Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

МИХАЙЛОВА

ЗЫФА ФЯСХЕТДИНОВНА

Бронхолегочная патология у больных язвенным колитом

и болезнью Крона

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2011 г.

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте

гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

(директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

заслуженный врач РФ Асфольд Иванович Парфенов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Андрей Станиславович Белевский

Доктор медицинских наук, профессор  Игорь Львович Халиф

Доктор медицинских наук, профессор Александр Нисонович  Казюлин

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита состоится л14 октября 2011 г. в 13 ч. на заседании

Диссертационного совета Д 850.002.01 Центрального научно-

исследовательского института гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения

г. Москвы по адресу:

111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-

исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан л    сентября 2011 г. 

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор И.А. Комиссаренко 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

       Хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), являются одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии [Е.А. Белоусова, 2002; И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская, 2004]. Частые и разнообразные системные осложнения, сопутствующие ВЗК, создают многогранную клиническую картину, затрудняют диагностику и ухудшают прогноз заболевания [А.И. Парфенов, 2009].

Среди внекишечных проявлений ЯК и БК наиболее известны поражения суставов, кожи, глаз, печени и желчевыводящих путей [Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина, 2007 и др.]. Значительно меньше исследована бронхолегочная система [I. Storch и др., 2003], хотя первые сообщения о бронхолегочной патологии (БЛП) при ВЗК появились более 30 лет назад [S.C. Kraft и др., 1976]. 

Применение методов функционального исследования дыхательной системы  показало, что респираторная патология у больных ЯК и БК не является редкой. Среди наиболее распространенных нарушений легочной функции упоминаются снижение диффузионной способности легких (ДЛ) [Herrlinger KP и др., 2002; Marvisi M. и др., 2007], рестриктивные и обструктивные нарушения легочной вентиляции [Marvisi М., Fornasari G., 2001; Marvisi M., 2004]. Однако судить об особенностях выявляемой патологии сложно из-за противоречивости публикуемых сведений о частоте и характере БЛП.

При анализе описанных в литературе случаев развития тяжелых стенозов дыхательных путей у больных ВЗК [Plataki M. и др., 2006; Bhat M., Dawson D., 2007] становится очевидной необходимость исследования распространенности бронхиальной обструкции, ее диагностики и лечения в более ранний период. Одним из путей решения этой проблемы может быть выявление генетической предрасположенности больных ВЗК к бронхиальной обструкции и уточнение роли медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Известно, что БЛП может быть связана с ВЗК не только  определенными патогенетическими механизмами [M.R. Charfi и др., 2000; M. Tagle и др. , 2003; B. Ceyhan, 2006], но и быть следствием лекарственно-обусловленных повреждений [G. Haralambou и др., 2001;  R.A. Foster и др., 2003;  M.B. Casey и др., 2003; T. Brechmann  и др., 2007; A.N.  Ananthakrishnan и др., 2007].  В связи с этим требуется классификация бронхолегочных осложнений,  алгоритм их диагностики и лечения.

В настоящее время неотъемлемой частью стратегии лечения ЯК и БК стало использование антицитокиновой [C. Fiocchi, 2006] и клеточной [Л.Б. Лазебник и др., 2010; О.В. Князев, 2010; Л.Б.Лазебник, 2011] терапии. Однако нет сведений об их влиянии на состояние бронхолегочной системы и их эффективности в лечении БЛП у больных ВЗК. Внедрение в клиническую практику лечения больных ВЗК ингибиторов фактора некроза опухоли (-ФНО) диктует необходимость оценки частоты развития инфекционных осложнений  на фоне их применения и выявления возможных факторов риска возникновения бронхолегочных осложнений (БЛО).

Цель исследования

Установить особенности бронхолегочной патологии у больных ЯК и БК и влияние на нее патогенетической терапии ВЗК.

Задачи исследования

1. Определить частоту жалоб и объективных данных, характерных для поражения бронхолегочной системы у больных ЯК и БК.
2. Определить частоту и выраженность нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) у больных ЯК и БК. Сопоставить результаты исследования ФВД с данными рентгенологического исследования и МСКТ легких.
3. Выявить возможную связь бронхиальной обструкции (БО) с дефицитом -1-антитрипсина и наследственную предрасположенность к БО у больных ВЗК.
4. Установить влияние табакокурения на ФВД у больных ЯК и БК.
5. Выявить частоту нарушений легочной функции у больных с различной длительностью ЯК и БК, степенью тяжести и протяженностью поражения кишечника.
6. Определить гендерные и  возрастные различия нарушений ФВД у больных ВЗК.
7. Показать на экспериментальной модели язвенного колита возможность поражения легких при ВЗК.
8. Установить влияние различных методов лечения ВЗК на состояние ФВД, оценить  роль медикаментозной коррекции выявленных нарушений  легочной функции.
9. Оценить частоту развития бронхолегочных осложнений (БЛО) у больных ВЗК, получающих инфликсимаб, установить возможные факторы риска БЛО.
10. Предложить классификацию и алгоритм диагностики бронхолегочной патологии у больных  ЯК и БК.

Научная новизна

Впервые  дана сравнительная характеристика  частоты, типов  и выраженности нарушений легочной функции у больных ЯК и БК. Установлено, что характерной особенностью для больных ВЗК является вовлечение в патологический процесс нижних дыхательных путей с формированием обструкции мелких бронхов, не проявляющейся клинически у большинства больных. Выявленные обструктивные нарушения вентиляции  ассоциированы со структурными изменениями дистальных бронхов по данным МСКТ, соответствующими хроническому бронхиту и бронхиолиту.

Впервые установлена частота нарушений легочной функции у больных с различной длительностью ЯК и БК, степенью тяжести и протяженностью поражения кишечника.  Показано, что наибольший риск нарушений легочной функции имеют длительно (10 и более лет) болеющие лица и больные с хронически непрерывным характером течения болезни, с распространенным поражением кишечника.

Впервые определены гендерные особенности  нарушений ФВД у больных ЯК: у лиц женского пола частота нарушений легочной функции в 1,5 раза превышала таковую у лиц мужского пола, при этом нарушения имели более выраженный характер.

Впервые обнаружена генетическая предрасположенность у больных ВЗК к бронхиальной обструкции. Установлено, что высокий риск развития БО у больных ВЗК ассоциирован со специфичностью HLA DQB1*02, DQB1*03 и DRB1*15.

Практическая значимость

Предложенное в клиническую практику исследование ФВД позволяет существенно улучшить качество диагностики БЛП у больных ЯК и БК на доклиническом этапе.

Установлена целесообразность назначения бронхолитической терапии для повышения функциональной эффективности базисного лечения и предупреждения прогрессирования вентиляционных нарушений у больных ВЗК с бронхиальной обструкцией.

Наличие необратимой бронхиальной обструкции у больных ВЗК, получающих лечение препаратами с иммуносупрессивным действием,  позволяет прогнозировать возможное развитие бронхолегочных осложнений. 

Предложенная классификация БЛП учитывает различные механизмы  легочных поражений при ВЗК, способствует дифференцированному подходу  к тактике ведения больных ЯК и БК, имеющих респираторную патологию. 

Разработанный алгоритм диагностики и лечения облегчает диагностический поиск, ориентирует врача на выявление БЛП у больных ВЗК на ранних стадиях и способствует своевременному лечению выявленных нарушений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Характерной особенностью БЛП у больных ВЗК является вовлечение в патологический процесс нижних дыхательных путей с развитием обструкции мелких бронхов и склонностью к формированию бронхоэктазов, не проявляющейся клинически длительное время.
2. Высокий риск развития БО у больных ВЗК ассоциирован со специфичностью HLA DQB1*02, DQB1*03 и DRB1*15 и не связан с дефицитом альфа-1-антитрипсина.
3. Факторами, повышающими риск нарушений легочной функции при ВЗК, являются анамнез болезни от 10 лет и более, женский пол, распространенный характер поражения кишечника, среднетяжелое и тяжелое течение заболевания.
4. Базисная терапия ВЗК приводит к улучшению легочной функции, что подтверждает патогенетическую связь между БЛП и ВЗК. Улучшение вентиляционной функции легких под влиянием бронхолитических средств обосновывает их применение у больных ВЗК с бронхиальной обструкцией.
5. Наличие необратимой бронхиальной обструкции у больных ВЗК служит дополнительным фактором риска развития бронхолегочных осложнений при длительной терапии ИНФ, что диктует необходимость целенаправленного наблюдения за данными больными.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 33 работы, из них 19 статей  - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 6 работ - в материалах зарубежных конференций.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую работу отдела патологии кишечника Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.

Основные положения и выводы исследования используются в материалах лекций на кафедре терапии, гериатрии и апитерапии факультета последипломного образования Московского медико-стоматологического университета г. Москвы, при проведении семинаров и научно-практических конференций  для врачей г. Москвы и Российской Федерации.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на X, ХI съездах научного общества гастроэнтерологов  России (Москва 2010, 2011 г.г.), на XIV и ХV международных  научно-практических конференциях Пожилой больной. Качество жизни (Москва, 2009 и 2010 г.г.), на школе для врачей Воспалительные заболевания кишечника в XXI веке, 3-м международном образовательном курсе Стратегия и тактика при воспалительных заболеваниях кишечника (Москва, МОНИКИ, 23 сентября 2010 г.), на IV Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г.), на 6-м Центральном Европейском Конгрессе гастроэнтерологов, 24-26 июня 2010, Прага (Чехия),  на 18-м Конгрессе UEGW - United  European  Gastroenterology Week в Барселоне (Испания, 23 - 27 октября 2010 г.), на 6-м Конгрессе ECCO - European Cron`s  and  Colitis Organisation  в Дублине (Ирландия, 24 - 26 февраля 2011 г.), на Конгрессе DDW - Digestive Disease Week в Чикаго (Иллинойс, США, 7-10 мая, 2011 г.), на XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 23-26 мая 2011 года.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 25 декабря 2010 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 232 страницах, иллюстрирована  52 таблицами, 43 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения,  обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований  и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций  и указателя литературы. Список литературы включает 362 литературных источника, из них  61 отечественных и  301 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты исследования 220 больных ВЗК, находившихся на лечении в отделении патологии кишечника ЦНИИ гастроэнтерологии с 2008 по 2011 г.г., с установленным диагнозом ЯК (164 больных) и БК (56 больных). Отбор больныхапроводился на основе общеклинического обследования саанализом жалоб, данных анамнеза, объективных и лабораторно-инструментальных методов исследования. При этом особое внимание уделяли состоянию бронхолегочной системы, перенесенным и сопутствующим заболеваниям органов дыхания, статусу курения.

Клиническая характеристика больных

В исследование включены  больные мужского и женского пола, страдавшие ЯК  или БК, подтвержденными с помощью колоноскопии,  рентгенологического исследования тонкой и толстой кишки, гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки кишечника в разные периоды активности заболевания.

Критериями исключения из исследования служили: 1) хронические неспецифические заболевания легких (хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь) до развития ВЗК; 2) опухоли  бронхолегочной системы; 3) оперативные вмешательства на легких с резекцией легочной ткани;  4) острая и хроническая сердечная недостаточность, 5) больные, получавшие  бета-адреноблокаторы в период настоящего обследования.

Возраст больных ЯК находился в диапазоне 18-73 лет (средний возраст 42,6 13,8), большинство - 88(53,7%) составляли  женщины; возраст больных БК - в диапазоне 18-72 лет (средний возраст 38,712,3), большинство - 29(51,7%) составляли мужчины (таблица 1). Продолжительность заболевания ЯК составила от впервые выявленного до 37 лет, БК - от первой атаки до 36 лет. 

 

Таблица 1

Распределение больных ВЗК по возрасту и полу (n=220)

Возраст-ной диапазон		Болезнь Крона (n = 56)				Язвенный колит (n = 164)
		мужчины		женщины		мужчины		женщины
		абс.	доля, %	абс.	доля, %	абс.	доля, %	абс.	доля, %
	18-29 лет	12	21,4	9	16,1	24	14,6	17	10,4
	30-39 лет	7	12,5	5	9,0	14	8,5	12	7,3
	40-49 лет	6	10,7	5	9,0	11	6,7	29	17,7
	50-59	4	7,1	4	7,1	13	7,9	13	7,9
	60 лет и старше	-	-	4	7,1	14	8,5	17	10,4
	всего	29	51,7	27	48,3	76	46,3	88	53,7

С целью уточнения влияния факторов внешней среды на ФВД обследовано 60 условно здоровых добровольцев в возрасте 18-73 лет, сопоставимых с больными ВЗК по возрасту, полу и статусу курения (контрольная группа). 

С целью сравнения состояния бронхолегочной системы у больных с функциональными нарушениями кишечника и  ВЗК обследовано 40 больных с синдромом раздраженного кишечника в возрасте 18-52 лет (группа сравнения), сопоставимых по возрасту, полу и статусу курения с больными ВЗК соответствующего возрастного диапазона (18-52 лет).

Длительность ЯК у большинства больных (59,7%) составила менее 10 лет, и у 17,1% - 10 лет и более. У 23,2% больных заболевания было выявлено впервые (таблица 2).

Таблица 2

Распределение больных язвенным колитом в зависимости от длительности заболевания

Длительностьа заболеванияа	n	%
Впервые выявлено	38	23,2
До 10 лет	98	59,7
10 лет и более	28	17,1
Всего	164	100

Согласно данным эндоскопического исследования, у преобладающего (38,3%) числа больных ЯК была  поражена вся толстая кишка. Левостороннее поражение выявлено у 32,7% больных, дистальное (проктосигмоидит) - у 29,0% больных (таблица 3).

Таблица 3

Распределение больных язвенным колитом в зависимости от протяженности поражения толстой кишки и особенностей течения

Характеристика больных	Абсолютное число	Доля, %
Протяженность поражения кишечника (n=162)*
Дистальныйа колит (проктосигмоидит)	47	29,0
евосторонний колит	53	32,7
Тотальный колит	62	38,3
Течение заболевания (n=164)
впервые выявленноеа(первая атака)а	38	23,2
хроническое рецидивирующее	101	61,6
хроническое непрерывноеа	25	15,2
Тяжесть атаки (n=164)
егкая	55	33,5
Среднетяжелаяа	79	48,2
Тяжелаяа	18	11,0
ремиссия	12	7,3

*из данной группы исключены 2 больных, перенесших субтотальную (1) и гемиколэктомию (1)

Диагноз ЯК установлен впервые у 23,2%  больных, у остальных отмечалось хроническое рецидивирующее (61,6%) или непрерывное (15,2%) течение болезни.

Степень тяжести течения язвенного колита оценивалась по критериям, предложенным Truelove & Witts (1955), дополненным проф. М.Х.Левитаном и проф. Е.А.Белоусовой. В соответствии с данными критериями, легкая атака отмечена у 33,5%  больных, среднетяжелая - у 48,0% больных, тяжелая - у 11,0% больных.  Остальные 7,3% больных поступили в стационар в стадии ремиссии для контрольного исследования.

Таким образом, основную часть составили больные с длительностью ЯК до 10 лет, с тотальным и левосторонним поражением кишки, поступившие в стационар с рецидивом средней степени тяжести.

Помимо больных язвенным колитом, было обследовано 56 больных, страдавших БК, составившие 25,4% от общего числа больных ВЗК. У большинства (57,1%) длительность заболевания - до 10 лет, у 28,6% - 10 лет и более. У 14,3%  больных отмечалась первая атака БК (таблица 4).

 

  Таблица 4

Распределение больных болезнью Крона в зависимости от длительности заболевания

Длительностьа заболеванияа	n	%
Впервые выявлено	8	14,3
До 10 лет	32	57,1
10 лет и более	16	28,6
Всего	56	100

Среди обследованных больных колит Крона и илеоколит Крона отмечали с равной частотой - у 35,4% больных, болезнь Крона тонкой кишки - у 29,2% больных (таблица 5).

  Таблица 5

Распределение больных болезнью Крона в зависимости от распространенности поражения, тяжести атаки и особенностей течения

Характеристика больных	n	%
окализацияа процесса (n=48)*
Толстая кишка	17	35,4
Илеоцекальная область	17	35,4
Подвздошная кишка	14	29,2
Тяжесть атаки (n=56)
егкая	12	21,4
Среднетяжелая	30	53,6
Тяжелая	6	10,7
Клиническая ремиссия	8	14,3
Течение заболевания (n=56)
Перваяа атака	6	10,7
Хроническое рецидивирующее	35	62,5
Хроническое непрерывное	15	26,8

*- из  данной группы исключены 8 больных с гемиколэктомией

Тяжесть атаки болезни Крона вычисляли в баллах с применением индекса Беста (CDAI) и полученную сумму баллов интерпретировали следующим образом: 150-220 баллов - легкая атака, 220-450 - умеренная (средней тяжести), более 450 баллов - тяжелая, менее 150 баллов - клиническая ремиссия.

Согласно приведенным данным,  среднетяжелая атака отмечалась более чем у половины (53,6%)  больных с БК, легкая - у 21,4%, тяжелая - у 10,7% больных. Клиническая ремиссия отмечена у 14,3% больных. 

Первая атака БК наблюдалась у 10,7% больных, хроническое рецидивирующее и непрерывное течение - у 62,5% и 26,8% больных соответственно.

Таким образом, основную часть составили больные с длительностью заболевания до 10 лет, с колитом и илеоколитом Крона, хроническим рецидивирующим течением, поступившие в стационар с рецидивом средней тяжести.

Для изучения влияния различных методов лечения ВЗК на  легочную функцию повторно обследованы в конце стационарного курса лечения, при контрольных визитах 82 больных. Анализировали влияние различных схем лечения: стандартной терапии (СТ) препаратами 5 АСК/ГКС, инфликсимабом  (ИНФ) и мезенхимальными стволовыми клетками (МСК).

При оценке эффективности проведенного лечения рассматривали следующие градации: нормализацию легочной функции - если  исходно сниженные спирометрические параметры достигали должных величин; улучшение - если отмечался прирост функциональных параметров, выходящий за пределы их повторяемости, но не достигающий границ нормы; отсутствием динамики считали  изменения величин спирометрических показателей в пределах их повторяемости.

Методы исследования

Клиническое состояние больных оценивали по специально разработанной карте, включающей жалобы, данные анамнеза с учетом перенесенных, сопутствующих заболеваний и их предшествующей терапии, профессиональной деятельности, статуса курения, внекишечных проявлений язвенного колита и болезни Крона и результаты объективного обследования.

Для оценки активности язвенного колита использовали индекс D. Rachmilevitz (1989).

Всем больным проводили эндоскопическое исследование на видеосистеме фирмы Фуджинон EVE W-88A и/или ректороманоскопию (РРС) с оценкой активности воспаления по шкале D. Rachmilevitz (1989). Учитывался максимальный балл, соответствующий степени воспаления прямой и/или сигмовидной кишки.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (ОГК) выполняли стандартным методом.

Мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) легких выполняли по показаниям на 4-спиральном компьютерном томографе Aquilion (лToshiba, Япония), с толщиной первичного среза 0,5 мм, на базе городской поликлиники  №210 (главный врач - к.м.н. Карагодина Ю.Я.).

ФВД исследовали по стандартной методике с помощью пневмотахометра Этон-1 (Россия) методом регистрации спирографической кривой и петли поток-объем форсированного выдоха с компьютерным расчетом показателей. Интерпретацию полученных результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями проф. В.Б.Нефедова и соавт. (2001), разработанными  для аппаратов серии Этон. Анализировали следующие спирографические показатели: ЖЕЛ - жизненную емкость легких, ФЖЕЛ - форсированную жизненную емкость легких, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду, отношение  ОФВ1/ФЖЕЛ% и скоростные показатели (СП) кривой форсированного выдоха:  ПОС - пиковую объемную скорость, МОС25, МОС50, МОС75 - максимальные объемные скорости при выдохе 25%, 50% и 75% ФЖЕЛ соответственно и СОС25-75 - среднюю объемную скорость при выдохе 25 - 75% ФЖЕЛ. Все функциональные параметры оценивались в % должных величин (д.в.), учитывающих пол, возраст, рост и вес обследуемого. Нижней границей нормы для ЖЕЛ и ФЖЕЛ считали 80% д.в., ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ  70% д.в.,  для всех СП - 60% д.в. В оригинальном варианте снижение ЖЕЛ и ФЖЕЛ в пределах 60-79% д.в. считали умеренным, 59-40% д.в. - значительным, ниже 40% д.в. - резким; снижение СП от 60% до 40% д.в. оценивалось как умеренное нарушение, от 39% до 20% д.в. - значительное и ниже 20% д.в. - резкое снижение. Изолированное снижение ЖЕЛ (ЖЕЛ 80% д.в.) при отсутствии снижения ОФВ1/ФЖЕЛ и всех скоростных показателей оценивали как диагностический признак рестриктивных (ограничительных) нарушений вентиляции, снижение ОФВ1/ФЖЕЛ%  и скоростных показателей форсированного выдоха (ПОС, МОС75, МОС50, МОС 25 и СОС25-75) - как доказательство наличия бронхиальной обструкции.

Уровень нарушения бронхиальной проходимости определяли по снижению скоростных показателей кривой форсированного выдоха.  Снижение ОФВ1 (ОФВ1 80% д.в.), ОФВ1/ФЖЕЛ% (ОФВ1/ФЖЕЛ% 70% д.в.),  ПОС и МОС25 (ПОС и МОС25 60% д.в.) при нормальных величинах остальных показателей  свидетельствовало о нарушении бронхиальной проходимости в верхних дыхательных путях, трахее, крупных бронхах. Снижение МОС50, МОС 75 (МОС50 и МОС 75 60% д.в.) при нормальных величинах остальных показателей отражало нарушение проходимости мелких, периферически  расположенных, бронхов. Одновременное снижение ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, ПОС, МОС25, МОС50, МОС75 и МОС25-75 свидетельствовало о более распространенном, генерализованном характере бронхиальной обструкции. Для оценки общего состояния бронхиальной проходимости - индекса состояния (ИС) и ее изменений при проведении бронхолитической пробы и в процессе динамического наблюдения применялся алгоритм классификации больных по общему состоянию аппарата внешнего дыхания на базе линейных дискриминантных функций, при этом значения ИС как интегрального показателя привязаны к нарушениям бронхиальной проходимости (БП) следующим образом:  чем выше ИС, тем ниже бронхиальная проходимость.

Бронхолитическая проба проводилась с симпатомиметическим бронходилататором  фенотеролом в дозе 400 мкг в форме дозированного ингалятора [R. Pellegrino и др., 2005].

Для коррекции обструктивных нарушений вентиляции  к основному лечению ВЗК присоединяли бронхолитическую терапию путем небулизации комбинированного препарата  Беродуал-Н в виде раствора для ингаляций, содержащего в 1 мл 0,5 мг фенотерола гидробромида  и 0,261 мг ипратропия бромида. Учитывая преимущественно умеренно выраженный характер бронхообструкции, ингаляции осуществляли 1 раз в день с помощью небулайзера PortaNeb (США).  На 1 ингаляцию, проводившуюся  в течение 6-7 минут, брали 1мл препарата, разбавленного 3 мл физиологического раствора. При наличии малопродуктивного кашля в ингаляцию добавляли 2 мл (15 мг) амброксола (лазолвана) в качестве муколитического средства для улучшения отхождения мокроты и санации дыхательных путей. Курс БЛТ составил 10-12 дней. 

Cодержание -1-антитрипсина определяли в сыворотке крови методомаиммуноферментногоаанализа на ИФА-анализаторе с помощью  астандартного набора реактивовалImmundiagnostik (Германия).

НLA-типирование проводили путем исследования ДНК свежих или замороженных образцов крови больных ВЗК. Выделение ДНК проводилось методом сепарации на магнитных частицах с использованием сертифицированных коммерческих наборов BioSprint 15 DNA Blood kit фирмы Qiagen (CША). Генотипирование - методом ПЦР с помощью аллель-специфических праймеров гельдокументирующей системы ДиДжиДок (США). Проведено генотипирование классических HLA - генов класса I: А*, В*, Cw* и класса II: DRВ1* и DQB1*. Исследование выполнено на базе ГУЗ Банк стволовых клеток Департамента здравоохранения г. Москвы (директор -  д.м.н. Яковлева М.В.).

Для подтверждения возможности поражения легких при ВЗК была использована экспериментальная модель язвенного колита [XL Jiang, HF Cui, 2000] на 45 белых крысах линии Вистар обоего пола, весом 180-220 гр.  Экспериментальный раздел состоял из 2-х серий исследований. В первой серии (20 животных) для воспроизведения экспериментального повреждения слизистой оболочки нисходящего отдела толстой кишки под серозную оболочку толстой кишки вводили  0,2 мл 4% раствора уксусной кислоты, во второй (20 животных) - помимо уксусной кислоты,  на 2 мм ниже вводили 0,1 мл  гомогената  слизистой оболочки толстой кишки больного язвенным колитом. Контрольной группе (5 животных) под серозную оболочку кишки вводили 0,2 мл физиологического  раствора. Аутопсию животных  проводили через 48, 72 часа, 5 и 10 суток. После вскрытия брюшной стенки осуществляли ревизию органов брюшной полости, после торакотомии - ревизию органов грудной полости.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 6.0. Для определения значимости различий между средними величинами применяли t-критерий Стъюдента и парный критерий Стъюдента. Различия считали значимыми при уровне вероятности р<0,05. При оценке данных, не отвечающих нормальному распределению, использовали непараметрические методы: корреляционный анализ с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r), для анализа качественных признаков - критерий χ2. 

Результаты собственных исследований

В ходе исследования нами установлено, что при поступлении в стационар респираторные жалобы предъявляли 5(2,3%)  из 220 больных с ВЗК (3 - на сухой кашель и 2 - на одышку при умеренной физической нагрузке, ОФН). Однако при целенаправленном расспросе респираторные жалобы выявлены у 35,0% (77 больных), т.е. достоверно (р<0,005) чаще (табл.6). Респираторные симптомы у больных СРК и контрольной группы здоровых лиц выявлялись значительно реже, при этом признаков затрудненного дыхания и отхождения мокроты в контрольной группе и группе сравнения не отмечалось вовсе (таблица 6).

Таблица 6

Частота респираторных жалоб в сравниваемых группах

Жалобы	Больные ВЗК (n=220)	Больные СРК (n=40)	Здоровые (n=60)
Жалобы:	77 (35,0%)	2(5,0%)*	5(8,3%)*
Одышка	45(20,45%)	0	3(5,0%)*
Кашель	43(19,5%)	2(5,0%)*	2(3,3%)*
Отхождение мокроты	19(8,6%)	0	0
Затрудненное дыхание	8(3,6%)	0	0

* р<0,05 в сравнении с больными ВЗК

       Все обследованные, предъявлявшие жалобы на кашель, ингибиторов АПФ не получали. Следует отметить, что у 5 больных ВЗК одышка могла быть частично связана с анемией.

       Физикальное обследование больных ВЗК выявило отклонение от нормы у 19 (8,6%) обследованных  больных: у 3,6% отмечался перкуторный звук с коробочным оттенком,  при аускультации легких у 3,2% больных выслушивалось жесткое дыхание, у 1,8%  больных - единичные сухие хрипы (таблица 7).

Таблица 7

Результаты физикального обследования больных ВЗК (n=220)

Физикальные признаки	n	%
Коробочный оттенок	8	3,6
Жесткое дыхание	7	3,2
Сухие хрипы (единичные)	4	1,8
Всего:	19	8,6

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки (ОГК) у больных ВЗК не было обнаружено каких-либо специфических изменений, свойственных ВЗК. Эмфизема, усиление легочного рисунка, признаки пневмосклероза и хронического бронхита (деформация легочного рисунка в хвостовой части корней легких)  выявлены у 12,3%  больных (таблица 8).

Таблица 8

Рентгенологические изменения легких у больных ВЗК (n=220)

Рентгенологические признаки	частота
Эмфизема	4 (1,8%)
Пневмосклероз	10 (4,6%)
Усиление легочного рисунка	2 (0,9%)
Признаки эмфиземы и пневмосклероза	5 (2,3%)
Признаки хронического бронхита	6 (2,7%)
Всего	27 (12,3%)

Таким образом, больные ВЗК респираторные жалобы предъявляют крайне редко (2,3%), однако при целенаправленном расспросе их частота значимо (р<0,005) возрастает, достигая 35%. Данную разницу мы, во-первых,  объясняем тем, что больные ВЗК обычно сосредоточены на выраженной кишечной симптоматике и  могут не придавать значения респираторным симптомам, если они их не особенно беспокоят. Во-вторых, данные больные ограничивают себя в физических нагрузках и одышку могут не ощущать. В-третьих, курящие больные считают  кашель обычным явлением и не фиксируют на нем внимание врача. Физикальные признаки бронхолегочной патологии  мы выявили у  8,6% больных. Рентгенологические признаки БЛП установлены у 12,3% больных.

Результаты исследования ФВД.  Частота вентиляционных нарушений у больных ВЗК (44,1%) достоверно и значительно превышала таковую у больных СРК (7,5%) и в контрольной группе здоровых лиц (8,3%) (p<0,001) (рис. 1).

Рис. 1. Частота нарушений ФВД в сравниваемых группах

  * p<0,001

       

Данная разница подтверждалась достоверным различием средних величин функциональных параметров, которые  у больных ВЗК оказались значительно  ниже, чем у больных с СРК и в контрольной группе (таблица 9).        

 

Таблица 9

Средние величины (М) параметров ФВД в сравниваемых группах

Параметры ФВД	1 группа больные ВЗК (n=220)	2 группа больные CРК (n=40)	3 группа здоровые (n=60)
ЖЕЛ (% д.в.)	91,512,1	95,68,7* (4,1)	97,48,6** (5,9)
ОФВ1 (% д.в.)	90,413,3	98,59,4** (8,1)	95,014,7* (4,6)
ОФВ1/ ФЖЕЛ (% д.в.)	94,47,9	104,87,4** (10,4)	101,58,3** (7,1)
ПОС (% д.в.)	87,514,2	92,411,1* (4,9)	93,612,6** (6,1)
МОС25 (% д.в.)	88,517,1	97,113,1* (8,6)	96,316,1* (7,8)
МОС50 (% д.в.)	79,421,0	94,317,4** (14,9)	90,017,7**(10,6)
МОС75 (% д.в.)	68,624,6	87,120,6** (18,5)	83,717,8** (15,1)
СОС25-75 (% д.в.)	81,722,5	99,717,8** (18,0)	93,217,4** (11,5)
ИС (баллы)	3,01,1	2,160,44**(0,84)	2,260,51**(0,74)

*р<0,05, **р<0,001 - в сравнении с 1 группой, в скобках указана разность средних величин

Особенно ощутимой (р<0,001) оказалась разница между величинами МОС50, МОС75 и СОС25-75, отражающими скорость потока в дистальных бронхах, и ИС - интегрального показателя общей бронхиальной проходимости.  В то же время, статистически значимых  различий между параметрами ФВД во 2 и 3 группах не обнаружено, т.е. состояние легочной функции у больных с СРК практически не отличалось от такового у здоровых лиц.

Нарушения ФВД у больных ВЗК в подавляющем большинстве  случаев проявлялись  обструкцией мелких бронхов (37,3%), значительно реже отмечалась генерализованная обструкция (3,6%),  еще реже - изолированные рестриктивные нарушения вентиляции (3,2%).  Нарушения ФВД у больных с СРК и в контрольной группе здоровых лиц проявлялись обструкцией мелких бронхов (7,5% и 8,3% соответственно).

Таким образом, нарушения ФВД выявлялись у 44,1% больных ВЗК, что статистически значимо  (p<0,001) превышало  частоту нарушений легочной функции у больных СРК и у здоровых лиц.  При этом более половины (51,5%) обследованных больных ВЗК с нарушением ФВД не имели респираторных симптомов, у большинства (79,4%) больных отсутствовали  рентгенологические признаки БЛП, что свидетельствует о низкой информативности клинико-рентгенологических данных для диагностики нарушений легочной функции у больных ВЗК.

Результаты МСКТ ОГК. Для исключения табакокурения как возможной причины изменений в легких, выявляемых с помощью КТ, анализу подверглись результаты МСКТ  у  некурящих больных ВЗК (n=30)  (таблица 10). 

Таблица 10

Изменения на МСКТ легких у больных ВЗК

Признаки БЛП	Частота
Утолщение и/или уплотнение стенки бронхов	19 (63,3%)
Усиление и деформация легочного рисунка	15 (50,0%)
Признаки бронхиолита	11(36,7%)
Плевропульмональные уплотнения, плевральные наслоения	8 (26,7%)
Бронхоэктазы (БЭ)	3 (10,0%)

КТ-картина в большинстве наблюдений имела типичные признаки деформирующего поражения нижних дыхательных путей (НДП) - хронического бронхита - в виде утолщения и уплотнения стенки бронхов (у 63,3% больных), расширения бронхов со склонностью к формированию БЭ (у  10,0% больных). Такие рентгенологические признаки бронхиолита, как центрилобулярные очаги, центрилобулярная эмфизема, феномен мозаичной пневматизации, выявлены у 36,7% больных. Интерстициальные изменения в виде усиления и деформации легочного рисунка отмечены у  половины больных, плевропульмональные уплотнения и плевральные наслоения - у 26,7% больных. Однотипность выявленных изменений НДП, исключение такого важного фактора риска развития патологии респираторного тракта, как табакокурение, дает возможность предполагать взаимосвязь указанных структурных изменений дыхательных путей с ВЗК.

Следует отметить, что почти половина (42,1%) больных с КТ-признаками хронического бронхита имела возрастной диапазон 18-34 года (средний возраст 28,25,3 лет) и респираторных симптомов не отмечала. Бронхоэктатическая трансформация НДП у 2 из 3 больных была выявлена в процессе динамического наблюдения за больными, на фоне длительного малопродуктивного кашля.

Таким образом, у больных ВЗК при МСКТ легких чаще всего выявляются признаки  хронического бронхита и бронхиолита со склонностью к формированию БЭ,  реже - интерстициальные изменения, плевропульмональные уплотнения и плевральные наслоения.

Сравнительный анализ нарушений ФВД у больных ЯК и БК. Учитывая противоречивость имеющихся данных о частоте и типах нарушений легочной функции у больных с различными формами ВЗК, нами проведен сравнительный  анализ выявленных нарушений при ЯК и БК.

Оказалось, что частота нарушений ФВД в этих группах практически одинакова и составляет 43,9% (72 больных) и 44,6% (25 больных) соответственно (р>0,05).

Чаще всего при ЯК и БК отмечались обструктивные нарушения вентиляции - у 79,2% (n=57) и у 76,0% (n=19) больных соответственно, значительно реже отмечались смешанные (обструктивно-рестриктивные) нарушения - у 13,9% (n=10) и у 16,0% (n=4) больных соответственно, еще реже - изолированные рестриктивные нарушения - у 6,9% (n=5) и у 8,0% (n=2) больных соответственно (рис. 2). Разница в частоте различных типов вентиляционных расстройств у больных ЯК и БК не имела статистической достоверности (р>0,05).        

Рис. 2. Типы нарушений легочной вентиляции у больных ЯК и БК

       

У большинства больных ЯК (74,5%) БО была умеренно выраженной, реже (25,4%) выявлялась  значительная БО. У больных БК умеренные обструктивные нарушения вентиляции также преобладали над значительно выраженными - 65,2% против 34,8% соответственно (таблица 11).

 

Таблица 11 

Степень выраженности различных нарушений легочной функции у больных ВЗК

Типы нарушений	ЯК	БК
Обструкция*: умеренная значительная	n=67 (100,0%) 50 (74,6%) 17 (25,4%)	n=23 (100,0%) 15 (65,2%) 8 (34,8%)
Рестрикция*: умеренная значительная	n=15 (100,0%) 13 (86,7%) 2 (12,5%)	n=6 (100,0%) 4 (66,7%) 2 (33,3%)

*учитывались изолированные и смешанные нарушения

Рестриктивные нарушения у больных ВЗК претерпевали аналогичные изменения: у 86,7% больных ЯК снижение ЖЕЛ было умеренно выраженным, у 13,3% больных - значительно выраженным. При БК умеренные рестриктивные нарушения вентиляции также преобладали над значительно выраженными - у 66,7%  против 33,3% больных соответственно. 

Следует отметить, что выраженная БО может обусловить снижение  ЖЕЛ в результате экспираторного закрытия бронхов при выдохе вследствие снижения эластических свойств мембранозной стенки бронхов [В.Б Нефедов и др., 2001]. Учитывая, что снижение ЖЕЛ у абсолютного большинства (у 8 из 10 больных ЯК и у всех 4 больных БК) со смешанным типом вентиляционных расстройств было незначительным при более выраженной БО, с большой долей вероятности можно предположить, что снижение ЖЕЛ у данных больных обусловлено БО.  В любом случае, наличие смешанных расстройств вентиляции свидетельствует о более выраженных нарушениях легочной функции, что подтверждается анализом средних величин изучаемых параметров.

Таблица 12

Средние величины параметров при различных типах нарушений ФВД у больных ЯК и БК

Параметры ФВД (% д.в.)	Обструктивный тип (1)		Рестриктивный тип (2)		Смешанный тип (3)
	ЯК (n=56)	БК (n=19)	ЯК (n=5)	БК (n=2)	ЯК (n=11)	БК (n=4)
ЖЕЛ	91,19,1	91,04,8	69,37,1	76,82,0	71,46,5	60,415,3
ОФВ1	84,59,9	83,76,8	75,33,6	81,54,0	67,86,3*	53,513,4**
ОФВ1/ ФЖЕЛ	88,65,8	87,45,1	103,310,7	105,02,0	88,67,0	89,27,8
ПОС	83,511,1	81,77,9	79,45,3	70,03,0	75,19,5*	55,217,4**
МОС25	80,913,8	82,111,5	90,112,0	77,04,0	70,811,3*	53,118,6**
МОС50	65,015,3	65,413,2	88,812,8	82,01,0	55,010,9*	42,716,4**
МОС75	47,67,9	46,29,6	90,414,0	79,53,5	36,99,5*	34,013,7**
СОС25-75	63,211,8	64,912,0	95,210,5	89,01,0	53,914,3*	49,515,1**

*р<0,05 разница между 1 и 3 группами при ЯК, **р<0,05 - при БК

Согласно данным таблицы 12, у больных  ЯК и БК средние величины всех скоростных показателей форсированного выдоха при смешанных нарушениях легочной вентиляции достоверно (р<0,05) превосходили таковые при обструктивном типе нарушений.

У абсолютного большинства больных ЯК (94,0%) и БК (82,6%) с изолированной БО и с обструктивно-рестриктивными нарушениями отмечалась дистальная обструкция, в то время как более распространенная генерализованная обструкция выявлялась значительно реже  - у 6,0% и 17,4%  больных соответственно, без статистически значимой разницы для ЯК и БК  (таблица 13).

  Таблица 13

Уровень бронхиальной обструкции у больных ЯК и БК

окализация БО	Больные с ЯК	Больные с БК
Дистальная	63 (94,0%)	19 (82,6%)
Генерализованная	4 (6,0%)	4 (17,4%)
Всего:	67 (100%)	23 (100%)

Сопоставление результатов исследования ФВД и МСКТ ОГК у некурящих больных ВЗК позволило установить, что наличие БО ассоциировалось со структурными изменениями НДП по данным МСКТ легких: у больных с БО (n=15)  достоверно (р<0,05) чаще обнаруживались КТ-признаки хронического бронхита  и  бронхиолита  - у  86,7% (n=13) против 40,0% (n=6) больных без БО (n=15). Важно отметить, что из 15 больных с нормальной ФВД  лишь у 4(26,7%) отсутствовали КТ-изменения  в легких, у остальных 11 (73,3%) больных отмечались усиление и деформация легочного рисунка, очаговый пневмофиброз,  признаки бронхита, что свидетельствует о большей чувствительности МСКТ для выявления БЛП.

Таким образом, чаще всего у больных ВЗК отмечалось нарушение проходимости дистальных бронхов,  которое выразилось снижением  СОС25-75, МОС50 и еще в большей степени - МОС75 на фоне нормального или незначительно сниженного показателя ОФВ1/ФЖЕЛ.  Данный тип функциональных нарушений считается характерным для так называемой болезни мелких бронхов [R. Pellegrino и др., 2005]. Полученные данные свидетельствуют, что характерной особенностью БЛП при ВЗК является вовлечение в патологический процесс дистального отдела дыхательных путей - мелких бронхов и бронхиол с формированием умеренно выраженной дистальной обструкции, которая ассоциировалась со структурными  изменениями нижних дыхательных путей (по данным МСКТ), реже отмечаются рестриктивно-обструктивные  и изолированные рестриктивные нарушения. Отмечена ассоциация БО с КТ-признаками хронического бронхита и бронхиолита (р<0,05).

Анализ сывороточного альфа-1-антитрипсина у больных ВЗК. Известно, что развитию БО может способствовать дефицит альфа-1-антитрипсина. Мы провели пилотное исследование сывороточного ААТ у 20 некурящих больных ВЗК: у 10 больных без БО и у 10 больных с БО, сопоставимых по возрасту (таблица 14). Установлено, что средние величины ААТ в группе больных с БО даже несколько превышали таковые в группе больных без БО, однако данная разница оказалась статистически недостоверной. Следовательно, БО у больных ВЗК не связана с дефицитом ААТ.

Таблица 14

Содержание  сывороточного ААТ у больных ВЗК с БО и без БО (М m)

Показатели	Норма	Больные с БО	Больные без БО	р
ААТ (г/л)	90-180	200,4 35,6	175,2 15,8	>0,05

Особенности генетического полиморфизма больных ВЗК с бронхиальной обструкцией. Доказано, что гены НLA-системы определяют не только предрасположенность к развитию ВЗК, характеру течения болезни, но и к наличию внекишечных проявлений [H.Zouali и др., 2002].  C целью изучения генетической предрасположенности к формированию БО у больных ВЗК с учетом иммуногенетических характеристик проведено генотипирование всех НLA-локусов I класса - А*, В*, Сw* и II класса - DRB1* и DQB1* у  39 больных ВЗК: у 18 больных с БО (11 - с  ЯК и 7 - с БК,  10 женщин и 8 мужчин, средний возраст 42,53,4 года) и у 21 больного без БО (11 - с ЯК и 10 - с БК, 10 женщин и 11 мужчин, средний возраст 31,72,1 года).

При сравнении частот генотипов НLA-локусов I класса и II класса между двумя группами  статистически значимые ассоциации с БО выявлены только для аллелей II класса. При анализе специфичности DQB1* статистически значимые ассоциации с БО обнаружены для специфичностей HLA - DQB1*02 и HLA - DQB1*03, а при анализе специфичности DRB1* статистически значимая ассоциация с БО была обнаружена для специфичности  HLA - DRB1*15 (таблица 15).

  Таблица 15

Частота встречаемости аллелей II класса у больных ВЗК с БО и без БО

HLA- специфичности	Группа больных ВЗК с БО % (n=36)	Группа больных ВЗК без БО % (n=42)	х2	р
DQB1*02	22,2	4,8	3,84	<0,05
DQB1*03	22,2	2,4	5,66	<0,05
DRB1*15	25,0	2,4	9,55	<0,05

       

Для аллелей с положительной ассоциацией в группе больных с БО отмечены высокие значения относительного риска (ОР) и отношения шансов (ОШ) (таблица 16).

  Таблица 16

Риск развития БО у больных ВЗК

HLA- специфичности	ОР	95% ДИ	ОШ	х2	р	Точный критерий Фишера
DRB1*15	10,5	1,40-78,95	13,67	9,55	0,02	0,0005
DQB1*02	4,67	1,06-20,59	5,71	3,84	<0,05	0,03
DQB1*03	9,33	1,22-71,11	11,71	5,66	0,02	0,01

       Патогенетическое значение данного полиморфизма заключается в ассоциации  высокого риска развития БО у больных ВЗК с носительством генотипов  HLA DQB1*02, DQB1*03 и DRB1*15.

Взаимосвязь нарушений ФВД с табакокурением. Учитывая негативное влияние табакокурения на легочную функцию [Белевский А.С. 2003], мы проанализировали частоту нарушений ФВД у курящих и некурящих больных ЯК и БК (рис. 3).

Рис. 3. Частота нарушений ФВД у курящих и некурящих больных ЯК и БК

Отмечена тенденция к большей  частоте нарушений легочной функции в группе курящих больных ЯК по сравнению с некурящими: 50,7% (n=37) против 38,5% (n=35). Напротив, при болезни Крона нарушения ФВД у некурящих больных (52,0%, n=13) отмечались даже несколько чаще, чем у курящих (38,7%, n=12), однако данная разница в обеих группах оказалась статистически незначимой (р=0,2).

Среди экс-курильщиков с ЯК  были больные, у которых первые симптомы болезни появились после прекращения курения.  Учитывая существующее мнение, что табакокурение предотвращает развитие ЯК, а протективный эффект табакокурения у прекративших курить пациентов сохраняется в течение 3 лет [R.S. Sandler и др., 1992], определенный интерес представлял анализ временного интервала между отказом от курения и первыми проявлениями ЯК. Оказалось, что у 39,3% (n=11) экс-курильщиков ЯК развился именно в течение первых 3 лет (таблица 17), что противоречит данным о защитном эффекте табакокурения.

Таблица 17

Временной интервал между прекращением табакокурения и дебютом ЯК

Временной интервал	Количество больных
Меньше 1 года	3
От 1 года до 3 лет	8
Свыше  3 лет	17
Всего	28

Таким образом, нами не установлено статистически значимой связи нарушений ФВД с табакокурением у больных ЯК и БК и не подтвержден возможный защитный эффект табакокурения в отношении развития ЯК.

Взаимосвязь нарушений ФВД с длительностью заболевания ЯК и БК. Нами установлено, что частота нарушений легочной функции у больных ЯК и БК возрастает по мере увеличения длительности заболевания  (рисунок 4).  У больных ЯК с длительным (10 лет) анамнезом (n=28) частота нарушений ФВД более чем в 2 раза превышала таковую при длительности заболевания до 10 лет (n=98)  и у впервые выявленных больных (n=38) (89,3% против  31,6% и  42,1% соответственно,  р<0,005).

*р<0,05

Рис. 4. Частота нарушений ФВД у больных ЯК и БК с различной длительностью заболевания.

Аналогично при  БК частота вентиляционных расстройств у длительно (10 лет) болеющих (n=16) в 2 - 3 раза превышала таковую у больных с анамнезом менее 10 лет (n=32)  и впервые выявленных больных (n=8) (81,25%, 31,25% и  25,0% соответственно р<0,05). При этом статистически значимых различий между больными  ЯК и БК отмечено не было.

Таким образом, наибольшая частота нарушений ФВД отмечается у больных с длительным (10 и более лет) анамнезом ЯК и БК. Нарушение легочной функции у больных с впервые выявленным ЯК, не получавших специфического лечения и особенно некурящих, указывает на связь данных нарушений с воспалительным процессом в кишечнике.

Взаимосвязь нарушений ФВД с клиническими особенностями течения ВЗК. У больных ЯК большая частота нарушений легочной функции отмечалась при левостороннем (50,9%) и тотальном (51,6%)  колите по сравнению с дистальным колитом  (25,5% ) (р<0,02 ) (рис. 5).

Рис. 5. Частота нарушений ФВД у больных ЯК с различной протяженностью воспалительного процесса

*p<0,05

При БК с сочетанным поражением подвздошной и толстой кишки  легочные функциональные нарушения отмечались чаще (64,7%, n=11), чем при изолированном поражении тонкой (21,4%, n=3) и толстой (35,3%, n=6) кишки, однако данная разница оказалась статистически значимой только для  терминального илеита (р<0,05) (рис. 6).

Рис. 6. Частота нарушений ФВД у больных БК с различной локализацией воспалительного процесса

*p<0,05

Таким образом, частота нарушений  ФВД у больных ЯК с левосторонним и тотальным поражением толстой кишки примерно в 2 раза превышает таковую при дистальном колите. При БК наибольшая частота вентиляционных расстройств выявлена  у больных с одновременным поражением тонкой и толстой кишки, наименьшая - при терминальном илеите.

Взаимосвязь частоты нарушений ФВД с тяжестью течения ЯК и БК отражена на рис. 7, из которого следует, что по мере усиления тяжести атаки ЯК отмечается нарастание частоты вентиляционных расстройств: от 26,9% (n=16) при легкой степени до 49,4% (n=39) при средней  степени тяжести (р=0,03) и  до 72,2% (n=13) у больных с тяжелым течением (р=0,002). При этом у трети (33,3%) больных с ремиссией ЯК (n=12) сохраняются изменения ФВД.

Рис. 7. Частота нарушений ФВД у больных с различной тяжестью течения ЯК и БК

*p<0,05

При БК нарушения легочной функции отмечались у больных со среднетяжелым (70,0%, n=21) и тяжелым (66,6%, n=4) течением болезни (p>0,05), при легком течении и ремиссии БК изменений ФВД не выявлено.

Взаимосвязь нарушений легочной функции с тяжестью атаки подтверждалась наличием корреляционной связи между ИС и индексом клинической активности Рахмилевича (r = 0,5) и индексом Беста (r = 0,5) (рис. 8).

А Б

Рис. 8. Корреляция  между ИС, индексами клинической активности Рахмилевича (А) и Беста (Б).

Таким образом, частота нарушений ФВД у больных ЯК увеличивается по мере нарастания степени тяжести болезни (р<0,05). При БК среднетяжелого и тяжелого течения нарушения вентиляционной функции легких отмечались примерно у 2/3 больных, при легком течении и ремиссии заболевания нарушения ФВД не выявлены.

Гендерные особенности нарушений легочной функции. При сопоставлении результатов исследований ФВД у больных  ВЗК мужского  и женского пола (рис. 9) установлено, что при ЯК нарушения легочной функции у женщин (52,3%, n=46)  отмечаются 1,5 раза чаще, чем у мужчин (34,2%, n=26)  (р=0,03). При БК выявлена аналогичная тенденция - среди лиц женского пола нарушения легочной функции отмечались чаще, чем среди лиц мужского пола - у 48,1% (n=13) и 41,4% (n=14) соответственно (р=0,8).

Рис. 9. Частота нарушений ФВД у больных ЯК и БК разного пола

*p<0,05

Данная разница может быть обусловлена большим риском  развития бронхиальной гиперреактивности у женщин в связи с циклическими  изменениями  со стороны респираторного тракта и  ролью  гормонального фона женщин в развитии предрасположенности к заболеваниям системы органов дыхания [С.И. Овчаренко и В.А. Капустина, 2009].

Возрастные особенности нарушений ФВД. У больных ЯК выявлено преобладание частоты нарушений ФВД у пожилых (60 лет и старше, n=31) больных по сравнению с больными моложе 60 лет (n=133) - 61,3% против 39,8%. Однако данная разница была обусловлена большей долей больных с длительным (10 и более лет) анамнезом болезни в старшей возрастной группе по сравнению с больными моложе 60 лет (45,2% против 15,8%, р<0,001). Группа пожилых больных с БК оказалась нерепрезентативной (n=4).

Результаты эксперимента. В ходе эксперимента установлено, что, в отличие от контрольных животных, повреждения слизистой оболочки толстой кишки у крыс при индуцированном колите сочетаются с воспалительной реакцией в легких. Макроскопически через 2-3  и 5-10 суток от начала эксперимента отмечена гиперемия легочной ткани, местами с кровоизлияниями.  Гистологически в стенке бронха и перибронхиально выявлена воспалительная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками с примесью сегментоядерных нейтрофилов. Отмечено утолщение межальвеолярных перегородок, инфильтрирование их лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, сегментоядерными нейтрофилами, эозинофилами (рис. 10).

Рис. 10. Ткань легкого крысы с индуцированным колитом (окраска гематоксилином и эозином. Увеличение Х 120). 

При этом значительные повреждения слизистой оболочки толстой кишки сопровождались более выраженными воспалительными изменениями в легких.

Таким образом, с помощью проведенного эксперимента на интактных животных нам удалось доказать патогенетическую связь воспалительных изменений легких и кишечника при индуцированном колите.

Динамика показателей ФВД у больных ВЗК на фоне стандартной терапии (СТ) препаратами 5-АСК или 5-АСК/ГКС. Данную группу составили 30 больных в возрасте 20Ц73 лет (средний возраст 49,112,9 лет)  с длительностью заболевания от впервые выявленного до 42 лет (средняя продолжительность - 12,2 11,2 лет),  разделенных на 2 подгруппы:  1-я - 12 больных  с БО  без респираторных симптомов, получавшие СТ, 2-я  - 18 больных  с БО  и респираторными симптомами, получавшие СТ  и бронхолитическую терапию (БЛТ). Стандартная терапия включала: 1) препарат 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК): месалазин в дозе 2 гр. в сутки  или сульфасалазин по 1 гр. 4 раза в сутки 2) микроклизмы с гидрокортизоном по 30 мг 1 раз в сутки.

Рис. 10. Динамика ФВД у больных ВЗК на фоне СТ с БЛТ и без БЛТ

*p<0,05

Среди больных, получавших только СТ, к концу стационарного курса лечения БО сохранялась у 75,0% (n=9), положительная динамика наблюдалась у 25,0% (n=3) с полным (n=2) или частичным (n=1) улучшением бронхиальной проходимости (рис.10).

Из 18 больных с нарушениями ФВД, в схему лечения которых была добавлена  бронхолитическая (n=10) или бронхо/муколитическая  (в случае малопродуктивного кашля, n=8) терапия, положительная функциональная динамика отмечалась у 66,7% (n=12), при этом нормализация легочной функции отмечалась у 27,8% (n=5), частичное улучшение - у 38,9%  (n=7). Отсутствие статистически значимых позитивных сдвигов легочной функции на фоне ингаляционной терапии имело место у 33,3% (n=6), при этом прослеживалась четкая взаимосвязь динамики ФВД с длительностью ВЗК: у 5 из этих 6 больных анамнез болезни превышал 10 лет (пределы колебаний 11-42 года), и лишь у 1 больной он составил 6  лет. 

Положительное влияние бронхолитической терапии на легочную функцию проявилось достоверным ростом параметров ФВД, при этом наибольший прирост демонстрировали показатели, отражающие проходимость мелких бронхов - МОС75, МОС50 и СОС25-75 (на 26,8% д.в., 19,4% д.в. и 18,4 % д.в. соответственно). Меньший прирост отмечался у МОС75 (11,6% д.в.) и особенно ПОС (4,4%д.в.), характеризующих проходимость крупных бронхов. Менее динамичными оказались ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, средние величины которых возросли на7,1% д.в. и 8,3% д.в. Наименьший прирост отмечался у ЖЕЛ - 2,4% д.в. (рис. 11).

Рис.11. Динамика показателей ФВД на фоне СТ до и после БЛТ

Динамика ФВД у больных ВЗК на фоне клеточной терапии. Доказано, что МСК обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектом, мигрируя в область воспаления по хемотаксическому градиенту, выделяют вещества, ингибирующие продукцию провоспалительных цитокинов, подавляют пролиферацию Т-клеток (Князев О.В., 2010). Несомненный интерес представляет влияние клеточной терапии ВЗК на функциональное состояние легких, которое было изучено в процессе динамического наблюдения за 25 больными (21 - ЯК и 4 - БК)  в возрасте 21-56 года (средний возраст 33,310,4 года)  с длительностью заболевания от впервые выявленного  (6 больных) до 9 лет (средняя продолжительность 3,42,2 года),  получавших комплексную терапию с применением МСК. Период наблюдения составил  2 - 30 месяцев после трансфузии МСК (средняя продолжительность 10,66,6). Точкой отсчета служило исследование до проведения трансплантации МСК, конечной точкой - последнее исследование. Все больные имели гормонозависимое среднетяжелое течение заболевания. Из 26 больных 14 не имели нарушений ФВД, у 11 больных отмечалась БО, у 1 больной - рестрикция (изолированное снижение ЖЕЛ).

  Таблица 18

Динамика ФВД у больных ВЗК на фоне трансплантации МСК

ФВД	Число больных	Динамика легочной функции
		отсутствует	улучшение	нормализация
нормальная	14	14 (100%)	-	-
нарушенная	12	6 (50,0%)	3 (25,0%)	3 (25,0%)

У больных с нормальной функцией легких на фоне трансплантации МСК статистически значимых изменений показателей ФВД не отмечалось. У 6 (5 - с БО, 1 - с рестрикцией) из 12 больных с нарушениями ФВД функциональная динамика отсутствовала, при этом у 2 из них трансплантация аллогенных МСК оказалась неэффективной и в плане лечения язвенного колита. У остальных 6 больных с БО отмечалась положительная динамика в виде полного восстановления бронхиальной проходимости у 3 больных  или  частичного ее улучшения у остальных  3 больных, что подтверждалось достоверным приростом средних величин показателей ФВД (рис.12).

Рис.12. Динамика показателей ФВД у больных ВЗК с БО на фоне лечения  МСК

На фоне трансплантации МСК наибольший прирост демонстрировали спирографические показатели, отражающие проходимость дистальных бронхов - МОС75 и СОС25-75 - в среднем на 13,0% д.в. и 11,3% соответственно, остальные показатели возрастали в среднем на 4,0-7,0% д.в. Улучшение общей бронхиальной проходимости подтверждалось динамикой ИС, среднее значение которого снизилось от исходных 4,36±0,9 баллов до 3,42±0,7 баллов после трансплантации МСК (р=0,02).

Положительное влияние аллогенных МСК на легочную функцию может быть объяснено системным разнонаправленным регулирующим эффектом на воспалительный процесс, так как МСК могут направленно двигаться в область воспаления и подавлять воспалительный процесс, одновременно стимулируя регенерацию ткани, что было доказано исследованиями сотрудников ЦНИИГ. Полученные нами данные подтверждают системный противовоспалительный эффект  у больных ВЗК после трансплантации МСК [Л.Б. Лазебник и соавт., 2010, 2011; Князев О.В., 2010].

Динамика показателей ФВД у больных ВЗК на фоне антицитокиновой терапии. Группу больных, лечившихся инфликсимабом по поводу тяжелого гормонорезистентного и гормонозависимого непрерывного течения  ВЗК, составили 26 человек (ЯК - 16 и БК - 10) в возрасте 18-65 лет (средний возраст 40,5±15,2 года) с длительностью заболевания от 1 года до 35 лет (средняя продолжительность 10,2±7,5 лет). При исходном исследовании нарушения  легочной функции были выявлены у 16 больных: у 2 больных отмечались изолированные рестриктивные нарушения, у 4 - смешанные, у 10 - изолированная БО. У остальных 10 больных (2 группа) нарушения ФВД не выявлялись. Длительность наблюдения составила от 1,5 до 32 месяцев (средняя продолжительность - 14,18,5). Инфликсимаб назначался в дозе 5 мг/кг веса больного по протоколу 0-2-6 с последующей поддерживающей терапией с интервалом 8 недель, у 10 больных - в комбинации с азатиоприном в дозе 2 мг/кг.

Таблица 19

Динамика ФВД у больных ВЗК на фоне лечения инфликсимабом

ФВД	Число больных	Динамика легочной функции
		отсутствует	улучшение	нормализация
нормальная	10	10 (100%)	-	-
нарушенная	16	6 (37,5%)	1 (6,25%)	9 (56,25%)

У больных с нормальной функцией легких на фоне антицитокиновой терапии достоверных изменений показателей ФВД не отмечено. У 6 больных с нарушениями ФВД статистически значимого улучшения легочной функции также не выявлено. У остальных 10 больных отмечалась положительная функциональная динамика в виде полной нормализации ФВД у 9 из них (у 2 больных с рестриктивными нарушениями, у 1 - со смешанными, у остальных 9 - с изолированной БО) и частичным улучшением бронхиальной проходимости у одного больного. Это подтверждалось достоверным приростом средних величин показателей ФВД (рис.13).

Рис.13. Динамика показателей ФВД у больных ВЗК на фоне лечения ИНФ

Наибольший прирост демонстрировали показатели, отражающие проходимость дистальных бронхов - МОС50, МОС75 и СОС25-75  - в среднем на 16,9% д.в., 16,2% д.в. и 14,3% соответственно,  ЖЕЛ возросла в среднем на 11,9% д.в., остальные показатели - на 7,4 - 9,5% д.в. Улучшение бронхиальной проходимости в целом подтверждалось достоверным снижением ИС от 4,0±1,1 балла до 2,9±0,9 балла (р=0,02). Положительная динамика легочной функции в процессе лечения инфликсимабом отмечалась на фоне достижения клинической ремиссии ЯК и БК у данных больных.

Присоединение  БЛТ 10 больным с БО, получавших биологическую терапию инфликсимабом и МСК, привело к положительной динамике легочной функции у 8 из них: у 5 больных - к улучшению и у 3 больных - к восстановлению нормальной бронхиальной проходимости, у 2 больных со смешанными нарушениями легочной вентиляции отмечалось отсутствие функциональной динамики.

Нормализация легочной функции у больных ВЗК на фоне специфической противовоспалительной терапии свидетельствует об ассоциированном с ВЗК характере выявляемой легочной функциональной патологии у данных больных. В то же время, нормализация ФВД после присоединения БЛТ больным с клинической ремиссией и отсутствием положительной функциональной динамики на фоне базисного лечения ВЗК, особенно препаратами 5-АСК, не позволяет полностью исключить лекарственно-обусловленного компонента БО у данных больных и обосновывает назначение бронхолитических препаратов. 

Таким образом, полное или частичное восстановление легочной функции наблюдалось у 1/4 больных, получавших стандартную терапию ВЗК препаратами 5-АСК и 5-АСК/ГКС, у больных, получавших терапию МСК и у 62,5% больных, получавших инфликсимаб. Включение в стандартную терапию бронхолитических или бронхо/муколитических лекарственных средств  способствовало  улучшению показателей  ФВД (р<0,05).

Бронхолегочные осложнения антицитокиновой терапии инфликсимабом.

Известно, что применение блокаторов ФНО, к которым относится инфликсимаб, связано с повышенным риском развития различных инфекционных осложнений. Наиболее частыми являются инфекции бронхолегочной и мочевыделительной систем, а также прогрессирование латентной  туберкулезной инфекции. Наибольшее значение имеют тяжелые инфекции, связанные с риском для жизни больного и требующие назначения антимикробной терапии или госпитализации [Насонов Е.Л. и соавт., 2006].

В отделении патологии кишечника ЦНИИГ лечение инфликсимабом  получали 48 больных ВЗК (21 с БК, 27 с ЯК) в возрасте 18-76 лет (средний  возраст  39,514,7 лет) по поводу тяжелого гормонозависимого и гормонорезистентного течения заболевания. Продолжительность лечения составила от нескольких недель  до 30 месяцев (средняя продолжительность 11,88,1мес.). ИНФ назначался по общепринятой схеме 0-2-6 недель и далее систематически каждые 8 недель в дозе 5 мг/кг веса больного.

  Таблица 20

БЛО у больных ВЗК, принимающих ИНФ

БЛО	Число случаев
Пневмония	3(6,2%)
Плеврит	1(2,1%)
Абсцесс легкого	1(2,1%)
Острый бронхит	6 (12,5%)

Нами отмечено 11 (22,9%) случаев развития инфекционных бронхолегочных осложнений,  из них 5 (10,4%) - тяжелых (по отношению к инфликсимабу): 3 случая пневмонии  (1- грибковая, возбудитель Candida alb., 1 - бактериальная, возбудитель Klebsiella pn., 1 - интерстициальная двусторонняя пневмония), один случай правостороннего экссудативного плеврита,  один случай  абсцесса правого легкого (таблица 20). С помощью иммуноферментного анализа у больного с плевритом и у больной с абсцессом легкого была обнаружена  Mycoplasma pn. Развившиеся инфекционные осложнения потребовали отмены инфликсимаба и проведения соответствующей противогрибковой и антибактериальной терапии. У остальных 6 больных отмечались признаки бронхита с явлениями субфебрилитета и малопродуктивного кашля, развившиеся через 6-8 месяцев от начала лечения, что также потребовало отмены инфликсимаба на время лечения бронхита.

Анализ случаев тяжелых БЛО показал, что плеврит и двусторонняя интерстициальная пневмония, закончившаяся летальным исходом при явлениях нарастающей дыхательной недостаточности, развились последовательно, с интервалом в 6 месяцев (через 12 и 18 месяцев от начала лечения, после 7-й и 9-й инфузии ИНФ, в комбинации с приемом азатиоприна  в дозе 150 мг/сутки), у одного и того же 34-летнего больного с 12-летним анамнезом БК толстой кишки, непрерывным тяжелым гормонорезистентным течением, с внекишечными проявлениями в виде спондилоартрита и увеита. Абсцесс легкого развился у 50-летней некурящей женщины с 35-летним анамнезом БК тяжелого, хронически рецидивирующего  течения, правосторонней гемиколэктомий в анамнезе, на фоне которых сформировался хронический обструктивный бронхит с выраженной БО, после 12-го введения ИНФ. Следует отметить, что за два месяца до развития абсцесса легкого при МСКТ у нее были выявлены бронхоэктазы. Грибковая пневмония имела место у 53-летнего больного с 5-летним анамнезом ЯК, тяжелого непрерывного течения, с тотальным поражением толстой кишки, через 6 месяцев лечения ИНФ. Бактериальная пневмония развилась у 70-летней больной с 5-летним анамнезом ЯК, хронически рецидивирующим течением, после первого введения ИНФ.

Ретроспективный анализ результатов исследования ФВД у больных с БЛО  показал, что у 8 (80,0%) больных до лечения ИНФ выявлялась БО, из них у всех больных с тяжелыми БЛО и у 2 больных с бронхитом - необратимая БО.  У оставшихся двух  больных результатов ФВД на момент начала лечения ИНФ не было. 

Установлена определенная связь БЛО с длительностью лечения ИНФ:  у 9 (90,0%) больных осложнения развились через 6 и более месяцев терапии - чаще после 5-го - 6-го  введения инфликсимаба, у 1 больной - после 1-го вливания. 

Следует отметить, что 5 больных с БЛО, помимо ИНФ, получали азатиоприн в дозе 2 мг/кг. Развитие инфекционных легочных осложнений у данных больных обусловлено известным иммуносупрессивным действием данных препаратов [Е.Л.Насонов и соавт., 2006].

Таким образом, частота БЛО на фоне лечения ИНФ у наблюдавшихся нами больных составила 22,9%, из них тяжелых - 10,4%. Длительная (6 месяцев и более) терапия ИНФ, наличие необратимой бронхиальной обструкции служили факторами  повышенного риска их развития.

Бронхолегочная патология у больных ВЗК может быть как внекишечным проявлением основного заболевания, так и осложнением лекарственной терапии. Одним из наиболее проблемных вопросов является их дифференциальная диагностика, которая представляет определенную сложность, но крайне важна для выбора оптимальной врачебной тактики. С целью систематизации БЛП, на основании собственных результатов и данных литературы, нами предложена следующая рабочая классификацию БЛП при ВЗК (таблица 21).

Таблица 21

Классификация БЛП

БЛП, ассоциированная с ВЗК	Медикаментозно-обусловленная БЛП
	противовоспалительные препараты (без ИНФ)	ИНФ
С клиническими проявлениями и латентно протекающая
С нарушениями и без нарушений ФВД
Трахеобронхит, ларинготрахеит, бронхит, хронический гнойный бронхит, бронхиолит, бронхоэктазы, стеноз дыхательных путей, плеврит, плевропульмональные наслоения, очаговый фиброз, пневмонит, ОБОП*, некротические паренхиматозные узелки, свищи между ДП** и отделами ЖКТ при БК.	Эозинофильный инфильтрат, ОБОП*, гиперсенситивный пневмонит, альвеолит, интерстициальный легочный фиброз, плеврит.	Туберкулез, плеврит, абсцесс, гиперсенситивный пневмонит, пневмонии, вызванные оппортунистической инфекцией или грибами, в том числе диссеминированный гистоплазмоз, кокцидиомикоз и др.
Тактика ведения больных
а) базисная терапия ВЗК б) стероиды при необходимости в) при вторичной инфекции - антибактерильная терапия (АБТ) г) коррекция нарушений ФВД	а) отмена препарата б) назначение стероидов  при необходимости в) коррекция нарушений ФВД	а) отмена препарата б) назначение АБТ в) противотуберкулезная терапия г) стероиды при необходимости д) коррекция нарушений ФВД

*ОБОП - облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией; **ДП- дыхательные пути

Предложенная классификация учитывает причины развития БЛП у больных ВЗК, возможные нозологические формы, клинические, рентгенологические  и функциональные признаки, верифицирующие респираторную патологию, а также терапевтическую тактику.

На основании проведенных исследований нами разработан алгоритм диагностики БЛП и способы ее коррекции у больных ВЗК (рис. 14).

 

Рис.14. Алгоритм диагностики и лечения БЛП  у больных ВЗК

В соответствии с предлагаемым алгоритмом, при выявлении у больного ВЗК бронхолегочной патологии, особенно при наличии на рентгенограммах ОГК очаговых и инфильтративных изменений и отсутствии ответа на антибактериальную терапию, необходимо провести дифференциальный диагноз между ВЗК-ассоциированной,  лекарственно-обусловленной и другой легочной патологией. Дальнейшая терапевтическая тактика зависит от причины БЛП и включает лечебные мероприятия, изложенные в рабочей классификации БЛП у больных ВЗК.

С целью коррекции обструктивных нарушений вентиляции рекомендуется базисное лечение ВЗК дополнить бронхолитическими  средствами независимо от наличия или отсутствия респираторных симптомов: ингаляциями раствора беродуала по 1-2 мл в 3мл физиологического раствора на одну ингаляцию. При наличии малопродуктивного кашля целесообразно в ингаляцию добавить муколитик, курс лечения - 10-12 дней. Эффективность терапии контролируют с помощью исследования ФВД в конце курсового лечения, при повторных визитах к врачу или последующих госпитализациях в стационар.

Учитывая отмеченные нами сроки развития БЛО, в ЦНИИГ в практику ведения больных, получающих ИНФ и не имеющих бронхолегочных симптомов, 1 раз в 6 месяцев проводится рентгенологическое исследование ОГК, контроль ФВД, обследование у фтизиатра с проведением Диаскинтеста и пробы Манту с целью исключения латентной туберкулезной инфекции и назначения при необходимости превентивного курса противотуберкулезной терапии. При появлении у больного признаков бронхолегочной патологии рентгенологическое исследование ОГК и контроль ФВД проводятся в день обращения, по показаниям выполняют МСКТ легких. Дальнейшая тактика ведения больных зависит от результатов исследования.

Выводы

1. Частота респираторных жалоб у обследованных больных ВЗК составила 2,3%, при целенаправленном их выявлении она возрастала до 32,9% (р<0,001). Клинические признаки бронхолегочной патологии по данным физикального обследования выявлены у  8,6% больных,  рентгенологические -  у 12,3% больных.
2. Нарушения ФВД выявляются у 44,1% больных ВЗК, что примерно в 5 раз (p<0,001) превышает частоту нарушений легочной функции у здоровых лиц и у больных СРК. Большинство больных ВЗК с нарушением ФВД не имели респираторных симптомов (51,5%) и рентгенологических (79,4%) признаков БЛП, что свидетельствует о низкой информативности клинико-рентгенологических данных для диагностики вентиляционных нарушений у больных ВЗК.
3. МСКТ легких у больных ВЗК чаще всего выявляет  признаки  хронического бронхита и бронхиолита со склонностью к формированию БЭ, реже - интерстициальные изменения, плевропульмональные уплотнения и плевральные наслоения.
4. Характерной особенностью БЛП при ЯК и БК является вовлечение в патологический процесс мелких бронхов с формированием умеренно выраженной дистальной обструкции, реже отмечаются рестриктивно-обструктивные  и изолированные рестриктивные нарушения. 
5. Установлена генетическая предрасположенность к БО у больных ВЗК, высокий риск развития которой  ассоциирован со специфичностью HLA DQB1*02, DQB1*03 и DRB1*15. Не выявлена  связь бронхиальной обструкции  с дефицитом сывороточного альфа-1-антитрипсина у больных ВЗК.
6. Не установлено статистически значимого влияния табакокурения  на частоту нарушений ФВД у больных ВЗК и его протективного эффекта  в отношении развития ЯК.
7. Частота нарушений легочной функции у больных ЯК и БК возрастает по мере увеличения длительности ВЗК: у больных с анамнезом от 10 лет и более (87,0% и 81,2% соответственно) она более чем в 2 раза превышала таковую при впервые выявленном заболевании (42,1% и 25,0% соответственно) и при анамнезе болезни менее 10 лет (31,6% и 31,2% соответственно) (р<0,03).
8. Частота нарушений ФВД у больных ЯК увеличивается по мере нарастания тяжести болезни (р<0,05) и  по мере увеличения протяженности поражения толстой кишки. При БК нарушения легочной функции отмечаются у большинства (до 70,0%) больных со среднетяжелым и  тяжелым течением болезни; при одновременном поражении тонкой и толстой кишки нарушения ФВД в 2 - 3 раза превышают их частоту  при изолированных поражениях подвздошной и толстой кишки (64,7% против 21,4% и 35,3% соответственно, р<0,05).
9. К группе  повышенного риска развития нарушений легочной функции при ЯК относятся больные  женского пола, у которых они выявлялись в 1,5 раза чаще, у мужчин (р<0,05). Не установлено связи нарушений ФВД с возрастом больных ВЗК: большая частота нарушений ФВД у пожилых больных обусловлена  большей долей лиц с длительным (10 и более лет) анамнезом болезни в данной возрастной группе по сравнению с больными молодого и среднего возраста.
10. С помощью эксперимента подтверждено, что повреждения слизистой оболочки толстой кишки у интактных животных сочетаются с воспалительной реакцией в легочной ткани, развивающейся спустя 2 - 10 суток после введения в кишку раствора уксусной кислоты и гомогената толстой кишки больного ВЗК.
11. Полное или частичное восстановление легочной функции наблюдалось у 1/4 больных, получавших стандартную терапию ВЗК препаратами 5-АСК и 5-АСК/ГКС, у больных, получавших терапию МСК  и у 62,5% больных, получавших инфликсимаб. Включение в стандартную терапию бронхолитических или бронхо/муколитических лекарственных средств  способствовало  улучшению показателей  ФВД (р<0,05).
12. Частота бронхолегочных осложнений на фоне лечения инфликсимабом составила 22,9%, из них тяжелых (пневмония, плеврит, абсцесс легкого) - 10,4%. Факторами  повышенного риска развития БЛО явились длительная (6 месяцев и более) терапия ИНФ в комбинации с азатиоприном, наличие необратимой бронхиальной обструкции.

Практические рекомендации

1. В программу обследования всех больных ЯК и БК целесообразно  включить определение  ФВД, независимо от наличия респираторных симптомов, с целью более раннего выявления нарушений легочной функции и своевременной коррекции проводимой терапии.
2. При выявлении у больных ВЗК нарушений ФВД с целью  уточнения их природы и дальнейшей тактики ведения целесообразно проведение МСКТ легких.
3. Больным с бронхиальной обструкцией показано включение в схему лечения основного заболевания  бронхолитических препаратов, при наличии малопродуктивного кашля рекомендовано присоединение муколитических средств.
4. Больные, получающие лечение инфликсимабом, нуждаются в систематическом наблюдении. Рентгенологическое исследование ОГК,  контроль ФВД, обследование у фтизиатра необходимо осуществлять 1 раз в 6 месяцев при отсутствии бронхолегочных симптомов, при наличии респираторных жалоб - рентгенография ОГК в день обращения, по показаниям - МСКТ легких. Развитие тяжелых БЛО диктует необходимость пересмотра проводимой терапии и решения вопроса о возможности применения альтернативных способов лечения.
5. Больным ВЗК с БЛП показано совместное наблюдение гастроэнтерологом и пульмонологом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Михайлова З.Ф., Кузнецов О.О. Системные проявления и современные методы лечения воспалительных заболеваний кишечника у пожилых. Клиническая геронтология. 2009. Т. 15. № 8-9. С. 52-53.
2. Михайлова З.Ф. Функция внешнего дыхания при воспалительных заболеваниях кишечника у пожилых больных в сравнении с более молодым контингентом. Клиническая геронтология. 2009. Т. 15. № 8-9. С. 53.
3. Михайлова З.Ф. Функция внешнего дыхания у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2009, №5, с.13-16.
4. Конев Ю.В., Михайлова З.Ф. Особенности нарушений легочной функции у пожилых больных воспалительными заболеваниями кишечника// Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Йошкар-Ола. 2009. С. 28-29.
5. Михайлова З.Ф. Бронхообструктивный синдром у пожилых больных: диагностика и дифференциальная диагностика//Клиническая геронтология. 2009. Т. 15. С. 65-69.
6. Михайлова З.Ф. Внекишечные поражения при хронических воспалительных заболеваниях кишечника у пожилых. Медицинские проблемы пожилых.  Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Йошкар-Ола. 2009. С. 42-43.
7. Михайлова З.Ф., Ручкина И .Н. Легочные функциональные тесты у пожилых больных  язвенным колитом и болезнью Крона. Вестник Cанкт-Петербургской  государственной  медицинской  академии им. И.И.Мечникова. 2009, 2/1, с. 272.
8. Михайлова З.Ф., Лазебник Л.Б., Парфенов А.И. Бронхолегочные поражения при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Терапевтический архив, 2010, т. 82, №3, 61-64.
9. Михайлова З.Ф., Ручкина И .Н. Гендерные особенности нарушений функции внешнего дыхания у больных воспалительными заболеваниями кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010, №3, 11-14.
10. Конев Ю.В., Михайлова З.Ф., Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Особенности функциональных легочных нарушений у пожилых больных язвенным колитом и болезнью Крона. Клинические и фундаментальные аспекты геронтологии. Сб. науч. тр. под ред. Г.П. Котельникова и Н.О. Захаровой. Самара. 2010, 46-51.
11. азебник Л.Б., Фирсова Л.Д., Михайлова З.Ф., Сафонова О.В. Табакокурение и заболевания кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010, №3, 23-26.
12. Михайлова З.Ф. Системная патология при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010, №3, 95-99.
13. азебник Л.Б., Ю.В. Конев, З.Ф. Михайлова, Ефремов Л.И., Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Легочная функция у пожилых больных с воспалительными заболеваниями кишечника неизвестной этиологии. Клиническая геронтология. 2010, № 1-2, 30-33.
14. Михайлова З.Ф., Ручкина И.Н. Нарушения функции внешнего дыхания у больных язвенным колитом. Сборник тезисов 12 Международного славяно-балтийского научного форума. 2010.
15. Михайлова З.Ф., Лычкова А.Э., Князев О.В. Нервная регуляция бронхолегочной системы в норме и при воспалительных заболеваниях кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010, №6, 61-66.
16. Михайлова З.Ф. Изменения функционального состояния бронхолегочной системы у пожилых больных язвенным колитом. //Клиническая геронтология. 2010. Т.16. № 9-10. С. 53.
17. азебник Л.Б., Коноплянников А.Г., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Князев О.В., Царегородцева Т.М., Хомерики С.Г., Щербаков П.Л., Рогозина В.А., Гудкова Р.Б., Михайлова З.Ф., Коноплянникова О.А. Применение аллогенных мезенхимальных стромальных клеток в лечении больных язвенным колитом: два года наблюдения //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010.  №11. С. 3-15.
18. Михайлова З.Ф., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Рогозина В.А. Особенности нарушений функции внешнего дыхания у пожилых больных язвенным колитом //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Ц  2010- №12, с. 60-63.
19. Михайлова З.Ф., Рогозина В.А. Функция внешнего дыхания у пожилых больных язвенным колитом// Клиническая геронтология. - 2011- № 1-2, т. 17, с. 28-31.
20. Михайлова З.Ф., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Рогозина В.А. Состояние функции внешнего дыхания у больных с болезнью Крона //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011-  №2, с. 82-83.
21. азебник Л.Б., Парфенов А.И., Князев О.В., Коноплянников А.Г., Ручкина И.Н., Сагынбаева В.Э., Яковлева М.В., Астрелина Т.А., Щербаков П.Л., Трубицина И.Е., Царегородцева Т.М., Гудкова Р.Б., Рогозина В.А., Чикунова Б.З., Хомерики С.Г., Михайлова З.Ф. Биологическая терапия воспалительных заболеваний кишечника. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - № 2, с. 7-14.
22. Михайлова З.Ф., Левченко С.В., Карагодина Ю.Я., Баринов В.В. Легочные поражения у больных хроническими воспалительными заболеваниями кишечника  //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - № 3, с. 54-59.
23. азебник Л.Б., Князев О.В., Парфенов А.И., Коноплянников А.Г., Сагынбаева В.Э., Ручкина И.Н., Гудкова Р.Б., Хомерики С.Г., Чикунова Б.З., Михайлова З.Ф. , Щербаков П.Л., Рогозина В.А. Биологическая терапия рефрактерных форм болезни Крона. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - № 3, с. 42-53.
24. Парфенов А.И., Михайлова З.Ф., Князев О.В. Отчет об участии в VI-м международном конгрессе по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO) в Дублине. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - №5, с. 104-105.
25. азебник Л.Б., Лычкова А.Э., Михайлова З.Ф. Изменения моторной функции кишки при ВЗК и патологии бронхолегочной системы. //ХХХVII сессия ЦНИИГ. ХI съезд НОГР Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения. Тезисы докладов. 1-2 марта 2011г. - М. 2011. С. 184.
26. азебник Л.Б., Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Князев О.В., Сагынбаева В.Э., Щербаков П.Л., Михайлова З.Ф., Коноплянников А.Г. Иммунный статус у больных воспалительными заболеваниями кишечника. //Материалы 13-го Международного Славяно-Балтийского научного форума Санкт-Петербург-Гастро-2011. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3. 2011. С. 51-52.
27. азебник Л.Б., Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Князев О.В., Сагынбаева В.Э., Щербаков П.Л., Михайлова З.Ф., Коноплянников А.Г. Полная элиминация цитомегаловируса после системной трансплантации мезенхимальных стромальных клеток у больного язвенным колитом (клинический случай). Медицинская иммунология. 2011, т.13, №4-5, с.86. Материалы XIV Всероссийского форума с международным участием им. академика  В.И.Иоффе Дни иммунологии в Санк-Петербурге.
28. L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, Varvanina G. Functional pulmonary disease in patients witch ulcerative colitis// Abstracts of the 6th Central European Gastroenterology Meeting, 24-26 June 2010 - Praga - 2010. P. 38.
29. L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, Varvanina G. The bronchopulmonary complications of long treatment by infliximab in patients with inflammatory bowel disease// Abstracts of the 6th Central European Gastroenterology Meeting, 24-26 June 2010 - Praga - 2010. P. 37.
30. L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, V. Drozdov. Functional pulmonary disease in patients witch ulcerative colitis: is there correlation between tobacco smoking, anamnesis of the disease and -1-antitrypsin?// Abstracts of the 18th United  European Gastroenterology Week, October 23 - 27, 2010 - Barcelona - 2010. P. 288.
31. L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, Varvanina G. The bronchopulmonary complications of long treatment by infliximab in patients with inflammatory bowel disease// Abstracts of the 18th United  European Gastroenterology Week, October 23 - 27, 2010 - Barcelona - 2010. P. 288.
32. L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, V. Rogozina, J. Knyazev.  Pulmonary function tests in patients with ulcerative colitis// Abstracts of the 6th Сongress of ECCO, February 24-26, 2011 - Dublin - 2011. P. 536.
33. L.B. Lazebnik, Z.F. Mikhailova,  A.I. Parfenov, I.N. Ruchkina, V.A. Rogozina, S.G. Khomeriki. Pulmonary function disorders in inflammatory bowel disease. Abstracts of the 4th Сongress of Digestive Disease Week, May 7-10, 2011 - Chicago - 2011. Р. 427.

Список сокращений

ААТ - альфа-1-антитрипсин

АСК - ацетилсалициловая кислота

БЛП - бронхолегочная патология

БК - болезнь Крона

БГР - бронхиальная гиперреактивность

БЛТ - бронхолитическая терапия

БО - бронхиальная обструкция

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ГКС - глюкокортикостероиды

ДП - дыхательные пути

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИНФ - инфликсимаб

ИС - индекс состояния

КТ - компьютерная томография

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

МОС25 - максимальная объемная скорость на уровне 25% ФЖЕЛ

МОС50 - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% 

ФЖЕЛ

МОС75 - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 75%  ФЖЕЛ

МСК - мезенхимальные стволовые клетки

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НДП - нижние дыхательные пути

ОГК - органы грудной клетки

ПСВ - пиковая скорость выдоха

СОС25-75 - средняя объемная скорость при выдохе 25 - 75% ФЖЕЛ

СП - скоростные показатели

СТ - стандартная терапия

ФВД - функция внешнего дыхания

ФНО - фактор некроза опухоли альфа

ЯК - язвенный колит

 

   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине