Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. Несмеянова РАН На правах рукописи
РАСТОРГУЕВ ЕВГЕНИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ
АСИММЕТРИЧЕСКОЕ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНОЕ ГИДРИРОВАНИЕ ЕНАМИДОВ, ИМИНОВ И НЕПРЕДЕЛЬНЫХ АМИДОФОСФОНАТОВ В ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЯХ И СРЕДЕ СВЕРХКРИТИЧЕСКОГО ДИОКСИДА УГЛЕРОДА C УЧАСТИЕМ ЛИГАНДОВ ФОСФИТНОГО ТИПА
02.00.08 Ч Химия элементоорганических соединений 02.00.03 Ч Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва Ч 2012
Работа выполнена в Лаборатории стереохимии сорбционных процессов Института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН) Научные руководители:
доктор химических наук, профессор, заведующий Лабораторией стереохимии сорбционных процессов Даванков Вадим Александрович ИНЭОС РАН доктор химических наук, старший научный сотрудник Любимов Сергей Евгеньевич ИНЭОС РАН
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор, заведующий Лабораторией металлоорганических соединений Устынюк Николай Александрович ИНЭОС РАН кандидат химических наук, старший научный сотрудник Кучеренко Александр Сергеевич Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН
Защита диссертации состоится л ноября 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Федеральном государственном учреждении науки Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова, д. 28.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.
Автореферат разослан л октября 2012 года.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.250.01, кандидат химических наук Ольшевская В.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
.
Актуальность темы. Одной из актуальных задач современной химии является синтез энантиомерно чистых веществ, являющихся прекурсорами лекарственных препаратов, гербицидов и ароматизаторов. Наиболее удобным и экономически рациональным способом их получения являются реакции асимметрического металлокомплексного гидрирования, отличающиеся низкими загрузками катализаторов, а также использованием водорода как наиболее дешевого восстановителя. Однако реализация данного процесса в промышленных масштабах ограничена по причине применения катализаторов на основе высокоэффективных, но в то же время синтетически труднодоступных и дорогостоящих хиральных фосфиновых лигандов.
Сравнительно недавно было показано, что успешную конкуренцию им могут составлять лиганды фосфитного типа, отличающиеся простотой получения и невысокой стоимостью исходных реагентов. Стоит отметить, что тестирование их эффективности до настоящего времени проводилось в большинстве случаев на достаточно узком круге непредельных субстратов, что делает актуальным расширение сферы применения лигандов фосфитного типа для получения предшественников ценных биологически активных соединений.
Органические растворители в настоящее время находят широкое применение в качестве реакционных сред для осуществления важных химических процессов. Несмотря на это, их принципиальными недостатками являются горючесть и токсичность.
Актуальной задачей современной химии является замена органических растворителей альтернативными, особое место в ряду которых занимает сверхкритический диоксид углерода (скСО2). Последний вследствие доступности, негорючести и экологической безопасности, а также из-за легкости перехода СО2 в сверхкритическое состояние (31,С и 72.9 атм.) является перспективной альтернативной средой для проведения реакций.
Кроме того, высокое значение коэффициента самодиффузии скСО2 и его способность легко смешиваться с компонентами реакции (в том числе и с водородом), обеспечивают интенсивный массообмен в реакционной системе, что способно увеличивать скорость прохождения гидрирования в данной среде. В настоящее время скСО2 в основном используется в качестве экологически чистого растворителя для проведения процессов флюидной экстракции из природного сырья. Существует лишь ограниченное количество работ, посвященных его применению в качестве реакционной среды для проведения химических превращений, и крайне немногочисленные примеры по использованию скСО2 в асимметрическом катализе. Так, в гидрировании ряда ненасыщенных соединений удалось добиться высоких значений конверсии и энантиоселективности, однако лучшие результаты были получены на фосфиновых лигандах. Таким образом, разработка эффективных методик асимметрического гидрирования ненасыщенных субстратов с использованием доступных лигандов фосфитного типа в органических растворителях и скСО2 с выходом на прекурсоры ценных биологически активных соединений представляет собой актуальную задачу.
Цель работы. Дальнейшее раскрытие потенциала синтетически доступных хиральных фосфитов и амидофосфитов в реакциях металлокомплексного гидрирования в органических растворителях, а также в сверхкритическом диоксиде углерода с выходом на ценные с прикладной точки зрения субстраты.
Научная новизна и практическая ценность работы. Расширена сфера применения доступных лигандов фосфитного типа в асимметрическом металлокомплексном гидрировании, где достигнуты высокие (до 99.5% ее) энантиомерные избытки продуктов реакций. Разработан ряд удобных подходов к получению производных - и -дегидроаминокислот в органических растворителях и сверхкритическом диоксиде углерода. Предложена экспрессная методика получения прекурсора ценных биологически активных препаратов Ч (Z)-метил-2-ацетамидо-3-(3,4диметоксифенил)акрилата. Асимметрическим гидрированием данного субстрата в присутствии родиевых катализаторов удалось достичь высочайшей энантиоселективности (до 99.3% ее) с полной конверсией. Открыта реакция нуклеофильного присоединения фталимида к дизамещенным алкинам, предоставляющая доступ к эфирам N-фталоилдегидро--аминокислот. Представлен первый пример гидрирования непредельных прекурсоров -аминокислот в среде скСО2 с использованием протонных сорастворителей и синтетически доступных лигандов фосфитного типа с получением высоких значений энантиоселективности (до 88% ее) и конверсии. Выявлено, что применение скСО2 в сочетании со фторированными спиртами в качестве сорастворителей способно значительно увеличивать скорость прохождения гидрирования. В Ir-катализируемом гидрировании прохиральных ациклических иминов в среде скСО2 удалось достичь до 95% ее за рекордно короткое время проведения реакции (50-120 мин). Найдено, что оптимальным предкатализатором для гидрирования циклических иминов является [Ir(COD)2]BARF по сравнению с [Ir(COD)2Cl]2 и Pd(OCOCF3)2 и [Rh(COD)2]BF4. Впервые в среде скCO2 с использованием лигандов фосфитного типа осуществлено гидрирование непредельных амидофосфонатов с энантиоселективностью до 98.5% ее.
Публикации. Основное содержание работы
изложено в 6 статьях в рецензируемых российских и иностранных журналах и тезисах 2 докладов, представленных на Российском конгрессе по катализу Роскатализ 2011 и конференции Инновации в науке, производстве и образовании.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 177 источников. Работа изложена на 1страницах, содержит 21 таблицу, 50 рисунков и 65 схем.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
.
1.1 Асимметрическое гидрирование (Z)-метил-2-ацетамидо-3-(3,4диметоксифенил)акрилата.
Алкалоид берберинового ряда (S)-ксилопинин и антипаркинсонический препарат L-DOPA являются важными фармацевтическими препаратами (схема 1).
O N Me O Me HO O H+ 4 стадии O O HO O Me Me O [2] [1] HN O H2N OH O Me Me Me (S)-ксилопинин L-DOPA O Схема 1.
Одним из способов получения их прекурсора 1 является асимметрическое гидрирование (Z)-метил-2-ацетамидо-3-(3,4-диметоксифенил)акрилата 3, для синтеза которого нами была предложена удобная методика, заключающаяся в простом кипячении азлактона 2 в метаноле с добавкой каталитического количества металлического натрия (схема 2).
Me O Me O Me O O O O O O O HMeOH Me Me Me HN O Me HN O Me N O [Rh/L*] Na (кат.) 2 3 O Me O Схема 2.
__________________________ [1] T. Kametani, N. Takagi, M. Toyota, T. Honda, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 2830-2834.
[2] K. Laumen, O. Ghisalba, Eng. Life Sci., 2006, 6, 193-194.
Rh-Катализируемое гидрирование субстрата 3 было проведено в серии органических растворителей с использованием амидофосфитных лигандов L1 и L(рисунок 1, таблица 1).
O O O P N N P P N O O O LL1 (R)-PipPhos Рисунок 1.
Было показано, что использование ТГФ, этилацетата и ацетона приводит к низкой или умеренной энантиоселективности, а хлористый метилен определяет получение продукта 1 реакции не только с полной конверсией исходного субстрата 3, но и с высоким энантиомерным избытком как в случае амидофосфита L1, так и диамидофосфита L2, что можно объяснить близостью структур данных лигандов.
Таблица 1. Гидрирование (Z)-метил-2-ацетамидо-3-(3,4-диметоксифенил)акрилата (3).a Катализатор Растворитель P H2, атм. t, мин Конверсия, % № ее, % b 1 [Rh(COD)2]BF4/2L1 ТГФ 25 120 18 2 [Rh(COD)2]BF4/2L1 EtOAc 25 120 70 3 [Rh(COD)2]BF4/2L1 ацетон 25 120 100 4 [Rh(COD)2]BF4/2L1 CH2Cl2 50 140 100 99.5 [Rh(COD)2]BF4/L2 CH2Cl2 50 130 100 98.a 1% мольный катализатора, 50 C, 3 ч. b (S)-конфигурация во всех случаях.
В качестве катализатора для проведения гидрирования субстрата 3 также был использован катионный комплекс Rh 5, содержащий в одной координационной сфере металла два лиганда различной природы (хиральный амидофосфит L1 и ахиральный трифенилфосфин, схема 3). Для его получения нами был предложен новый подход, заключающийся во взаимодействии комплекса Rh 4 с амидофосфитным лигандом L1 в присутствии AgBF4.
+ Cl L1 BF4L1, AgBFRh Rh -AgCl PPhPPh4 Схема 3.
Стоит отметить, что во всех известных в литературе примерах подобные комплексы формируются in situ исходя из [Rh(COD)2]BF4 (6) и соответствующих лигандов. При таком способе их получения возможно образование как целевой гетерокомбинации (5), так и двух вариантов гомокомбинации: 7a и 7b (схема 4), причем комплекс 7b с двумя ахиральными лигандами в координационной сфере металла будет приводить исключительно к рацемическому продукту асимметрической реакции. Предложенная нами методика гарантирует селективное формирование гетерокомплекса 5.
+ + + L1 + L1 BF4- PPh3 BF4BF4- L1 BF4Rh Rh Rh Rh + + PPhPPh3 PPhL5 7b 7a Схема 4.
Катализатор 5 в гидрировании субстрата 3 (схема 2) определил более высокую скорость прохождения процесса (таблица 2) по сравнению с каталитической системой, содержащей два амидофосфитных лиганда L1, однако значения энантиоселективности в случае использования смешанного комплекса 5 оказались немного ниже.
Таблица 2. Гидрирование (Z)-метил-2-ацетамидо-3-(3,4-диметоксифенил)акрилата (3).a № Катализатор Растворитель P H2, атм. t, мин Конверсия, % ее, % b 1 5 EtOAc 25 60 98 2 5 ацетон 25 60 100 3 5 CH2Cl2 50 50 100 a 1% мольный катализатора, 50 C. b (S)-конфигурация во всех случаях.
1.2. Асимметрическое гидрирование производных -дегидроаминокислот.
Хиральные -аминокислоты и их производные являются ценными объектами в синтезе противоаллергических и противогрибковых препаратов, а также -лактамов и пептидов, обладающих повышенной устойчивостью к энзимам. Одним из способов получения -аминокислот является металлокомплексное гидрирование (ациламино)акрилатов 8, нарабатываемых по известной схеме 5. Дальнейший гидролиз получаемых продуктов гидрирования (9) приводит уже непосредственно к целевым аминокислотам.
H H Et Me O Me [3] O O NH2 O N H O N NH4OAc Et Ac2O Et O + O R O R O пиридин, MeOH R O R H TГФ (E)-Me - a O (Z)-R = Ph - b Et H2 [Rh/L] [4] H [3] Org. Lett., 2002, 4, 2429-2431. Et O NH2 O HCl (6N)Me [4] Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 543-554.
N O * t O R * OH R H Схема 5.
При формировании -(ациламино)акрилатов по данной схеме наблюдается образование в основном (Z)-продуктов, (E)-изомеры формируются с выходом 5-30%.
Однако большинство известных работ по гидрированию данных соединений связано именно с (E)-изомерами, что обусловлено большей скоростью и энантиоселективностью их гидрирования. Практическая значимость гидрирования (E)-изомеров, получаемых со столь низкими выходами, резко теряет свою привлекательность, а разработка методик гидрирования (Z)--(ациламино)акрилатов представляется более актуальной задачей.
Для тестирования в гидрировании (Z)-этил-3-ацетамидо-2-бутеноата (8a) и (Z)этил-3-ацетамидо-3-фенилакрилата (8b, схема 5) были синтезированы новые фосфитный L3 и амидофосфитный L4 лиганды (схема 6).
+ + HO OMe H2N Me O O O Et3N Et3N P O OMe P Cl P N Me - HEt3NCl - HEt3NCl O O O H LLСхема 6.
По отношению к [Rh(COD)2]BF4 (6) они показали монодентатную координацию с формированием комплексов 10 и 11 состава [Rh(COD)L2]BF4 (схема 7).
+ + BF4BF4- + 2L L L3 - L = Rh Rh - COD L4 - L Схема 7.
При гидрировании (Z)-8а на комплексах 10 и 11 в изо-пропаноле за 4 часа была получена количественная конверсия, но низкая энантиоселективность. Проведение гидрирования в 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-оле (ГФИП) также определило количественную конверсию, но уже 61 и 63% ее (таблица 3, опыты 3, 4). Привлечение 2,2,2-трифторэтанола (ТФЭ) в качестве растворителя позволило поднять энантиомерный избыток продукта реакции еще на 12% в случае комплекса 11 (таблица 3, опыт 6).
Использование ТФЭ по сравнению с ГФИП при применении комплекса 10 показало несколько меньшую энантиоселективность (таблица 3, опыт 5). Повышение температуры с 20 до 40 С при использовании более эффективного комплекса 11 определило значительное ускорение прохождение процесса гидрирования, но небольшое снижение энантиомерного избытка продукта реакции (таблица 3, ср. опыты 6 и 7).
Таблица 3. Асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-ацетамидо-2-бутеноата (8a).а № Катализатор Растворитель T, C t, ч Конверсия, % ee, %b 1 10 HOCH(CH3)2 40 4 100 2 11 HOCH(CH3)2 40 4 100 3 10 HOCH(CF3)2 40 4 100 4 11 HOCH(CF3)2 40 4 100 5 10 HOCH2CF3 20 16 100 6 11 HOCH2CF3 20 16 100 7 11 HOCH2CF3 40 4 100 a 1% мольный катализатора, P Н2 = 35 атм. b (R)-конфигурация во всех случаях.
Rh-Комплексы 10 и 11 были также апробированы в гидрировании более стерически объемного субстрата Ч (Z)-этил-3-ацетамидо-3-фенилакрилата (8b, схема 5, таблица 4).
При этом комплекс 10, содержащий фосфитный лиганд L3, показал меньшую конверсию и энантиоселективность в ГФИП по сравнению с ТФЭ. В случае комплекса 11 большую конверсию обеспечил ТФЭ, а несколько более высокую энантиоселективность Ч ГФИП.
Таблица 4. Асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-ацетамидо-3-фенилакрилата (8b).a № Катализатор Растворитель Конверсия,% ee, %b 1 10 HOCH(CF3)2 60 2 11 HOCH(CF3)2 73 3 10 HOCH2CF3 100 4 11 HOCH2CF3 100 a 1% мольный катализатора, P Н2 = 35 атм., 20 C, 16 часов. b (S)-конфигурация во всех случаях.
Катализатор, сформированный in situ исходя из [Rh(COD)2]BF4 и известного амидофосфита L5 (рисунок 2), был протестирован в гидрировании (Z)-этил-3-ацетамидо2-бутеноата (8a) с использованием в качестве реакционной среды скСО2.
Me O P N O L5 H Рисунок 2.
При давлении водорода 40 атм. и общем давлении как 150 атм., так и 200 атм. не удалось добиться прохождения реакции. Основываясь на постулируемом в литературе механизме гидрирования ациламиноакрилатов,[5] мы предположили, что наличие внутримолекулярной водородной связи в соединении (Z)-8a между амидным протоном и атомом кислорода карбоксильной группы (схема 8) осложняет бидентатную координацию субстрата с атомом родия и затрудняет гидрирование.
__________________________ [5] I.D. Gridnev, T. Imamoto, Acc Chem Res., 2004, 37, 633-644.
H HOR Me N O Me O H Et + HOR O N O Me Me O H H Et HOR N Me O HO H O H [Rh(H)2L2]+ Rh (Z)-8a Et HMe L O L [Rh(S)2L2]+ H Me Me H O H N N O HO HOR S O * Et Me Rh O Et H H Me O L H H L S = растворитель H Схема 8.
Для реализации возможности проведения гидрирования (Z)-этил-3-ацетамидо-2бутеноата (8a) в среде скСО2, который является апротонным растворителем с низкой диэлектрической проницаемостью, к каталитической системе был добавлен 1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-ол (ГФИП), известный из литературы как полярный протонный органический растворитель, позволяющий разрывать водородные связи в амидах и эфирах. Применение данного сорастворителя в количестве 3% от объема реактора позволило не только осуществить гидрирование (Z)-8a в скСО2 за 3 часа с 85%-ой конверсией, но и получить высокий энантиомерный избыток 76% ее. Снижение P Н2 с 40 до 20 атм. определило спад активности и энантиодискриминирующей способности катализатора, а использование высокого общего давления (200 атм.) привело к уменьшению конверсии (таблица 5, опыты 2, 3). Применение общего давления 100 атм.
позволило получить продукт реакции количественно и с высокой энантиоселективностью 85% ее (таблица 5, опыт 4). Интересно, что при проведении реакции в ГФИП (1.5 мл) в отсутствие скCO2 конверсия за 3 ч (при 50 С и P H2 = атм.) составила лишь 50%, а энантиомерный избыток Ч 47% ее (таблица 5, опыт 5).
Таблица 5. Асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-ацетамидо-2-бутеноата (8a) с использованием каталитической системы [Rh(COD)2]BF4/2L5.а № P Н2, атм. P общ, атм. Растворитель Конверсия, % Сорастворительb ee, %с 1 40 150 скCO2 HOCH(CF3)2 85 2 20 150 скCO2 HOCH(CF3)2 27 3 40 200 скCO2 HOCH(CF3)2 50 4 40 100 скCO2 HOCH(CF3)2 100 5 40 Ч HOCH(CF)3 Ч 50 а 1% мольный [Rh(COD)2]BF4/2L5, 50 C, 3 ч.
b 3% от объема реактора. c (S)-конфигурация во всех случаях.
Возможность использования нефторированных спиртов (метанола, изо-пропанола и трет-бутанола) как сорастворителей также была исследована в Rh-катализируемом гидрировании енамида (Z)-8a (схема 5, таблица 6). При этом изо-пропанол и третбутанол обеспечили очень низкую (0-13%) конверсию за 3 ч и 36-50% ее, что, скорее всего, связано с их меньшей кислотностью по сравнению с ГФИП (ср. таблица 5, опыт и таблица 6 опыты 2, 4). Однако по сравнению с изо-пропанолом более стерически объемный трет-бутанол способствовал получению большей энантиоселективности (таблица 6, ср. опыты 2 и 4). Применение метанола, обладающего меньшими стерическими требованиями, определило низкую конверсию и энантиомерный избыток продукта реакции (Z)-10a при использовании 20 атм. давления Н2 (таблица 6, опыт 5) Повышение давления водорода с 20 до 40 атм. привело к увеличению конверсии и энантиоселективности (таблица 6, ср. опыты 5 и 6).
Таблица 6. Асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-ацетамидо-2-бутеноата (8а) в среде скСО2 с использованием нефторированных спиртов в качестве сорастворителей.а № Катализатор P Н2, атм. Конверсия, % ee, %с Сорастворительb 1 [Rh(COD)2]BF4/2L5 20 i-PrOH 13 2 [Rh(COD)2]BF4/2L5 40 i-PrOH 8 3 [Rh(COD)2]BF4/2L5 20 t-BuOH 0 Ч 4 [Rh(COD)2]BF4/2L5 40 t-BuOH 8 5 [Rh(COD)2]BF4/2L5 20 MeOH 21 6 [Rh(COD)2]BF4/2L5 40 MeOH 86 а 1% мольный катализатора, P общее = 150 атм., 50 C, 3 ч.
b 3% от объема реактора. c (S)-конфигурация во всех случаях Подтверждение идеи о положительном влиянии кислотного сорастворителя на скорость гидрирования субстрата (Z)-8a, обладающего внутримолекулярной водородной связью, было получено и при проведении экспериментов в скСО2 с добавлением уксусной кислоты как сорастворителя (таблица 7). В данном случае при 50 С и общем давлении как в 100, так и в 150 атм. за 3 ч наблюдалась количественная конверсия и 77% ее.
Таблица 7. Асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-ацетамидо-2-бутеноата (8a) в среде скСО2 с использованием уксусной кислоты в качестве сорастворителя.а № Катализатор P общ, атм. Конверсия, % Сорастворительb ee, %с 1 [Rh(COD)2]BF4/2L5 100 AcOH 100 2 [Rh(COD)2]BF4/2L5 150 AcOH 100 а 1% мольный катализатора, P Н2 = 40 атм., 50 C, 3 ч.
b 3% от объема реактора. c (S)-конфигурация во всех случаях.
Эффективность ранее неописанного амидофосфита L6 (схема 9), полученного одностадийным взаимодействием циклопропиламина (12) с фосфорилирующим реагентом 13 в бензоле, была протестирована в реакции гидрирования (Z)-этил-3ацетамидо-2-бутеноата (8a).
H O O NEtP Cl + P N N -HNEt3Cl O O 12 H H 13 LСхема 9.
Первоначальные опыты по гидрированию (Z)-8a (схема 5) проводились с использованием катализатора, сформированного in situ исходя из [Rh(COD)2]BF4 и эквивалентов амидофосфита L6, с применением в качестве растворителей спиртов Ч метанола, изо-пропанола и ГФИП (таблица 8). При гидрировании в метаноле и изопропаноле количественная конверсия была получена за 3 часа, но наблюдалась низкая энантиоселективность 22-24% ee. Использование более кислотного ГФИП, позволяющего разрывать водородные связи, определило получение не только количественной конверсии, но и повышение оптического выхода продукта реакции более чем на 40% (таблица 8, опыт 3).
Таблица 8. Асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-ацетамидо-2-бутеноата (8а).а № Растворитель Конверсия, % ee, %b 1 HOCH3 100 2 HOCH(CH3)2 100 3 HOCH(CF3)2 100 а 1% мольный [Rh(COD)2]BF4/2L6, P H2 = 40 атм., 50 C, 3 ч. b (R)-конфигурация во всех случаях При проведении гидрирования (Z)-8a в чистом скСО2 (т.е. без добавления сорастворителей) реакция не прошла как при 150, так и при 200 атм. общего давления в реакторе, что еще раз подтвердило наше предположение о необходимости разрыва внутримолекулярной водородной связи в субстрате (Z)-8а, которая блокирует прохождение процесса гидрирования. Добавление к каталитической системе ГФИП позволило не только получить количественную конверсию за 3 часа, но и добиться высокой энантиоселективности (77% ее), превосходящей значение, полученное в чистом ГФИП при тех же реакционных условиях (ср. таблица 8, опыт 3 и таблица 9, опыт 1).
Снижение давления водорода в реакционной системе с 40 до 20 атм. не повлияло на величину энантиомерного избытка (77% ее, таблица 9, ср. опыты 1 и 2), однако за 3 часа была получена лишь 12%-ная конверсия. Также была осуществлена серия экспериментов по гидрированию (Z)-8a в среде скСО2 в присутствии в качестве сорастворителей менее кислотных спиртов Ч метанола и изо-пропанола (таблица 9, опыты 3, 4). При этом значения конверсии и асимметрической индукции в более кислотном метиловом спирте оказались выше по сравнению с изо-пропанолом.
Примечательно, что энантиомерные избытки, полученные в скСО2, содержащем MeOH и i-PrOH, превышают в несколько раз асимметрическую индукцию, наблюдаемую при использовании данных спиртов в качестве растворителей (ср. таблица 8, опыты 1, 2 и таблица 9, опыты 3, 4).
Таблица 9. Асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-ацетамидо-2-бутеноата (8a).а № P H2, атм. P общ, атм. Растворитель Конверсия,% Сорастворительb ee,%c 1 40 100 HOCH(CF3)2 скCO2 100 2 20 100 HOCH(CF3)2 скCO2 12 3 40 100 HOCH3 скCO2 66 4 40 100 HOCH(CH3)2 скCO2 51 а 1% мол. [Rh(COD)2]BF4/2L6, 50 C, 3 ч. b 3% от объема реактора. c(R)-конфигурация во всех случаях.
Таким образом, можно вывести ряд сорастворителей по их активирующей и энантиодискриминирующей способности для гидрирования (Z)-8a: ГФИП > MeOH > i-PrOH.
Каталитическая система [Rh(COD)2]BF4/2L6 была также протестирована в гидрировании (Z)--(ациламино)акрилатов 8b (схема 5) и 14a,b (схема 10) в чистом ГФИП и в скСО2, содержащем данный спирт в качестве сорастворителя (таблица 10).
H H O RMe O RMe HO N O R1 = Me, R2 = Me - 14a N O R1 = i-Pr, R2 = Et - 14b [Rh(COD)2]BF4/2L6 O * R1 H R1 H Схема 10.
При этом во всех случаях за 3 часа была получена количественная конверсия исходных субстратов. Кроме того, в скСО2, содержащем ГФИП как сорастворитель, наблюдалась бо'льшая энантиоселективность по сравнению с реакциями в чистом ГФИП (таблица 10, ср. опыты 1 и 2, 3 и 4, 5 и 6). Стоит отметить, что в гидрировании енамида (Z)-14a (таблица 10, опыт 1), содержащего наименее стерически затрудненные метильные заместители R1 и R2, удалось добиться и достаточно высокого энантиомерного избытка продукта реакции (88% ee), в то время как на более стерически объемных субстратах 14b и 8b наблюдалась меньшая энантиоселективность (таблица 10, опыты 3 и 5).
Таблица 10. Асимметрическое гидрирование (Z)--(ациламино)акрилатов 8b и 14a,b.а № Субстрат P общ,атм. Растворитель Конверсия, % Сорастворительb ee, %c 1 14a 100 HOCH(CF3)2 скCO2 100 2 14a Ч Ч HOCH(CF3)2 100 3 14b 100 HOCH(CF3)2 скCO2 100 4 14b Ч Ч HOCH(CF3)2 100 5 8b 100 HOCH(CF3)2 скCO2 100 6 8b Ч Ч HOCH(CF3)2 100 а 1% мольный [Rh(COD)2]BF4/2L6, P Н2 = 40 атм., 50 C, 3 ч.
b 3% от объема реактора, c (S)-конфигурация во всех случаях 3.3. Синтез этил-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилакрилата и его асимметрическое гидрирование.
Подавляющее большинство работ по асимметрическому гидрированию енамидов связано с вовлечением в реакцию N-ацетилзамещенных непредельных субстратов.
Однако удаление ацетильной защитной группы после проведения гидрирования происходит путем гидролиза в достаточно жестких условиях. В синтетическом плане более привлекательными исходными компонентами являются непредельные соединения, содержащие фталимидную защитную группу, которые отличаются значительно более мягкими условиями перехода к целевым -аминокислотам. Нами был разработан подход к получению эфиров N-фталоилдегидро--аминокислот посредством ранее неизвестной реакции нуклеофильного присоединения фталимида к дизамещенным алкинам.
Взаимодействием фталимида с этил-3-фенилпропиолатом (15) в ДМФА в присутствии каталитического количества KOH был получен продукт 16 (схема 11), представляющий собой смесь (E)- и (Z)-изомеров в соотношении 1/4, соответственно. При этом (Z)-изомер 16 может быть выделен из смеси путем единственной кристаллизации из этилацетата, а получить (E)-изомер 16 в чистом виде не удалось ни многократной кристаллизацией, ни колоночной хроматографией.
O O O O NH N H O HN COOEt N COOEt O O + O * Ph O KOH, ДМФА Ph COOEt [Rh/L*] O Et Ph H Ph H (E)-(Z)-Схема 11.
Для проведения асимметрического гидрирования (Z)-этил-3-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилакрилата (16, схема 11) в качестве катализаторов были взяты полученные ранее Rh-комплексы 10 и 11 (схема 7), содержащие в координационной сфере металла фосфитный L3 и амидофосфитный L4 лиганды (схема 6). В хлористом метилене и метаноле комплексы 10 и 11 не обеспечили конверсии за часа, а применение этилацетата привело к рацемическому продукту реакции.
Таблица 11. Асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3фенилакрилата (16) с использованием фторированных спиртов в качестве растворителей.а № Катализатор Растворитель T, C P H2, атм. Конверсия, % ee, %b 1 11 HOCH(CF3)2 30 35 54 51 (+) 2 10 HOCH(CF3)2 30 35 48 37 (+) 3 11 HOCH2CF3 30 35 50 50 (+) 4 10 HOCH2CF3 30 35 45 37 (+) 5 11 HOCH2CF3 30 50 60 37 (+) 6 10 HOCH2CF3 30 50 52 40 (+) 7 11 HOCH2CF3 50 50 71 30 (+) 8 10 HOCH2CF3 50 50 67 30 (+) а 1% мольный катализатора, 24 ч. b в скобках указан знак удельного вращения продукта 17.
Использование ГФИП в качестве растворителя позволило получить 54% конверсии за 24 часа и 51% ее (таблица 11, опыт 1). Комплекс 10 (схема 7) на основе фосфитного лиганда L3 (схема 6) в тех же условиях предоставил меньшую энантиоселективность и конверсию (таблица 11, опыт 2). Применение более доступного 2,2,2-трифторэтанола (ТФЭ) обеспечило близкие (по сравнению с ГФИП) результаты (таблица 11, ср. опыты 1, 2 и 3, 4) при одинаковых реакционных параметрах (30 С, P H2 = 35 атм., 24 ч).
Увеличение Р Н2 с 35 до 50 атм. определило небольшой рост конверсии, однако в данном случае наблюдалось различное энантиодискриминирующие поведение катализаторов и 11. Так, комплекс 11 предоставляет меньшую энантиоселективность при повышенном давлении водорода (таблица 11, ср. опыты 3 и 5), а катализатор 10, наоборот, позволяет повысить значения энантиомерного избытка продукта реакции (таблица 11, ср. опыты и 6). Использование высоких температуры (50 С) и давления водорода (50 атм.) привело к получению одинаковой энантиоселективности и близким значениям конверсии на обоих катализаторах (таблица 11, опыты 7, 8).
Применение в качестве реакционной среды скСО2 с использованием ТФЭ как сорастворителя за 10 ч проведения реакции позволило не только поднять конверсию на 20% по сравнению с использованием ТФЭ в качестве растворителя, но и получить бо'льшую энантиоселективность при одинаковых прочих условиях проведения реакции (ср. таблица 12, опыты 1, 2 и таблица 11, опыты 7, 8). Однако при осуществлении экспериментов в скСО2 без сорастворителя реакция не прошла (таблица 12, опыты 3, 4).
Данный факт, скорее всего, связан с низкой растворимостью (Z)-16 в скСО2, который обладает схожей с гексаном диэлектрической проницаемостью.
Таблица 12. Асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3фенилакрилата (16).а № Катализатор Среда T, C t, ч Конверсия, % Сорастворительb ее,%с 1 11 скСО2 HOCH2CF3 50 10 89 37 (+) 2 10 скСО2 HOCH2CF3 50 10 92 34 (+) 3 11 скСО2 Ч 50 10 0 Ч 4 10 скСО2 Ч 50 10 0 Ч a 1% мольный катализатора, Р общее = 100 атм., P Н2 = 50 атм.
b 3% от объема реактора. с в скобках указан знак удельного вращения продукта реакции 17.
3.4. Асимметрическое гидрирование прохиральных ациклических иминов в среде скСО2.
Прикладная ценность процесса асимметрического гидрирования прохиральных иминов состоит в открытии доступа к получению оптически активных аминов, которые являются привлекательными объектами для тонкого органического синтеза, включающего наработку биологически активных веществ. Стоит отметить, что в настоящее время в литературе отсутствуют примеры гидрирования прохиральных иминов с использованием лигандов фосфитного типа в скСО2. Вместе с этим, в данной среде удалось достичь до 81% ее с полной конверсией за 18-24 ч в гидрировании N-(1фенилэтилиден)фениламина (18, схема 12) с использованием иридиевых комплексов с фосфинооксазолиновыми лигандами.[6] Первоначальные эксперименты по гидрированию 18 в скСО2 были проведены с участием амидофосфита (R)-PipPhos (L1, рисунок 1).
HN N H* [Ir/L], скCOСхема 12.
Каталитическая система, сформированная исходя из [Ir(COD)Cl]2 и 4 эквивалентов L1, при Р Н2 = 40 атм., 250 атм. общего давления и температуре 45 C определила получение лишь следовых количеств продукта реакции 19 (таблица 13, опыт 1).
__________________________ [6] S. Kainz, A. Brinkmann, W. Leitner, A. Pfaltz, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6421-6429.
Замена металлокомплексного прекурсора на [Ir(COD)2]BARF (BARF = тетраксис[3,5-бис(трифторметил)фенил]борат) и использование тех же каталитических условий позволили всего за 120 минут получить полную конверсию и 87% ее (таблица 13, опыт 2).
Для исследования влияния температурного эффекта на скорость реакции гидрирования имина 18 был проведен каталитический эксперимент при 65 C, 40 атм.
давления водорода и 250 атм. общего давления. В данном случае 100%-ная конверсия была достигнута уже за 50 минут, однако энантиоселективность понизилась до 80% ее (таблица 13, ср. опыты 2 и 3). Снижение P H2 с 40 до 20 атм. позволило вновь получить продукт 19 с количественной конверсией и энантиомерным избытком 87% ее за 120 мин (таблица 13, ср. опыты 2 и 4). Понижение общего давления с 250 до 120 атм. при использовании давления водорода в 40 атм. определило незначительное падение скорости реакции, однако позволило получить более высокий энантиомерный избыток Ч 90% ее при 82% конверсии за 160 мин (таблица 13, опыт 5).
Таблица 13. Асимметрическое гидрирование N-(1-фенилэтилиден)фениламина (18).a ee, P H2, P общ., Конверсия, № Катализатор T, C t, мин атм. атм. % %b 1 [Ir(COD)Cl]2/4L1 45 40 250 180 7 Ч 2 [Ir(COD)2]BARF/2L1 45 40 250 120 100 3 [Ir(COD)2]BARF/2L1 65 40 250 50 100 4 [Ir(COD)2]BARF/2L1 45 20 250 120 100 5 [Ir(COD)2]BARF/2L1 45 40 120 160 82 a 0.5% мольных катализатора.
b (S)-конфигурация во всех случаях Диамидофосфит ц L2 ч (рисунок ц 1) ц и ц лиганды ц фосфитного ц типа ц L7, ц L8 ц (рисунок ц 3) были также апробированы в гидрировании имина 18.
H O O O P O O O P O P O O O O H LLРисунок 3.
Применение диамидофосфитного лиганда L2 при 45 C, 40 атм. давления водорода и 2атм. общего давления определило значительно меньшую конверсию (12%) и энантиоселективность (30% ее) по сравнению с амидофосфитом L1 (ср. таблица 14, опыт 1 и таблица 13, опыт 2). Фосфитные лиганды L7 и L8 привели к получению уже рацемического продукта 19 реакции гидрирования с низкой конверсией (таблица 14, опыты 2, 3).
Таблица 14. Асимметрическое гидрирование N-(1-фенилэтилиден)фениламина (18).a № Катализатор t, мин Конверсия, % ee, %b 1 [Ir(COD)2]BARF/L2 60 12 2 [Ir(COD)2]BARF/2L7 120 11 3 [Ir(COD)2]BARF/L8 160 20 a 0.5% мольных катализатора, Р Н2 = 40 атм., P общее = 250 атм., 45 C.
b (S)-конфигурация во всех случаях Каталитическая система [Ir(COD)2]BARF/2L1 была протестирована в гидрировании серии ациклических арилиминов 20a-f (схема 13) в скСО2.
R1 = C6H5, R2 = 2-CH3C6H4 - a R2 R1 = C6H5, R2 = 2,3-(CH3)2C6H3 - b RHHN N R1 = C6H5, R2 = 4-CH3C6H4 - c * [Ir(COD)2]BARF/2L1, R1 = C6H5, R2 = 4-FC6H4 - d RR1 скCOR1 = 4-BrC6H4, R2 = C6H5 - e R1 = 2-нафтил, R2 = C6H5 - f Схема 13.
В случае гидрирования имина 20a, содержащего метильный заместитель в ортоположении N-арильного фрагмента, энантиоселективность достигла 93% ee при количественной конверсии за 120 мин (таблица 15, опыт 1). Гидрирование более стерически затрудненного имина 20b, содержащего метильные заместители во 2 и положениях N-арильного фрагмента, определило дальнейшее повышение энантиоселективности Ч 95% ее с сохранением количественной конверсии (таблица 15, опыт 2). Изучение влияния электронодонорного (метильного) и электроноакцепторного (фторидного) заместителей в 4-ом положении N-арильного фрагмента было проведено на иминах 20c,d (таблица 15, опыты 3, 4). В обоих случаях за 120 мин была получена количественная конверсия при 83 и 84% ее, что говорит о номинальной роли электронного эффекта. Гидрирование арилимина 20e, содержащего 4-бромфенильный заместитель в ацетофеноновом фрагменте, привело к получению 90 % ee (таблица 15, опыт 5). Нафтилсодержащий субстрат 20f определил количественную конверсию и 92% ее (таблица 15, опыт 6).
Таблица 15. Асимметричекое гидрирование серии иминов 20a-f.а № Субстрат R1 R2 Продукт Конверсия, % ee, % 1 20a C6H5 2-CH3-C6H4 21a 100 2 20b C6H5 2,3-(CH3)2-C6H3 21b 100 3 20c C6H5 4-CH3-C6H4 21c 100 4 20d C6H5 4-F-C6H4 21d 100 5 20e 4-Br-C6H4 C6H5 21e 100 6 20f 2-нафтил C6H5 21f 100 a 0.5% мольных [Ir(COD)2]BARF/2L1, P Н2 = 40 атм., P общее = 250 атм., 45 C, 120 мин.
3.5. Асимметрическое гидрирование прохиральных циклических иминов.
Тетрагидроизохинолины являются ценными объектами для синтеза целого ряда биологически активных веществ Ч антибиотиков, фунгицидов, нейропротекторов, а также противовирусных и противовоспалительных препаратов. Одним из подходов к их получению является металлокомплексное гидрирование соответствующих ненасыщенных циклических гетероциклов.
Исследование по гидрированию 1-метил-3,4-дигидроизохинолина (22, схема 14) было проведено с использованием в качестве катализатора амидофосфита (R)-PipPhos (L1, рисунок 1).
HN NH * M/LСхема 14.
Каталитическая система, сформированная in situ исходя из [Rh(COD)2]BF4 и эквивалентов амидофосфита L1, не обеспечила конверсии (таблица 16, опыт 1). Заменой металлокомплексного прекурсора на [Ir(COD)2Cl]2 удалось добиться прохождения процесса, но продукт реакции гидрирования оказался рацематом (таблица 16, опыт 2).
Применение каталитизатора, сформированного in situ на основе 2 эквивалентов амидофосфита L1 и [Ir(COD)2]BARF, несущего слабокоординируемый анион BARF, привело к практически полной конверсии, однако значение энантиселективности составило лишь 7% ее (таблица 16, опыт 3). Каталитическая система, полученная на основе Pd(OCOCF3)2 и 2 эквивалентов амидофосфитного лиганда (R)-PipPhos (L1), несмотря на полную конверсию в CH2Cl2, ТГФ и ТФЭ, определила формирование рацемического продукта реакции 23 (таблица 16, опыты 4-6). Применение иридиевых катализаторов в ТГФ привело к формированию продукта реакции гидрирования с невысокой энантиоселективностью 11-13% ее (таблица 16, опыты 7, 8). Понижение температуры с 50 до 25 С позволило увеличить энантиоселективность до 23% ее (таблица 16, опыт 9). При проведении опытов в толуоле иридиевые катализаторы привели к умеренным значениям конверсии, а каталитическая система на основе Pd(OCOCF3)2 позволила получить продукт количественно, однако во всех этих случаях энантиомерные избытки не превысили 4% ее (таблица 16, опыты 10-12).
Таблица 16. Асимметрическое гидрирование 1-метил-3,4-дигидроизохинолина (22).а № Катализатор Растворитель T, C t, ч Конверсия, % ee, %b 1 [Rh(COD)2]BF4/2L1 CH2Cl2 50 4 0 Ч 2 [Ir(COD)2Cl]2/4L1 CH2Cl2 50 4 59 3 [Ir(COD)2]BARF/2L1 CH2Cl2 50 4 98 4 [Pd(OCOCF3)2]/2L1 CH2Cl2 50 4 100 5 [Pd(OCOCF3)2]/2L1 ТФЭ 50 4 100 6 [Pd(OCOCF3)2]/2L1 TГФ 50 4 100 7 [Ir(COD)2]BARF/2L1 TГФ 50 4 52 8 [Ir(COD)2Cl]2/4L1 TГФ 50 4 35 9 [Ir(COD)2Cl]2/4L1 TГФ 25 8 62 10 [Ir(COD)2Cl]2/4L1 толуол 50 4 31 11 [Ir(COD)2]BARF/2L1 толуол 50 4 52 12 [Pd(OCOCF3)2]/2L1 толуол 50 4 100 a 1% мольный катализатора, Р Н2 = 50 атм. b (R)-конфигурация во всех случаях.
В качестве среды для проведения гидрирования 1-метил-3,4-дигидроизохинолина (22) был также применен сверхкритический диоксид углерода (таблица 17). Несмотря на показанную впервые принципиальную возможность прохождения гидрирования циклического имина 22 в данной среде, во всех случаях наблюдалось формирование продукта реакции 23 в виде рацемата (таблица 17, опыты 1-3).
Таблица 17. Асимметрическое гидрирование 1-метил-3,4-дигидроизохинолина (22) в среде скСО2.а № Катализатор Конверсия, % ee, % 1 [Ir(COD)2Cl]2/4L1 66 2 [Ir(COD)2]BARF/2L1 11 3 [Pd(OCOCF3)2]/2L1 25 a 1% мольный катализатора, Р общее = 200 атм., Р Н2 = 50 атм., 4 ч.
Использование I2 в качестве добавки (10% мольных) позволило добиться энантиоселективности при использовании каталитической системы [Ir(COD)2Cl]2/4L1 в ТГФ, хлористом метилене, толуоле и скСО2, причем толуол определил энантиомерный избыток в 55% ее (таблица 18, опыты 1-4). Интересно, что и катализатор на основе Pd(OCOCF3)2 в случае использования I2 также обеспечивает возможность прохождения реакции стереоселективно, что полностью отличается от его поведения без добавления йода (ср. таблица 16, опыты 4, 5, 6, 12 и таблица 18, опыт 5). В отличие от [Ir(COD)2Cl]2 и Pd(OCOCF3)2, применение [Rh(COD)2]BF4 в качестве предкатализатора и в случае добавки I2 не позволило добиться конверсии (таблица 19, опыт 6). Добавка I2 к каталитической системе [Ir(COD)2]BARF/2L1 привела к получению высокого энантиомерного избытка продукта реакции Ч 70% ее с высокой конверсией за 8ч (таблица 18, опыт 7). Увеличением продолжительности гидрирования до 12 ч удалось получить продукт 23 количественно с сохранением высокой величины оптического выхода (таблица 18, опыт 8).
Таблица 18. Асимметрическое гидрирование 1-метил-3,4-дигидроизохинолина (22).а № Катализатор Среда Добавкаb T, C t, ч Конверсия, % ee, %c 1 [Ir(COD)2Cl]2/4L1 TГФ I2 25 8 85 2 [Ir(COD)2Cl]2/4L1 CH2Cl2 I2 25 8 61 3 [Ir(COD)2Cl]2/4L1 толуол I2 25 8 36 4 [Ir(COD)2Cl]2/4L1 скСО2 I2 35 8 58 5 [Pd(OCOCF3)2]/2L1 TГФ I2 25 8 50 6 [Rh(COD)2]BF4/2L1 TГФ I2 25 8 0 Ч 7 [Ir(COD)2]BARF/2L1 TГФ I2 25 8 86 8 [Ir(COD)2]BARF/2L1 TГФ I2 25 12 100 a 1% мольный катализатора, Р общее = 200 атм., Р Н2 = 50 атм.
b 10% мольных. c (R)-конфигурация продукта во всех случаях.
3.6. Асимметрическое гидрирование (E)-диметил-2-ацетамидо-2фенилвинилфосфоната.
Хиральные фосфонаты являются ключевыми синтонами для получения ценных биологически активных препаратов. Особый интерес представляют фосфорсодержащие аналоги аминокислот Ч аминофосфонаты, обладающими антибактериальными, фунгицидными и противовоспалительными свойствами.
При гидрировании (E)-диметил-2-ацетамидо-2-фенилвинилфосфоната (24, схема 15) с использованием катализатора, полученного исходя из [Rh(COD)2]BF4 и эквивалентов амидофосфита (R)-PipPhos (L1, рисунок 1), в хлористом метилене при температуре 20 С за 20 ч была получена низкая конверсия (таблица 19, опыт 1). Переход к скСО2 и использование более высокой температуры (60 С) позволили увеличить скорость прохождения процесса гидрирования (таблица 19, опыт 2), однако в обоих случаях наблюдалось формирование рацемического продукта реакции.
O O OMe OMe P P HOMe * OMe [M(COD)2]X/nL HN HN M = Rh, Ir O X = BF4, BARF O Схема 15.
Применение каталитической системы [Ir(COD)2]BARF/2L1 (L1 = (R)-PipPhos) в среде скСО2 при 60 С позволило не только увеличить конверсию до 81%, но и достичь высокой энантиоселективности 88 % ее (таблица 19, опыт 3). Понижение температуры проведения реакции с 60 до 40 С привело к значительной потере конверсии (таблица 19, опыт 4). Примечательно, что тот же иридиевый катализатор при 60 С в хлористом метилене определил формирование лишь следовых количеств продукта (таблица 19, опыт 5). Уменьшение общего давления с 250 до 200 атм. повлекло за собой снижение конверсии и энантиоселективности (таблица 19, ср. опыты 3 и 6). Уменьшение давления водорода до 20 атм. при 250 атм. общего давления привело к умеренной конверсии (30%) и 58% ее (таблица 19, опыт 7). Таким образом, было выявлено, что для получения более высоких результатов в реакции Ir-катализируемого гидрирования (E)-диметил-2ацетамидо-2-фенилвинилфосфоната (24) оптимальным является использование высоких давления водорода, общего давления и повышенной температуры (таблица 19, ср. опыты 3 и 4, 6, 7), что связано, скорее всего, с низкой растворимостью субстрата 24 в неполярных средах.
Таблица 19. Асимметрическое гидрирование (E)-диметил-2-ацетамидо-2фенилвинилфосфоната (24).а № Катализатор Среда T, C P H2, атм. P общ., атм. Конверсия, % ee, % 1 [Rh(COD)2]BF4/2L1 CH2Cl2 20 45 Ч 20 2 [Rh(COD)2]BF4/2L1 скСО2 60 45 250 50 3 [Ir(COD)2]BARF/2L1 скСО2 60 45 250 81 4 [Ir(COD)2]BARF/2L1 скСО2 40 45 250 6 Ч 5 [Ir(COD)2]BARF/2L1 CH2Cl2 60 45 Ч 5 Ч 6 [Ir(COD)2]BARF/2L1 скСО2 60 45 200 70 7 [Ir(COD)2]BARF/2L1 скСО2 60 20 250 30 а 1% мольный катализатора, 20 ч.
Диамидофосфит L2 (рисунок 1) и дифосфит L8 (рисунок 4) были также протестированы в реакции Ir-катализируемого гидрирования (E)-диметил-2-ацетамидо2-фенилвинилфосфоната (24, схема 15). Использование каталитической системы, сформированной из [Ir(COD)2]BARF и диамидофосфита L2, позволило добиться отличной энантиоселективности Ч 98.5% ее и высокой конверсии (таблица 20, опыт 1).
Применение дифосфитного лиганда L8 определило получение достаточно высокой энантиоселективности Ч 82% ее, но при умеренной конверсии (таблица 20, опыт 2).
Таблица 20. Асимметрическое гидрирование (E)-диметил-2-ацетамидо-2фенилвинилфосфоната (24).а № Катализатор Среда P общ., атм. Конверсия, % ee, % 1 [Ir(COD)2]BARF/L2 скСО2 250 82 98.2 [Ir(COD)2]BARF/L8 скСО2 250 35 а 1% мольный катализатора, P Н2 = 45 атм., 60 C, 20 ч.
4. Основные результаты и выводы.
1. Расширена область применения фосфитов и амидофосфитов в реакциях асимметрического металлокомплексного гидрирования серии С=С - и С=Nнепредельных субстратов в органических растворителях и среде сверхкритического диоксида углерода с выходом, в том числе, на предшественники ценных биологически активных соединений.
2. Разработана удобная и экспрессная методика получения прекурсора ценных биологически активных препаратов Ч (Z)-метил-2-ацетамидо-3-(3,4диметоксифенил)акрилата. Проведено асимметрическое гидрирование данного субстрата в присутствии родиевых катализаторов с участием синтетически доступных амидофосфитных лигандов, которое отличается высокой энантиоселективностью (до 99.3% ее) и полной конверсией.
3. Разработан подход к селективному формированию катионных комплексов, содержащих два лиганда различной природы в одной координационной сфере родия.
Показано, что в гидрировании (Z)-метил-2-ацетамидо-3-(3,4-диметоксифенил)акрилата данный катализатор способен значительно увеличивать скорость прохождения реакции.
4. Осуществлен первый пример асимметрического металлокомплексного гидрирования непредельных прекурсоров -аминокислот в среде скСО2 с использованием протонных сорастворителей и синтетически доступных лигандов фосфитного типа с получением высоких значений энантиоселективности (до 88% ее) и конверсии. Выявлено, что скорость процесса гидрирования увеличивается с возрастанием кислотности сорастворителей; использование высокого давления водорода также способствует достижению большей энантиоселективности и конверсии.
5. Открыта реакция нуклеофильного присоединения фталимида к дизамещенным алкинам, предоставляющая доступ к эфирам N-фталоилдегидро--аминокислот.
Показано, что во фторированных спиртах наблюдается более высокая энантиоселективность и, в ряде случаев, более высокая конверсия при гидрировании Nфталоилпроизводных -дегидроаминокислот по сравнению с обычными органическими растворителями.
6. В асимметрическом гидрировании прохиральных ациклических иминов в среде скCOудалось достичь до 95% ее при количественной конверсии с высокой скоростью прохождения процесса (120 мин). Выявлено, что энантиоселективность гидрирования возрастает с увеличением стерического объема субстрата, а электронные эффекты заместителей играют номинальную роль.
7. Найдено, что оптимальным предкатализатором для гидрирования циклических иминов является [Ir(COD)2]BARF по сравнению с [Ir(COD)2Cl]2 и Pd(OCOCF3)2 и [Rh(COD)2]BF4.
8. Впервые осуществлено гидрирование непредельных амидофосфонатов в среде скCO2 с использованием доступных лигандов фосфитного типа (с энантиоселективностью до 98.5% ее). Выявлена активирующая способность скCO2 по сравнению с хлористым метиленом. Показано, что оптимальными являются иридиевые катализаторы, а значения конверсии и энантиоселективности гидрирования возрастают с увеличением давления водорода, общего давления и температуры.
Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях.
1. Асимметрическое гидрирование (Z)-метил-2-ацетамидо-3-(3,4диметоксифенил)акрилата, катализируемое комплексами Rh с доступными амидофосфитными лигандами, С.Е. Любимов, П.В. Петровский, Е.А. Расторгуев, В.А.
Даванков, Изв. АН, Сер. хим., 2010, 9, 1714-1717.
2. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование (Е)-диметил-2-ацетамидо2-фенилвинилфосфоната в сверхкритическом диоксиде углерода с участием лигандов фосфитного типа, С.Е. Любимов, Е.А. Расторгуев, Т.А. Вербицкая, Е.Г. Рыс, В.Н.
Калинин, В.А. Даванков, Сверхкритические флюиды: теория и практика, 2010, 4, 26-31.
3. Ir-Catalyzed asymmetric hydrogenation of imines in supercritical carbon dioxide using phosphite-type ligands, S.E. Lyubimov, E.A. Rastorguev, P.V. Petrovskii, E.S.
Kelbysheva, N.M. Loim, V.A. Davankov, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1395-1397.
4. Application of a new amidophosphite ligand to Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation of -dehydroamino acid derivatives in supercritical carbon dioxide: activation effect of protic co-solvents, S.E. Lyubimov, E.A. Rastorguev, V.A. Davankov, Chirality, 2011, 23, 624-627.
5. Rh-Катализируемое асимметрическое гидрирование (Z)-этил-3-ацетамидо-2бутеноата в сверхкритическом диоксиде углерода: эффект сорастворителей, С.Е.
юбимов, Е.А. Расторгуев, П.В. Петровский, В.А. Даванков, Изв. АН, Сер. хим., 2011, 3, 574-576.
6. Использование новых хиральных фосфитного и амидофосфитного лигандов в Rh-катализируемом гидрировании производных дегидро--аминокислот, С.Е. Любимов, Е.А. Расторгуев, П.В. Петровский, В.А. Даванков, Изв. АН, Сер. хим., 2011, 10, 20312036.
7. Реакции асимметрического гидрирования и аллильного замещения с участием лигандов фосфитного типа в среде сверхкритического диоксида углерода, Е.А.
Расторгуев Т.А. Вербицкая, С.Е. Любимов, В.Н. Калинин, В.А. Даванков, Российский конгресс по катализу Роскатализ 2011, Москва, 3-7 октября 2011 г., стр. 285.
8. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование иминов, непредельных амидофосфонатов и енамидов в среде сверхкритического диоксида углерода, Е.А.
Расторгуев, С.Е. Любимов, П.В. Петровский, В.А. Даванков, Инновации в науке, производстве и образовании, Рязань, 24-26 октября 2011 г., стр. 185-186.