Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по разное  

Автореферат

Диссертационный совет  Д  208.072.01 при ГОУ  ВПО  Российский государственный медицинский университет Федерального агентства  по здравоохранению и социальному развитию направляет сведения о предстоящей защите диссертации и автореферат диссертации Умаровой Хади Ясуевны.

Отправитель: Ученый секретарь диссертационного совета профессор Платон Харитонович Джанашия.

Автореферат диссертации

Умарова Хади Ясуевна

КАТАМНЕЗ БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ: ЛЕЧЕНИЕ И ВТОРИЧНАЯ  ПРОФИЛАКТИКА

(НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ 14.00.13)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой

степени доктора медицинских наук

МОСКВА  2008

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный консультант:

Академик РАМН и РАПН, доктор медицинских наук, профессор, зав.каф. неврологии РГМУ Евгений Иванович  Гусев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Анатолий Иванович Федин

Зав. каф. Неврологии ФУВ с курсом традиционной медицины ФУВ ГОУ ВПО РГМУ

доктор медицинских наук,  профессор  Игорь Демидович Стулин

Зав. каф. неврологии леч. фак. МГМСУ

доктор медицинских наук,  профессор  Михаил Александрович Пирадов

Научный центр неврологии РАМН

Ведущая организация: Московская медицинская академия

им. И.М. Сеченова

Защита состоится _____ ______________ 2008 года в  _____ часов на заседании диссертационного совета _Д 20807201 _____________ при Российском государственном медицинском университете по адресу:  Москва, 117997, ул. Островитянова д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: Москва, 117997, ул. Островитянова д.1

Автореферат разослан ____  _____________ 2008 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук,  профессор  П. Х. Джанашия

ОБЩАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА  РАБОТЫ

Актуальность проблемы.  Острые нарушения мозгового кровообращения были и остаются ведущей причиной смертности и стойкой утраты трудоспособности  в большинстве стран мира, в том числе, в Российской Федерации. До 10-15% пациентов, перенесших ишемический инсульт, погибают в течение первого месяца, значительная часть выживших утрачивает трудоспособность и нуждается в посторонней помощи в повседневном быту. Контингент выживших больных характеризуется высоким риском повторных цереброваскулярных катастроф. Так, вероятность развития повторного инсульта составляет порядка 15% на протяжении первого года, что более чем в 10 раз превышает таковой в популяции (Sacco R., 2001). 

Многочисленными исследованиями доказано разнообразие причин возникновения мозгового инсульта (Гусев Е.И. и соавт. 2003; 2004; Gladstone D. et al., 2004). Установлены основные факторы, приводящие к его развитию- стенозирующее поражение магистральных артерий головы, микроангиопатии, усиленное тромбообразование. Представляется вероятным, что у пациентов с различными механизмами развития инсульта имеется различный риск возникновения повторного заболевания, что требует индивидуального и дифференцированного подхода к вторичной профилактике инсульта. Несмотря на исключительную значимость данной проблемы, вопросы предупреждения повторного инсульта далеки от разрешения. Требуют изучения особенности вторичной  профилактики ишемического инсульта у лиц различных возрастных  групп, так как частота факторов риска неодинакова в различных популяциях, вариабельна представленность патогенетических подтипов инсульта. Есть основания предполагать, что основные направления вторичной профилактики инсульта будут иметь определенные отличия в различных возрастных группах.

Требует решения проблема оптимизации лекарственной профилактики повторного инсульта. Препаратом выбора является ацетилсалициловая кислота, однако  10-15% популяции нечувствительны к данному препарату (Michelson A. еt al., 2005). В связи с этим возникает вопрос о выборе иного лекарственного средства, обладающего антиагрегантными свойствами. Требуют уточнения данные об  эффективности применения антигипертензивных препаратов с целью вторичной профилактики инсульта.  Убедительно доказана высокая эффективность раннего применения  препаратов нейропротективного действия у больных с острым ишемическим инсультом (Гусев Е.И. и Скворцова В.И., 2001), однако, представляет интерес возможность их использования в комплексной системе мероприятий  вторичной профилактики ишемического инсульта.

Исключительный интерес вызывает возможность применения немедикаментозных методов лечения для восстановления неврологических функций, нарушенных вследствие инсульта. Одним из эффективных способов проведения реабилитационных мероприятий уже на раннем этапе заболевания является использование мультидисциплинарных бригад, включающих, помимо невролога и кардиолога, инструктора по лечебной физкультуре, логопеда, массажиста, психолога  (Ворлоу Ч. и соавт., 2002). Высокая стоимость такого подхода к лечению ограничивает его повсеместное применение и требует поиска альтернативных возможностей проведения восстановительной терапии. В этой связи значительный интерес представляет возможность максимально полному обучению как самого больного, так и его близких навыкам проведения лечебных мероприятий, контролю за состоянием пациента.

Изучение причин развития острого ишемического инсульта, его клинической картины, разработка алгоритмов диагностики и дифференцированной терапии и вторичной профилактики позволят оптимизировать принципы лечения, снизить его стоимость, обеспечат снижение степени инвалидизации и повышение качества жизни пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить течение ранних и отдаленных периодов заболевания у больных, перенесших ишемический инсульт, разработать методы восстановительного лечения и  вторичной дифференцированной профилактики повторного ишемического инсульта.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить частоту возникновения и клинические  особенности повторного ишемического инсульта. Установить зависимость  локализации и обширности очага инсульта, патогенетических механизмов его  развития и риска возникновения повторных эпизодов острой церебральной ишемии.
2. Выявить группу больных, имеющих повышенный риск развития  повторного ишемического инсульта. Установить прогностически наиболее значимые клинические и  лабораторно-инструментальные критерии возникновения повторного инсульта с применением УЗДГ, методов нейровизуализации, показателей системы гемостаза.
3. Изучить связь уровня артериального давления у больных, перенесших ишемический инсульт, и риска развития повторного инсульта, его характера (ишемия, кровоизлияние), а также его роль в возникновении повторного инсульта и развитии прочих тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний. Оптимизировать терапевтические подходы к коррекции артериального давления у данного контингента больных, в частности, с применением антигипертензивных препаратов и немедикаментозных способов лечения.
4. Оценить эффективность применения антиагрегантной терапии с целью вторичной профилактики ишемического инсульта. Установить основные факторы, обусловливающие резистентность к проводимому лечению. Провести изучение эффективности применения ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики мозгового инсульта, определить показания к  ее назначению в качестве монотерапии и в комбинации с иными антиагрегантами (дипиридамол). Оценить целесообразность назначения ацетилсалициловой кислоты у больных с тяжелыми формами артериальной гипертензии. Сформулировать рекомендации по повышению эффективности  профилактического применения антиагрегантов.
5. Оценить влияние применения препаратов сочетанного нейропротективного и нейротрофического действия (церебролизин) в высоких дозах (30 мл в сутки на протяжении 10 дней) на ранние и отдаленные последствия перенесенного инсульта. Изучить влияние препарата на состояния когнитивных функций в отдаленном периоде инсульта. Провести изучение влияния метаболической терапии на риск возникновения повторных эпизодов острой церебральной ишемии.
6. Разработать рекомендации по организации восстановительного лечения и вторичной профилактики сосудистых поражений головного мозга у больных, перенесших ишемический инсульт. Установить показания для проведения лечения в условиях стационара и в амбулаторных условиях.  Определить контингент пациентов, имеющих показания для проведения терапии  в условиях дневного стационара, в котором можно провести адекватное обследование и лечение.

  НАУЧНАЯ  НОВИЗНА

В результате проведенного исследования получены новые данные о частоте повторного инсульта у пациентов, перенесших ишемический инсульт. Впервые установлено, что вероятность повторного ишемического инсульта на фоне проводимой индивидуализированной вторичной профилактики в течение первого года от начала заболевания снижается до 5 -7%, второго года до 5,4%. Дифференцированное применение антигипертензивных и антиагрегантных препаратов больным, перенесшим ишемический инсульт является новым подходом к лечению и вторичной профилактике ИИ. Наряду с известными факторами риска - артериальной гипертензией, сахарным диабетом, курением, вероятность повторного инсульта возрастает при выявлении немых очагов в мозге по данным МРТ. На основании анализа репрезентативной выборки больных продемонстрировано, что максимальный риск повторного инсульта связан с кардиоэмболическим патогенетическим механизмом, а также с  поражением мелких церебральных артерий (лакунарный инфаркт). Впервые продемонстрировано, что риск повторного инсульта ассоциирован с предшествующими эпизодами острой церебральной ишемии (по результатам МРТ), с выраженностью лейкоареоза и количеством лакунарных очагов.

Установлено, что  низкая эффективность применения ацетилсалициловой кислоты у больных, перенесших ишемический инсульт, чаще встречается при наличии сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома, сопутствующей ишемической болезнью сердца, в частности, с перенесенным инфарктом миокарда.

  В результате проведенного исследования выявлено, что применение церебролизина по 30 мл на протяжении 10 дней в остром периоде инсульта связано не только с  более полным и более ранним восстановлением неврологических  функций, но и замедлением темпов когнитивного снижения в отдаленном периоде заболевания. Более  выраженный эффект наблюдается у пациентов молодого возраста с умеренно выраженным  очаговым неврологическим дефицитом.

  Установлено, что применение антиагрегантов у рассматриваемого контингента больных не сопровождается повышением риска развития тяжелых геморрагических осложнений, в том числе  - геморрагической трансформацией ишемического очага, а также развитием гастроинтестинальных кровотечений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании результатов  анализа наблюдения на протяжении 34,2 + 4,7 мес. за 380 больными, перенесшими ишемический инсульт, установлены основные факторы риска развития повторных инсультов - мультифокальное стенозирующее поражение магистральных артерий головы, сахарный диабет, стойкая артериальная гипертензия высокой степени риска, очаговые изменения вещества головного мозга, выявляемые по результатам  нейровизуализационных методов обследования. Подавляющее большинство больных, перенесших ишемический инсульт, нуждается в систематическом применении антигипертензивных препаратов, конкретный выбор определяется уровнем артериального давления, переносимостью препаратов, фармакоэкономическими параметрами лечения. Несомненными преимуществами обладают пролонгированные лекарственные формы, в особенности у пациентов с когнитивными расстройствами.

Продемонстрирована необходимость длительного применения антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол) с целью вторичной профилактики инсульта у большинства больных, при этом максимальна эффективность терапии в отношении атеротромботического и кардиоэмболического инсультов, в частности, при невозможности применения непрямых антиагрегантов. Следует иметь в виду, что неэффективность применения антиагрегантов зачастую связана с неправильным режимом дозирования препаратов, что требует проведения разъяснительной беседы с пациентом и только при установлении истинной нечувствительности к нему больного - назначения других антиагрегантов. Одновременное применение комбинации ацетилсалициловой кислоты (100 мг в сутки) и дипиридамола (75 мг в сутки) обеспечивает  стабильный дезагрегантный эффект

У  всех больных, перенесших ишемический инсульт,  необходим контроль уровня артериального давления. При обеспечении его  следует избегать артериальной гипотензии, в особенности у пациентов  старческого возраста, имеющих гемодинамически значимое сужение внутренних сонных артерий. Дифференцированная, длительная антиагрегантная терапия показана всем больных, перенесшим ишемический инсульт, ее проведение не ассоциировано с риском геморрагических осложнений у больных с артериальной гипертензией.

Ранее применение у больных ишемическим инсультом церебролизина по 30 мл в сутки на протяжении 10 дней ассоциировано с более полным восстановлением неврологических функций, нарушенных вследствие заболевания и меньшими затратами на восстановительное лечения и уход за такими пациентами.  Раннее начало активной метаболической терапии ассоциировано с достоверным улучшением когнитивных функций в отдаленном периоде инсульта. Эффективность лечения возрастает при проведении повторных курсах лечения  не менее трех раз в год, а также при одновременном применении лечебной гимнастики и логопедических занятий.

ОСНОВНЫЕ  ПОЛОЖЕНИЯ,  ВЫНОСИМЫЕ  НА  ЗАЩИТУ

1. Повторный инсульт  развивается в течение первого года у 25% и второго года - еще у 12% больных, перенесший  ишемический инсульт. Среди повторных инсультов преобладают ишемические инсульты (87%).  Вероятность развития повторного инсульта в значительной степени определяется характером и эффективностью мер вторичной профилактики и патогенетическим подтипом заболевания и является максимальной при его эмболическом характере и существенно ниже - при тромбозе экстракраниальных сегментов магистральных  артерий.
2. Факторами риска развития повторного ишемического инсульта являются пожилой возраст больных, неконтролируемая артериальная гипертензия в сочетании с сопутствующими факторами сосудистого риска, многоочаговое стенозирующее поражение магистральных артерий головы, сахарный диабет. Частота повторных инсультов достоверно выше у больных, продолжающих табакокурение, не получающих систематическую антиагрегантную и гипотензивную терапию, а также у пациентов с критическими стенозами магистральных артерий и выявленными симптомными или немыми очагами инсульта по данным МРТ.
3. Восстановление неврологических функций, нарушенных вследствие инсульта, является более полным при его лакунарном патогенетическом подтипе, преимущественной локализации зоны инфаркта в глубинном белом веществе, сохранных речевых и когнитивных функциях. Неблагоприятными прогностическими признаками незначительного восстановления функций являются  старческий возраст больных,  значительная выраженность симптомов в дебюте заболевания, тяжелые речевые расстройства и афазия.
4. Учитывая высокую представленность артериальной гипертензии в качестве фактора риска развития ишемического инсульта, необходим дифференцированный и индивидуализированный контроль уровня артериального давления у больных, перенесших эпизод острой церебральной ишемии. Индивидуально подобранная антигипертензивная терапия, устранение имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска  позволяют снизить вероятность развития повторного инсульта и предупредить поражение органов-мишеней. У пациентов пожилого возраста с когнитивными расстройствами, речевыми нарушениями целесообразно применение пролонгированных гипотензивных средств, обеспечивающих адекватный контроль артериального давления и повышающих приверженность больных к лечению.
5. Применение ацетилсалициловой кислоты достоверным образом снижает риск повторного ишемического инсульта, в первую очередь - атеротромботического и, в меньшей степени, эмболического. У 25% больных наблюдается низкая чувствительность к действию препарата, в значительной степени связанная с нарушением режима его применения. Путями повышения эффективности ацетилсалициловой кислоты являются повышение приверженности больных к проводимой терапии, а при истинной резистентности целесообразно одновременное применения дипиридамола.
6. Большинству больных с ишемическим инсультом в качестве средства  вторичной профилактики инсульта показано применение антиагрегантов. У пациентов со стойкой артериальной гипертензией вначале необходима стабилизация артериального давления и только после этого - применение антиагрегантов, что позволяет снизить потенциальный риск геморрагических осложнений.
7. Раннее, начиная с первых суток развития инсульта, применение в высоких дозах препаратов нейротрофического и нейропротективного действия (церебролизин по 30 мл в сутки на протяжении 10 дней) ассоциировано с более полным восстановлением нарушенных функций в отдаленном периоде инсульта. Применение препаратов, оказывающих положительное влияние на церебральный метаболизм, необходимо комбинировать с назначением антиагрегантов и гипотензивных препаратов, а также немедикаментозным лечением, устранением имеющихся потенциально модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска.

ВНЕДРЕНИЕ

Основные положения работы внедрены в практическую работу неврологических отделений ГКБ №1 г.  Москвы, ГКБ №3 г. Грозного.

Полученные данные используются при проведении учебного процесса со студентами лечебного факультета и слушателями курса усовершенствования врачей на кафедре неврологии и нейрохирургии  лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, на кафедре неврологии Медицинского университета г. Грозного.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований Российского государственного медицинского университета. Работа апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ лечебного факультета и научно-исследовательской лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения ГОУ ВПО РГМУ 31 марта 2008 г. Основные положения работы докладывались на  научно-практических конференциях кафедры в 2005 и 2006 годах.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 42 печатных работы, 1  методические рекомендации.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 298 страницах машинописи, включает введение, 5 глав - обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных результатов исследований, заключение, выводы и практические рекомендации, указатель литературы, который содержит 152 отечественных и 226 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 21 рисунками и 34 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования

В основу работы положены результаты комплексного клинико-инструментального обследования 383 больных с острым ишемическим инсультом (ИИ) в каротидной или вертебрально-базилярной системе в  возрасте от 46 до 79 лет (в среднем - 62,7+12,5 лет).  Длительность периода наблюдения составила от 25 до 34 месяцев (в среднем - 31+7 мес.).  Исследование проведено  в клинике неврологии медицинского факультета  Государственного университета г. Грозного и на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ. Заведующий кафедрой - академик РАМН и РАПН, профессор Е.И. Гусев.

Критериями включения в исследование явились:

- перенесенный  ишемический инсульт в каротидной или вертебрально-базилярной системе;

-  срок  от момента развития  инсульта  до  включения  в исследование  не  менее  28  суток (4 недель);

Критериями  исключения из исследования явились:

- геморрагический характер инсульта (включая паренхиматозное или  подоболочечное  кровоизлияние);

- новообразования головного мозга (как  первичные, так  метастатические);

- воспалительные и травматические поражения головного мозга;

- острый инсульт неуточненного характера;

-  терминальные  состояния  соматических  заболеваний  (застойная  сердечная недостаточность, почечная или печеночная  недостаточность), исключающие  возможность проведения  адекватных  реабилитационных  мероприятий.

Среди обследованных больных было 224 мужчины (58,5 %)  и 159 женщин (41,5 %). Наибольшее число больных с ишемическим инсультом приходилось на возрастную группу  61-65 лет  (n=79; 20,9 %) и 66-70 лет (n=96; 25,1 %). Относительно меньше пациентов оказались в группе пациентов  младшего возраста (46-50 лет) и старшей (71-80 лет) возрастных группах (n=39; 8,5 %  и n=40; 11,0 %, соответственно). Оценка состояния больных проводилась на момент  первичного осмотра пациентов в клинике, при выписке из стационара, а также через 6, 12, 18 и 24 месяца после развития инсульта.

Методы исследования:

Клинико-неврологический

Формулировка диагноза, определение типа и  локализации инсульта осуществлялись в соответствии с  требованиями Международной классификации болезней Х пересмотра. Выраженность неврологического дефицита оценивалась по Европейской  шкале инсульта, степень утраты способности к самообслуживанию - по индексу  Бартель. Определение  тяжести артериальной гипертензии и степени заболевания проводились в соответствии с Национальными рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (2007 г.). Размеры  и локализация очага инсульта определялись на основании критериев OCSP  (Bamford J. et al.,  1995), патогенетические подтипы ИИ - на основании  критериев TOAST (Adams H. et al., 1999).

2. Нейровизуализация

Обязательной являлась верификация очага ишемии, определение его локализации и размеров при помощи КТ или  МРТ. Оценка размеров и локализация очага инсульта осуществлялась по результатам нейровизуализационного исследования (МРТ, КТ). Кроме того, на стандартных срезах оценивались наличие, количество  и расположение ишемических очагов, их преимущественное расположение в подкорковом или перивентрикулярном белом веществе, а также в зонах смежного кровообращения (Capizzano A., 2002). Наличие и выраженность лейкоареоза оценивались полуколичественно по стандартной методике  (Fazekas F., 1996). Вычислялось количество лакунарных инфарктов и устанавливалась их локализация, а также расположение и количество перенесенных ранее клинически проявляющихся и немых инфарктов. Оценка  выраженности  атрофического процесса головного мозга (внутренней гидроцефалии) осуществлялась на основании вычисления индексов тел боковых желудочков и передних  рогов.

3. УЗДГ

Направление и скорость кровотока по магистральным артериям головы оценивалось при помощи ультразвуковой допплерографии (УЗДГ). Исследовались общие и внутренние сонные, глазничные и позвоночные артерии. Функционирование сосудов виллизиева круга, а также экстра- интракраниального глазничного анастомоза оценивалось по результатам компрессионных  проб (Стулин И.Д. и соавт., 2001). Методом транскраниальной  ультразвуковой допплерографии определялся кровоток по интракраниальному отделу внутренней сонной артерии, передней, средней и задней мозговым артериям, внутричерепным отделам позвоночных артерий с обеих сторон, а также по основной артерии (Шахнович А.Р. и соавт., 2000). При  выявлении нарушения проходимости экстракраниального  артериального  магистрального сосуда проводилось дуплексное сканирование (на приборе SONOS 5500  НР) или МР-ангиография, при дуплексном сканировании оценивалась толщина комплекса интима-медиа внутренней сонной артерии, рассматриваемая как критерий оценки выраженности атеросклеротического поражения сосудистой системы в целом (Muellbacher W., 2004).

  4. Биохимические и физик/химические свойства крови

  Определение содержания в крови гликированного  гемоглобина,  биохимический анализ крови, включающий оценку содержания креатинина, мочевины, мочевой кислоты,  холестерина, ЛПНП,  ЛПВП, триглицеридов проводилось на биохимическом анализаторе Hitachi (Roche Diagnostics) по стандартным методикам с использованием реагентов производителя. 5. 5. 5.  Оценка коагуляционного гемостаза

Стандартные параметры коагулограммы (фибриноген, АЧТВ, тромбиновое время) оценивали с помощью анализатора гемокоагуляции STA Compact (Diagnostica STAGO, Франция). Забор  крови  проводился в утренние часы до приема пищи, курения  и введения лекарственных препаратов.

6. Исследование тромбоцитарного гемостаза.

Агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином и АДФ,  определялась  параллельно  в  двух  пробах крови. Исследование  проводилось  по методу BornаG. (1982) на основании изменения оптической плотности обогащённой тромбоцитами плазмы после добавления индукторов агрегации. При вычислении  степени  и  скорости агрегации тромбоцитов  принималось,  что степень агрегации соответствует уровню снижения оптической плотности взвеси клеток  исследуемого  образца. Исследование проводилось на агрегометре Elvie (Швеция).  Ва  качестве индукторов агрегации использовались АДФ (1х10-7аммоль/л) и адреналин.

7. Исследования вязкости крови проводилось на вискозиметре "Ротовиско-100" ("Haake", Германия) при скоростях сдвига, характеризующих основные звенья циркуляции крови в организме. Для оценки вязкости венозной крови регистрировалась структурная вязкость крови при Д-27 секунды, для оценки вязкости артериальной крови регистрировалась динамическая вязкость (при Д-128  секунд). Кроме того, определялась  вязкость плазмы крови при скорости  сдвига Д-128.
8. Также применялись ЭКГ (в т.ч. - холтеровское мониторирование), офтальмоскопия, рентгеноскопия органов грудной клетки, мониторирование АД.
9. Оценка состояния когнитивных функций проводилась на основании набора стандартных психометрических  исследований, включающих тест Шульте, пробу с запоминанием 10 слов, корректурную пробу.

В качестве нейропротективного и нейротрофического средства применялся церебролизин, который вводился по 30 мл внутривенно однократно в сутки ежедневно на протяжении 10 дней. Основную  группу составили 38 больных  в возрасте 45-68 лет (в среднем - 59,4+8,9 лет), среди них 24 мужчины и 14 женщин. Группу сравнения составили 31 больной с инсультом - 18 мужчин и 13 женщин в возрасте от 48 до 71 года (в среднем - 61,8+7,1 года), не получавшие церебролизин.  Группы  сопоставимы  между  собой  по  основным  демографическим показателям,  характеру и тяжести  ишемического инсульта, и сходному уровню  неврологического дефицита, наличию и выраженности сопутствующих  соматических  заболеваний.  Все  больные получали  стандартную  базисную  терапию, включающую  применение  вазоактивных препаратов,  гемодилюцию, при наличии показаний - антигипертензивных средств и диуретиков.

С целью оценки эффективности вторичной  профилактики ишемического инсульта были сформированы три группы пациентов.

Первую составили 78 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту по 100 мг в сутки.

Вторую составили 48 мужчин и 30 женщин в возрасте от 46 до 78 лет (в среднем - 67,2+9,7 лет), получавшие дипиридамол (25 мг 3 раза в сутки).

В третью группу вошли 69 больных (39 мужчин и 30 женщин в возрасте от 46 до 75 лет, в среднем - 67,3+10,1 года), получавшие комбинацию ацетилсалициловой кислоты (100 мг в сутки) в сочетании с дипиридамолом (25 мг 3 раза в сутки).

Группу сравнения составили 87 больных, из них 49 мужчин и 38 женщин в возрасте от 48 до 75 лет (в среднем - 64,9+9,1 года), вследствие ряда причин отказавшиеся от систематического применения антиагрегантов. Группы  больных сопоставимы между собой по возрасту, характеру и выраженности фоновых заболеваний, приведших к развитию инсульта, а также исходной выраженности неврологического дефицита.

Конечными точками исследования  являлись эпизоды острой церебральной ишемии (ТИА, инсульт) или летальность, обусловленная  заболеваниями сердечно-сосудистой системы, развившиеся после  перенесенного  ишемического  инсульта. Контрольные обследования (оценка выраженности  неврологического дефицита,  регистрация перенесенных  острых  сердечно-сосудистых  заболеваний, состояния показателей гемостаза проводились через 6, 12  и 24 месяца).

Полученные результаты обработаны статистически с применением программного пакета SPSS 13.0, использовались методы параметрической и непараметрической статистики. Полученные  данные представлены как среднее значение SD, использовались  t-критерий для нормально распределенных переменных и критерий Манна-Уитни для измерений непараметрических. Достоверным считали различие сравниваемых величин при значении p<0,05.

Результаты исследования.

  В результате анализа  полученных данных установлено, что наиболее часто встречались атеротромботический  и лакунарный подтипы инсульта (28,8 % и 22,5 % соответственно), реже - кардиоэмболический  и инсульт смешанной природы (в 19,3 % и 15,2 %, соответственно; р=0,21) (Рис. 1). Наличие  сахарного диабета 2 типа тесно коррелировало с лакунарным характером ИИ (r=0,451; p<0,05).

Во  всех возрастных группах преобладали  мужчины, в особенности - среди пациентов в возрасте 51-55 и 56-60 лет (отличия достоверны,  p<0,01) (Табл. 1). В то же время, среди мужчин преобладали пациенты с перенесенными лакунарными инфарктами (18,3% и 8,2%; p<0,05). Частота лакунарных инфарктов коррелировала с длительностью течения артериальной гипертензии (r=0,433; p<0,05), уровнем систолического артериального давления (r=0,421; p<0,05). Наличие  сахарного диабета 2 типа тесно коррелировало с лакунарным характером ИИ (r=0,451; p<0,05).

Среди лиц возрастной группы 51-60 и 61-70 лет  наиболее частыми оказались лакунарные инфаркты (2=9,4; p=0,011), а в возрасте 46-50 лет - инсульты неуточненной этиологии (2=12,6; p=0,010), при этом число их больных в старшей возрастной группе 71-80 лет оказалось значительно меньше  (2=12,4; p<0,01).

Основными  причинами ИИ оказались поражение мелких артерий (n=124; 47,0%), атеротромбоз магистральных и крупных интракраниальных артерий (n=98; 19,3%), реже - кардиоэмболии (n=74; 16,9%),.  Которые чаще наблюдались  у пациентов старшей возрастной группы (n=49; 19%; p<0,05).

ТАБЛИЦА 1.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

ПО ПОЛУ И ВОЗРАСТУ

	МУЖЧИНЫ	ЖЕНЩИНЫ	ВСЕГО
46-50  лет	29 (6,0%)	10 (2,1%)	39 (8,1%)
51-55  лет	41 (8,5%)	17 (3,5%)	58 (12%)
56-60  лет	65 (13,5%)	24  (5,0%)	89 (18,5%)
61-65  лет	72 (15%)	44 (9,2%)	116 (24,2%)
66-70  лет	50 (10,4%)	58 (12,1%)	108 (22,5%)
71-80  лет	39 (8,1%)	31 (6,5%)	70 (14,6%)
ВСЕГО	198 (61,7%)	133 (38,3%)	383 (100%)

В скобках указан  процент от общего числа больных.

Предшествующий анамнез цереброваскулярных расстройств имелся у 87 пациентов основной группы (23,5%), их которых 84 (17,5%) перенесли гипертонические кризы, 21 (4,4%) - ТИА в различных сосудистых системах и 12 (2,5%) -  ишемические инсульты. Имела место связь перенесенных эпизодов ТИА и инсультов и последующего развития гомолатерального инсульта (r=0,552; p<0,05).

Результаты нейровизуализационного обследования позволили у 68,7% больных выявить множественные лакунарные очаги в перивентрикулярном (p<0,01) и глубинном белом веществе (p<0,05) головного мозга, что оказалось чаще, чем в группе сравнения. Представленность  лейкоареоза также оказалась более выраженной - умеренные и выраженные изменения встречались у 57,6% (в контроле - в 35% случаев; p<0,05). Тяжесть  поражения белого вещества лейкоареоза коррелировала с возрастом (r=0,561; p<0,05), длительностью гипертензии (r=488; p<0,05), максимальным средним артериальным давлением (r=0,451; p<0,05).

В результате катамнестического наблюдения установлено, что за 6 месяцев повторные инсульты развились у 14 (4,7%) и 11 (6,0%)  больных, 12 месяцев - 10 (3,4%) и 10 (5,5%), 18 месяцев - 9 (3,1%) и 8 (4,4%)  и 24 месяцев - 10 (3,4%) и 9 (4,9%) случаев (рис. 2). Острый инфаркт миокарда,  соответственно, у 16 (4,9%) больных основной группы и у 19 (5,5%) - группы сравнения.

 

На протяжении 24 месяцев наблюдения летальность 18 больных основной группы (6,1%), тогда как в контроле летальный и сход наступил в 25 случаях (13,6%) (отличия достоверны - p<0,01).  Установлена положительная корреляционная связь между эпизодами острой церебральной ишемии и коронарной недостаточности с возрастом пациентов (r=0,494; p<0,05) и перенесенными ранее ТИА (r=0,548; p<0,05). Указанная зависимость позволяет предположить, что ТИА в каротидной системе являются предикторами не только последующего ишемического инсульта со стойкими остаточными явлениями, но и острого инфаркта миокарда, вероятность развития которого достоверно повышается после перенесенного ишемического инсульта (p<0,05). Среди факторов, тесно связанных с повышенным риском развития повторного инсульта, оказались стойкое повышение артериального давления (r=0,776; р<0,05),  отсутствие систематического контроля за его уровнем (r=0,546; р<0,05),  нерегулярный прием антигипертензивных препаратов (r=0,681; р<0,05).

С целью  изучения  эффективности применения препарата церебролизин в высоких  дозах  у  больных с острым ишемическим инсультом, были сформированы две группы. Первую группу составили 37 больных в возрасте от 49 до 68 лет (в среднем - 56,5а+ 5,9 лет), из них - 20 мужчин и 17 женщин. Для сравнения результатов лечения была сформирована группа из 43 больных, сопоставимых по возрасту, гендерному составу, основным  клиническим характеристикам (Табл. 2).

При анализе причин развития инсульта у больных основной группы оказалось, что основными причинами  у 10 (27,0 %) больных явился  атеросклероз сосудов головного мозга и брахиоцефальных артерий, у 9 (24,3 %) - поражение мелких артерий головного мозга, у 9  (24,3 %)  - сочетание атеросклероза и артериальной гипертензии, у 3 (8,1 %) - кардиогенные эмболии и у 2 больных (5,4 %) причина инсульта не была установлена.  Среди сопутствующих заболеваний наиболее частыми оказались ИБС (n=12; 32,4 %), ангиопатия сетчатки (n=10; 27,0 %), сахарный диабет (n=3; 8,1 %), хронические заболевания органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Лакунарный  инфаркт имел место в 15 (40,5 %) и 18 (41,9 %) случаях,  парциальный инфаркт - в 13  (35,1 %)  и  17  (39,5 %), и тотальный каротидный инфаркт - в 9 (24,3 %) и 8  (19,6 %) случаях, соответственно.

ТАБЛИЦА 2.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ КЛИНИЧЕСКИХ ГРУПП

	Основная группа (n=37)	Контрольная группа (n=43)
Возраст	56,5а+ 5,9	51,5а+ 6,8
Мужчин/женщин	20/17	26/17
Артериальная гипертензия	35 (94,6 %)	40 (93,0 %)
Активное табакокурение	14 (37,9 %)	18 (41,9 %)
Дислипопротениемия	8 (21,6 %)	10 (23,6 %)
Сахарный диабет	4 (10,8 %)	5 (11,6 %)
Острая коронарная недостаточность	10 (27,0 %)	12  (27,9 %)
Пневмония в клинике	6 (16,2 %)	18,6 %)

При исследовании на 21 сутки прирост  по ЕШИ в основной и контрольной группах составил 21,5 % и 14,3 % (p<0,01), На 6 месяц прирост составил 28,6% по сравнению с исходным (p<0,01), а в контрольной группе - 15,8 % (p<0,05) (Рис. 2). Сходная  динамика сохранялась при исследовании через 12 месяцев - темпы прироста значений ЕШИ в обеих группах замедлялись Ц75,4+ 6,1 и 58,4+ 4,4 балла, соответственно (p<0,01). Прирост среднего балла в основной группе составил 34,7%, тогда как соответствующие значения в контрольной группе составили всего лишь 21,5%. При исследовании на 24 месяц после перенесенного инсульта - значения по ЕШИ составляли, соответственно, 78,4+ 5,1  и  62,5+ 3,2 балла  (p<0,01). Прирост в основной группе составил 37,8%, а соответствующие значения в контрольной группе составили 24,8%. Существенные отличия указанных показателей по сравнению с предыдущим обследованием отсутствовали.

При оценке степени утраты способности к самообслуживанию (индекс Бартеля) исходные показатели в обеих группах существенным образом не отличались. На 6-й месяц прирост в основной группе составил 16 баллов (26,7%; p<0,05), тогда как в контроле -  2 балла (7,8%, отличия не носили достоверного характера), при этом значения в основной группе превосходили контрольные на 18,8% (p<0,05). При исследовании на 12 месяц прирост в основной группе составил 22 балла (43,6%; p<0,01), а в контроле -  6 баллов (10,2%, отличия не носили достоверного характера). На 24-й месяц в основной группе прирост составил в среднем  26,7 баллов (48,6 %; p<0,01), при этом имело место нарастание значений по сравнению с предыдущим обследованием (на 12,9 %; p<0,05). В контроле изменения носили менее выраженный характер и составили 13,3 баллов (16,6 %; p<0,05), не было выявлено значимых отличий по сравнению с результатами обследования на 12-й месяц. Отличия между основной и контрольной группами при исследовании на 24-й месяц носили достоверный характер (21,8 %;  p<0,05). 

При изучении влияния проводимой терапии(церебролизин 30 мл/сут) на состояние когнитивных функций (способность к запоминанию и удержанию вербальной информации, концентрации внимания, а также для оценки темпа умственной деятельности), оказалось, что максимально выраженная динамика изучаемых показателей наблюдалась у больных основной группы. При выполнении корректурной пробы наблюдалось увеличение как темпа выполнения задания (20,6%; р<0,05) и повышение ее качества (18,9%;  р<0,05), отличия носили достоверный характер по сравнению с контрольной группой.

При проведении корректурной пробы с переключением внимания у больных основной группы наблюдалось достоверное (на 12,6%; р<0,05) укорочение времени выполнения задания при одновременном уменьшении частоты совершаемых ошибок (р<0,05). Аналогично этому уменьшилось количество совершаемых ошибок (на 19,7%;  р<0,05). Одновременно улучшилось качество работы - восстановилась способность к дифференцировке цветовых раздражителей, улучшились устойчивость внимания и способность к его концентрации. У больных контрольной группы положительная динамика на фоне проводимой терапии оказалась выраженной незначительной,  отличия от исходных значений не носили достоверного характера (Табл. 3).

ТАБЛИЦА 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ КОРРЕКТУРНОЙ ПРОБЫ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

		ДО ЛЕЧЕНИЯ	ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ
1 ПОДГРУППА	ПЗ	238 + 11	278 + 10*#&
	ЧО	3,9 + 0,3	5,3 + 0,2*#&
	ВЗ	7,6+ 0,6	6,4 + 0,3*#&
КОНТРОЛЬ	ПЗ	224 + 21
	ЧО	3,8 + 0,4
	ВЗ	7,8 + 0,7

КПЗ - количество просмотренных знаков;

ЧО - число ошибок;

ВВЗ - время выполнения задания (мин.);

* - отличия достоверны (P<0,05) по сравнения с исходным уровнем;

# - отличия достоверны (P<0,05) по сравнения с контрольной группой.

В результате проведенного лечения у пациентов первой группы при тесте Шульте наблюдалось  достоверное снижение времени выполнения пробы (на 20,8%; р<0,05)  при одновременном уменьшении количества ошибок (на 12,5%; р<0,05) (Табл. 4).

При проведении пробы с цветовой дифференциацией  время выполнения на первом этапе составило  67,3+2,7 сек. и на втором -  127,7+5,3 сек. После проведенного лечения наблюдалось значительное повышение скорости работы, время выполнения пробы сократилось до 61,6+2,8 сек. и  116,24+3,4 сек (р<0,05). Выполнение пробы характеризовалось большей ритмичностью, уменьшалось количество и продолжительность  пауз, обусловленных потерей числа. У больных контрольной группы изменения скорости и качества выполнения пробы Шульте после проведенного лечения отсутствовали.

ТАБЛИЦА 4.

РЕЗУЛЬТАТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ПРОБЫ ШУЛЬТЕ У НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА

		ДО ЛЕЧЕНИЯ	ПОСЛЕ  ЛЕЧЕНИЯ
1 ПОДГРУППА	ВВПШ	65,7  + 1,2	57,2  + 2,0*#
	КОЧ	15,2 + 1,5	12,3 + 1,0*#
КОНТРОЛЬ	ВВПШ	69,4  + 3,2
	КОЧ	16,5 + 1,3

ВВПШ - время выполнения пробы Шульте;

КОЧ - количество обнаруженных чисел;

* - отличия достоверны (р<0,05) по сравнения с исходным уровнем;

# - отличия достоверны (р<0,05) по сравнения с контрольной группой.

Проведение пробы с запоминанием 10 слов позволило установить, что в результате проведенной терапии  у пациентов основной группы уже при 2 предъявлении наблюдалось значительное увеличение количества воспроизводимых слов (на 14,7%; р<0,05), при 3 предъявлении способность к запоминанию возрастала еще в большей степени (на 20,4%; р<0,05), что достоверно превышало контрольные  значения (р<0,05).

Показатели  состояния кровотока по магистральным артериям головы и интракраниальным артериям, параметры гемостаза у больных основной и контрольной групп отсутствовали.

При исследовании через 18 месяцев результаты нейропсихологического тестирования свидетельствовали о сохраняющемся  положительном эффекте. При тесте Шульте оказалось у пациентов основной группы наблюдалось  достоверное снижение времени выполнения пробы (на 23,5%, р<0,05)  при одновременном уменьшении количества ошибок (на 14,2%, р<0,05). Отличия носили достоверный характер и при сопоставлении с контролем (р<0,05).

При  пробе с цветовой дифференциацией время выполнения на первом этапе составило  67,3 + 2,7 сек. и на втором -  134,8 + 8,6 сек. При повторном исследовании в отдаленном периоде регистрировалось значительное повышение скорости работы, время выполнения сократилось до 43,9  + 4,2 сек. и  108,8 + 6,8 сек (р<0,01). Так же, как и при повторном обследовании в остром периоде заболевания, выполнение теста характеризовалось большей ритмичностью, уменьшением количества и продолжительности вынужденных  пауз.

При проведении пробы 10 слов  оказалось, что повторное предъявление набора слов не приводило к увеличению объема удерживаемой информации. В результате проведенной терапии  у пациентов основной группы уже при 2 предъявлении наблюдалось значительное увеличение количества воспроизводимых слов (на 17,9% по сравнения с исходным уровнем, р<0,05), при 3 предъявлении способность к запоминанию возрастала еще в большей степени (на 24,8% по сравнению с начальными значениями, р<0,05). При втором  и третьем предъявлениях показатели у больных основной группы достоверно превышали соответствующие значения в контрольной  группе (р<0,05). В контроле существенная динамика запоминания отсутствовала - значения после окончания курса терапии не отличались от исходных.

Для оценки эффективности различных режимов антиагрегнтной терапии были сформированы три группы больных.

Первую группу составили 67 больных, перенесших ишемический  инсульт, у которых  в  качестве базисной терапии использовалась кишечно-растворимая  форма ацетилсалициловой кислоты (100 мг однократно в сутки).

Вторую группу (n=69) составили  больные, получавшие дипиридамол (25 мг 3 раза в сутки).

Третью  группу -  78  больных, которым одновременно  назначались ацетилсалициловая кислота (100 мг в сутки) и дипиридамол  (25 мг 3 раза в сутки). В группу сравнения вошли  45  больных, перенесших  ишемический  инсульт, которые в последующем систематически  не получали антиагрегантов. Группы сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам

На момент включения в исследование  в первую  группу  было включено 110  больных, во вторую - 94, в третью - 91  больной и в группу сравнения - 88 пациентов (табл. 5). В результате динамического  наблюдения  за  четырьмя группами  больных оказалось,  из 103 больных 1-ой  группы  через 12 месяцев выбыло  7 пациентов (6,4%), через 18 месяцев - 12 больных (10,9%), через 24 месяца - 13 больных (11,8%). Во второй группе  через 12 месяцев  выбыло из исследования 8 пациентов (8,5%), через 18 месяцев - 10 пациентов (10,6%), через 24 месяца - 15 пациентов (19,6%). В третьей группе через 12 месяцев выбыло 2 больных (2,2%),  что оказалось  достоверно  меньше, чем в предыдущих  двух  группах (p<0,05), через 18 месяцев - 6 больных (6,4%) и через 24 месяца - 13 пациентов (17,0%). 

  ТАБЛИЦА 5.

ДИНАМИКА  ЧИСЛЕННОСТИ  БОЛЬНЫХ  В ГРУППАХ  НАБЛЮДЕНИЯ В  ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

	1 ГРУППА	2 ГРУППА	3 ГРУППА	ГРУППА СРАВНЕНИЯ
Колич.б-х	110 (100%)	94 (100%)	91 (100%)	88 (100%)
12 месяцев	103 (93,6 %)	86 (91,5 %)	89 (97,1 %)*	87 (98,6 %)*
18 месяцев	98 (89,1 %)	84 (89,4%)	85 (93,4 %)	83 (94,3 %)
24 месяца	97 (88,2 %)	79 (80,4 %)	78 (83,0 %)	75 (85,2 %)

колич. б-х- количество больных на момент включения в исследование;

*- отличия  достоверны  по сравнению с 1-ой и 2-ой  группами (p<0,05).

В группе  сравнения через 12 месяцев  выбыл 1 больной (1,4%), что также оказалось достоверно меньше (p<0,05), чем в 1-ой и 2-ой  группах и существенным  образом  не отличалось  от соответствующего  показателя в 3-ей  группе,  через 18 месяцев -  5 больных (n=5; 6,7%) и через 24 месяца выбыло 13  больных (n=13; 15,8%).

  При анализе  частоты  достижения  конечных  точек в процессе  наблюдения оказалось, что  инсульт  развился у 4 (4,1%) больных 1-ой группы, острый инфаркт миокарда - у 3 (3,1%) пациентов, 9 (9,2%) больных были госпитализированы (помимо указанных заболеваний, поводом для стационарного лечении послужило обострение ИБС в виде учащения ранее существовавших приступов стенокардии напряжения).

Частота тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний в рассматриваемой группе оказалась существенно ниже, чем в группе сравнения (практически в два раза, p<0,05). Смерть, связанная с заболеваниями сердечно-сосудистой системы имела место в двух случаях (2,1%) - один больной умер  от повторного ишемического инсульта и один - острого инфаркта миокарда, осложненного острой левожелудочковой недостаточностью. Летальность в 1-ой группе также оказалась достоверно ниже, чем в контроле (p<0,05). Четверо больных (4,1%) выбыли из исследования по причинам, не связанным с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (нежелание принимать участие в исследовании, смерть от онкологического заболевания, травм).

Во второй группе больных на протяжении периода наблюдения повторный инсульт развился у 3 (3,8 %) больных, из них у двоих больных - в той же сосудистой системе, что и предыдущий инсульт (пациенты страдали мерцательной аритмией с повторными системными эмболиями). Острый инфаркт миокарда имел место у 4 (5,1 %) пациентов, причем, у одного больного инфаркт явился первым клиническим проявлением ИБС, тогда как остальные больные ранее страдали ИБС. Восемь пациентов (10,1 %) были госпитализированы по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, помимо указанных, включая приступ мерцательной аритмии (n=1), стенокардию напряжения (n=3), тромбоэмболию бедренной артерии (n=1). Частота острых сердечно-сосудистых заболеваний во 2-ой группе оказалась существенно ниже, чем в группе сравнения (p<0,05).

етальный исход, обусловленный сердечно-сосудистой патологией наступил у 2 (2,5%) больных, в обоих случаях он был обусловлен острым инфарктом миокарда, у одного больного - в сочетании с обширным ишемическим инсультом в системе левой внутренней сонной артерии. В целом, существенные отличия частоты заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных 1-ой и 2-ой групп отсутствовали, тогда как уровень летальности оказался значительно ниже (на 57,8% у больных 2-ой группы (p<0,05).

Среди пациентов 3-ей группы за период наблюдения  повторный инсульт развился у 1 (1,3 %) больного, что оказалось достоверно меньше, чем у пациентов 1-ой  (p<0,01) и 2-ой (p<0,05)  групп. У больного с повторным инсультом причиной его оказалась постоянная форма мерцательной аритмии.  Инфаркт миокарда развился также у одного больного (1,3%). Отличия по сравнению 1-ой  и 2-ой группами имели достоверный характер (p<0,01). Равным образом, у больных 3-ей группы достоверно реже имела место госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - трех случаях (3,8%). Указанное значение существенно отличалось от таковых в 1-ой (p<0,01) и 2-ой  (p<0,01) группах. Характерно при этом, что у больных 3-ей группы причиной госпитализации достоверно реже явились  инсульт с выраженным очаговым неврологическим дефицитом, а также трансмуральный инфаркт миокарда, тогда как достоверно чаще встречались приступы стенокардии (p<0,05).  Частота острого инфаркта миокарда и повторного ИИ оказалась ниже по сравнению с группой сравнения (p<0,05).

етальный исход вследствие трансмурального инфаркта миокарда наступил у одного больного (1,3%). Частота наступления летального исхода у больных 3-ей группы оказалась ниже, чем у пациентов 1 (p<0,05), 2-ой (p<0,05) и контрольной (p<0,05) групп.

Ни у одного из больных, получавших антиагрегантную терапию в различных режимах, в процессе лечения не наблюдалось геморрагических осложнений, в частности, внутричерепных кровоизлияний, тогда как в группе сравнения геморрагический инсульт имел место в 3-х случаях, что достоверно отличалось от остальных наблюдавшихся групп больных (p<0,05).

  Анализ динамики  случаев повторных эпизодов было установлено, что  в течение 6 месяцев новые инсульты развились, соответственно в 14 (4,7%) и 11 (6,0%)  случаев, 9-ти месяцев - 11 (3,8%) и 10 (5,5%), 12 месяцев - 10 (3,4%) и 10 (5,5%), 18 месяцев - 9 (3,1%) и 8 (4,4%)  и 24 месяцев - 10 (3,4%) и 9 (4,9%) случаев. Оценка динамики повторных эпизодов острой церебральной ишемии позволила установить, что  в течение первых  6 месяцев повторные инсульты развились, соответственно в 14 (4,7%) и 11 (6,0%)  случаях, 9-ти месяцев - в 11 (3,8%) и 10 (5,5%) случаях, 12 месяцев - в 10 (3,4%) и 11 (6,5%) случаях, 18 месяцев - в 9 (3,1%) и 8 (4,4%) случаях и 24 месяцев - в 10 (3,4%) и 12 (6,9%) случаях.

У 49 больных основной группы (16,5 %) и у 40 больных группы сравнения (21,9 %) повторные инсульты развились в той же системе, в которой имел место первичный инсульт, а у 5  (1,7 %) и 8 (4,4 %) пациентов, соответственно - в контралатеральной каротидной системе отличия между группами не носили достоверного характера.

Представляется важным, что  среди больных, получавших комбинированную антиагрегантную терапию, достоверно чаще имела место высокая приверженность к лечению, заключавшаяся, в частности, в устранении имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска - отказ от курения у куривших ранее (76,5%), контроль массы тела (65,8%),  систематический контроль уровня артериального давления (62,6%). Устранение фактов риска и систематическая медикаментозная терапия оказались ассоциированными с желанием участия в проведении систематических занятий лечебной гимнастикой и других реабилитационных мероприятиях. 

При оценке динамики выраженности инвалидизации у наблюдавшихся  больных,  было  установлено,  что  исходные  значения индекса  Бартель  (на  момент  выписки  из  стационара)  существенно  не отличались  в  обеих  группах  (56,8+8,7 и 58,8+7,9 балов, соответственно). К 6-му месяцу у больных основной группы регистрировался прирост значений порядка 11,7% по сравнению с исходным уровнем (отличия достоверны - p<0,05), при этом положительная динамика оказалась более выраженной в основной группе по сравнению с контролем, однако, отличия не носили достоверного характера.  На 12-ый месяц наблюдения в основной группе прирост значений по указанной шкале достиг 28,8% (отличия по сравнению с исходным уровнем достоверны - p<0,05), тогда как  в  группе  сравнения  положительная  динамика  составила лишь 15,5%, при этом отличия между группами приобретали достоверный характер (p<0,05).

В последующем, по мере продолжения лечебно-восстановительных мероприятий, на 18-й месяц наблюдения, у больных основной группы продолжался регистрироваться прирост индекса Бартель, что свидетельствовало о нарастании уровня независимости пациентов в быту (отличия по сравнению с исходным уровнем составили 34,4 %; p<0,01), указанная  динамика сохранялась и в последующем - на 24-й месяц наблюдения,  хотя темпы прироста оказались существенно ниже начальных (37,4 %; p<0,05).

Темпы прироста значений индекса Бартель в группе сравнения на 18-й и 24-й месяцы составили 16,3 % и 19,8 % по сравнению с исходным уровнем (отличия носили достоверный характер (p<0,05). При этом они оказались так же, как и в начале исследования, ниже, чем в основной группе причем, отличия при исследовании  на 18-й и 24-й месяцы носили достоверный характер (p<0,05 для обоих сроков оценки результатов наблюдения).

Соответственно, в подгруппе с низкой эффективностью занятий результаты профилактического лечения оказались менее благоприятными, что заключалось в большем числе эпизодов острой церебральной и коронарной  ишемии (ТИА,  инсульты  и  инфаркты  миокарда).  Указанные  факторы положительным  образом  коррелировали  с  низкой эффективность  вторичной  профилактики  и имели положительную связь с более высокой частотой повторного инсульта и острой коронарной недостаточности (r=0,451; p<0,05).

В результате изучения кровотока по магистральным артериям головы у больных, перенесших ишемический инсульт, позволило установить, что  частота стенозирующих поражений, а также исходные скорости кровотока в основной группе существенным образом не отличались от таковых в группе сравнения. В результате поведенного лечения отмечалась тенденция к увеличению кровотока по изучавшимся сосудам, однако, значимых отличий параметров кровотока по надблоковым и позвоночным  по  сравнению с исходным уровнем не было выявлено при исследовании на 12-й и 24-й месяцы исследования. Прирост составил 12,3+4,5%  и 10,1+7,4, а также 13,9+6,2% и 9,6+5,1%, соответственно, для обоих показателей.

Имело место нарастание кровотока по внутренним сонным артериям, которое на 12-ый месяц составило 15,9 %, а на 24,2 % месяц - 19,0 % по сравнению с исходным уровнем (отличия носили достоверный характер, p<0,05). У больных группы сравнения обща тенденция имела аналогичный характер - кровотока по изучаемым магистральных артериям несколько увеличивался  на 12-й, а затем - на 24-ый месяцы наблюдения, однако,  выраженность  положительной  динамики  оказалась намного меньшей, чем  в  основной  группе,  в  связи  с  чем  на  24-ый  месяц  отличия кровотока по  внутренним сонным артериям между группами составляли  14,8% и имели  достоверный характер (p<0,05).

В то же время, кровоток по остальным  изучавшимся внутричерепным сосудам (задней мозговым, основной и интракраниальным  сегментам позвоночных артерий) у больных основной группы существенным образом не отличались от таковых в группе сравнения. Также их значения при исследовании на 12-й и 24-й месяцы существенным образом не отличались от исходного уровня.

Асимметричное снижение систолической скорости кровотока, превышающее 30 %, у большинства больных с полушарной локализацией соответствовавшее локализации мозгового инсульта. Проведенная терапия не сопровождалась значимыми изменениями показателей кровотока по изучаемым сосудам на протяжении всего периода наблюдения.  Также не было выявлено достоверных различий при сопоставлении с группой  сравнения.

Изучение состояния показателей системы гемостаза на момент включения в исследование существенные отличия изучаемых показателей у больных основной группы и в группе сравнения отсутствовали (Табл. 6). В последующем, при исследовании  на 12-й месяц у пациентов основной группы была зарегистрирована  положительная динамика  в виде снижения параметров вискозиметрии, характеризующих вязкость венозной (на 10,8 %) и артериальной (на 8,4 %) крови, плазмы крови (на 12,0 %), а также концентрации  фибриногена в сыворотке крови (на 16 %) (все отличия носили достоверный характер по сравнению с исходным уровнем; p<0,05).

ТАБЛИЦА  6.

СОСТОЯНИЕ  СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

		ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ	12  МЕСЯЦ	24    МЕСЯЦ
Вязкость артериальной крови  (128 сек -1) (сПз*сек)	ОГ	4,61+0,17	4,38+0,17*	4,12+0,19*
	ГГС	4,62+0,55	4,51+0,28*	4,25+0,64*
Вязкость венозной крови  (27 сек -1) (сПз*сек)	ООГ	6,87+0,54	6,12+0,32*	5,56+0,21
	ГГС	6,81+0,81	5,96+0,31*	5,98+0,52
Вязкость плазмы	ООГ	1,37+0,23	1,24+0,21*	1,31+0,18
	ГГС	1,39+0,22	1,20+0,18*	1,39+0,21
Фибриноген (мг %)	ООГ	585,3+ 26,2	518,8+ 28,4*	518,4+22,7*
	ГГС	568,2+ 24,2	526,6+ 21,9*	501,5+20,4*
АЧТВ (сек)	ООГ	28,7+3,4	25,8+4,2	27,3+3,1
	ГГС	26,9+4,2	27,2+4,1	25,3+4,2

ОГ - 3  группа (получали АСК+дипиридамол); 

ГС - группа сравнения;

* - отличия достоверны по сравнению с исходным уровнем (p<0,05).

На этом фоне отсутствовали достоверные изменения скорости агрегации тромбоцитов и размеров агрегатов. Значения АЧТВ также существенным образом не отличались от соответствующих показателей на момент включения в исследование.

Положительная динамика сохранялась и при исследовании на 24-й месяц от начала исследования, когда имело место достоверное, по сравнению с исходным уровнем (p<0,05), уменьшение показателей при скоростях сдвига, характеризующих вязкость венозной (на 16 %) и артериальной (на 12 %) крови, а также плазмы (на 14 %).  При этом  концентрация  фибриногена в сыворотке крови снижалась на 16 % (p<0,05), К этому времени регистрировалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов (на 15 % от исходного уровня; p<0,05) и снижение размеров  их  агрегатов  (p<0,05).  Значения  АЧТВ,  как  и при  предыдущем исследовании, существенным образом не отличались от исходного уровня.

Направленность изменений показателей системы гемостаза в группе сравнения была сходной с таковой в основной группе. При этом на протяжении всего периода наблюдения отсутствовали существенные отличия изучавшихся показателей в основной группе и группе сравнения. Отсутствовали  корреляционные  связи  между показателями выраженности депрессии, суммарной оценкой выраженности неврологического дефицита, а также состоянием показателей системы гемостаза в процессе лечения.

Полученные в результате проведенного исследования данные убедительно свидетельствуют о высокой эффективности применения антиагрегантов, в частности, комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола с целью вторичной профилактики ишемического инсульта. Эффективность комбинированной терапии оказалась достоверно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию, а также выше, чем в группе сравнения. Указанная терапия была эффективна у больных, перенесших атеротромботический, лакунарный инсульт, а также инсульт сочетанного генеза с целью вторичной профилактики острых цереброваскулярных расстройств. Такого рода комбинация показана тем пациентам, у которых инсульт развился на фоне предшествующее антитромбоцитарной терапии.

Высокая эффективность такого режима лечения обладает достаточной безопасностью и  может  быть рекомендована для широкого применения в клиническую условиях, учитывая также хорошие фармакоэкономические характеристики. Применение активной нейротрофической и нейропротективной терапии на различных этапах развития ишемического инсульта, длительная индивидуализированная вторичная медикаментозная терапия  и устранение потенциально модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска  позволяют снизить инвалидизацию у больных, перенесших острый ишемический инсульт, предупредить развитие повторного инсульта, уменьшить летальность.

  ВЫВОДЫ

1. Повторный инсульт в течение первого года развивается у 18,9 % больных, перенесших ишемический инсульт, вероятность повторного ишемического инсульта на фоне проводимой индивидуализированной вторичной профилактики в течение первого года от начала заболевания снижается до 5 -7%, второго года до 4-5%.
2. Дифференцированное применение антигипертензивных и антиагрегантных препаратов больным, перенесшим ишемический инсульт является новым подходом к лечению и вторичной профилактике ИИ.
3. Наряду с известными факторами риска - артериальной гипертензией, сахарным диабетом, курением, вероятность повторного инсульта возрастает при выявлении немых очагов в мозге по данным МРТ. Риск  повторного ишемического инсульта в течение первого года достоверно выше у больных с атеротромботическим  и эмболическим подтипами перенесенного первичного инсульта, гемодинамически значимым стенозирующим поражением ипсилатеральной внутренней сонной артерии,  мерцательной аритмией, застойной сердечной недостаточностью.
4. Прогностическими признаками  развития повторного инсульта и инфаркта миокарда являются повышенная  агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ и увеличенная вязкость артериальной крови при выписке  из стационара. ТИА в каротидной системе являются предикторами не только последующего ишемического инсульта со стойкими остаточными явлениями, но и острого инфаркта миокарда, вероятность развития которого достоверно повышается после перенесенного ишемического инсульта (p<0,05).

5. Применение препаратов, обладающих нейротрофическим действием, в частности, церебролизина, начиная с острого периода ишемического инсульта, ассоциировано с более полным восстановлением нарушенных неврологических функций. Положительный эффект применения препарата в виде уменьшения выраженности инвалидизации и  более полного восстановления когнитивных функций наблюдается не только в остром, но и в отдаленном  периоде инсульта при регулярном (не менее двух раз в год) проведении повторных курсов введения церебролизина. Назначение  церебролизина в высоких дозах (30 в сутки 10 введений), сопровождаясь уменьшением выраженности очагового неврологического дефицита и когнитивных расстройств, не обеспечивает защитного эффекта в отношении развития повторного инсульта.

6. Дифференцированный прием комбинированной антиагрегантной терапии, в частности, ацетилсалициловой кислота (100 мг в сутки) и дипиридамола (25 мг в сутки)  является эффективным средством вторичной профилактики  ишемического инсульта, при этом частота повторных ишемических инсультов, инфаркта миокарда, летальности от сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении 12 и 24 месяцев достоверно ниже, чем в контрольной группе, а также среди больных, получавших монотерапию ацетилсалициловой кислотой  или дипиридамолом. Наиболее выраженный защитный эффект наблюдается при атеротромботическом инсульте и инсульте, возникшем вследствие сочетания нескольких факторов риска. Менее выраженная эффективность антиагрегантной терапии у больных с кардиоэмболическим инсультом, в частности, развившемся на фоне мерцательной аритмии.

7. Применение антиагрегантов с целью вторичной профилактики ишемического инсульта показано подавляющему большинству больных. Комбинация ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола  может применяться у больных, перенесших инсульт, вне зависимости от уровня  артериального давления. Антиагрегантная терапия должна проводиться наряду с обязательной коррекций артериального давления устранения имеющихся потенциально модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска. . Комбинированная антиагрегантная терапия показана пациентам с повторными ТИА или инсультами, множественным стенозирующим поражением магистральных артерий головы, сахарным диабетом 2 типа, сочетанием нескольких факторов сердечно-сосудистого риска.

8. Артериальная гипертензия, как фактор риска повторного инсульта требует дифференцированного, индивидуализированного подхода к каждому пациенту с учетом этиогетерогенности ишемического инсульта. Необходим индивидуальный подбор гипотензивных препаратов в каждом случае инсульта, применение гипотензивных препаратов в сочетании с антиагрегантными средствами значительно повышает эффективность вторичной профилактики инсульта.

9. Лечение, индивидуализованный подход к вторичной профилактике и ранняя реабилитация больных  с ишемическим инсультом должны проводиться в условиях неврологического стационара. В последующем больные, не имеющие тяжелого двигательного дефицита (параличи,  атаксия, экстрапирамидные расстройства), выраженных когнитивных расстройств, могут получать терапию в амбулаторных условиях. Эффективной формой ведения больных перенесших ишемический инсульт, может быть дневной стационар, позволяющий сочетать функции контроля состояния  больных, медикаментозной терапии, восстановительного лечения с ведением образовательных программ для лиц, перенесших расстройства мозгового кровообращения и их близких.

10. Исключительно важным путем предупреждения  острых нарушений мозгового кровообращения является активное информирование населения о проблеме заболеваний сердечно-сосудистой системы, распространенности и основных симптомов таких заболеваний, как артериальная гипертензия, цереброваскулярные расстройства. Подробное информирование об основных факторах развития инсульта позволяет уменьшить влияние модифицируемых факторов риска, повысить  приверженность больных к лечению, повысить качество вторичной профилактики инсульта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью установления степени  риска развития повторных эпизодов острой церебральной ишемии, больным, перенесшим ишемический инсульт, показано проведение ультразвуковой допплерографии (или МР-ангиографии) и МРТ головного мозга.

2. Больным с острым ишемическим инсультом показано применение церебролизина в высоких дозировках (по 30 мл в сутки внутривенно на протяжении 10 дней), начиная с 1 го дня заболевания. Повторение указанных курсов лечения необходимо не реже двух раз в год. Одновременно необходимо проведение антигипертензивной и антиагрегантной терапии, при наличии показаний - назначение гиполипидемических и сахаронижающих препаратов.

3. В комплекс мероприятий вторичной профилактики ишемического инсульта обязательно должны быть включены антиагрегантные препараты. Препаратом выбора является ацетилсалициловая кислота, назначаемая по 100 мг в сутки ежедневно. У пациентов с пониженной чувствительностью к АСК,  тяжелым стенозирующим поражением магистральных артерий головы, сахарным диабетом целесообразно одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (100 мг в сутки) и дипиридамола (25 мг 3 раза в сутки).

4. С целью вторичной профилактики ишемического инсульта, наряду с активным применением антигипертензивных препаратов и антиагрегантов, необходимо устранение  и максимально полная коррекция прочих факторов сердечно-сосудистого риска. Среди пациентов и их родственников должна проводиться систематическая разъяснительная работа, направленная на  коррекцию образа жизни.

5. Высокая эффективность такого режима лечения обладает достаточной безопасностью и  может  быть рекомендована для широкого применения в клиническую условиях, учитывая также хорошие фармакоэкономические характеристики.

Список научных работ по теме диссертации

1. Умарова Х.Я., Пышкина Л.И., Бекузарова М.Р., Тлапшокова Л.Б., Камчатнов П.Р., Журнал неврол. и психиатр. 2003,сент., Нейродиагностика.

,Церебральная и центральная гемодинамика  у больных с выраженными формами недостаточности мозгового кровообращения.

2. Умарова Х.Я., Чугунов А.В., Камчатнов П.Р. ИНСУЛЬТ Журнал неврол. и психиатр. 2003, № 11, с. 44-48.

Ишемический инсульт  у лиц молодого возраста. Особенности патогенеза, диагностики, клинической         картины.

3. Умарова Х.Я., Чугунов А.В., Камчатнов П.Р., Воловец С.А. Consilium  medicum 2005; 7; 2: 125-133.

Терапия острого вертеброгенного болевого синдрома. Consilium  medicum 4. 4. Умарова Х.Я., Чугунов А.В., Камчатнов П.Р., . Consilium  medicum 2005; 7; 2:142-147. Вертебрально-базилярная недостаточность - вопросы диагностики и лечения.

5.Умарова Х.Я., Чугунов А.В., Камчатнов П.Р, Справочник поликлинического врача. 2005; 2: 62-67 Основные принципы диагностики и лечения вертебрально-базилярной недостаточности.

6. Умарова Х.Я., Чугунов А.В., Камчатнов П.Р , Consilium  medicum 2005; 7; 8: 686-692. Комбинированная терапия дисциркуляторной энцефалопатии.

7.аУмарова Х.Я., М.Ю. Мартынов, Л.А. Чугунова, Лечебное дело 2005; 3: 67- Расстройства мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом. 8. 8.Умарова Х.Я., Камчатнов П.Р., Воловец С.А., Чугунов А.В.

РМЖ 2006: 14 : 2; 104-109. Возможности применения фенотропила у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.

9. Умарова Х.Я., Камчатнов П.Р., Воловец С.А., Чугунов А.В. Consilium  medicum 2006; 8; 2: 83-86.

Алгоритм терапии острого вертеброгенного болевого синдрома

10. Умарова Х.Я., Камчатнов П.Р.,Кабанов А.А.. Consilium  medicum 2006; 8; 2: 100-106.Возможности метаболической терапии у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения.
11. Умарова Х.Я., Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Агапов А.А. Мат. IX Всероссийского Съезда неврологов. Ярославль, 2006, с. 417.

Пневмония у больных с церебральным  инсультом.

12. Умарова Х.Я., Камчатнов П.Р., Воловец С.А., Чугунов А.В. . Клиницист  2006; 2: 14-23.

Хронические расстройства мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией.

13. Умарова Х.Я., Камчатнов П.Р., Чугунов А.В. РМЖ  2006; 14; 9(261): 720-725. Хронические расстройства мозгового кровообращения - применение комбинированных препаратов.
14. Умарова Х.Я.,Чугунов А.В., Асанов А.Ю. Consilium  medicum 2006; 8; 11: 125-131.

Вторичная  профилактика ишемического инсульта - применение антиагрегантов.

15. .Умарова Х.Я.  Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Воловец С.А. Справочник поликлинического врача 2007; 2: 4-7.Алгоритм  терапии острого болевого синдрома.
16. .Умарова Х.Я.  , Камчатнов П.Р. Сб. тезисов М., 2007; 163-164

Возможные предикторы эффективности и сроки лечения больных со спондилогенной дорсалгией. Современные аспекты нейрореабилитации.

17. Умарова Х.Я.  Камчатнов П.Р., Чугунов А.В. Сб. тезисов М., 2007; 99-100.

Острая пневмония у больных с инсультом. Современные аспекты нейрореабилитации.

18.Умарова Х.Я. Камчатнов П.Р., А.В. Чугунов. Фарматека. 2007; 8/9: 44Ц48.

Вертебрально-базилярная недостаточность - патогенетические и симптоматические подходы к лечению

19.Умарова Х.Я. .Камчатнов П.Р.,  Чугунов А.В.. Фарматека 2007; 12; 146: 39-44.

Современные возможности ведения больного с синдромом головокружения.

20. Умарова Х.Я. .Камчатнов П.Р.,  Чугунов А.В. РМЖ. 2007; 15;  10: 874-879. Соавт.: Камчатнов П.Р.,  Чугунов А.В.

Вертебрально-базилярная недостаточность - некоторые  аспекты симптоматической терапии.

21. Умарова Х.Я., Камчатнов П.Р., Бойко А.Н., Чугунов А.В.  Пособие для врачей М., 2007, 36 с.

Консервативное лечение больных со спондилогенными дорсаглиями.

22.Умарова Х.Я.,Чугунов А.В., Камчатнов П.Р. Consilium  medicum 2007; 9; 12: 63-68.

Вторичная профилактика ишемического инсульта у больных пожилого возраста (антиагрегантная терапия

  23. .Умарова Х.Я., Камчатнов,  А.В. Чугунов, А.А. Кабанов. Журнал неврологии и психиатрии. 2008: 3: 18-23

Патогенетическая терапия больных сахарным диабетом 2-го типа и  дисциркуляторной энцефалопатией.

24.Умарова Х.Я., А.В. Чугунов, Л.А.Чугунова, П.Р. Камчатнов, Когнитивные функции у больных сахарным диабетом 2 типа.

. Журнал неврол. и психиатр. 2007.Инсульт.сент..с.371.

25. Умарова Х.Я., Камчатнов П.Р., Рулева Н.Ю., Дугин С.Ф.,  Чугунов А.В Связь содержания аутоантител к нейронспецифическим белкам в крови и исхода ишемического инсульта. Журнал неврол. и психиатр. 2007.Инсульт.сент..с.232.
26. Умарова Х.Я.,  П.Р. Камчатнов,  А.В. Чугунов, Л.А.Чугунова Журнал неврол. и психиатр. 2007. Инсульт.сент..с. 232.

Результаты  нейровизуализационного обследования больных сахарным диабетом 2 типа.

27. Хронические расстройства мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа  и возможность их коррекции препаратом галидор. Журнал неврол. и психиатр.  Соавт.: П.Р. Камчатнов,  Л.А.Чугунова, И.В.Семенова, А.В. Чугунов, Д.А. Бассэ, Н.А. Михайлова, А.А. Кабанов, А.Н. Бойко.
28. Пневмонии у больных с острым инсультом. Журнал неврол. и психиатр. Соавт.: Камчатнов П.Р., Чугунов А.В.
29.   Хронические расстройства мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа. Клиницист. Соавт.: П.Р. Камчатнов,  Л.А.Чугунова, И.В.Семенова, Д.А. Бассэ, А.В. Чугунов.
30. Антитела к нейрон-специфическим белкам у больных с расстройствами  мозгового кровообращения. Журнал неврол. и психиатр. Соавт.: Камчатнов П.Р., Дугин С.Ф., Рулева Н.Ю. 
31. Симптоматическое лечение больных с вестибулярными расстройствами. Журнал неврол. и психиатр. Соавт.: Камчатнов П.Р., Кунельская Н.Ю., Крюков А.И.

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по разное