то есть риск неблагоприятного исхода у детей с ЦИ III ст. был в 4,3 раз выше, нежели при ишемических изменениях средней степени тяжести.
При этом, при выраженных ишемических изменениях в неонатальном периоде, абсолютная вероятность благоприятного исхода составляла 0,46, или 46%. Этот показатель существенно выше, чем при вычислении его для интегральной оценки клинической тяжести, учитывающей не только нейросонографические, но и другие клинические и инструментальные критерии оценки степени тяжести поражения ЦНС. Этот факт доказывает необходимости использовать комплекс клинико-инструментальных факторов для повышения точности прогноза вероятного исхода.
Известно, что наличие кист ПВЛ повышает риск неблагоприятного исхода церебрального поражения, и наши данные подтвердили это положение, так как диагностированные кисты ПВЛ у обследованных детей статистически значимо ассоциировалось с последующим формированием ДЦП и возникновением эпилепсии на первом году жизни ((df=3)=120,24, р=0,000).
Абсолютный риск (АР) формирования ДЦП у детей без кист ПВЛ составил 0,1, или 10%, тогда как АР у детей с ПВЛ был статистически значимо выше, и составил 0,61, или 61% ((df=1)=108,75, p=0,000). Повышение абсолютного риска формирования инвалидизирующих двигательных нарушений при наличии кист ПВЛ составило 0,51. ОР формирования ДЦП составил, соответственно, 6,1, то есть имело место повышение относительного риска формирования ДЦП при наличии кист в 5,1 раза.
Абсолютный риск возникновения судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами неонатального периода у детей без кист ПВЛ составил 0,053, или 5,3%, тогда как у детей с кистами он был статистически значимо большимЦ 0,35, или 35% ( (df=1)=57,6, p=0,000). Снижение АР при отсутствии кист составило 0,29. Относительный риск (ОР) дебюта судорожных приступов детей с кистами и без таковых составил 6,55. Отсутствие кист на протяжении неонатального периода снижало ОР в 5,55 раз. Однако, несмотря на статистически значимое повышение риска неблагоприятного исхода ПП ЦНС у детей с ПВЛ, наличие кист не исключало возможности нормального развития ребенка, среди 75 детей с кистами ПВЛ, 29 или 38,67% пациентов не имели отклонений в ПМР и судорожных приступов за пределами первого года жизни. Вместе с тем, среди 10 детей с возникшими за пределами неонатального периода судорожными приступами, у 9 (90%) кист ПВЛ не отмечалось, лишь у 1 больного этой группы в первые недели жизни отмечались постишемические кисты на протяжении двух долей мозга.
Наиболее неблагоприятный исход ПП ЦНС (ДЦП в сочетании с вторичной симптоматической эпилепсией) с статистически значимо большей частотой встречался у детей с распространенными кистозными изменениями ((df=3)=120,24, p=0,000). Тем не менее, у 9 (26,5%) больных, то есть у четверти пациентов с тяжелыми спастическими формами ДЦП кист ПВЛ при динамическом обследовании не отмечено. Объяснением этому может быть нечувствительность метода НСГ к таким вариантам тяжелого ишемического церебрального повреждения, как селективный нейрональный некроз, и некистозное повреждение перивентрикулярного белого вещества (Volpe J.J.,2004).
Степень ПИВК статистически значимо ассоциировалась с риском неблагоприятного исхода церебрального поражения ((df=12)=45,26, p=0,000). При этом прямого соответствия тяжести отклонений ПМР от степени ПИВК выявлено не было. Среди детей, не имевших ПИВК, доля благоприятных исходов составила 82,72%, однако у 16 (6,58%) из них в исходе имело место формирование ДЦП в сочетании с вторичной симптоматической эпилепсией, в том числе в 3-х наблюдениях- резистентной к терапии 2-мя антиконвульсантами. Очевидно, что в этих случаях степень выраженности результирующих отклонений в неврологическом статусе определялась постишемическими повреждениями.
Исходы у детей ПИВК I ст. также в подавляющем большинстве были благоприятными, в случае неблагоприятного исхода тяжесть последствий ассоциировалась с перенесенной перинатально тяжелой ишемией церебральных структур. Наибольшую вариабельность исходов продемонстрировали дети с ПИВК II ст., при этом имела место тенденция к большей частоте самых неблагоприятных исходов - формирования ДЦП в сочетании с эпилепсией, отмеченных в 10,34% наблюдений, однако тенденция не достигала степени статистической значимости. У пациентов с ПИВК III-IV ст. частота встречаемости благоприятного исхода (37,93%) была сопоставима с частотой формирования ДЦП (34,48%). Частота возникновения судорожных приступов за пределами неонатального периода не зависела от степени ПИВК.
Механизмы формирования вентрикуломегалии (ВМ) в восстановительном периоде ПП ЦНС могут существенно различаться в зависимости от характера постгипоксического поражения ЦНС. ВМ может быть активной вследствие ПИВК/ИВК, и гиперсекреции ликвора и/или замедления его резорбции, а также наличия окклюзии. В тоже время, ВМ может являться вариантом постишемической трансформации (пассивная ВМ в исходе ПВЛ). Различные механизмы, лежащие в основе формирования ВМ, создают предпосылки для высокой вариабельности последующих неврологических исходов, в целом, имевших неслучайный характер распределения ((df=9)=59,39, p=0,000). Наиболее высокая вариабельность исходов отмечалась у детей с начальной и выраженной ВМ. Однако наличие любой степени расширения желудочковой системы не исключало благоприятного исхода церебрального поражения.
Таким образом, отдельные компоненты оценки характера и степени структурного повреждения церебральных структур статистически значимо ассоциируются как с клинической тяжестью симптоматики ПП ЦНС, так и с его исходом к СВ 1 год, однако надежная оценка степени структурного повреждения подразумевает учет совокупности характеристик НСГ-картины, и только такая оценка должна приниматься как необходимый базовый критерий комплексной оценки тяжести ПП ЦНС в соответствии Классификацией перинатальных поражений центральной и периферической нервной системы у новорожденных. При этом, прогностическое значение данных нейровизувализации, рассматриваемых изолированно, вне комплекса критериев интегральной оценки тяжести клинического поражения ЦНС, весьма ограничено.
4. Электроэнцефалография в диагностике и прогнозе исходов ПП ЦНС у детей различного срока гестации
В возрасте от зачатия 36-41 нед. ЭЭГ-обследование было выполнено 236 детям, подвыборка не имела достоверных отличий от выборки в целом как по основным характеристикам, так и по клинико-анамнестическим данным. Неонатальные судороги в анамнезе имели 96 (40,7%), кисты ПВЛ были визуализированы у 51 (21,6%) пациентов.
4.1.Сравнительная характеристика экспертной визуальной оценки ЭЭГ-паттерна сна в СВ 36-41нед.
Степень нарушения функционального состояния ЦНС, оцененная по типу ЭЭГ-патерна, была статистически значимо взаимосвязана с ГВ обследованных детей ( (df=12)=34,69; p=0,0005).
Первый тип ЭЭГ-паттерна (лнорма) был зарегистрирован лишь у 1 (3,57%) ребенка IV группы, и не встречался у недоношенных детей. Доля пациентов со вторым типом паттерна (лзадержка созревания) в III и IV группах статистически значимо превышала таковую среди глубоконедоношенных детей I и II групп. Третий тип (лнарушение созревания) отмечался с сопоставимой частотой у детей I, II и IV групп сравнения (в 48,21%, 42,86, 46,43% наблюдений, соответственно). Частота данного паттерна в III группе составляла 63,12% и статистически значимо превышала таковую в других группах (p<0,02). Четвертый тип (лпатология) регистрировался в I и II группах с статистически значимо более высокой частотой, нежели у детей III группы, ((df=1)=15,87, p=0,001 и (df=1)=22,13, p=0,000, при сравнении III группы с I и II, соответственно). Различия с IV группой не достигали степени статистической значимости. Пятый тип (лугнетение БЭА) был зарегистрирован у 1 (1,78%), 2 (4,1%) и 2 (1,94%) пациентов I, II и III групп.
У 9 детей I группы регистрировался II тип ЭЭГ-паттерна, характеризующий удовлетворительное функциональное состояние ЦНС, и правильный ход онтогенетического становления БЭА головного мозга с отдельными признаками незрелости, тогда как степень тяжести ПП ЦНС по клиническим и НСГ-критериям трактовалась как средняя или тяжелая. То есть в отсутствии данных о функциональном состоянии мозга имела место гипердиагностика степени тяжести ПП ЦНС, и следовательно, более пессимистический прогноз в отношении отдаленного исхода.
Соотношение данных нейровизуализации и клинической тяжести ПП ЦНС с типом ЭЭГ в СВ 36-41 нед. от зачатия.
Степень нарушения функционального состояния мозга, оцененная по ЭЭГ-паттерну сна, была статистически значимо связана с наличием кистозных полостей ( df(4)=53,8; p=0,000).
У детей с диагностированной кистозной трансформацией ишемических изменений (n=51) отмечались нарушения функционального состояния головного мозга большей степени тяжести. Однако наличие кист ПВЛ все же не исключало относительно удовлетворительного функционального состояния ЦНС у 4 детей с II типом ЭЭГ-паттерна, и умеренно выраженных его нарушений у 15 детей с III типом. Взаимосвязи с локализацией и распространенностью кист ПВЛ при первичном обследовании выявлено не было.
Неонатальные судороги. Среди обследованных детей с НС (n=96) отмечались статистически значимо более тяжелые нарушения ЭЭГ-паттерна (df(4)=42,93); IV тип фонового паттерна ЭЭГ регистрировался у детей с НС в анамнезе в 4,8 раз чаще, 44,8% vs 9.3% у детей без НС, соответственно.
Клиническая тяжесть поражения ЦНС. Степень нарушения ЭЭГ паттерна и тяжести ПП ЦНС, определенной на основании традиционной комплексной клинико-инструментальной оценки, были статистически значимо взаимосвязаны (df(8)=84,32; p=0,000). Однако распределение типов ЭЭГ в группах сравнения не имело абсолютного соответствия с установленной тяжестью ПП ЦНС. Наиболее грубые изменения (V тип ЭЭГ) паттерна ЭЭГ сна встречались только у детей с ПП ЦНС тяжелой степени, а частота встречаемости ЭЭГ-паттерна II типа, характеризующего правильную динамику формирования БЭА с негрубой задержкой созревания, последовательно нарастала при уменьшении тяжести поражения ((df=1)=6,39; p=0.01 при сравнении ПП ЦНС тяжелой и средней ст., и (df=1)=11,3; p=0.001 при сравнении ПП ЦНС тяжелой и легкой ст.).
Таб. 12. Частота встречаемости различных типов ЭЭГ в СВ 36-41 нед от зачатия в зависимости от степени тяжести ПП ЦНС.
I тип | II тип | III тип | IV тип | V тип | ||
ПП ЦНС легкой ст., n=53 | Абс. | - | 17 | 34 | 2 | - |
% | - | 32,08* | 64,15 | 3,77* | - | |
ПП ЦНС средней ст., n=98 | Абс. | 1 | 23 | 66 | 8 | - |
% | 1,02 | 23,47* | 67,35 | 8,16* | - | |
ПП ЦНС тяжелой ст., n=85 | Абс. | - | 8 | 26 | 46 | 5 |
% | - | 9,41 | 30,59 | 54,12 | 5,88 | |
*p<0.05
Вместе с тем, среди 85 детей с ПП ЦНС тяжелой ст. фоновый ЭЭГ-паттерн сна у 8 (9,41%) детей соответствовал II типу- задержке созревания, то есть отражал относительно хорошее функциональное состояние головного мозга. Тогда как в группе с ПП ЦНС легкой степени имела место высокая частота (34, или 64,15%) регистрации III типа ЭЭГ, а у 2 (3,77%) пациентов регистрировался IV тип - патология, свидетельствующий о серьезных нарушении функционального состояния ЦНС при на отсутствии грубых структурных повреждений головного мозга. То есть, у детей с большей степенью тяжести ПП ЦНС степень нарушения функционального состояния ЦНС, определенная по ЭЭГ-критериям, совпадала с клинической оценкой ПП ЦНС, тогда как при ПП ЦНС легкой степени в существенном числе наблюдений имело место резкое рассогласование определения степени тяжести поражения головного мозга по клинико-инструментальной и электрофизиологической оценке. Поэтому следует считать доказанным необходимость дополнения принятых алгоритмов оценки степени тяжести перинатального поражения головного мозга функциональными ЭЭГ-критериями.
Взаимосвязь тип ЭЭГ-паттерна сна в СВ 36-41 нед. с исходами ПП ЦНС к СВ 1 год и количественной оценкой ПМР по шкале Н. Бейли (II редакция).
Исходы ПП ЦНС к СВ 1 год были известны для 217 детей из 236, обследованных методом ЭЭГ-мониторинга в СВ 36-41 нед. Все исходы классифицировали на 4 категории: 1- ПМР- по возрасту, судорог нет (n=169); 2-ДЦП, судорог не отмечено (n=26); 3 эпилепсия на фоне соответствующего возрасту/темповой задержки стато-моторного развития -(n=5); 4- ДЦП, вторичная симптоматическая эпилепсия (n=17).
Исходы ПП ЦНС к СВ 1 год были статистически значимо взаимосвязаны со степенью нарушения функционального состояния мозга по данным ЭЭГ в неонатальном периоде (df(12)=99,1, p=0,000, таб.13).
Частота неблагоприятных исходов статистически значимо возрастала при увеличении степени нарушения функционального состояния головного мозга, оцененного по совокупности характеристик фонового ЭЭГ паттерна в СВ 36-41 нед. Регистрация ЭЭГ паттерна I и II типа имела абсолютно благоприятное прогностическое значение, независимо от ГВ и степени тяжести перенесенного ПП ЦНС, наличия в анамнезе НС и выявляемых кист ПВЛ. Наибольшая вариабельность исходов имела место среди детей с III типом ЭЭГ-паттерна.
Таб. 13. Взаимосвязь исходов ПП ЦНС в СВ 1 год со степенью нарушения функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ в СВ 36-41 нед от зачатия.
ПМР по возрасту, судорог нет, n=169 | ДЦП, n=26 | Эпилепсия, Двигательных нарушений нет, n=5 | ДЦП, Эпилепсия, n=17 | |||||
Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | |
I тип | 1 | 0,59 | - | - | - | - | - | - |
II тип | 46 | 27,22 | - | - | - | - | - | - |
III тип | 105 | 62,13 | 8 | 30,77 | 1 | 20 | 2 | 11,76 |
IV тип | 17 | 10,06 | 16 | 61,54 | 4 | 80 | 13 | 76,47 |
V тип | - | - | 2 | 7,69 | - | - | 2 | 11,76 |
В отечественной практике отсутствуют исследования, включающие количественную оценку психомоторного развития по шкале Н. Бейли в соотношении с данными ЭЭГ-обследования. Мы проанализировали соотношение Индексов моторного (PDI) и ментального (MDI) развития при обследовании в СВ 1 год с типом ЭЭГ-паттерна в СВ 36-41 нед. Соответствие PDI диапазону, оценивающему уровень моторного развития, значимо коррелировало со степенью нарушения функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ паттерна (Spearman Rank R=0,64; t=11.47, p=0.000). Степень задержки моторного развития в СВ 1 год нарастала при увеличении степени нарушения функционального состояния головного мозга, выявляемого в неонатальном периоде, при этом I и II типы ЭЭГ-паттерна показали абсолютно надежную взаимосвязь с объективно количественно оцененным благоприятным исходом.
Для оценки по ментальной субшкале в целом, имела место аналогичная закономерность. Распределение МDI по диапазонам, оценивающим уровень психического развития также статистически значимо коррелировало со степенью нарушению функционального состояния ЦНС, диагностированному по типу ЭЭГ паттерна (Spearman Rank R=0,63; t=11.1, p=0.000). Для детей с IV и V типами ЭЭГ уровень ментального развития был снижен во всех случаях, то есть выраженные нарушения функционального состояния головного мозга в неонатальном периоде представляют серьезный риск в первую очередь, для психического развития детей, перенесших ПП ЦНС.
4.2.Сравнительная характеристика экспертной визуальной оценки ЭЭГ-паттерна сна в СВ 44-46 нед.
Для увеличения диагностической и прогностической информативности метода ЭЭГ были проанализированы результаты обследования детей 393 в СВ 44-46 нед. от зачатия, из них 223 были обследованы в динамике. Неонатальные судороги (НС) в анамнезе имели 96 (40,7%), кисты ПВЛ были визуализированы у 51 (21,6%) пациентов.
В целом, к СВ 44-46 нед. степень тяжести нарушения функционального состояния мозга, оцененная по типу ЭЭГ паттерна, сохраняла достоверную взаимосвязь с ГВ обследованных детей (df(12)=76,18, p=0,000). При этом более половины детей I, II и III группы (50,85%, 51,43% и 68,03%, соответственно) продемонстрировали характеристики БЭА, соответствующие сохранному, правильному онтогенетическому ходу формирования биоэлектрической активности. В то время как наиболее тяжелые нарушения функционального состояния головного мозга отмечались у доношенных детей.
Отчетливая положительная динамика функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ паттерна отмечалась во всех группах сравнения (по критерию Вилкоксона, p=0,000).
Наиболее выраженная положительная динамика интегральной оценки функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ Цпаттерна спокойного сна имела место у недоношенных детей I и II групп, рожденных на сроке гестации 32 недели и менее. При этом среди детей I группы частота встречаемости второго типа ЭЭГ-паттерна (лзадержка созревания), соответствующего относительно удовлетворительному функциональному состоянию ЦНС, увеличилась в 2,9 раз, а частота регистрации третьего (лнарушение созревания) и четвертого (лпатология) уменьшилось в 1,73 и 1,86 раз, соответственно (по критерию Вилкоксона, p=0,005). Во II группе имела место практически идентичная закономерность динамических ихменений функционального состояния ЦНС (по критерию Вилкоксона, p=0.000). У пациентов III группы сравнения положительная динамика характеризовалась достоверным увеличением частоты встречаемости второго типа ЭЭГ-паттерна в 2,96 раза, и снижением частоты регистрации паттерна третьего типа в 2,95 раза (по критерию Вилкоксона, p=0.000). Вместе с тем, более, чем у трети обследованных детей сохранялись изменения ЭЭГ, характеризующие серьезные нарушения реализации онтогенетической программы формирования БЭА в цикле сна (III и IV типы ЭЭГ-паттерна в СВ 44-46 нед.). Пациентов IV группы характеризовала в целом более медленная положительная динамика характеристик ЭЭГ, отражающая длительную персистенцию нарушений функционального состояния головного мозга, сопряженного с перенесенной перинатальной гипоксией-ишемией.
Взаимосвязь тип ЭЭГ-паттерна сна в СВ 44-46 нед. с исходами ПП ЦНС к СВ 1 год и количественной оценкой ПМР по шкале Н. Бейли (II редакция).
Исходы к СВ 1 год были известны для 368 из 393 обследованных детей. При анализе таблиц сопряженности все исходы классифицировали на 4 категории: (1) ПМР- по возрасту, судорог нет, n=278; (2) ДЦП, судорог не отмечено, n=43; (3) эпилепсия на фоне соответствующего возрасту/темповой задержки стато-моторного развития, n=12; (4) ДЦП, вторичная симптоматическая эпилепсия (n=35).
Клинически оцененные исходы к СВ 1 год были статистически значимо сопряжены со степенью нарушения функционального состояния ЦНС в неонатальном периоде, оцененной по типу фонового ЭЭГ-паттерна (df(12)=265,17, p=0,000). Доля неблагоприятных исходов статистически значимо возрастала с увеличением степени нарушения функционального состояния головного мозга в СВ 44-46 нед. Дети с I типом фонового ЭЭГ-паттерна имели абсолютно благоприятные исходы, независимо от ГВ и степени тяжести перенесенного перинатального поражения ЦНС, наличия в анамнезе НС и выявляемых кист ПВЛ. Напротив, среди детей сo II типом ЭЭГ-паттерна у 3 пациентов к СВ 1 год сформировались двигательные нарушения в виде легкой формы спастической диплегии при сохранности интеллектуального статуса пациентов. Эти пациенты были глубоконедоношенными (ГВ- 27-28 нед.), не имели кист ПВЛ, клиническая тяжесть ПП ЦНС трактовалась как средняя, в анамнезе отмечались транзиторные НС, купированные в раннем неонатальном периоде. Эти пациенты овладели самостоятельной ходьбой в интервале от 1 г.5 мес. до 1 г.9 мес. Как и при первичном обследовании, наибольшая вариабельность исходов имела место среди детей с III типом ЭЭГ-паттерна.
Анализ соотношения Индексов моторного (PDI) и ментального (MDI) развития при обследовании в СВ 1 год с типом ЭЭГ-паттерна в СВ 41-46 нед.
Распределение PDI, по диапазонам, оценивающим уровень моторного развития, статистически значимо коррелировало со степенью нарушения функционального состояния ЦНС, оцененному по типу ЭЭГ паттерна (Spearman Rank R=0,69; t=17,42, p=0.000). Степень задержки моторного развития в СВ 1 год последовательно нарастала при увеличении степени нарушения функционального состояния головного мозга, отмеченного в неонатальном периоде.
Однако среди детей с I и II типами ЭЭГ-паттерна у 3 глубоконедоношенных младенцев при клиническом уровне развития, оцененном как соответствующее СВ, результирующая объективная количественная оценка по субшкале моторного развития соответствовала диапазону лумеренная задержка. Данная субшкала включает тесты на крупную и мелкую моторику и позволяет выявить парциальную задержку развития, связанную с задержкой/нарушением развития мелкой моторики. Наибольшую вариабельность моторных исходов продемонстрировали дети с III типом паттерна, при этом 81,25% детей с III типом ЭЭГ продемонстрировали PDI в диапазонах лускоренное и лоптимальное развитие. Таким образом, данный паттерн в СВ 44-46 нед. можно рассматривать как относительно прогностически благоприятный для моторного развития. Все дети с IV и V типами ЭЭГ, за исключением 2 (4% от числа таких пациентов), имели в СВ 1 год PDI в диапазоне лумеренная и выраженная задержка развития. У 2-х пациентов с IV типом ЭЭГ на фоне моторного развития, характеризуемого PDI в диапазоне лоптимальное развитие, имела место парциальная симптоматическая эпилепсия с достигнутой медикаментозной ремиссией приступов.
Распределение МDI по диапазонам, оценивающим уровень психического развития, также статистически значимо коррелировало со степенью нарушения функционального состояния ЦНС, диагностированного по типу ЭЭГ паттерна (Spearman Rank R=0,63; t=14,61, p=0.000). Достаточно неожиданной стала оценка MDI в диапазоне лускоренное развитие у 4 пациентов с IV типом ЭЭГ паттерна в СВ 44-46 нед. Из них 2 ребенка получили также PDI в диапазоне лоптимальное развитие, то есть не имели нарушений в стато-моторном развитии. Это были уже описанные выше пациенты с симптоматической эпилепсией и медикаментозной ремиссией приступов. В отличие от первичного обследования, дети с I и II типом ЭЭГ продемонстрировали значительно более широкую вариабельность оценок MDI. И лишь III и V типы ЭЭГ были достаточно однозначно ассоциированы с MDI в диапазонах лумеренная и выраженная задержка развития. Для детей с V типом ЭЭГ уровень ментального развития был снижен во всех случаях, кроме 2-х наблюдений, у детей с легкими формами спастической диплегии. Эти пациенты продемонстрировали MDI в диапазоне лоптимальное развитие.
Таким образом, использование субшкал моторного и ментального развития шкалы Н.Бейли позволяло не только детализировать особенности развития конкретного ребенка, и диагностировать парциальные задержки/нарушения развития, но и дифференцированно анализировать прогностическую информативность интегральной оценки функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ-паттерна. Несмотря на наличие статистически значимой взаимосвязи типа ЭЭГ-паттерна в СВ 44-46 нед. с распределением по диапазонам индексов моторного и ментального развития, данные первичного обследования обладали большей определенностью в плане прогноза ментального развития.
В целом, показано неравнозначное значение характеристик фонового ЭЭГ-паттерна в СВ 36-41 нед и 44-46 нед. для прогноза стато-моторного и ментального развития в СВ 1 год. При первичном обследовании ЭЭГ-характеристики оказались в большей степени информативными в отношении уровня моторного развития к СВ 1 год. При этом I и II типы паттерна ЭЭГ были абсолютно надежно ассоциированы благоприятным, а III-V тип- с неблагоприятным прогнозом с увеличением абсолютного риска от III к V типу. Для прогноза уровня ментального развития установлена жесткая взаимосвязь IV и V типов ЭЭГ-паттерна с неблагоприятными исходами.
Положительная динамика интегральной оценки функционального состояния ЦНС по типу ЭЭГ Цпаттерна спокойного сна была более выраженной у детей, рожденных на сроке гестации 32 недели и менее. Показано статистически значимое увеличение доли II типа ЭЭГ как более прогностически благоприятного, и уменьшение частоты встречаемости III типа ЭЭГ (лнарушение формирования БЭА), среди детей с ЭНМТ и ОНМТ, что характеризовало сохранность нормального онтогенетического формирования БЭА у этой категории детей. Результаты ЭЭГ-оценки степени тяжести функциональных нарушений ЦНС не всегда однозначно совпадали с клинической и нейросонографической оценкой тяжести ПП ЦНС. При этом анализ взаимосвязи ЭЭГ-характеристик в СВ 44-46 нед. с распределением индексов моторного и ментального развития по диапазонам, характеризующим уровень развития, продемонстрировал весьма интересные закономерности, не выявленные при традиционном анализе взаимосвязи с клинической оценкой исходов ПП ЦНС и уровня ПМР. И если V тип паттерна сохранял свою абсолютную прогностическую неблагоприятность, то IV тип паттерна в СВ 44-46 нед. мог ассоциироваться как с выраженной задержкой/нарушением психического и моторного развития, так и с лускоренным ментальным развитием в сочетании с лоптимальным развитием или лумеренной задержкой моторного развития. Тогда как I тип ЭЭГ в СВ 44-46 нед., в отличие от первичного обследования, предполагавшего абсолютно благоприятный исход, ассоциировался с благоприятным моторным, и крайне вариабельным ментальным исходом в СВ 1 год.
Полученные данные позволяют включать оценку характеристик БЭА головного мозга в диагностику и прогноз исходов ПП ЦНС различного генеза, с учетом нозологической неспецифичности данных ЭЭГ. При этом дополнение принятых критериев оценки степени тяжести и прогноза исходов церебрального повреждения нейрофизиологическими характеристиками открывает серьезные перспективы в изучении клинической эффективности нейротропной терапии у новорожденных в неонатальном периоде.
4. Результаты II -го этапа исследования.
4.1. Выбор критериев оценки эффективности терапевтического вмешательства у новорожденных.
По современным представлениям, эффективность терапевтического вмешательства с позиций доказательной медицины оценивается с учетом исхода заболевания. Корректное решение этой задачи для новорожденного предполагает проведение проспективного наблюдения как минимум, на протяжении первого года жизни ребенка с комплексной объективной клинико-инструментальной оценкой состояния здоровья (физического и нервно-психического развития). При этом необходимо учитывать не только конечную точку оценки - например, скорректированный возраст 1 год жизни для недоношенных детей различного гестационного возраста, но и профиль динамических изменений изучаемых характеристик на протяжении всего периода наблюдения. Такой подход позволяет не только оценивать общий эффект терапии, но и определять сроки нормализации/улучшения изучаемых параметров. В качестве критериев для оценки эффективности терапии препаратом Цитофлавино были взяты такие параметры, как: 1) результаты динамического инструментального и лабораторного мониторинга, являющиеся общепринятыми для неонатальной реанимации и интенсивной терапии, применяемые традиционно для оценки общего клинического состояния новорожденных, 2) характер и длительность респираторной поддержки (в том числе, ИВЛ), 3) длительность пребывания в ОРИТ и лечения в стационарных условиях в целом. Дизайн изучения клинической эффективности препарата Цитофлавин был определен на основании анализа данных клинического, нейровизуализирующего, нейроиммунохимического и ЭЭГ-обследований, полученных нами на I этапе работы, и стал частью мультицентровых рандомизированных клинических испытаний препарата.
Патогенетическое обоснование применения препарата Цитофлавин для профилактики и лечения церебральной гипоксии-ишемии у недоношенных новорожденных.
Экспериментальные исследования механизмов постгипоксического поражения ЦНС свидетельствуют о том, что своевременное фармакологическое вмешательство в каскад инициированных гипоксией патологических процессов может, в ряде случаев, предотвратить повреждение клеток нервной ткани, ограничить очаг поражения и улучшить неврологический исход (P.Lipton, 2005). Промежуток времени - Утерапевтическое окноФ, в течение которого фармакологическое вмешательство с церебропротекторной целью может оказаться эффективным, варьирует от 2 до 48 часов после гипоксически-ишемического воздействия. Критериями оптимального метаболического цитопротектора являются влияние на клеточный метаболизм, ионный гомеостаз, мембраностабилизирующее, мембранопротективное и антиапоптотическое действие, улучшение отдаленного прогноза заболевания, известные механизмы действия, установленные в эксперименте и подтвержденные в клинике с позиций доказательной медицины (В.В.Афанасьев, 2005-2010).
В настоящее время в качестве наиболее перспективных нейропротекторов изучаются лекарственные препараты и их комбинации, поддерживающие анаэробную продукцию макроэргов в условиях дефицита кислорода и обладающих антиоксидантной активностью. Этим критериям соответствует комплексный парентеральный сукцинатсодержащий отечественный препарат Цитофлавино. В состав препарата входит сукцинат натрия, инозит, рибофлавин и никотинамид. Особенностью фармакологического эффекта препарата является комплексное корригирующее воздействие на внутриклеточный энергетический обмен как в условиях тканевой гипоксии-ишемии, так и в период постишемической реперфузии, характеризующийся активацией процессов свободно-радикального окисления. (А.И.Федин с соавт., 2004 Г.А.Ливанов с соавт., 2004, Михельсон В.А., 2006). Суммарные эффекты компонентов препарата обуславливают его фармакологическую активность, которая реализуется в виде: 1) неконкурентного торможения НМДА рецепторов; 2) усиления функции трофических систем головного мозга; 3) стимуляции гликолиза; 4) обеспечения активации и хода взаимосвязанных метаболических реакций в цитоплазматическом комплексе путем доставки НАД+, ФАД и сукцината, и активации утилизации последнего в дикарбоновой части цикла Кребса.
4.2.Методология исследования и краткая клинико-анамнестическая характеристика обследованных детей.
Задачей исследования стала оценка эффективности раннего (в первые 2-6 часов после рождения) применения раствора для внутривенного введения Цитофлавина в качестве метаболического нейропротектора у 120 новорожденных недоношенных детей (73-мальчиков и 47 девочек), с ГВ от 28 до 36 недель, массой тела при рождении 1060-3150 г. (1781,7508,98), ростом от 25 до 50 см (40,63,93). Все дети перенесли церебральную гипоксию-ишемию II-III степени и нуждались в проведении интенсивной терапии в остром периоде постнатальной адаптации. У всех женщин, дети которых были включены в исследование, акушерско-гинекологический анамнез был отягощен. Осложненное течение настоящей беременности отмечено в 100% случаев. Предварительный отбор пациентов по первичным критериям: срок гестации, оценка по шкале Апгар, тяжесть неврологических и кардио-респираторных нарушений при рождении осуществляли на предрандомизационном этапе в ОРИТ №1 Городской Больницы №8 ДЗ г. Москвы. Для рандомизации пациентов использовали метод конвертов. В соответствии с задачами исследования основными критериями включения детей в группы наблюдения явились: (1) письменное Информированное согласие родителей до включения в исследование; (2) период новорожденности; (3) недоношенные новорожденные со сроком гестации от 28 до 36 недель, нуждающиеся в проведении кардио-респираторной реанимации и интенсивной терапии; (4)недоношенные новорожденные с диагнозом при рождении ОДН, СДР, Церебральная ишемия II или III степени, перенесшие гипоксию в родах с оценкой по шкале Апгар от 3 до 8 (или ниже) баллов; (5) низкая сатурация крови кислородом (SаO2< 95%) при проведении ИВЛ, в течение первого часа после рождения. Критериями исключения детей из исследования явились: (1) отказ родителей от участия в исследовании на любом этапе; (2) индивидуальная непереносимость препарата; (3) врождённые пороки развития головного мозга и внутренних органов, болезнь Дауна; (4) дети, рожденные от матерей с ВИЧ инфекцией.
Пациенты были разделены на две группы: основной группе новорожденных (n=61) в течение 2-12 часов после рождения на фоне базисной интенсивной терапии вводился Цитофлавино курсом 5 суток из расчета 2 мл/кг/сут. Расчетная суточная доза разводилась в растворах 5% или 10% глюкозы в соотношении 1:5. Препарат вводили параллельно с введением базисных растворов, используемых для коррекции водно-электролитного баланса и объема циркулирующей крови, а так же растворов для парентерального питания. Скорость введения раствора, содержащего Цитофлавино контролировалась с помощью инфузионных насосов и варьировала от 1 до 4 мл/час, в зависимости от расчетного суточного объема растворов для базисной терапии, состояния гемодинамики конкретного пациента и показателей кислотно-основного состояния (КОС). Контрольной группе(n=59) проводился курс базовой интенсивной терапии.
В качестве седативной, в том числе, антиконвульсатной, симптоматической терапии использовали растворы для внутривенного введения, оксибутират натрия и диазепам (реланиум) или их сочетание, в отдельных случаях применяли дормикум (мидазолам). У детей старше 2-х недельного возраста, получавших энтеральное питание per os, при необходимости пролонгированной антиконвульсантной терапии назначали фенобарбитал или конвулекс. Для синхронизации с аппаратами для проведения ИВЛ в отдельных случаях применялись миорелаксанты (тракриум, ардуан). С 3-4 суток в качестве частичного парентерального питания внутривенно вводились растворы кристаллических L-аминокислот. Для коррекции анемии с заместительной целью 2 новорожденным основной и 3 детям контрольной группы вводили эритроцитарную массу. Коррекцию метаболического ацидоза проводили 4% раствором бикарбоната натрия. Расчет необходимого количества соды для внутривенной инфузии проводили по формуле: (BE x масса в кг х 0,3).
Среди пациентов как основной, так и контрольной групп, респираторная поддержка осуществлялась дифференцированно и в зависимости от показаний, у части новорожденных метод CPAP или кислородную палатку (КП) использовали после ИВЛ для перевода детей на самостоятельное дыхание атмосферным воздухом. В то же время, у части недоношенных детей в основной и контрольной группе, CPAP или КП применяли в качестве единственного способа респираторной поддержки.
Срок гестации у детей основной группы составил 31,92,1нед., в группе контроля 32,32,5нед, по половому составу, основным клинико-анамнестическим характеристикам основная и контрольная группа были сопоставимы. Это обеспечивало корректность и надежность интерпретации полученных данных динамического клинико-инструметального обследования в стационаре и при проспективном катамнестическом наблюдении до достижения пациентами СВ 1 год для оценки клинической эффективности изучаемого терапевтического вмешательства.
4.3.Результаты изучения клинической эффективности препарата Цитофлавино у недоношенных новорожденных с перинатальной гипоксией-ишемией.
Длительность пребывания детей основной и контрольной групп в ОРИТ №1 составила от 4 до 38 суток, после чего дети были переведены в ОРИТ №2 или детские отделения 2-го этапа выхаживания. Летальных случаев среди всех наблюдавшихся детей не зарегистрировано. Средний койко-день в ОРИТ у детей основной группы составил 18,99,9 сут., а у детей контрольной группы 18,78,4 суток. Статистически значимых различий по продолжительности пребывания детей основной и контрольной групп в ОРИТ №1 и №2 выявлено не было. Общая продолжительность пребывания в стационаре среди детей основной и контрольной групп так же статистически значимо не отличалась и составила 40,715,2 сут. и 41,319,3 сут. Характеристики базовой инфузионной терапии в основной и контрольной группах были сопоставимыми. Общая продолжительность респираторной терапии (ИВЛ+CPAP+КП) у детей групп сравнения статистически значимо не различалась и составила в среднем 8,056,63сут. у детей основной группы, и 9,325,99 сут. у детей группы контроля (p>0,05).
Сравнительный анализ концентрации кислорода во вдыхаемой смеси (FiO2) показал, что в течение первых суток жизни новорожденные дети основной группы статистически значимо реже нуждались в повышенной его концентрации при проведении респираторной поддержки, что позволило в первые 2-е сут. жизни снижать содержание О2 в дыхательной смеси у детей, получавших препарат Цитофлавино (рис.2).
Рис.2. Динамика концентрации кислорода в дыхательной смеси в группах сравнения в раннем неонатальном периоде.
У детей основной группы с 1-х суток терапии отмечалась тенденция к более низким показателям как pO2, так и SaO2 в капиллярной крови, по сравнению с детьми контрольной группы, у которых SaO2 с 3-суток были близкими к токсичным (рис.3).
Рис.3. Динамика показателей сатурации О2 крови у детей групп сравнения в раннем неонатальном периоде.
На фоне инфузии раствора, содержащего Цитофлавино, у детей основной группы с первых часов лечения отмечалась быстрая нормализация показателей КОС за счет устранения метаболической составляющей смешанного ацидоза. Уже со 2-х суток терапии наблюдался сдвиг величины pH до нейтральных показателей. При этом показатели pH в основной группе новорожденных оставались статистически значимо более высокими на протяжении всего периода лечения по сравнению с детьми группы контроля (рис.4).
Рис.4. Динамика уровня рН капиллярной крови у детей групп сравнения в раннем неонатальном периоде
Сдвиг величины pH в нейтральную сторону у детей основной группы прямо коррелировал с динамикой показателей BE. Уже с середины 1-х суток величина дефицита оснований (ВЕ) в группе детей, получавших терапию препаратом Цитофлавино, была статистически значимо меньше по сравнению с контрольной группой, а в дальнейшем отрицательные значения BE приобрели положительные значения, которые сохранялись вплоть до конца курса лечения.
Нормализация показателей сывороточного лактата капиллярной крови у всех детей групп сравнения происходила в течение 1-х суток жизни на фоне проводимой базовой инфузионной и респираторной терапии. Однако у детей основной группы было зарегистрировано статистически значимо более быстрое, в течение 3-6 часов после начала лечения, снижение его уровня в крови по сравнению с контролем (рис.5).
Рис.5. Динамика уровня лактата капиллярной крови у детей групп сравнения
Сравнительный анализ показателей артериального давления (АД), мониторинг которого проводился в течение 5 первых суток жизни, продемонстрировал постепенный рост показателей систолического, среднего и диастолического давления у всех обследованных детей от момента рождения к 5 суткам жизни. При этом у детей, получавших препарат Цитофлавино, были выявлены статистически значимо более высокие показатели систолического давления в первые часы от начала лечения 61,662,2 мм.рт.ст., по сравнению с контрольной группой 56,690,8 мм.рт.ст. Поэтому дети из группы контроля в целом чаще, особенно в первые 5 суток жизни, получали кардиотонические препараты (допамин, добутрекс) и растворы, обладающие волюмоэспандерными свойствами (инфукол, свежезамороженная плазма).
При идентичной стандартной базовой терапии, включавшей и фототерапию, у детей, получавших препарат Цитофлавино, динамика снижения уровня общего билирубина, мочевины и креатинина к 4 и 5 суткам жизни была более выраженной, а их сывороточные концентрации были статистически значимо ниже (p<0,05) по сравнению с группой контроля.
У недоношенных новорожденных основной группы показатели Hb и Ht в капиллярной крови были статистически значимо более высокими в течение 1-х и 2-х суток жизни. Данная тенденция сохранялась и в дальнейшем, вплоть до 5-х суток постнатального периода, хотя показатели Hb и Ht после 3-х суток жизни статистически значимо не различались
На фоне проводимой терапии состояние новорожденных стабилизировалось, и сроки перевода детей основной группы на 2-й этап выхаживания варьировали от 4 до 28 суток, составив в среднем 11,52,4 сут., в группе контроля - от 4 до 38 суток жизни, в среднем 10,52,1 сут. Ни в основной, ни в контрольной группах в период пребывания новорожденных в ОРИТ №1 летальных случаев не было, осложнений в период проведения терапии препаратом Цитофлавино не отмечено. Основной нежелательной реакцией, сопровождавшей введение препарата, явилось смещение КОС в щелочную сторону с развитием у некоторых детей незначительного метаболического алкалоза (pH 7,40-7,42). Во всех случаях снижение скорости введения или кратковременное прекращение инфузии позволяло полностью нормализовать показатели ВЕ и КОС.
К СВ 1 месяц все обследованные дети были выписаны домой. На момент выписки из стационара общее состояние всех обследованных детей было удовлетворительным. Минимальный койко-день в основной группе составил 20 сут., максимальный -80 сут., и в среднем 40,715,2 сут. У детей группы контроля минимальный койко-день составил 12 суток, максимальный 84 дня, в среднем, 41,319,3 суток, сроки пребывания в стационаре статистически значимо не отличались.
Проведен анализ частоты встречаемости нозологических форм, вносящих наибольший вклад в спектр патологии, зафиксированной при выписке, в зависимости от характера комплексной патогенетической терапии в неональном периоде (рис.6).
Рис. 6. Структура диагнозов при выписке в зависимости от характера терапии в неонатальном периоде.
Результаты динамического иммунохимического обследования групп сравнения в зависимости от проводимой терапии.
При рождении как у детей основной, так и контрольной группы сывороточные концентрации GFAP были значительно выше нормативных показателей, свойственных здоровым доношенным и условно здоровым недоношенным новорожденным (4 нг/мл), в основной группе нормализация состояния клеток нервной ткани началась статистически значимо раньше и происходила статистически значимо быстрее.
Динамика сывороточных концентраций NSE у обследованных детей имела сходный характер. До начала лечения препаратом Цитофлавино концентрация NSE в крови у детей групп сравнения была практически идентичной, значительно превышая возрастные нормативы. В основной группе отмечено быстрое снижение концентрации NSE и почти полная нормализация его содержания в крови к 2-м неделям жизни. У детей контрольной группы в течение всей первой недели жизни уровень NSE оставался таким же, как при рождении, а затем начинал постепенно снижаться, оставаясь даже СВ 3 мес. жизни выше нормативных показателей.
Динамика изменений сывороточных концентраций основного белка миелина (MBP) у детей групп сравнения имела значительные отличия по сравнению GFAP и NSE. Исходные концентрации данного белка у всех обследованных новорожденных были значительно выше нормативных показателей.
Сывороточные концентрации MBP у детей и основной и контрольной групп постепенно нарастали вплоть до 2 недели жизни. Однако к СВ 1 мес. у детей основной группы содержание MBP в крови стало прогрессивно снижаться, оставаясь при этом значительно выше нормативных показателей, свойственных здоровым доношенным и условно здоровым недоношенным новорожденным (1,8 нг/мл). В контрольной группе в возрасте 2 недель концентрация МВР в сыворотке крови продолжала нарастать и к СВ 3 мес. достигла своих максимальных значений. В СВ 1мес. и СВ 3 мес. концентрация MBP в крови у детей группы контроля была статистически значимо выше, чем у детей основной группы.
Таким образом, динамическое исследование сывороточных концентраций НСБ показало, что терапия препаратом Цитофлавино оказывает отчетливое влияние как на состояние клеток нервной ткани, так и на состояние ГЭБ.
Результаты динамического ЭЭГ-обследования показали, что у детей, получивших терапию препаратом Цитофлавино в неонатальном периоде, отмечалась статистически значимо более ранняя (уже к СВ 40 нед. от зачатия) положительная динамика в виде нормализации функционального состояния ЦНС и восстановления правильного хода онтогенетического созревания БЭА (по критерию Вилкокона, p<0.05). При обследовании в СВ 40 нед. у детей основной группы частота встречаемости ЭЭГ-паттернов II типа (лзадержка созревания), характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС, отмечалась статистически значимо чаще ((df=1)=6,71; p=0,01) и составила 21,43%, тогда как в контрольной группе - только 2,63%. У подавляющего числа детей контрольной гуппы (97,37%) функциональное состояние головного мозга соответствовало более неблагоприятному III типу ЭЭГ-паттерна (лнарушение созревания).
Динамика неврологического статуса и уровня ПМР к СВ 1 год.
Темпы нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций, оцененные по шкале INFANIB, у детей основной группы после выписки из стационара были статистически значимо более высокими по сравнению с детьми контрольной группы (по критерию Вилкоксона, р=0,000).
Сравнительный анализ результатов тестирования детей групп сравнения по шкале Н.Бейли показал, что в СВ 1 мес. средние индексы как психического (MDI), так и моторного (PDI) развития в группах сравнения были сопоставимы. Однако у детей контрольной группы PDI соответствовал диапазону выраженная задержка развития статистически значимо чаще, чем в основной группе, (df=1)=4,7; p=0,03.
К СВ 3 мес. MDI был статистически значимо выше у детей основной группы (98,37,05) по сравнению с контрольной (93,427,74), t(df=67)=2,74; р=0,008. При этом оценки всех детей основной группы по шкале психического развития соответствовали диапазону лоптимальное развитие. В то время как в контрольной группе оценки 15,15% детей соответствовали диапазону лумеренная задержка развития ((df=1)=5,88, p=0,015).
При сравнении индексов моторного развития в СВ 3 мес. имела место тенденция к более высоким значениям PDI у детей основной группы по сравнению с контрольной (97,756,66 и 94,649,54, соответственно), однако различия не достигали степени статистической значимости. Оценки 21,21% детей контрольной группы соответствовали лумеренной задержке развития, в то время как в основной группе оценки всех детей соответствовали лоптимальному развитию, ((df=1)=8,5, p=0,004).
Средние индексы PDI и MDI детей контрольной группы на протяжении всего периода наблюдения оставались ниже, нежели в основной группе. Оценки всех детей стали соответствовать диапазону лоптимальное развитие только к СВ 12 мес.
Таким образом, установлено отчетливое системное антигипоксантное действие препарата, что было подтверждено быстрым снижением потребности в высоких концентрациях О2 при проведении респираторной поддержки (ИВЛ, CPAP), устранением признаков централизации кровообращения, улучшением тканевой перфузии, нормализацией показателей рН и ВЕ, устранением лактат-ацидоза. Церебропротекторные свойства препарата Цитофлавино подтвердило отсутствие у детей основной группы тяжелых форм ПИВК и очаговых ишемических повреждений перивентрикулярного белого вещества (ПВЛ), более быстрая нормализация сывороточных концентраций нейроспецифических белков, статистически значимо более ранняя (уже к СВ 40 нед. от зачатия) нормализация функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ и восстановление правильного хода онтогенетического созревания БЭА головного мозга.
Дети, получавшие препарат Цитофлавино в остром периоде перинатального гипоксически-ишемического поражения, в дальнейшем показали более быстрые темпы нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций (оцененных по шкале Infanib), более успешное и быстрое формирование нормативных показателей ПМР на 1-м году жизни со статистически значимо более высокими средними индексами психического и моторного развития (оцененными по шкале шкале Н.Бейли), по сравнению с детьми группы контроля.
Таким образом, организация исследования на основании полученных нами ранее сведений о диагностической и прогностической информативности различных методов диагностики и динамической оценки структурно-функциональных характеристик ЦНС, позволила получить полную объективную оценку эффективности церебропротекторной медикаментозной терапии, проведенной в неонатальном периоде недоношенным новорожденным, перенесшим церебральную гипоксию- ишемию.
ВЫВОДЫ.
- На основании комплексного проспективного клинико-инструментального обследования, включавшего нейровизуализацию (НСГ, КТ головного мозга), иммунохимический анализ нейроспецифических белков, компьютерную электроэнцефалографию, обоснованы и разработаны комплексные критерии диагностики, оценки тяжести, прогнозирования исходов и контроля эффективности терапии перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных различного гестационного возраста.
- Перинатальные церебральные поражения тяжелой степени, диагностированные в соответствии с комплексными критериями, не всегда сопровождаются выраженными структурными изменениями по данным НСГ в раннем неонатальном периоде. В дальнейшем у 31,7% детей отмечалась отрицательная динамика ультразвуковой картины, усугубляя первоначальную оценку тяжести структурного повреждения головного мозга.
- У детей без патологических изменений на НСГ или с признаками ЦИ I ст., абсолютный риск (АР) неблагоприятого исхода составил 5%. У детей с признаками ЦИ II ст. АР был статистически значимо выше и составил 12,6%. АР неблагоприятных исходов среди пациентов с признаками ЦИ III ст. составил 54%, относительный риск (ОР) неблагоприятного исхода, включая возникновение судорожных приступов (фебрильных и афебрильных) за пределами неонатального периода, был в 4,3 раз выше, чем при ЦИ II ст.
- У детей с ПП ЦНС имеет место длительное, сохраняющееся не менее 3-6 месяцев постнатального развития, повышение содержания нейроспецифических белков (GFAP, NSE, MBP и анти-MBP-АТ) в сыворотке крови, их концентрации статистически значимо ассоциируются как с клинико-нейросонографическими критериями степени тяжести поражения, так и с его исходами к СВ 1 год при отсутствии прямого соответствия клинических, иммунохимических и нейровизуализирующих критериев.
- При перинатальной гипоксии-ишемии установлено наличие пиковых повышений сывороточного уровня GFAP на 3-й неделе жизни у детей с гестационным возрастом менее 32 недель; пролонгированное общее повышение уровня NSE с наличием двух максимумов: на 1-й неделе и в конце 1-го постнатального месяца, независимо от гестационного возраста; гетерохронное повышение сывороточной концентрации анти-MBP-АТ в неонатальном периоде у детей различного гестационного возраста, обусловленное повреждением церебральных структур и повышением проницаемости ГЭБ.
- Повышение сывороточных уровней MBP на протяжении первых 3 недель жизни более чем в 2 раза по сравнению с референтными значениями, у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию-ишемию, можно использовать как ранний и объективный иммунохимический маркер и дополнительный диагностический показатель обширности и тяжести повреждения белого вещества головного мозга, и ранний предиктор последующего формирования псевдокистозных форм перивентрикулярных или субкортикальных лейкомаляций, тогда как нейросонографически постишемические псевдокистозные полости в этот возрастной период еще не визуализируются.
- Динамическое ЭЭГ обследование детей с перинатальной гипоксией-ишемией показало длительную персистенцию нарушений БЭА головного мозга, в том числе, при отсутствии отчетливых клинических и НСГ- признаков поражения ЦНС. Установлена неравнозначная информативность характеристик фонового ЭЭГ-паттерна в СВ 36-41 нед. и 44-46 нед. для прогноза стато-моторного и ментального развития. Выраженные нарушения функционального состояния головного мозга в неонатальном периоде представляют риск для психического развития детей, перенесших гипоксически-ишемические ПП ЦНС, что подтверждается снижением уровня ментального развития по шкале Н.Бейли в СВ 1 год у детей с IV и V типами ЭЭГ в СВ 36-41 нед. в 100% наблюдений.
- Применяемая в клинической практике оценка неврологического статуса и уровня психомоторного развития не всегда совпадает с количественной оценкой развития по шкалам Infanib и Н.Бейли. При анализе прогностической информативности различных лабораторных и инструментальных методов исследования состояния ЦНС у новорожденных и детей 1-го года жизни должны быть использованы формализованные данные об уровне ПМР детей.
- Раннее, в первые 2-4 часа постнатальной жизни, применение у недоношенных новорожденных с церебральной гипоксией-ишемией препарата Цитофлавино в дозе 2 мл/кг/сут. курсом 5 дней оказывало системное антигипоксантное действие, подтвержденное быстрым снижением потребности в высоких концентрациях О2 при проведении респираторной поддержки (ИВЛ, CPAP), нормализацией показателей рН, ВЕ, кислородного гомеостаза, устранением лактат-ацидоза, что позволило снизить частоту и тяжесть неврологических осложнений в виде отсутствия тяжелых форм ПИВК и кист ПВЛ, более быстрой нормализации сывороточных концентраций НСБ, статистически значимо более ранней (уже к СВ 40 нед. от зачатия) нормализации функционального состояния ЦНС по данным ЭЭГ, более высокими темпами нормализации мышечно-постурального тонуса и двигательных функций (по шкале Infanib), более высокими средними индексами психического и моторного развития на 1-м году жизни (по шкале Н.Бейли ), по сравнению с детьми контрольной группы.
- Использование системы комплексного наблюдения за новорожденными различного гестационного возраста с перинатальной гипоксией-ишемией, включающего динамическое нейросонографическое, иммунохимическое, нейрофизиологическое обследование в течение 1-го полугодия постнатальной жизни с использованием формализованных методов оценки темпов их психомоторного развития позволяет объективно и доказательно оценивать эффективность как существующих, так и более современных методов церебропротекторной тактики в реанимации и интенсивной терапии новорожденных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
- Практическое использование Классификации перинатальных поражений ЦНС у новорожденных требует применения комплекса клинических, инструментальных и иммунохимических критериев оценки тяжести ПП ЦНС у детей различного гестационного возраста.
- В комплекс исследований необходимо включать динамическую оценку тяжести структурных повреждений головного мозга с учетом современных дифференцированных показаний к этапному применению методов лучевой диагностики; ЭЭГ-обследование в режиме мониторинга физиологического дневного сна двухкратно в возрасте 36-40 и 44-46 нед. от зачатия; иммунохимическое обследование (NSE, GFAP MBP, анти-MBP-АТ) в сроки 1, 7, 14, 21 сут., 1 и 3 мес.; объективную оценку динамики неврологического статуса с учетом скорректированного возраста (СВ), а также уровня психомоторного развития по количественным шкалам Infanib и Н. Бейли,1993 г.
- У детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию, отсутствие структурных изменений по данным НСГ в раннем неонатальном периоде при наличии клинической симптоматики ПП ЦНС, является показанием для проведении нейровизуализирующего обследования с большей разрешающей способностью (КТ, МРТ головного мозга), ЭЭГ-обследования в режиме мониторинга дневного сна и иммунохимического обследования (как минимум, уровень MBP, анти-MBP-АТ в интервале 1 -14 и на 21 сут. жизни) для оценки степени тяжести церебрального повреждения.
3. Учитывая абсолютный (100%) риск снижения уровня психического развития, недоношенным детям, перенесшим ПП ЦНС, с выраженными нарушениями функционального состояния головного мозга по данным ЭЭГ в СВ 36-40 нед. (IV и V тип ЭЭГ-паттерна сна), показано проведение объективной оценки уровня ПМР при помощи формализованной шкалы Н.Бейли в СВ 1 год.
4. У новорожденных и детей 1-го полугодия жизни применение формализованной балльной шкалы Infanib повышает объективность оценки их стато-моторного развития. Учитывая снижение чувствительности шкалы Infanib к СВ 1 год к нарушениям мышечного тонуса и локомоторным нарушениям легкой степени, для диагностики парциальных задержек моторного и психического развития у детей различного ГВ, перенесших перинатальные гипоксически-ишемические церебральные поражения, в СВ 1 год необходима объективная оценка уровня ПМР при помощи шкалы Н.Бейли.
5. При организации проспективных исследований по оценке клинической эффективности новых методов и средств нейропротекторной и метаболической терапии у новорожденных детей различного гестационного возраста, перенесших перинатальную гипоксию-ишемию, необходима организация комплексного катамнестического наблюдения для корректной интерпретации результатов лечения и исходов данного вида патологических состояний.
Список основных публикаций по теме диссертации.
- Рогаткин С.О., Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Журкин Ю.А., Володин Н.Н., и соавт.) Книга "Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов". Главы 1.3., 1,4., 1.5. Стр.32-216. Москва, "Медицина", 2000. 416 стр. Тираж 1000 экз.
- Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Медведев М.И. Актуальные проблемы перинатальной неврологии на современном этапе.//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001.-№ 7. - Том 101, стр.4-9.
- Рогаткин С.О., Чехонин В.П., Гурина О.И., Семенова А.В., Мухина Ю.Г.Моноклональные антитела к основному белку миелина. Нейрохимия.- 2001.-Том 18, № 4. - С.310-314.
- Рогаткин С.О., Гурина О.И., Володин Н.Н. Перспективы иммунологического определения нейроспецифических белков для диагностики перинатальных поражений ЦНС у новорожденных// Педиатрия . Журнал им. Г.Н. Сперанского- 2001.-№ 4.-Стр.35-43.
- Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Володин Н.Н.Прогностическое значение ЭЭГ-паттерна сна при перинатальных постгипоксических поражениях ЦНС у доношенных детей.//Вестник Российского государственного медицинского университета. Москва. 2001-.№5(20).- с.30-33.
- Рогаткин С.О., Чехонин В.П., Лебедев С.В., Володин Н.Н., Блинов Д.В., Петров С.В.
Экспериментальное моделирование перинатального гипоксически-ишемического поражения мозга.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии .-2002.-Том I, № 2. - С.9-17.
- Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Медведев М.И., Буркова А.С., Дегтярев Д.Н. О проекте новой классификация последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2003.-Том 3, № 3. - С.86-89.
- Рогаткин С.О., Блинов Д.В., Лебедев С.В., Чехонин В.П., Володин Н.Н., Петров С.В., Гурина О.И., Семенова А.В.Перспективы применения иммуноферментного анализа нейроспецифических антигенов в перинатальной неврологии .//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.2003.-том 2, № 4. - С.8-15.
- Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Медведев М.И., Буркова А.С. Новые подходы к диагностике перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни и их классификация.//Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского- 2004.-№ 1.-Стр.1-5.
- Рогаткин С.О., Блинов Д.В., Лебедев С.В., Чехонин В.П., Володин Н.Н., Петров С.В., Гурина О.И., Семенова А.В., И.Л. Лазаренко,И.А. Рябухин. Патогенетическая роль нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера для нейроспецифических белков при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях ЦНС у новорожденных.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2004.-Том 3, № 2. - С.47-50.
- Дегтярева М.Г., Строганова Т.А., Рогаткин С.О., Володин Н.Н. Клинико-нейрофизиологические аспекты оценки тяжести перинатального постгипоксического поражения ЦНС у новорожденных.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2005.-т.4.-№1.-с.57-66.
- Рогаткин С.О., Людковская Е.В., Володин Н.Н. Лечение детей, перенесших перинатальную гипоксию в периоде ранней неонатальной адаптацииВопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2005.-Том 4, № 3. - Стр.37-43.
- Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ермолаев С.С. Комплексная оценка психомоторного развития недоношенных детей на первом году жизни.Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005т.4.-№. 5-6.-с.7-13.
- Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Ворон О.А., Володин Н.Н. Экспертная оценка ЭЭГ физиологического сна у недоношенных детей различного гестационного возраста с перинатальными поражениями ЦНС.//Вопросы практической педиатрии,-2006.-т.1.-№.5-с.5-14.
- С.О.Рогаткин, Н.Н.Володин, В.М.Шкловский, Н.Н.Заваденко, М.И.Медведев, Г.А.Асмолова Особенности речевого развития в раннем возрасте у детей с последствиями перинатальной патологии нервной системы. Ранняя диагностика речевых нарушений и их коррекция.// Вопросы практической педиатрии.- 2007.-Том 2, № 2, с. 30-46.
- С.О.Рогаткин, Н.П.Голубкина, Ю.Г.Мухина, В.П.Чехонин, О.И.Гурина, А.В.Семенова Иммунохимический анализ нейроспецифических белков в оценке функционального состояния центральной нервной системы новорожденных из двоен.// Вопросы практической педиатрии.- 2007.-Том 2, № 1, с. 5-10.
- Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Таран Н.Н., Юсупова И.У., Дегтярева М.Г., Потапова О.В. Особенности психомоторного и физического развития недоношенных детей с транзиторными нарушениями углеводного и липидного обмена в неонатальном периоде. //Вопросы практической педиатрии, -2008.-т.3.-№.1-с.6-14.
- Вайнштейн Н.П., Мухина Ю.Г., Чехонин В.П., Рогаткин С.О., Гурина О.И., Семенова А.В., Калашников С.А.Значение иммунохимического анализа нейроспецифических белков в оценке состояния центральной нервной системы новорожденных из двоен//Вестник Российского государственного медицинского университета-2008.-№ 6; с 27-33.
- Рогаткин С.О., Антонов А.Г., Буркова А.С., Им В.Л.Эффективность применения цитофлавина в интенсивной терапии недоношенных новорожденных с церебральной ишемией.//Ж. Российский вестник перинатологии и педиатрии .-2010.-Том 55 №1 стр. 27-35.
- Н.Н. Володин, М.И. Медведев, А.В. Горбунов, С.О. Рогаткин, с соавт. Ранняя диагностика неблагоприятных последствий перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей и оптимизация их лечения. //Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского.-2010.-Том 89.-№2:101-106.
- Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В. c соавт. Современные подходы к церебропротекторной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова-2011.-т.111.-№ 1.-с.27-32.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
БЭА - биоэлектрическая активность
ПИВК - пери-интравентрикулярное кровоизлияние
ГИЭ - гипоксически-ишемическая энцефалопатия
ГВ - гестационный возраст
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер
ДЦП - детский церебральный паралич
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ЗВУР - задержка внутриутробного развития плода
ЗТПМР - задержка темпов психомоторного развития
КТ - компьютерная томография
КП - кислородная палатка
МРТ - магнитно-резонансная томография
НСГ - нейросонография
НСБ - нейроспецифические белки
НС - неонатальные судороги
НК - недостаточность кровообращения
ОНМТ - очень низкая масса тела при рождении
ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии
ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция
ПМР - психомоторное развитие
ПП ЦНС - перинатальное поражение ЦНС
СВ - скорректированный возраст
ФАП - функционирующий артериальный проток
ЦНС - центральная нервная система
ЦИ - церебральная ишемия
ЭЭГ - электроэнцефалография
ЭНМТ - экстремально низкая масса тела при рождении
GFAP - глиофибриллярный кислый протеин (glial fibrillary acidic protein)
NSE - нейрон-специфическая енолаза (neuron-specific enolase NSE)
MBP - основной белок миелина (Myelin basic protein)
MDI - индекс ментального развития (Mental Developmental Index)
PDI - индекс моторного развития (Pshychomotor Developmental Index)
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине