Geum.ru
   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Гзгзян Александр Мкртичевич

АУТОИММУННЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ

(ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ)

14.00.01- акушерство и гинекология

14.00.03- эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург - 2007

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно - исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН.

Научные консультанты:

академик РАМН, заслуженный детель науки РФ, доктор медицинских наук,  профессор

Айламазян Эдуард Карпович

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор

Потин Владимир Всеволодович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,  профессор 

Сметник Вера Петровна

Доктор медицинских наук,

профессор

  Савицкий Геннадий Александрович

Доктор медицинских наук,

профессор 

Сильницкий Пантелеймон Александрович

Ведущая организация: Военно-медицинская академия  им. С.М. Кирова

Защита состоится  "___ " _____________ 2008г. в  _____  часов

на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, 199034, Санкт- Петербург, Менделеевская линия, д.3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН

Автореферат разослан "____" _____________ 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета 

доктор медицинских наук Бобков Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время 15% всех супружеских пар в мире являются бесплодными. В структуре бесплодия существует примерный паритет женского и мужского факторов. При сохраненном ритме менструаций основная причина обращений женщин к гинекологу - бесплодие. Содержание гонадотропных гормонов у этого контингента больных, как правило, не выходит за пределы физиологических колебаний. Примерно у трети из них выявляется первично - овариальный уровень поражения в системе гипоталамус-гипофиз-яичники [Потин В.В. и соавт., 1990; Айламазян Э.К. и соавт., 1994; Ниаури Д.А., 1995]. У 30-69% больных с гипергонадотропной аменореей, и примерно у 30% больных с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью выявляются антиовариальные аутоантитела [Luborsky J.L. et al., 1990; Гзгзян А.М., 1995; Смагина Е.Е., 1996].

В стандартный перечень обследования мужчин по причине бесплодия в браке введено определение антиспермальных аутоантител. Данные об их возможном воздействии на процесс оплодотворения противоречивы, и единая позиция по влиянию антиспермальных аутоантител на развитие бесплодия не выработана [Божедомов В.А. и соавт., 2000; Bohring C. et al., 2003; Shibahara H. et al., 2003]. По этой же причине отсутствует единый подход к терапии  этого состояния. Практически отсутствуют клинические исследования, направленные на выявление аутоиммунного процесса в интерстициальных клетках (клетках Лейдига) тестикулов, которые продуцируют основной андроген- тестостерон. В то же время у 30-60% больных с олиго-астено-тератозооспермией и нормальным содержанием гонадотропных гормонов в крови причина развития гипогонадизма остается не выясненной [De Kretser D.M. et al., 1999; Нишлаг Э., Бере Г.М., 2005].

Основными методами диагностики аутоиммунного заболевания являются: гистологический, иммуногистологический и метод выявления циркулирующих аутоантител к антигенам клеточных структур пораженного органа. Помимо определения антиовариальных и антитестикулярных антител, дополнительным диагностическим критерием аутоиммунного гипогонадизма может явиться обнаружение аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам других эндокринных органов и неорганоспецифических антител - антинуклеарных, антимитохондриальных, к клеткам гладкой мускулатуры и ДНК, ревматоидных факторов  [Belvisi L. et al., 1993; Muechler E.K. et al., 1991]. Однако  на сегодняшний день отсутствует четкий алгоритм диагностики аутоиммунного гипогонадизма у мужчин и женщин, что не позволяет оценить реальную распространенность этой патологии в популяции и проводить адекватную терапию.

Патогенез аутоиммунных заболеваний сложен и связан с взаимодействием многих факторов: генетических, тригерных, снижения активности регуляторных клеток иммунной системы, распространения эпитопа, нарушение сигнальных систем Т- и В- лимфоцитов. При этом в начале заболевания могут быть задействованы одни клетки иммунной системы и цитокины, которые затем замещаются другими эффекторными клетками и продуктами их секреции [Davidson A., Diamond B., 2001;  Zouali М. et al. , 2004]. В последние два десятилетия разработано несколько экспериментальных моделей аутоиммунного поражения гонад [Lou Y.H. et al., 1996; Bagavant H. et al., 2002; Suescun M.O. et al., 2003]. Отмечено частое (30-50%) сочетание аутоиммунного процесса в гонадах с другой аутоиммунной патологией - с недостаточностью коры надпочечников аутоиммунного происхождения, аутоиммунным тиреоидитом, гипопаратиреозом, сахарным диабетом 1 типа, с системной красной волчанкой и др. [Мешкова И.П. и соавт.2000; Betterle  C. et al., 1993; Dal Pra С. et al., 2003]. Сочетанное течение аутоиммунных заболеваний указывает на общность механизмов развития различной аутоиммунной патологии.

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости углубленного изучения патогенеза, разработке методов диагностики и лечения распространенной патологии репродуктивной системы - аутоиммунного гипогонадизма.

       Цель исследования состоит в разработке методов диагностики и патогенетической терапии аутоиммунного поражения гонад.

Задачи исследования

  1. Выяснить частоту встречаемости аутоиммунного поражения гонад у мужчин и женщин с гонадной недостаточностью.
  2. Разработать критерии диагностики аутоиммунного поражения гонад.
  3. Определить клинические, гормональные  и эхографические характеристики аутоиммунного поражения гонад у женщин и мужчин.
  4. Изучить лечебную эффективность гормональной терапии андрогенами и системной энзимотерапии при аутоиммунном орхите.
  5. Изучить лечебную эффективность заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами, антигонадотропных препаратов (агонисты люлиберина), иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами и системной энзимотерапии у женщин с аутоиммунным оофоритом.
  6. Изучить возможности применения антиэстрогенов для стимуляции овуляции у больных аутоиммунным оофоритом.

Диссертация выполнена  в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН  (директор- академик РАМН з.д.н. РФ д.м.н. профессор  Э.К.Айламазян) в отделе эндокринологии репродукции (зав. отделом- з.д.н. РФ д.м.н. профессор В.В.Потин)

Научная новизна и значимость.        Впервые на репрезентативном клиническом материале показана возможность выделения самостоятельных нозологических единиц: аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита. Определена частота их встречаемости среди больных с недостаточностью функции гонад. Определены критерии диагностики этих заболеваний, основанной на определении циркулирующих аутоантител к микросомальной фракции клеток, продуцирующих половые стероидные гормоны. Разработан авторский вариант тест-системы определения этих аутоантител в крови, защищенный патентом на изобретение. Обоснован патогенетический механизм развития аутоиммунного поражения гонад, основой которого является аутоиммунное поражение стероидпродуцирующих клеток, приводящее к нарушению гормональной и генеративной функции гонад. Разработаны принципы лечения аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита, основанные на максимальном снижении функциональной нагрузки с поврежденных органов в сочетании с противовоспалительным действием.

Практическая значимость. Разработан диагностический критерий аутоиммунного поражения гонад- определение антиовариальных и антитестикулярных аутоантител в крови, который может быть использован в качестве скринингового метода диагностики аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита в амбулаторной сети. Разработанные методы лечения аутоиммунного орхита позволяют увеличить долю успеха медикаментозного лечения нарушений сперматогенеза, что снижает необходимость применения методов вспомогательной репродукции у этих больных. Предложенные методы лечения нормогонадотропной формы аутоиммунного оофорита позволяют уменьшить интенсивность аутоиммунного процесса в яичниках и восстанавливать овуляторный менструальный цикл у 70% больных. У больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита патогенетически обосновано применение заместительной гормональной терапии. Установлена низкая эффективность лечения аутоиммунного оофорита глюкокортикоидными препаратами.

       Основные положения, выносимые на защиту.

  1. Аутоиммунный оофорит и аутоиммунный орхит являются самостоятельными нозологическими единицами- органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит аутоиммунному поражению стероидпродуцирующих клеток гонад, которое приводит к их гормональной недостаточности и снижению продукции полноценных половых клеток.
  2. Аутоиммунный оофорит и аутоиммунный орхит диагностируются путем определения аутоантител к микросомальной фракции стероидпроцирующих клеток гонад твердофазным иммуноферментным методом.
  3. Клиническая картина аутоиммунного оофорита характеризуется снижением гормональной функции яичников в сочетании с нарушением процессов созревания фолликула и овуляции, в редких случаях может проявляться лютеиновой недостаточностью. Аутоиммунный орхит клинически проявляется нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности на фоне относительной гормональной недостаточности. Оба аутоиммунных заболевания у части больных могут сочетаться с аутоиммунными процессами иной локализации.
  4. ечение аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита основано на принципе максимальной функциональной разгрузки гонад за счет обратимого подавления их гормональной функции в сочетании с противовоспалительным действием системной энзимотерапии, что обеспечивает патогенетический подход к терапии этих заболеваний.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику.  Материалы диссертации доложены на III Всероссийском съезде эндокринологов (апрель 1996 г., Москва), V Съезде Российской ассоциации ультразвуковой  диагнонстики в перинатологии и гинекологии,  I Российском Семинаре международного общества  ультранзвуковой диагностики в акушерстве и  гинекологии (ISUOG) (15-17 июня 1998 г., Санкт-Петербург), II Cъезде акушеров- гинеколонгов Северного Кавказа (9-11 сентября 1998 г., Ростов на Дону), Российской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г.Баранова (6-7 апреля 2000 г., Санкт-Петербург),  II Российском форуме "Мать и  дитя" (18-22 сентября 2000 г., Москва), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (1-5 июня 2001 г., Санкт-Петербург), Конференции "Новые горизонты гинекологической эндокринологии" (9-12 сентября 2002 г., Москва), VI Всероссийской научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге". "Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии" (20-23 мая 2002 г., Санкт-Петербург), I Евро-Азиатском конгрессе "Событие года в акушерстве и гинекологии" (20-22мая 2004 г., Санкт- Петербург), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (30 октября - 2 ноября 2006 г., Москва).

По теме диссертации опубликовано 35 научных работ, 3 учебных пособия, оформлен патент Российской Федерации на изобретение (№ 2216742 от 11/01/2002 г.).

Основные результаты работы  используются в научно-практической работе отдела эндокринологии репродукции и научно-поликлиническом отделении ГУ НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН, в преподавании курса эндокринологии репродукции для обучения врачей акушеров-гинекологов, андрологов-урологов, клинических ординаторов, аспирантов. Результаты исследования внедрены в работу кафедры эндокринологии СПбМАПО, кафедры акушерства и гинекологии СПбГУ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 217 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 321 автора. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 59 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных больных

Нами обследовано 2280 женщин в возрасте от 17 до 45 лет с различными формами  яичниковой недостаточности и 268 мужчин в возрасте от 22 до 47 лет с гипогонадизмом, проявлявшимся нарушениями сперматогенеза и  гормональной недостаточностью яичек, за период с 1994г. по 2006г.

Для проведения исследования и решения поставленных задач были сформированы несколько групп больных. Первую основную группу составили 680 женщин с недостаточностью яичников и наличием циркулирующих антиовариальных аутоантител. Возраст больных этой группы колебался от 17 до 45 лет и в среднем составил 28,9 0,2 года. У 60 больных была гипергонадотропная недостаточность яичников, проявлявшаяся вторичной аменореей. У остальных 620 больных содержание гонадотропных гормонов в крови находилось в пределах физиологических колебаний. Недостаточность яичников клинически проявлялась нарушениями менструального цикла различной степени выраженности  у 76,2% больных. У 23,8% больных ритм менструаций был сохранен. Хроническая ановуляция была диагностирована у 91,6% больных, в их число вошли 8,4 % больных с лютеинизацией неовулировавшего фолликула,  недостаточность желтого тела определена у 8,4% больных.

Во вторую основную группу вошли 37 мужчин с гипогонадизмом и наличием антитестикулярных аутоантител в крови. Возраст больных колебался от 24 до 47 лет и в среднем составил 32,1 0,9 года. Уровень гонадотропных гормонов в крови у всех больных этой группы находился в пределах физиологических колебаний.

Были сформированы две контрольные группы: одна из них состояла из 28 здоровых  женщин репродуктивного возраста (средний возраст 28,50,5 года) с овуляторным циклом, подтвержденным уровнем прогестерона в крови на 19-23 день цикла и наличием желтого тела при ультразвуковом мониторинге. Вторая контрольная группа состояла из 26 здоровых мужчин, сопоставимых по возрасту с группами обследованных больных (средний возраст  30,50,9 года) и наличием беременности у половых партнерш в течение последних 2 лет.

Методы исследования

Все обследованные больные проходили общепринятое клиническое и лабораторное обследование, проводимое при обращении по планированию бере-

менности. Гормональное исследование включало определение содержания в крови фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов и эстрадиола у женщин на 5-7 день спонтанного менструального цикла,  пролактина, прогестерона и эстрадиола на 19-23 день менструального цикла иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов ("Алкор-био", Россия). У мужчин проводилось определение в крови ФСГ, ЛГ, пролактина, тестостерона и свободного тестостерона.

Определение антиовариальных и антитестикулярных аутоантител проводили с использованием варианта твердофазного иммуноферментного анализа по авторской методике [Патент РФ, 2002]. Для оценки диагностической состоятельности этого метода было проведено сравнительное исследование с использованием метода непрямой иммунофлюоресценции. Результаты анализов оценивались вслепую опытными врачами-лаборантами. Случайным образом было отобрано 45 сывороток больных с гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточностью яичников и наличием надпорогового уровня антиовариальных аутоантител, выявленных с помощью тестируемого метола твердофазного иммуноферментного анализа и 11 контрольных сывороток от здоровых женщин репродуктивного возраста. Затем все сыворотки были оценены с помощью непрямого иммунофлюоресцентного анализа. Оценка результатов иммунофлюоресцентного анализа была полуколичественной: интенсивность свечения оценивалась в баллах от "0" до "4". При положительной реакции  иммунные комплексы локализовались в гранулезных клетках полостных фолликулов или клетках внутренней теки. Статистический анализ с использованием критерия соответствия Пирсона "" показал высокую достоверность совпадения полученных результатов (=29,7, р<0,001). Аналогичным образом было оценено соответствие результатов определения антитестикулярных аутоантител методом твердофазного иммуноферментного анализа и методом непрямой иммунофлюоресценции у 57 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом и у 26 здоровых мужчин. Иммунные комплексы при положительной реакции определялись в интерстициальных клетках яичек.  Полученные результаты совпадали с высокой степенью достоверности. (=36,2, р<0,001). Дополнительно был проведен регрессионный анализ полученных результатов, который также показал высокую достоверность совпадения результатов.

Всем обследованным больным проводилось ультразвуковое исследование гениталий на ультразвуковом сканере Medison SA-8000-Prime (Корея).

Для оценки сперматогенеза проводилась спермограмма по общепринятой методике [WHO, 1999] с применением критериев строгой морфологии [Kruger, 1988]

Статистическая обработка проводилась с использованием пакетов статистических программ EXCEL для WinXP, STATISTICA 6.0, SPSS v 13, Manugistic Statgraphics v. 5.0. Выборки характеризовали стандартными статистическими параметрами: количественные признаки (среднее, дисперсия, стандартное отклонение, ошибка среднего, медиана), качественные признаки (частота, ошибка частоты). Связь между признаками анализировали при помощи непараметрических методов статистики: критерий согласия Пирсона (Хи-квадрат), коэффициент ранговой корреляции  Спирмена, критерий Кендалла. Были использованы также методы логистической и Пуассоновской регрессии. Для выявления признаков, по значению которых можно предсказать исход, применяли дискриминантный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты предварительного обследования мужчин с

нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии

Обследовано 268 мужчин в возрасте от 22 до 47 лет с нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности. Причиной обращения за андрологической помощью являлось планирование беременности в браке или установленное бесплодие. Средний возраст больных составил 30,70,3 (Ме - 29,0) года.  Первичное бесплодие в браке имело место у 241 (89,6%) больного, вторичное - у 24 (9%) больных. Из анамнестических данных была определена частота сопутствующих заболеваний у больных с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии. Наибольшую распространенность имели хронические воспалительные заболевания мочеполовой системы, которые имелись у 162 (60,4%) больных. Был проведен анализ пяти основных параметров спермограммы: объема, концентрации, процентного соотношения прогрессивно подвижных, аномальных и нормальных форм сперматозоидов у больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии и у здоровых мужчин. Выявлено статистически достоверное (р<0,001) снижение концентрации сперматозоидов, уменьшение относительного количества прогрессивно подвижных и нормальных форм сперматозоидов. Объем эякулята в обследованных группах достоверно (р>0,05) не отличался.

При эхографическом исследовании предстательной железы и яичек было показано достоверное (р<0,001) увеличение размеров предстательной железы по сравнению с этим показателем у здоровых мужчин. Это обстоятельство можно объяснить наличием хронического простатита у 20,1% этих больных. Одновременно было выявлено достоверное  (р<0,001) уменьшение объема обоих яичек у обследованных больных по сравнению с показателями в контрольной группе. При статистическом анализе не было выявлено достоверной корреляции между объемом тестикулов и  концентрацией прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте. Оценка результатов гормонального исследования больных с нормогонадотропным идиопатическим гипогонадизмом не выявила достоверных отличий в уровнях ФСГ и ЛГ в крови по сравнению с этими показателями  у здоровых мужчин. Было установлено статистически достоверное (р<0,001) снижение содержания тестостерона и его свободной фракции в крови больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии. Не было выявлено корреляционной зависимости между содержанием андрогенов в крови и концентрацией прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте. Не было также выявлено корреляционной связи  между содержанием тестостерона в крови и возрастом больных.

       В качестве скринингового теста всем больным с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии проводилось определение антитестикулярных антител в крови. По правилу "двух сигм ()" было установлено пороговое

Рис.1. Результаты определения антитестикулярных антител у больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии: 1 - больные с уровнем антитестикулярных антител, превышающим пороговое значение (400 Е/мл), 2 - больные с уровнем антител, не достигающим порогового значения, 3 - здоровые мужчины.

значение содержания антитестикулярных антител в крови - 400 Е/мл. По результатам этого исследования (рис.1) у 37 (13,8%) из 268 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом было выявлено повышенное содержание антитес-

тикулярных антител в крови. Их среднее значение в крови составило

738,747,1 Е/мл. Полученные данные  позволили рассматривать аутоиммунный процесс в яичках в качестве этиологического фактора развития тестикулярной недостаточности у 13,8% больных нормогонадотропным гипогонадизмом, приводящей к снижению как гормональной, так и герминативной функции гонад. 

Результаты предварительного обследования женщин с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью

Формирование основной группы больных, которые в дальнейшем были  включены в исследование согласно критериям включения и исключения,  проводилось по результатам предварительного обследования 2220 женщин в возрасте от 17до 45 лет с нормогонадотропной недостаточностью яичников, проявлявшейся ановуляцией или лютеиновой недостаточностью. В ходе стандартного клинического обследования, включавшего оценку данных анамнеза, объективного осмотра, результатов гормонального, эхографического и рентгенологического исследования были исключены внегонадные причины развития недостаточности функции яичников у этих больных. При необходимости, для подтверждения интактности механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом применялся тест с экзогенным эстрадиолом (Потин В.В. и соавт.1990, Ниаури Д.А. 1995).

Средний возраст больных с первично-яичниковой недостаточностью составил 29 лет. В результате проведенного обследования было установлено, что недостаточность яичников проявлялась хронической ановуляцией у 91,2% больных и  недостаточностью лютеиновой фазы цикла - у 8,8% больных. Вместе с тем, у 36%  больных ритм менструаций  был сохранен и еще у 43,3% больных имели место задержки менструаций не более 30 дней. Это обстоятельство подтверждает мнение о том, что гормональная недостаточность яичников, обусловленная уменьшением предовуляторного пика эстрадиола, приводящая к нарушению процесса овуляции, не всегда приводит к выраженным нарушениям менструального цикла. Жалобы на бесплодие в браке предъявляли 64,9 % больных с первично-яичниковой недостаточностью, в большинстве случаев (53,2%)  имело место первичное бесплодие. При анализе зависимости частоты бесплодия от возраста больных была выявлена статистически достоверная связь между этими параметрами (2=196,0, р<0,001). Анализ  анамнестических данных выявил, что более чем у половины (54,3%) больных с первично - яичниковой недостаточностью имелись различные гинекологические заболевания. Было также отмечено, что примерно у четверти (23,7%) из них имело место сочетание двух и более гинекологических заболеваний. У 9,3% больных был выявлен диффузный фиброаденоматоз молочных желез. Лидирующее положение в структуре эндокринной заболеваемости у этих больных занимал диффузный нетоксический зоб, обнаруженный у 9% больных, что примерно соответствует популяционной распространенности этого заболевания. Ожирение (2,8%) и сахарный диабет 2 типа (0,7%) встречались реже чем в популяции, что связано, вероятно, с молодым возрастом обследованных больных.

       Гормональное обследование больных  с первично-яичниковой недостаточностью показало отсутствие значимых различий в содержании ФСГ и ЛГ в крови по сравнению с этими показателями у здоровых женщин на 5-7 день менструального цикла. Было выявлено достоверное (р<0,001) снижение содержания эстрадиола и прогестерона в крови  больных с первично-яичниковой недостаточностью по сравнению с данными в контрольной группе, что и определяло гормональную недостаточность яичников  у обследованных больных. Сравнение зхографических показателей обследованных больных и данных у здоровых женщин выявило снижение объема матки и толщины эндометрия у больных с первично-яичниковой недостаточностью, которое было статистически достоверным (р<0,001), несмотря на наличие миомы и аденомиоза у части этих больных. Уменьшение размеров матки и толщины эндометрия сочетались с достоверно (р<0,001) меньшим диаметром доминантного фолликула у обследованных больных по сравнению с данными в контрольной группе. Обращали на себя внимание существенно (р<0,001) большие размеры яичников и повышенное количество фолликулов в максимальном эхографическом срезе яичников, являющееся проявлением универсальной реакции яичников на неблагоприятные факторы как эндогенного, так и экзогенного происхождения, нарушающие процессы стероидогенеза и фолликулогенеза. Всем больным с  первично-яичниковой недостаточностью проводилось определение антиовариальных антител в крови. В результате обследования здоровых женщин репродуктивного возраста в качестве порогового уровня антиовариальных антител в крови было принято значение 350 Е/мл. Повышенное содержание антиовариальных антител

Рис.2. Содержание антиовариальных антител в крови больных с аутоиммунным оофоритом (1), нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью неясной этиологии (2) и у здоровых женщин (3).

в крови было выявлено у 620 (27,9%) больных с первично-яичниковой недостаточностью (рис.2). Среднее содержание антиовариальных антител в крови больных этой группы составило 732,013,0 Е/мл. На основании этих данных мы пришли к заключению, что причиной развития нормогонадотропной первично яичниковой недостаточности у  27,9% больных этой группы являлось аутоиммунное поражение яичников.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

АУТОИММУННЫМ ГИПОГОНАДИЗМОМ

Клиническая характеристика больных аутоиммунным орхитом

Средний возраст больных аутоиммунным орхитом составил  32,10,9 года. Длительность заболевания после установленного диагноза составила в среднем 3,90,4 года и колебалась в пределах от 1 года до 8 лет. Жалобы на бесплодие в браке имели 35 (94,5 3,7%) больных. Из анамнестических данных наиболее частыми были воспалительные заболевания мочеполовой системы. Чаще всего был отмечен хронический неспецифический уретрит (45,9 8,2%). Варикозное расширение вен семенного канатика имелось у 18,9 6,4% больных. Сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1 типа, витилиго)  были диагностированы у 13,55,6% больных. При ультразвуковом исследовании у больных аутоиммунным орхитом были выявлено достоверное (р< 0,001) уменьшение среднего объема обоих тестикулов. Гормональное исследование больных аутоиммунным орхитом показало, что содержание гонадотропных гормонов в крови находилось в пределах физиологических колебаний и  не отличалось от этих показателей в контрольной группе. Отмечено значительное (р<0,001)снижение  средних уровней тестостерона (10,2 нмоль/л) и его свободной фракции (18,6 пмоль/л) в крови больных аутоиммунным гипогонадизмом. При корреляционном анализе по Спирмену была выявлена достоверная положительная зависимость (r=0,3, p=0.04) между содержанием тестостерона и ЛГ в крови больных аутоиммунным орхитом. Наблюдалась положительная сопряженность между объемом яичек и уровнем тестостерона в крови (r=0,39, p=0,02). Эта зависимость не была отмечена в контрольной группе. При корреляционном анализе не было выявлено существенной связи между уровнем антитестикулярных аутоантител и содержанием андрогенов (тестостерона и свободного тестостерона), пролактина и гонадотропных гормонов в крови. Из представленных данных (табл. 1) видно, что по объему, концентрации, относительному числу прогрессивно подвижных и нормальных форм сперматозоидов имело место значительное (р<0,001) снижение показателей у больных аутоиммунным орхитом по сравнению с значениями в контрольной группе.

Таблица 1

Основные показатели спермограмм (M m, Ме) у больных аутоиммунным орхитом(1) и у здоровых мужчин (2)

  Группа

Показатель

1 (n=37)

2 (n=26)

P

M m

Ме

M m

Ме

Объем (см3)

4,30,3

4,0

5,20,3

5,0

<0,01

Концентрация сперматозоидов х 106

21,70,3

20,0

131,511,8

134

<0,001

Прогрессивно подвижные сперматозоиды (%)

14,71,3

16,0

48,91,4

46,5

<0,001

Аномальные сперматозоиды (%)

73,12,5

76,0

41,41,2

41,0

<0,001

Нормальные формы сперматозоидов (%)

8,20,5

8,0

17,50,3

18,0

<0,001

Примечание: при сравнении использован критерий Манна-Уитни; отличия в группах считались достоверными при р<0,05

Не было выявлено связи между основными показателями спермограмм и уровнем антитестикулярных аутоантител в крови.  Из приведенных данных можно заключить, что у больных аутоиммунным орхитом имеется подавление как гормональной, так  и сперматогенной функции гонад, выражающееся в достоверно более низком уровне андрогенов (тестостерона и свободного тестостерона) в крови и значительном ухудшении основных показателей сперматогенеза.

Сравнительные результаты лечения мужчин с аутоиммунным орхитом и идиопатическим нормогонадотропным гипогонадизмом

Для определения эффективности терапии, направленной на улучшение показателей сперматогенеза у больных с гипогонадизмом, была сформирована группа из 40 больных с нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности в сочетании со сниженным содержанием андрогенов (тестостерона, свободного тестостерона) в крови или без него. Уровень циркулирующих антитестикулярных антител в крови этих больных был ниже 300 Е/ мл (верхняя граница нормы тест-системы). В зависимости от исходного содержания тестостерона в крови (пороговое значение - 12,5 нмоль/л), группы больных были разделены на 2 подгруппы. Таким образом, было сформировано 4 подгруппы больных: больные аутоиммунным орхитом с низким содержанием тестостерона - подгруппа "а"а(n=22), больные аутоиммунным орхитом с надпороговым содержанием тестостерона - подгруппа "б"а(n=15) , больные идиопатическим гипогонадизмом со сниженным уровнем тестостерона в крови - подгруппа "в"а(n=18) и больные идиопатическим гипогонадизмом с надпороговым уровнем тестостерона в крови - подгруппа "г"а(n=22). Больным со сниженным уровнем тестостерона в крови (подгруппы "а" и"в") был назначен препарат тестостерона андеканоата - андриол (Organon, N.V., Нидерланды) в дозе 120 мг/сут в постоянном режиме в течение 6 месяцев. Больные всех четырех подгрупп получали системную энзимотерапию - вобэнзим (Mucos Pharma, GmbH&Co., Германия) по следующей схеме: первые 4 недели по 5 драже 3 раза в день, затем в меньшей дозе - по 3 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев. Все больные также получали кломифена цитрат - клостилбегит (Egis Pharmaceuticals, Ltd., Венгрия) в дозе 100 мг/сут в один прием по схеме-14 дней прием, 14 дней перерыв - 6 циклов терапии. Через 3 и 6 месяцев лечения все больные проходили контрольное обследование. Клинический эффект от проведенной терапии считался положительным если по результатам  спермограммы количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в общем объеме эякулята достигало 20 миллионов, или этот показатель улучшался более чем в 2 раза по сравнению с исходным значением. Через 3 месяца от начала терапии гормональное исследование не выявило существенных различий в содержании гонадотропных гормонов по сравнению с исходными показателями. У больных, принимавших андриол, было отмечено достоверное (р<0,001) повышение уровня свободного тестостерона в крови, в среднем на 69,321,4%. Заключительное обследование больных проходило через 1 месяц после отмены препаратов. Неблагоприятных явлений, связанных с приемом препаратов, отмечено не было. Ультразвуковое исследование органов мошонки не выявило изменений по сравнению с исходными данными. Сравнение данных гормонального исследования,  проведенное в группах больных ("а" и "в") с исходно сниженным содержанием тестостерона в крови, выявило достоверное (р<0,001) увеличение содержания тестостерона через 1 месяц после отмены терапии. Уровень гонадотропных гормонов в крови этих больных достоверно (р>0,05) не отличался от исходных значений. Это наблюдение  указывает на то, что применение тестостерона андеканоата в дозе 120 мг/сут в течение 6 месяцев не приводит к существенному торможению гонадотропной функции гипофиза. Определение андрогенов (тестостерон и свободный тестостерон) в крови больных, не получавших андриол в составе комплексной терапии (подгруппы "б" и "г"), не выявило достоверных различий в их содержании до и после проведенного лечения. Уровень антитестикулярных аутоантител у больных аутоиммунным орхитом после курса лечения достоверно (р<0,001) снизился, независимо от исходного содержания тестостерона (подгруппы  "а" и "б") и в среднем составил 218,0 Е/мл при исходном значении 660,0 Е/мл. Это отличие было достоверным (р<0,001 ) и в каждой из групп в отдельности, что указывает на снижение активности аутоиммунного процесса в результате проведенного лечения. Необходимо отметить, что среднее количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте достоверно (р<0,05) возросло во всех группах больных после курса лечения. Однако, этот показатель в большей степени (р<0,001) увеличился у больных с исходно сниженным уровнем тестостерона в крови. Относительное содержание нормальных форм сперматозоидов также в большей степени (р<0,001) возросло у больных аутоиммунным орхитом и исходно низким содержанием тестостерона в крови (подгруппа "а"). Клиническая эффективность лечения в группе больных с аутоиммунным орхитом и исходно сниженным содержанием тестостерона в крови (подгруппа "а") достоверно (р< 0,05) превышала этот показатель в обеих группах больных с идиопатическим гипогонадизмом (подгруппы "в" и "г"). Отличия по этому показателю между подгруппами больных "а" и "б" были статистически незначимыми. Применение пошагового логистического регрессионного анализа выявило статистически достоверное (р< 0.05) влияние исходного количества прогрессивно подвижных сперматозоидов в общем объеме эякулята на клинический эффект от проведенной терапии.

Таким образом, применение системной энзимотерапии в сочетании с кломифена цитратом является эффективным методом стимуляции сперматогенеза у больных аутоиммунным орхитом. При исходно сниженном уровне тестостерона в крови необходимо сочетанное применение препаратов тестостерона для компенсации дефицита эндогенных андрогенов.

Результаты обследования женщин с аутоиммунным оофоритом

Клиническая характеристика женщин с аутоиммунным оофоритом.

Средний возраст больных составил 28,90,2года и колебался в пределах от 17 до 45 лет. Недостаточность яичников проявлялась хронической ановуляцией у 623 (91.61,4%) больных, из них - у 57( 8,41,1%) женщин была выявлена лютеинизация неовулировавшего фолликула. Недостаточность желтого тела была отмечена у 53 больных (7,81,1%), лютеиновые кисты диагностированы у 4 (0,6+0,3%) больных аутоиммунным оофоритом. Нарушения менструального цикла различной степени выраженности имели 518 (76.21,6%) больных. У 162 (23.8 1,6%) больных ритм менструаций был сохранен, однако хроническая ановуляция у этих больных встречалась в 62,33,8% случаев,  у остальных женщин имела место недостаточность лютеиновой фазы цикла, выражавшаяся недостаточностью желтого тела или лютеинизацией неовулировавшего фолликула. Длительность заболевания у больных аутоиммунным оофоритом колебалась  в широких пределах: от 0,5 года до 22 лет и в среднем составила 4 года, средний возраст менархе был 13 лет. Жалобы на бесплодие в браке предъявляла 401 женщина (58,91,9%), из них у 347(51%) больных имело место первичное и у 54 (7,9%) больных - вторичное бесплодие. Невынашивание беременности в анамнезе было у 38 (5,60,6%) женщин, из них у 15 (39,5%) больных было вторичное бесплодие. Из сочетанных гинекологических заболеваний наиболее частым был хронический аднексит (15.9%). У 132 (19,4 1,5%) больных аутоиммунным оофоритом были сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, ревматоидный артрит, хронический аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка). Наиболее распространенным было аутоиммунное поражение щитовидной железы (16,8%)

       Результаты исследования гонадотропных гормонов в крови выявили их повышенное содержание у 60 (8,81,1%) больных аутоиммунным оофоритом.

Таблица 2

Содержание пролактина, эстрадиола и прогестерона в крови у больных гипергонадотропной формой (1), нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита и у здоровых женщин (3)

  группа

показатель

1 (n=60)

(Мm;

Ме)

2(n=620)

(Мm;

Ме)

3(n=28)

(Мm;

Ме)

Р

Пролактин  (мМЕ/л)

205,78,3

214,2

284,23,8

267,8

376,721,9

382,4

Р1,2 <0,001

Р1,3 <0,001

Р2,3 <0,001

Эстрадиол (пмоль/л)

88,87,0

84,4

256,84,2

246,2

510,622,3

511,3

Р1,2 <0,001

Р1,3 <0,001

Р2,3 <0,001

Прогестерон (нмоль/л)

0,90,1

0,8

7,10,4

3,4

27,71,3

25,9

Р1,2  <0,001

Р1,3  <0,001

Р2,3  <0,001

Примечание: при сравнении групп использован критерий Краскела-Уолиса для множественных сравнений. Отличия показателей считались достоверными при значениях р<0,015 с учетом поправки Бонферрони.

По возрасту, индексу массы тела обследованные группы не отличались от показателей в контрольной группе. Отмечены значительные (р<0,001) отличия содержания эстрадиола и прогестерона в крови больных между группами с гипергонадотропной  и нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита и при сравнении каждой из них с контрольной группой, отражающие усугубление недостаточности стероидпродуцирующей функции яичников в направлении от здоровых женщин к больным с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. При исследовании корреляционных зависимостей между представленными признаками было обнаружено, что уровень эстрадиола в крови положительно коррелировал с содержанием пролактина (r=0,3, p<0.001) и прогестерона (r=0,6, p<0.001) в крови больных  аутоиммунным оофоритом. Эта зависимость отражает чувствительность лактотрофов гипофиза к стимулирующему влиянию эстрадиола. Была отмечена отрицательная корреляционная зависимость между содержанием ФСГ (r=-0,1, р<0,01), ЛГ (r=-0,2, р<0,001) и эстрадиолом в крови, отражающая регуляторные взаимоотношения в гипоталамо- гипофизарно- овариальной системе по механизму отрицательной обратной связи.  Была выявлена достоверная отрицательная (по Кендаллу =-4,9, р <0,001) зависимость между содержанием эстрадиола в крови и выраженностью нарушения менструального цикла. В группе больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных аутоантител (579,0 Е/мл) был существенно (р<0,01) ниже, чем у больных с нормогонадотропной формой заболевания (642,0 Е/мл). При определении сопряженности содержания антиовариальных аутоантител в крови с гормональными показателями выявлена прямая корреляционная зависимость между их уровнем и содержанием эстрадиола (r=0,1, p=0,007) и прогестерона (r=0,1, p=0,014) в крови. Наряду с этим  установлена отрицательная зависимость между уровнем антиовариальных аутоантител  и степенью выраженности нарушения менструальнного цикла (=-0,1, р=0,002). С прогрессированием заболевания, вследствие поражения клеток теки яичников аутоиммунным процессом и частичным их разрушением, количество антигена прогрессивно уменьшается, что, вероятно, приводит к снижению продукции антиовариальных аутоантител, которое наблюдается, в частности,  у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. При эхографическом исследовании выявлено значительное (р<0,001) уменьшение всех размеров матки  у больных аутоиммунным оофоритом по сравнению со здоровыми женщинами. При этом  у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита размеры матки были существенно (р<0,001) меньше, чем у больных нормогонадотропной формой заболевания. Показатели в группе больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, в свою очередь, были  достоверно (р<0,001) ниже, чем в контрольной группе. Толщина эндометрия  имела наименьшую среднюю величину (0,30,02 см) у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита, промежуточное значение было у больных с нормогонадотропной формой заболевания (0,70,01см) и наибольшее значение отмечено в контрольной группе (1,00,02 см). Различия между группами были статистически значимыми (р<0,001). Сравнение результатов биометрии яичников выявило значительное (р<0,001) уменьшение объема яичников у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита по сравнению с данными у больных с нормогонадотропной формой заболевания и в контрольной группе. Количество фолликулов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита было также существенно меньшим, чем в обеих сравниваемых группах, причем фолликулы определялись лишь у 23 (38,3%) женщин первой группы. Диаметр максимального фолликула у больных гипергонадотропной формой колебался в пределах 0,3-1,3 см, в среднем составил 0,60,1см, что характерно для ранней фолликулярной фазы менструального цикла у здоровых женщин и свидетельствует о подавлении процесса развития доминантного фолликула у этих больных. Отсутствие динамических изменений в толщине эндометрия и размерах фолликулов в яичниках этих больных подтверждают это положение. Объем яичников больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита достоверно (р<0,001) превышал этот показатель у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита и у здоровых женщин. По количеству фолликулов наблюдалась та же закономерность. Наличие повышенного количества мелких и средних фолликулов в эхографических срезах яичников можно рассматривать как универсальное проявление яичниковой недостаточности, встречающееся при любой этиологии ее развития. Диаметр максимального фолликула у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита  был достоверно (р<0,001) больше, чем у больных гипергонадотропной формой заболевания, но значительно (р<0,001) меньше, чем у здоровых женщин. При анализе связей эхографических показателей  с другими признаками, выявлена, в частности, отрицательная корреляционная зависимость между размерами матки и длительностью нарушений менструального цикла (r =-0,14, р=0,02), а также возрастом менархе (r=-0,21, р<0,001). Толщина эндометрия положительно коррелировала с размерами матки (r=0,7, р<0,001), количесвом фолликулов (r=0,28, р<0,001) и содержанием эстрадиола (r=0,5, р<0,001)  и прогестерона (r=0,5, р<0,001) в крови на 19-23 день цикла. Была выявлена положительная корреляционная связь максимального диаметра фолликула с толщиной эндометрия (r=0,4, р<0,001), содержанием эстрадиола (r=0,3, р<0,001) и прогестерона (r=0,4, р<0,001) в крови на 19-23 день цикла. За исключением размеров матки (r=0,13, р=0,03), уровень циркулирующих аутоантител с другими эхографическими показателями сопряжен не был,  Однако, в группе больных с нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных антител в крови  был достоверно (r=0,1, р=0,02) положительно связан с  диаметром максимального фолликула и отрицательно (r=-0,1, р=0,01) с количеством фолликулов, что подтверждает наше наблюдение о большей интенсивности аутоиммунного процесса в более активно функционирующих яичниках.

Результаты лечения женщин с аутоиммунным оофоритом

Результаты применения заместительной гормональной терапии и глюкокортикоидных препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита

В результате рандомизации были сформированы две группы больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Первую группу составили 28 больных, которым была назначена заместительная гормональная терапия препаратом фемостон 2/10 (Solvay Pharmaceuticals, B.V., Нидерланды), представляющим собой комбинированный двухфазный препарат, состоящий из 2мг 17-b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Препарат принимали ежедневно в непрерывном режиме в течение 3 циклов. Во вторую группу вошли 29 больных, которым была назначена терапия глюкокортикоидными препаратами - преднизолоном (дексаметазоном) по следующей схеме: преднизолон назначали по 80 мг (10 мг) в сутки в 4 приема через 6 часов в течение 3 дней, затем снижали дозу до 20 мг/сут (2 мг/сут) в том же режиме в течение 14 дней, с последующей постепенной отменой препарата из расчета 2,5 мг (0,25 мг)  в 5 дней до полной отмены. Заключительный визит проводился через один месяц после отмены лечения. Серьезных неблагоприятных явлений в обеих группах больных не было. Больные первой группы отмечали снижение интенсивности симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов. У большинства больных второй группы признаки, связанные с дефицитом эстрогенов, по своей интенсивности не изменились. Сравнение гормональных и эхографических показателей в группах больных после проведенного лечения,  выявило существенно (р<0,001)  более низкое содержание ФСГ, ЛГ  и более высокий (р=0,002) уровень эстрадиола в крови больных первой группы. Это обстоятельство, наряду с более выраженными изменениями в показателях толщины эндометрия и уровня антиовариальных аутоантител в крови, свидетельствовало о более выраженном положительном влиянии заместительной гормональной терапии на лабораторные и эхографические показатели. Клинический эффект оценивался по наличию спонтанных менструаций после окончания приема препаратов. Было выявлено, что клинический эффект не зависел от метода лечения ( 2 =0,45, р=0,5). В первой группе больных положительный клинический эффект был у 3 (10,7%) больных, во второй группе у 5 (17,2%) больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита.

Таким образом, учитывая улучшение клинических, гормональных,  эхографических показателей и снижение уровня циркулирующих антиовариальных антител у больных, принимавших заместительную гормональную терапию, можно рекомендовать этот метод для обеспечения адекватного замещения дефицита эстрогенов и снижения активности аутоиммунного процесса у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита.

Результаты применения эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг гормона в терапии больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

       Для оценки эффективности применения эстроген-гестагенных препаратов и аналогов гонадотропин рилизинг гормона было сформировано 3 группы больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита по принципу рандомизации. В первую группу включили 21 больную. Им был назначен  агонист гонадотропин-рилизинг гормона золадекс (гозерелин - 3,6 мг
Astrazeneca Uk, Ltd., Великобритания), три подкожные инъекции с интервалом 28 дней. Вторую группу составили 33 больные, получавшие комбинированный оральный контрацептив (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела) Цмарвелон (Organon, N.V., Нидерланды)  по контрацептивной схеме в течение трех циклов. В третью группу вошли 30 женщин, принимавших заместительную гормональную терапию (2 мг 17-b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона) - фемостон 2/10  (Solvay Pharmaceuticals, B.V., Нидерланды) в течение трех циклов по 28 дней в непрерывном режиме. Серьезных побочных эффектов и неблагоприятных явлений  за период лечения во всех группах больных отмечено не было. У больных всех трех групп уровень ФСГ и ЛГ в крови до и после завершения лечения находился в пределах физиологических значений.  В результате лечения золадексом, содержание эстрадиола достоверно (р=0,035) повысилось, тогда как уровень прогестерона существенно не изменился. В группе больных, получавших марвелон, достоверных изменений в содержании эстрадиола и прогестерона до и на фоне лечения не произошло. В крови больных, принимавших фемостон 2/10, произошло значительное повышение содержания и эстрадиола (р<0,001) и прогестерона р<0,001). При этом необходимо отметить, что у больных третьей группы содержание прогестерона в результате лечения в среднем составило 6,82,5 нмоль/л, что было намного ниже  показателя в  лютеиновую фазу овуляторного цикла у здоровых женщин. Уровень антиовариальных аутоантител на фоне лечения значительно (р<0,001) снизился во всех трех группах больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Динамическое ультразвуковое исследование выявило достоверное (р<0,001) увеличение объема матки у больных, принимавших заместительную гормональную терапию. Объем яичников существенно (р<0,01) уменьшился у больных, принимавших марвелон. Толщина эндометрия достоверно (р<0,001) увеличилась в группе больных, принимавших заместительную терапию. Диаметр максимального фолликула также достоверно (р=0,001) увеличился лишь у больных  третьей группы, но  был наибольшим (р<0,001) у больных первой группы. Количество фолликулов в эхографических срезах яичников больных всех групп  достоверно снизилось. Наиболее выраженным (р<0,001) это снижение было у больных, принимавших марвелон. В первой группе положительный клинический эффект, оцениваемый по качественному улучшению менструального цикла, был у 15 (71.4%) больных и оказался самым выраженным: у шести (28,6%) больных была отмечена овуляция, а у трех (14,3%) больных в результате лечения наступила беременность. Во второй группе положительный клинический эффект наблюдался у 16 (48,5%) больных. Более половины больных (56,7%) имели положительный эффект в результате приема заместительной гормональной терапии, однако  овуляторный цикл в этой группе был выявлен лишь у двух (6,7%) больных. Таким образом,  лечение больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита методами, способствующими обратимому подавлению гормональной функции яичников, являлось эффективным в отношении снижения активности аутоиммунного процесса и восстановления регулярного менструального цикла, которое произошло в общей сложности у 48 (57,1%) больных. Наиболее эффективным из описанных выше методов лечения оказалась терапия агонистом гонадотропин-рилизинг гормона.

Результаты стимуляции овуляции кломифена цитратом у больных  нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

       Для лечения больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, проявлявшегося хронической ановуляцией, был использован следующий режим ведения больных: кломифена цитрат (клостилбегит) назначали с 5 по 9 день менструального цикла, начиная с минимальной дозы в 50 мг. Ведение больной в цикле стимуляции овуляции включало мониторный контроль развития доминантного фолликула и толщины эндометрия. Через три дня после овуляции  внутримышечно вводили 3000 ЕД хорионического гонадотропина человека - прегнил (Organon, N.V., Нидерланды), через неделю инъекцию повторяли. По принципу рандомизации было сформировано 2 группы больных. Больные первой группы, состоявшей из 19 человек, проходили стимуляцию овуляции по описанной методике. Больные второй группы (20 женщин), вместе с индукцией овуляции кломифена цитратом (клостилбегит), получали системную энзимотерапию  препаратом вобэнзим по 15 драже в сутки (5 драже три раза в день)  со второго по 25-й день менструального  цикла. При отсутствии беременности цикл лечения в обеих группах больных повторяли до 3 раз с возрастающей дозой кломифена цитрата (до 150 мг/сутки). Серьезных неблагоприятных явлений за все время наблюдения в группах больных не выявлено. Гормональное исследование выявило достоверное (р<0,001) повышение уровней эстрадиола и прогестерона в крови после стимуляции овуляции в обеих группах больных.  При этом, у больных второй группы были достоверно выше как среднее содержание эстрадиола (р=0,001), так  и среднее содержание прогестерона (р=0,009) в крови. Уровень циркулирующих антиовариальных антител в результате лечения достоверно (р<0,05) снизился в обеих группах больных. В первой группе больных произошло достоверное (р<0,001) увеличение диаметра максимального фолликула, который в среднем составлял 2,20,1 см. Толщина эндометрия в этой группе больных также существенно (р=0,02) увеличилась и в среднем составила 0,90,03 см. Сравнение двух групп по этим параметрам показало, что во второй группе больных и диаметр максимального фолликула, и толщина эндометрия  с высокой достоверностью (р=0,013 и  р=0,007, соответственно) превосходили соответствующий показатель в первой группе. Клинический эффект стимуляции овуляции оценивался как "положительный" при наступлении овуляции или беременности. Если после трех циклов стимуляции  овуляции достигнуть не удавалось,  считалось, что эффект от проведенной терапии отсутствует. В первой группе больных овуляция была достигнута у пяти (26,3%) больных, у двух из которых наступила беременность. Во второй группе больных овуляция в результате лечения была достигнута у 14 (70%) больных, из них у четырех женщин наступила беременность. Применение корреляционного анализа Кендалла с высокой вероятностью (=0,39, р=0,0005) выявило зависимость выраженности клинического эффекта от метода стимуляции овуляции. Таким образом, можно заключить, что индукция овуляции кломифена цитратом в сочетании с вобэнзимом является эффективным методом стимуляции овуляции у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Изолированное применение кломифена цитрата для стимуляции овуляции у этой категории больных дает положительный результат  лишь у 26,3% женщин.

Сравнительные результаты применения глюкокортикоидных препаратов и системной энзимотерапии у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

       Больные нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита были рандомизировано разделены на  три группы. В первую группу вошли 20 больных аутоиммунным  оофоритом, получавших глюкокортикоидные препараты (преднизолон или дексаметазон) по описанной выше схеме. Вторую группу составили 26 женщин с аутоиммунным оофоритом, получавших препарат системной энзимотерапии - вобэнзим по 5 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев. В третью группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, которые сначала, в течение трех циклов, получали комбинированный оральный контрацептив - марвелон, после чего в течение трех месяцев принимали вобэнзим в том же режиме, что и больные второй группы. У больных первой группы через 1 месяц после отмены терапии было выявлено достоверное увеличение уровней эстрадиола (р=0,007) и прогестерона (р=0,036) в крови. Однако эти показатели вернулись практически к исходным значениям через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов. У больных второй (р=0,009) и третьей (р=0,026) групп содержание эстрадиола в крови также достоверно повысилось в результате проведенной терапии. Уровень прогестерона существенно (р=0,025) повысился в третьей группе больных, тогда как у больных второй группы его повышение не было статистически достоверным. Сравнение результатов гормонального исследования между группами больных выявило статистически достоверное превышение содержания эстрадиола в крови больных после лечения во второй и третьей группах над этим показателем в первой группе (р1;2=0,012; р1;3=0,001). Достоверных отличий по уровню эстрадиола в крови на фоне лечения во второй и третьей группах больных не было выявлено. Содержание прогестерона в крови больных первой группы после лечения было достоверно (р=0,01) ниже этого показателя в третьей группе. Во всех группах больных было отмечено достоверное динамическое снижение уровня антиовариальных аутоантител в результате лечения. При сравнении этого показателя между группами больных был выявлен достоверно (р=0,001) более низкий уровень антиовариальных аутоантител в крови больных третьей группы по сравнению с данными во второй группе. Во всех группах больных в результате лечения произошло достоверное увеличение толщины эндометрия и диаметра максимального фолликула. Сравнение указанных эхографических показателей выявило достоверно (р=0,002) большую толщину эндометрия у больных второй группы по сравнению с показателями у больных первой группы. Клиническую эффективность методов лечения оценивали по качественному изменению характера менструального цикла. У 8 больных первой группы установился регулярный ановуляторный менструальный цикл и у двух больных была достигнута овуляция. Положительные изменения, имевшие место у 50%  больных первой группы, носили кратковременный характер и через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов клинические проявления яичниковой недостаточности возобновились. В группе больных, получавших изолированную системную энзимотерапию, положительный эффект от проведенной терапии наблюдался у 69,2% больных. При этом овуляторный цикл был отмечен у 7(26,9%) больных, из них у четверых наступила беременность. У 9 (45%) из 20 больных третьей группы в результате лечения был отмечен овуляторный цикл, из них у 5 женщин наступила беременность. Корреляционный анализ зависимости клинического эффекта от метода лечения выявил выраженный (=0,46, р<0,001) положительный эффект, связанный с применением последовательного сочетания комбинированного орального контрацептива и системной энзимотерапии. Применение глюкокортикоидных препаратов для лечения этих больных можно считать нецелесообразным ввиду низкой эффективности и небольшой продолжительности ремиссии заболевания. Изолированное применение вобэнзима в качестве метода лечения аутоиммунного оофорита менее эффективно, чем его сочетание с комбинированным оральным контрацептивом, но может быть рекомендовано больным с противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов.

ВЫВОДЫ

  1. Аутоиммунное поражение гонад выявляется у  27,9% женщин репродуктивного возраста с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью и у 13,8% мужчин репродуктивного возраста с нормогонадотропной тестикулярной недостаточностью.
  2. Патогенез аутоиммунного гипогонадизма  связан с аутоиммунным  поражением стероидпродуцирующих клеток яичников и тестикулов, приводящим к нарушению гормональной функции гонад и снижению их герминативной  функции. 
  3. Аутоиммунный орхит характеризуется повышенным содержанием аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам яичек, достоверным снижением содержания общего и свободного тестостерона в крови и нарушением сперматогенеза, проявляющимся значительным снижением концентрации сперматозоидов, уменьшением доли прогрессивно подвижных  и морфологически нормальных форм сперматозоидов в эякуляте.
  4. В 13,5% случаев аутоиммунный орхит сочетается с другими органными аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, сахарный диабет 1 типа)
  5. Применение кломифена цитрата  в сочетании с системной энзимотерапией у больных  аутоиммунным орхитом оказывается более эффективным, чем у больных с нарушениями сперматогенеза без повышенного содержания антитестикулярных аутоантител в крови, что можно объяснить влиянием системной энзимотерапии на снижение интенсивности аутоиммунного процесса в яичках.
  6. При неизмененном содержании гонадотропных гормонов в крови аутоиммунный оофорит проявляется хронической ановуляцией у 91,6% больных и лютеиновой недостаточностью у 8,4% больных.
  7. Аутоиммунный оофорит сочетается с другими органными (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, хронический аутоиммунный гепатит) и системными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) у 19.4% больных.
  8. Применение эстроген-гестагенных  препаратов и агонистов гонадотропин- рилизинг гормона приводит к снижению активности аутоиммунного процесса в яичниках больных аутоиммунным оофоритом, что выражается в достоверном снижении уровня антиовариальных аутоантител в крови. После трехмесячного курса терапии восстановление регулярного менструального цикла происходит у 57,1% больных,  овуляция отмечается у 27,3% больных, у 3,5%  наступает беременность.
  9. Изолированное применение системной энзимотерапии приводит к достижению овуляции у  26,9% больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Эффективность индукции овуляции кломифена цитратом у этих больных низка (26,3%). Сочетанное применение кломифена цитрата и системной энзимотерапии приводит к  значительному повышению эффективности индукции овуляции (70%), что может быть связано с противовоспалительным эффектом системной энзимотерапии.
  10. Применение глюкокортикоидных препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита способствует возобновлению спонтанных менструаций у 17,2% больных.  У больных  нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита применение  глюкокортикоидных препаратов приводит к восстановлению регулярного ановуляторного цикла у 40% больных и наступлению овуляции у 10% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. С целью диагностики аутоиммунного поражения гонад целесообразно использовать определение циркулирующих аутоантител к микросомальной фракции гранулезных клеток или клеток Лейдига. Наличие аутоиммунных заболеваний другой локализации у больных с признаками гонадной недостаточности увеличивает вероятность их аутоиммунного поражения.
  2. У больных с аутоиммунным орхитом, проявляющимся патоспермией и снижением уровня тестостерона в крови, может быть использовано сочетание заместительной терапии препаратами тестостерона и системной энзимотерапии.
  3. Больным с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита показано применение двухфазного эстроген-гестагенного препарата для заместительной терапии. Репродуктивная функция у этих больных может быть восстановлена при проведении экстракорпорального оплодотворения с использованием донорских яйцеклеток.
  4. Больным с нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита целесообразно назначать комбинированные оральные контрацептивы или аналоги гонадотропин рилизинг гормона в течение трех месяцев в сочетании с системной энзимотерапией (вобэнзим по 5 драже три раза в день) для уменьшения активности аутоиммунного процесса в яичниках.
  5. У больных  нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита для индукции овуляции необходимо сочетать препараты, стимулирующие фолликулогенез (кломифена цитрат в дозе 50-150мг в сутки с 5 го по 9-й день менструального цикла), с системной энзимотерапией (вобэнзим по 5 драже три раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Гзгзян А.М. Аутоиммунный оофорит при гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточности яичников  / Гзгзян А.М.,Огурцов Р.П. // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXIII науч.сессии НИИАГ  / Под ред.Э.К.Айламазяна. - СПб.,1994.ЦС.65-66.
  2. Гзгзян А.М. Клинический эффект эстриола при лечении бесплодия у больных с нормогонадотропной ановуляцией / ГзгзянА.М., Ниаури Д.А., Потин В.В.  // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: мат. II съезда Российск.ассоц.врачей акушеров и гинекологов /Ред.В.Н.Серов.ЦМ.:Academia,1997.ЦС.32.
  3. Патогенез гормональной недостаточности яичников у женщин с первичным гипотиреозом / Ткаченко Н.Н., Потин В.В., Бескровный С.В., Гзгзян А.М. [и др.]  // Вестник Российск. ассоц. акуш.-гин.Ц1997.ЦN 3.ЦС.37-39.
  4. Нормогонадотропная недостаточность яичников аутоиммунного происхождения / Гзгзян А.М.,Зубжицкая Л.Б.,Ниаури Д.А. [и др.]  // Вестник Российск. ассоц.акуш.-гин.Ц1997.ЦN 4.ЦС.67-69.
  5. Гзгзян А.М. Патогенетические механизмы развития недостаточности яичников у больных с первичным гипотиреозом / Гзгзян А.М., Потин В.В., Ниаури Д.А., Ткаченко Н.Н.  // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXV науч.сессии НИИАГ / Под.ред. Э.К. Айламазяна. - СПб.,[1997].ЦС.46-48.
  6. Ниаури Д.А. Гормонально - эхографический метод диагностики маточной формы аменореи  / Ниаури Д.А., Гзгзян А.М. // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXV науч.сессии НИИАГ / Под.ред.Э.К.Айламазяна. - СПб.,[1997].ЦС.128-129.
  7. Ниаури Д.А. Клиническая гетерогенность поликистозных яичников / Ниаури Д.А., Гзгзян А.М., Александрова М.О.  // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: мат. XXV науч. сессии НИИАГ / Под. ред. Э.К. Айламазяна. - СПб.,[1997].ЦС.129-131.
  8. Ниаури Д.А. Функциональная эхография в оценке эффективности индукции овуляции  / Ниаури Д.А., Гзгзян А.М. // V съезд Рос. ассоц. Ультразвук .диагн. в перинатол. и гинекол. I Рос. семинар Междунар. общества ультразвук. диагн. в акуш. и гин.(ISUOG): прогр.и материалы. - СПб.,1998.ЦС.83.
  9. Ниаури Д.А. Эхографическое обследование больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)  / Ниаури Д.А.,Гзгзян А.М. // V съезд Рос. ассоц. ультразвук. диагн. в перинатол. и гинекол. I Рос. семинар Междунар. общества ультразвук. диагн. в акуш. и гин.(ISUOG): прогр.и материалы.ЦСПб.,1998.ЦС.83.
  10. Антигонадотропины в лечении аутоиммунного оофорита / Рулев В.В., Гзгзян А.М., Потин В.В. [и др.]  // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: сб. науч. тр. II съезда акуш.-гин.Северного Кавказа.ЦРостов-на-Дону,1998.ЦС.242.
  11. Нормогонадотропная и гипергонадотропная формы аутоиммунного оофорита / Гзгзян А.М., Потин В.В., Бубнова Л.Н. [и др.]  // Актуальные воросы эндокринологии: Российск. конф., посвященная 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г.Баранова : тез.докл. - СПб.,2000.ЦС.218.
  12. Клиническая эффективность ципротерона ацетата при лечении больных с синдромом поликистозных яичников /Айламазян Э.К., Гзгзян А.М., Ниаури Д.А. [и др.]  // Вестник Российск.ассоц.акуш.-гин.Ц2000.ЦN 1.ЦС.76-79.
  13. Патогенез и диагностика аутоиммунного оофорита /Потин В.В., Смагина Е.Е., Гзгзян А.М. [и др.]  // Ж. акуш. и жен. болезн.Ц2000.ЦТ.XLIX,N 2.ЦС.59-66.
  14. Ткаченко Н.Н.  Гипотиреоз и репродуктивная система женщины / Ткаченко Н.Н., Потин В.В., Гзгзян А.М., Ниаури Д.А.  // Материалы II Российского форума "Мать и дитя".ЦМ., 2000.ЦС.308-309.
  15. Аутоиммунный оофорит в развитии гормонального бесплодия / Гзгзян А.М., Иоселиани Т.Г., Ниаури Д.А. [и др.]  // Материалы II Российского фо-рума "Мать и дитя".-М., 2000.-С.203-204.
  16. Гзгзян А.М. О стадиях развития аутоиммунного оофорита / Гзгзян А.М.,Ниаури Д. А., Потин В.В., Рулев В.В. // Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. - СПб.: [б.и.], 2001.ЦС.524.
  17. Распространенность аутоиммунного поражения тестикул у больных с различными формами мужского гипогонадизма / Ярных А.Л., Сильницкий П.А., Ворохобина Н.В., Хохлов П.П., Гзгзян А.М. // Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. - СПб.: [б.и.], 2001.ЦС.567
  18. Айламазян Э.К. Аутоиммунный оофорит (патогенез, диагностика, перспективы лечения) / Айламазян Э.К., Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В. // Акуш. и гин.Ц2002.ЦN 2.ЦС.7-9.
  19. Гидролитические ферменты в терапии аутоиммунного оофорита / В.В.Потин, К.А.Габелова, А.М.Гзгзян,  В.В.Рулев, П.П.Хохлов // Системная энзимотерапия в гинекологии: cборник / Под.ред. М.А.Репиной, Г.Ю. Кнорринга. - СПб.: Человек, 2002.
  20. Патент  № 2216742  РФ. Способ количественного определения концентрации антител, специфичных к антигенам стероидпродуциЧ рующих клеток человека, в биологических жидкостях человека, содержащих специфичные антитела / Потин В.В., Гзгзян А.М., Хохлов Н.В., Ворохобина Н.В.; приоритет  11.01.2002.
  21. Богданова М.Н. Влияние эстрогенных и гестагенных препаратов на течение аутоиммунного оофорита / Богданова М.Н., Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В.// Новые горизонты гинекологической эндокринологии: сб.тезисов конф. - М.: [б.и.],2002.ЦС18
  22. Габелова К.А. Системная энзимотерапия аутоиммунного оофорита / Габелова К.А., Гзгзян А.М., Потин В.В.Хохлов П.П.// Новые горизонты гинекологической эндокринологии: cб.тезисов конф. - М.: [б.и.],2002.ЦС.28
  23. Ярных А.Л. Иммуноферментный метод определения аутоантител к микросомальной фракции клеток Лейдига человека (тестикулярному антигену) для диагностики аутоиммунного орхита / Ярных А.Л., Ворохобина Н.В., Хохлов П.П., Гзгзян А.М. //  Медицинская иммунологияЦ2002ЦТ.4,N2 - С.217-218. - (Материалы шестой Всероссийской научной конференции с международным участием Дни иммунологии в Санкт-Петербурге. Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии, С-Пб.,20-23 мая 2002г.)
  24. Применение эстрогенов и гестагенов при аутоиммунном оофорите / Габелова К.А., Гзгзян А.М., Богданова М.Н., Потин В.В., Хохлов П.П. // Ж. акуш. и жен. болезн.Ц2003.ЦТ.LII,N 1.ЦС.49-54.
  25. Габелова К.А. Индукция овуляции у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита  / Габелова К.А., Гзгзян А.М. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - М.: [б.и.], 2006.ЦС.574.
  26. Гзгзян А.М. Нормогонадотропный гипогонадизм при аутоиммунном орхите / Гзгзян А.М. // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - М.: [б.и.], 2006.ЦС.575.
  27. Гзгзян А.М. Клиническая характеристика больных с нормогонадотропным гипогонадизмом аутоиммунного происхождения / Гзгзян А.М. // Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2007. - Вып.1.ЦС.23-29
  28. Потин В.В.  Иммунохимический метод количественного определения антител к тестикулярному антигену в сыворотке крови : пособие для врачей /  Потин В.В., Гзгзян А.М., Хохлов П.П.;  ред.  РАМН Э.К.Айламазян. - СПб.: Изд-во Н-Л,2007 - 8 с.
  29. Потин В.В. Иммунохимический метод количественного определения антител к овариальному антигену в сыворотке крови: пособие для врачей /  Потин В.В., Гзгзян А.М., Иоселиани Т.Г., Хохлов П.П.; ред. Э.К. Айламазян. - СПб.: Изд-во Н-Л,2007 - 8с.
  30. Потин В.В. Иммунохимический метод количественного определения антител к антигенам стероид-продуцирующих клеток в сыворотке крови: Пособие для врачей /  Потин В.В., Гзгзян А.М., Иоселиани Т.Г., Хохлов П.П.; ред. Э.К.Айламазян. - СПб.: Изд-во Н-Л,2007 - 28с.
  31. Гзгзян А.М. Стимуляция овуляции кломифена цитратом у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита / Гзгзян А.М.

// Ж. акуш. и жен. болезн.Ц2007. - Т.LVI, N 2.ЦС.61-66.

  1. Clinical characteristics of normogonadotropic ovarian insufficiency / D.A.Niaouri, V.V.Potin, A.M.Gzgzian, H.Huri // IV Baltic Congress of Obstetrics and Gynecology: abstr., 20-22 may,1993. - Turku.ЦP.59 
  2. Gzgzian A.M. Transdermal estradiol in treatment of hypergonadotropic and normogonadotropic ovarian insufficiency patients / Gzgzian A.M., Potin V.V., Niaouri D.A., Tkachenko N.N.  // Ж. акуш. и жен. болезн.Ц1999.ЦТ.XLVIII,Прил.1.ЦС.72.
  3. Niaouri D.A. Diagnostic importance of uteral sonography in amenorrheic patients  / Niaouri D.A.,Gzgzian A.M. // Ж. акуш. и жен. болезн.Ц1999.ЦТ.XLVIII,Прил.1.ЦС.116.
  4. Overcoming of infertility patients with autoimmune oophoritis // K.A.Gabelova, M.N.Bogdanova, A.M Gzgzyan.,E.V.Isakova, V.V.Potin, V.V.Rulev // The events of year in gynecology and obstetrics: 1-st Euro-Asian Congress: abstr.Ц  Saint Petersburg, 2004. - P.13
   Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине