Авторефераты по всем тема?/b> >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Троценко Иван Дмитриевич
АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНО?ПР?ПРОЛИФЕРАТИВНЫ?ЗАБОЛЕВАНИЯХ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.01.12-онкология
Авторефера?
диссертаци?на соискани?ученой степен?/
кандидат?медицински?наук
Москва-2012
Работа выполнен??ФГБО?Российский университе?дружбы народо?(ректор Цакадеми?РА? профессо??? Филиппов) ?ФГБУ Российский научны?цент?рентгенорадиологии Министерства здравоохранения ?социальног?развит? Российской Федераци?(директор ?членЦкорреспондент РАМН, профессо???Солодкий).
Научны?руководитель
Доктор медицински?наук, профессо??? Харченко
Научны?консультан?/
Доктор медицински?наук, профессо??? Боженк?/p>
Официальны?оппонент? | Ашра??Ле?Андрееви? член-корр. РАМН, профессо? ФГБУ РНЦРР?Минздравсоцразвития России, руководитель лаборатори?комбинированны?методо?лечения гинекологических заболевани? |
Бабкин?Ирин?Валентиновна, доктор медицински?наук, ФГБУ РОН?им.??Блохина РАМН, ведущи?научны?сотрудни?лаборатори?клиническо?биохимии |
Ведущая организация: ФГБУ Московски?научно-исследовательски?онкологический институт имен??? Герцена Министерства здравоохранения ?социальног?развит? Российской Федераци?/p>
Защита состоится ?22 ?ок?бря 2012 ? ?16 ча? на заседани?диссертационного совета ?208.081.01 пр?ФГБУ Российски?научны?цент?рентгенорадиологии?Министерства здравоохранения ?социальног?развит? Российской Федераци?(117997, ? Москва, ул. Профсоюзная, ? 86)
?диссертацией можн?ознакомить? ?библиотеке ФГБО?Российског?университета дружбы народо??ФГБУ Российски?научны?цент?рентгенорадиологии?Минздравсоцразвития России.
Авторефера?разослан ?20 ?сентября 2012 года.
Ученый секретар?диссертационного совета
Доктор медицински?наук, профессо??? Цаллагов?/p>
ОБЩА?ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Ра?nbsp; молочной железы (РМ? ?наст?ще?время являет? наиболее распространенным онкологическим заболеванием ?женско?попу?ци? состав?я 20,5% от всех онкологических заболевани?(Давыдо???, Аксель ??, 2011). Одновременно достаточно высокими, до 70%, являют? показатели выявляемости заболевания на ранних (I-II) стад?? чт?позволяет использовать мене?токсичны?программ?лечения (Харченко ??, Рожков???, 2010). ?другой сторон? излишн?ща?щая тактик??отношени?онкологических больны?связана ?риском рецидивирования заболевания.
Выбо?тактик?лечения пр?раке молочной железы опреде?ет? сочетанием факторов, описывающи?таки?особенност?опухол?ка?размер образования, наличи?метастазов ?регионарны?лифоузлы, степен?злокачественност? пролиферативная активность, оцениваемая по уровню экспрессии белк?Ki67 (Jalava P., et al., 2006) ???(A. Goldhirsch, W. C. Wood, 2009). Пр?этом, однозначными показаниями для адьювантно?химиотерапии принято считат?большо?размер опухол?(?gt;5 см), боле?4 метастазов ?регионарны?лимфоузл?(N2-N3), высокая степен?злокачественност?(G3) ?высокая пролиферативная активность (экспресс? Ki67 боле?30%), минимальны?значен? по данным критер??(?lt;2 см, N0, G1, Ki6715%) представ?ют собо?относительны?показания для адьювантно?гормонотерапии. Однако пр?размер?опухол?от 2.1 до 5 см, наличи?метастазов ?1-3 регионарны?лимфоузлах (N1), 2 степен?злокачественност?(G2), экспрессии Ki67 16-30%енобходимост?назначен? адьювантно?химиотерапии являет? недоказанной. Таки?образо? использовани?лклассических факторов прогноза не всегда позволяет адекватн?выделить группу высокого риск?рецидивирования.
?многочисленных исследован??сказан? чт?исследование экспрессии одного ил?комплекс?гено??ткан?опухол?имее?независимо?прогностическо?значение (Chang, 2007, Cobliegh, 2005, Esteva, 2005, Gianni, 2005, Habel, 2006, Mina, 2006, Paik, 2004, ?Paik, 2006). ?частност? эксперты конференци?StGallen 2011 признают, чт?использовани?профиля экспрессии гено?OncotypeDXTM, ?основе которого лежи?оценка экспрессии мРНК 16 гено? участвующи??процесса?пролиферации, апоптоза ?клеточно?дифференцировк? адекватн?отражает биологическу?гетерогенность рака молочной железы ?може?применять? для определения прогноза заболевания ?рекомендации назначен? химиотерапии (Gnant ?, 2011). Таки?образо? выявление закономерносте?экспрессии гено? участвующи??процесса?пролиферации, апоптоза, клеточно?дифференцировк??межклеточных взаимодействий ?ткан?доброкачественны??злокачественны?образовани?може?дать новы? боле?достоверны?фактор?прогноза ?повысить эффективност?дифференциальной диагностик?доброкачественны??злокачественны?образовани?молочной железы.
Цель работы
Исследоват?экспрессию комплекс?гено? участвующи??процесса?пролиферации, апоптоза, клеточно?дифференцировк??межклеточных взаимодействий ?морфологически неизмененной ткан?молочной железы пр?фиброаденоме ?инвазивном раке молочной железы, ?определить взаимосвязь их экспрессии ?клиник?морфологическими характеристиками доброкачественны??злокачественны?опухолей.
Задачи исследован?
- Провести сравнительны?анализ экспрессии гено??неизмененной ткан??пр?раке молочной железы
- Провести сравнительны?анализ экспрессии гено??неизмененной ткан??пр?фиброаденоме молочной железы
- Провести сравнительны?анализ экспрессии гено??образцах рака молочной железы ?зависимост?от клиник?морфологически?характеристи?опухол?
Научная новизн?/
Количественн?определена экспресс? мРНК 17 гено?маркеров пролиферации, апоптоза, клеточно?дифференцировк??межклеточных взаимодействий ?nbsp; неизмененной ткан?молочной железы, ?ткан?фиброаденомы ?рака молочной железы на различны?стад??заболевания. Изучен?взаимосвязь относительного содержан? мРНК исследуемы?гено?nbsp; ?ткан?опухол?молочной железы ?основным?клиник?морфологическими особенностями опухол? Впервы?оценен?связь уров? экспрессии гено??морфологически неизмененной ткан??морфологическими особенностями рака молочных желе? Получены статистическ?значимые отличия экспрессии исследуемы?гено??зависимост?от типа опухол? ?такж??зависимост?от клиник?морфологически?характеристи?рака молочной железы. На основани?определения ?сравнения уров? экспрессии мРНК рецептор?прогестерона PGR ?ткан?рака молочной железы разработан алгоритм, позволяющий выявлять опухол? имеющи?неблагоприятные молеку?рн?биологически?характеристики.
Научно-практическ? значимость
?результате проведенного исследован? оценен?клиническая значимость ?информативност?определения уров? экспрессии мРНК комплекс?гено??ткан?фиброаденомы молочной железы ?ткан?рака молочной железы. Разработан алгоритм определения изменения направления экспрессии мРНК рецептор?прогестерона PGR пр?раке молочной железы ка?дополнительный диагностически?критерий ?комплексно?диагностик?потенциально боле?злокачественны?опухолей.
Положения, выносимы?на защиту
- Экспресс? активаторо?пролиферации, ингибиторо?апоптоза, клеточны?рецепторов ?гено?межклеточных взаимодействий ?образцах инвазивног?рака молочной железы значительн?повышена по сравнени??морфологически неизмененной тканью ?фиброаденомо?
- ?образцах инвазивног?РМ?пр?большо?размер?опухол? наличи?регионарны??отдаленных метастазов повышена экспресс? активаторо?пролиферации, ингибиторо?апоптоза ?гено?межклеточных взаимодействий.
- Активность процессо?пролиферации ?апоптоза ?морфологически неизмененной ткан?связана ?уровне?экспрессии рецепторов стероидных гормонов ?HER2/neu опухол?пр?раке молочной железы.
- Сравнительная индивидуальн? оценка экспрессии гено??образцах опухол??морфологически неизмененной ткан?nbsp; дает дополнительную информацию для выявлен? потенциально боле?злокачественны?опухолей.
Апробация материалов диссертаци?
Материал?диссертаци?были доложены: на II Междисциплинарно?форуме Медицин?молочной железы: на стык?специальностей? Москва ?2012 году; Worldwide Innovative Networking in personalized cancer medicine (WIN) 2012, Пари? Апробация работы прошла ?ФГ?Российском научно?центре рентгенорадиологии Росмедтехнологий 09 апре? 2012 года.
Публикации
По теме диссертаци?опубликовано 6 рабо? из ни?4 ?журналах, рецензируемы?ВА?
Объе??структур?диссертаци?
Диссертация изложена на 105 страница??состои?из введен?, трех глав, ?такж?выводо??списка литературы. Указател?литературы содержит ссылки на 12 отечественны??220 зарубежных авторо? Диссертация иллюстрирована 23 таблицам??14 рисункам?
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
МАТЕРИАЛ??МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика обследованны?пациенто?
Исследован уровен?экспрессии 21 гена ?nbsp; 190 образцах ткан?молочной железы, из ни?57 образцов рака молочной железы (РМ?, 38 образцов фиброаденомы (ФА) молочной железы ?95 образцов морфологически неизмененной ткан? Средни?возрас?больны?ФА составил 33,1?0,6 ле? средни?размер опухол?3,2?,9 см3. ?65% опухол?локализовалась ?верхне-наружном квадрант?молочной железы.
Средни?возрас?больны?РМ?составил 57,1?1 ле? ?63,1% (36 из 57 случае? гистологически опухол?была представлена инфильтративны?протоковым рако? ?19,2% (11 из 57) ?инфильтративны?дольковы? ?8,7% (10 из 57) наблюдалис?прочие форм?(муцинозный ра??др.). ?75,3% (43 из 57 случае? размер опухол?не превышал 5 см, ?10,5% (11 из 57) наблюдалос?распространени?опухол?на кожу молочной железы, грудну?стенку, инфильтративны?отечны?форм?(?). Регионарны?метастаз?(N1 ?N3) наблюдалис??46,6% (26 из 57 случае?, отдаленные (на момент операции) ?7,1% (4 из 57). Опухол?I, II ?III степен?злокачественност?встречалис??14% (8 из 57), 56,1% (32 из 57) ?29,9% (17 из 57), соответственно. Экспресс? рецепторов эстроген?наблюдалас??66,7% (38 из 57), прогестерона ?63,2% (36 из 57), гиперэкспрессия HER2/neu (3+) ?14% (8 из 57), амплификац? c-erbB2 ?29,2% (9 из 32 случае?.
Вс?пациентк?проходил?обследование ?получали лечени??хирургически?отделения?ФГБУ РНЦРР?Минздравсоцразвития ?период ?ноября 2009 по июль 2011 года. Гистологически?заключен? давались ?соответствии ?гистологическо?классификацией опухолей молочной железы (ВО? 2003?) (F.A. Tavassoli, P. Devilee ФPathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs?. - IARC, Lyon.- 2003: 432). Оценка степен?злокачественност?рака молочной железы давалась ?соответствие ?критер?ми Elston-Ellis (Elston C.W., Ellis I.O. УPathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up.? Histopathology.- 1991. - v.19.- ?.- ?403?10.).
Для иммуногистохимического (ИГ? определения экспрессии рецепторов эстроген??прогестерона использовались антитела (NCL-L-ER-6F11, NCL-L-PGR-312, Leica, Великобритан?). Для ИГ?определения экспрессии онкобелк?C-erbB2 использованы моноклональные мышины?антитела NCL-L-CB11 производства фирм?Leica, Великобритан?. Результаты иммуногистохимически?реакци?экспрессии рецепторов эстроген??прогестерона оценивалис?полуколичественным способом (Allred D.C., et al., 1998). Оценка экспрессии онкобелк?nbsp; C-erbB2 выполнялась согласно рекомендац??A. C. Wolff ?соав? 2007.
Анализ уров? экспрессии гено?проводил? на основани?количественног?измерения мРНК методо?ПЦ??обратной транскрипцие? Для каждог?образц?анализировалас?экспресс? 21 гена (17 функциональных гено??5 референсны?. Для удобства интерпретаци?результато?функциональные гены были объединены ?5 груп? гены -маркер?пролиферации (KI67, STK15, CCNB1) ?ингибито?пролиферации PTEN, гены ингибиторы апоптоза (BIRC5, BCL2, BAG1, TERT) ?активаторы апоптоза(BAX, NDRG1), гены клеточно?дифференцировк? рецептор эстроген?ESR, рецептор прогестерона PGR, рецептор эпидермального фактор?рост?C-erbB2 ?ег?гомоло?GRB7, ?такж?маммаглоби?MGB1, ?гены межклеточных взаимодействий (MMP11, CTSL2). ?качестве референсны?использовали гены GUSB, B2M, ABL, HPRT ?TBP.
Забо?исследуемого материал?для молеку?рн?генетическог?анализ?проводил? сраз?посл?операции по поводу рака молочной железы ил?фиброаденомы. Посл?получения ткан?он?немедленно помещалась ?стабилизирующи?раство?(EverFresh RNA, Клоноген, Росс?) ?хранилас?пр?-70оС. ?каждом случае одновременно производил? забо?морфологически неизмененной ткан?молочной железы. Выделени?РН?проводил?согласно инструкции ?помощь?наборо?реагенто?для выделения РН?nbsp; RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen, USA). Реакци?обратной транскрипции ?ПЦ?ставил? используя наборы ?оборудование НП?ДНК Технолог??согласно протокол?производителя. Уровен?экспрессии мРНК изме?ли ?относительны?единицах, опреде?емых методо?сравнения индикаторных циклов (Cp).
Статистическую обработк?результато?исследован? проводил??использованием методо?непараметрического ?параметрического анализ? Различие груп?полагали статистическ?значимым пр??lt;0,05. Обработк?полученных результато?проводил??программно?пакете Statistica 6.0 (StatSoft, USA).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сравнительная оценка экспрессии гено??образцах морфологически неизмененной ткан? фиброаденомы ?рака молочной железы.
I. Анализ изменения экспрессии гено??зависимост?от типа ткан?
- Сравнени?морфологически неизмененной ткан?(МН? ?ткан?рака молочной железы (РМ?
Пр?сравнительно?анализ?экспрессии 17 гено??морфологически неизмененной ткан??образцах инвазивног?РМ?бы?выявлен ??достоверны?отличи? ?таблиц?1 представлены значен? экспрессии гено? для которы?отличия статистическ?значим?
Таблиц?1. Уровни экспрессии гено??образцах морфологически неизмененной ткан?(МН? ?пр?раке молочной железы (РМ?. Статистическ?значимые отличия отмечены *.
Ге?/ | n - МН?/ | n - РМ?/ | Средне?- МН?/ | Средне?- РМ?/ | p |
KI 67 | 57 | 57 | 16,24 | 115,34 | 0,000001* |
STK15 | 57 | 57 | 52,29 | 230,16 | 0,000011* |
CCNB1 | 57 | 57 | 11,03 | 54,45 | 0,000004* |
PTEN | 57 | 57 | 10,95 | 7,31 | 0,000314* |
BCL2 | 57 | 57 | 65,00 | 38,99 | 0,008238* |
NDRG1 | 57 | 57 | 490,11 | 175,43 | 0,000012* |
BIRC5 | 57 | 57 | 24,29 | 113,66 | 0,000086* |
ESR | 57 | 57 | 170,86 | 375,36 | 0,002346* |
PRG | 57 | 57 | 1953,76 | 4241,21 | 0,013229* |
GRB7 | 57 | 57 | 394,06 | 1991,66 | 0,027666* |
MGB1 | 57 | 57 | 23351,24 | 91731,80 | 0,012923* |
MMP11 | 57 | 57 | 25,94 | 237,78 | 0,000062* |
?- отличия меньше 0,05
Для гено?маркеров пролиферации (KI67, CCNB1, STK15) отмечено значительное повышени?уров? экспрессии ?образцах РМ?по сравнени??неизмененной тканью. Для опухолевог?супрессора PTEN получены достоверно боле?высоки?уровен?экспрессии ?МН?nbsp; по сравнени??РМ? Таки?образо? для ткан?РМ?характерно значительное повышени?пролиферативно?активности по сравнени??МН?
Пр?определени?экспрессии гено?контро? апоптоза для ингибитора апоптоза BCL2 отмечено снижение экспрессии ?образцах РМ?по сравнени??МН? Для гено? участвующи??регу?ци?внешнего пути апоптоза (BIRC5 ?NDRG1), наблюдается повышени?экспрессии ингибитора апоптоза BIRC5 ?снижение уров? экспрессии активатора каспаз NDRG1 пр?РМ?по сравнени??МН? Разнонаправленност?изменения экспрессии гено?контролирующих апопто?може?свидетельствоват??дискоординации процессо?апоптоза пр?РМ?
Пр?анализ?экспрессии гено?nbsp; клеточно?дифференцировк?отмечено статистическ?значимое повышени?экспрессии мРНК ESR, PGR, GRB7 ?MGB1 пр?РМ?
Пр?анализ?гено? включенных ?класте?межклеточных взаимодействий, достоверны?отличия получены для MMP11, матриксной металлопротеиназ? разрушающе?межклеточный матрик? Ее экспресс? существенн?повышена пр?инвазивном РМ? чт?може?быть связано ?повышенной протеолитической активность?клеток опухол?
Таки?образо? клетки рака молочной железы отличают? повышенной пролиферативно??протеолитической активность?по сравнени??морфологически неизмененной тканью молочной железы. Кром?того, ?цело??образцах РМ?снижен?экспресс? активаторо?апоптоза ?повыше?уровен?экспрессии рецепторов стероидных гормонов.
1.2 Анализ изменения экспрессии гено??ткан?фиброаденомы молочной железы.
Пр?сравнительно?анализ?экспрессии гено??образцах морфологически неизмененной ткан??фиброаденомы статистическ?значимых отличи?экспрессии для гено?маркеров пролиферации ?апоптоза получено не было, за исключение?активатора апоптоза BAX, экспресс? которого была снижен??образцах ФА (Таблиц?2). ?группе гено?клеточно?дифференцировк??образцах ФА по сравнени??МН?была повышена экспресс? ESR, C-erbB2 ?MGB1, ?такж?матриксной металлопротеиназ?ММ?1.
Таблиц?2. Уровни экспрессии гено??образцах неизмененной ткан??пр?фиброаденоме ФА
Ге?/ | n - МН?/ | n - ФА | Средне?МН?/ | Средне?ФА | p |
BAX | 38 | 38 | 21,63 | 11,52 | 0,031106* |
ESR | 38 | 38 | 58,41 | 592,22 | 0,001124* |
C-erbB2 | 38 | 38 | 23,38 | 63,70 | 0,108310 |
MGB1 | 38 | 38 | 5695,54 | 24790,50 | 0,092220 |
MMP11 | 38 | 38 | 3,36 | 13,74 | 0,092982 |
Отсутствие статистическ?значимых отличи?экспрессии гено?маркеров пролиферации ?апоптоза ?образцах МН??ФА може?nbsp; свидетельствоват??сохранении баланс?этих процессо??ткан?фиброаденомы, ?одновременно?повышени?экспрессии мРНК рецепторов эстроген? C-erbB2 ?MMP11 отличает ФА от морфологически неизмененной ткан?
1.3 Сравнени?экспрессии гено??ткан?фиброаденомы ?рака молочной железы.
Поис?молеку?рных отличи?доброкачественны??злокачественны?новообразовани?представ?ет клинически?интере? ?? морфологическая картин?не всегда дает исчерпывающу?информацию.
?образцах РМ?по сравнени??ФА бы?отмече?значительн?боле?высоки?уровен?экспрессии маркеров пролиферации (KI67, STK15 ?CCNB1) ?ингибитора апоптоза BIRC5. Одновременно ?образцах ФА экспресс? ингибитора пролиферации PTEN ?активатора апоптоза NDRG1 была выше, ?экспресс? матриксной металлопротеиназ?MMP11, наоборот, ниже по сравнени??образцам?РМ? ?таблиц?3 приведен?данные только для гено? экспресс? которы??образцах отличает? статистическ?значим?ил?имее?выраженную тенденци?
Таблиц?3. Сравнени?уров? экспрессии гено??образцах ткан?фиброаденомы ?рака молочной железы.
Ге?/ | n ФА | n РМ?/ | Средне?ФА | Средне?РМ?/ | p |
KI 67 | 38 | 57 | 22,45 | 115,34 | 0,006858* |
STK15 | 38 | 57 | 52,70 | 230,16 | 0,050340 |
CCNB1 | 38 | 57 | 14,08 | 54,45 | 0,060180 |
PTEN | 38 | 57 | 11,70 | 7,31 | 0,003554* |
NDRG1 | 38 | 57 | 342,06 | 175,43 | 0,037029* |
BIRC5 | 38 | 56 | 16,79 | 113,66 | 0,052468 |
MMP11 | 38 | 57 | 16,83 | 237,78 | 0,051963 |
Таки?образо? ?образцах РМ?наблюдается значительн?боле?высоки?уровен?пролиферативно? антиапоптотической ?протеолитической активности по сравнени??ФА пр?отсутствии статистическ?значимых отличи?экспрессии рецепторов стероидных гормонов ?эпидермального фактор?рост?(C-erbB2).
Ка?уж?ране?отмечалось, активность процессо?пролиферации ?апоптоза ?клетка?ФА сравнима ?морфологически неизмененной тканью. Пр?этом повышенн? активность экспрессии рецепторов экстрогена ?C-erbB2 отличает ФА от неизмененной ткан? Пр?сравнени?ФА ?РМ?наблюдаются значительные отличия экспрессии маркеров пролиферации ?апоптоза. Данные результаты могу?свидетельствоват??различно?природ?механизмов контро? пролиферации ?апоптоза ?клетка?фиброаденомы ?рака молочной железы, че? вероятн? ?об?сняют? различ? ?морфологически?пр?влен??ФА ?РМ? Отсутствие статистическ?значимых отличи?экспрессии рецепторов стероидных гормонов ?эпидермального фактор?рост??образцах ФА ?РМ?на фоне значительног?повышения пролиферативно?активности ?клетка?злокачественно?опухол?косвенно може?указыват?на фундаментально?свойство автономности опухолевог?рост??отсутствие необходимост?во внешни?стимулах для поддержания высокого уров? пролиферации.
На рисунках 1 ?2 представлены сравнительны?уровни экспрессии маркеров пролиферации (KI67, STK15 ?CCNB1) ?апоптоза (ингибитора апоптоза BIRC5 ?проапоптотического NDRG1) ?различны?типа?исследованно?ткан?(морфологически неизмененн? ткан? фиброаденома, инвазивный ра?молочной железы).
Рисуно?1. Сравнени?уров? экспрессии гено?пролиферации (KI67, AURKA, CCNB1) ?зависимост?от типа ткан?/p>
Рисуно?2. Сравнени?уров? экспрессии гено?контро? апоптоза (NDRG1 ?BIRC5) ?зависимост?от типа ткан?/p>
3. Анализ экспрессии гено??зависимост?от морфологически?характеристи?ткан??образцах рака молочной железы.
Увеличение размеров опухол? появление ил?увеличение количества лимфогенны?ил?появление гематогенных метастазов такж?може?характеризоваться различными закономернос?ми экспрессии гено? описание которы?може?стат?дополнительным диагностически?инструментом ?позволит проводит?боле?прецизионную оценку биологически?свойст?ткан?опухол?
3.1 Анализ экспрессии гено??зависимост?от размеров опухол?/
Пр?сравнени?уров? экспрессии исследуемы?гено??образцах тканей РМ?относительно размеров опухолевог?узла по данным морфологического исследован? наибольшее количество статистическ?значимых отличи?экспрессии наблюдается пр?сравнени?груп?? - ? (таблиц?4).
Таблиц?4. Отличия уров? экспрессии гено??зависимост?от размеров опухол??образцах РМ?
Ге?/ | n ?/ ? | n ?/ ? | Средне?? | Средне?? | p |
STK15 | 17 | 18 | 115,2 | 382,87 | 0,007009* |
CCNB1 | 17 | 18 | 29,2 | 82,46 | 0,016579* |
PTEN | 17 | 18 | 7,8 | 5,51 | 0,014793* |
BCL2 | 17 | 18 | 45,6 | 27,16 | 0,060804 |
BIRC5 | 17 | 18 | 56,1 | 151,79 | 0,003388* |
MGB1 | 17 | 18 | 184654,0 | 51119,70 | 0,102752 |
Пр?увеличении размеров опухол?отмечает? статистическ?значимое повышени?экспрессии гено?маркеров пролиферации STK15 ?CCNB1, снижение экспрессии опухолевог?супрессора PTEN. Для гено?кластера апоптоза характерно повышени?экспрессии BIRC5 ?снижение экспрессии BCL2. Экспресс? маммаглобина MGB1 была снижен??опухоля??. Таки?образо? увеличение размеров опухол?сопровождает? повышением пролиферативно??антиапоптотической активности. На рисунк?3 представле?график, отражающий динамику изменения экспрессии маммглобин??зависимост?от размер?опухол?
Рисуно?3. Изменени?экспрессии маммаглобина (MGB) ?зависимост?от размер?опухол?
На график?видн? чт?изменени?экспрессии маммаглобина обратн?пропорциональн?увеличению размеров опухол? Интересн? чт?закономерность нарушает? для образцов ?, экспресс? MGB ?которы?сравнима ?образцам??; вероятным об?снение?являют? различны?критерии классификаци? применяемые для стадирован? образцов ? ?? ?образцов ?.
3.2 Анализ экспрессии гено??зависимост?от наличия метастатически?лимфоузлов ?отдаленных метастазов (N ??по классификаци?TNM)
Бы?проведен анализ экспрессии гено??образцах РМ??зависимост?от наличия метастазов ?регионарны?лимфоузл?(N) ?отдаленных метастазов (?. Получены достоверны?отличия экспрессии CCNB1, BAX, BIRC5, CTSL2, MMP11, C-erbB2 пр?сравнени?уров? экспрессии гено?межд?образцам?N0 (отсутствую?метастаз??регионарны?лимфоузлах) ?образцам?N2 (метастаз??4-9 регионарны?лимфоузлов) (таблиц?5). Аналогично получены отличия уров? экспрессии KI 67, CTSL2, BIRC5 пр?сравнени?образцов ? ?? (таблиц?6).
?образцах N2 повышена экспресс? маркер?пролиферации CCNB1 по сравнени??N0, ингибитора каспаз BIRC5, проапоптотического гена BAX, рецептор?эридермального фактор?рост?C-erbB2, ?такж?протеолитических ферменто?MMP11 ?CTSL2.
Таблиц?5. Отличия экспрессии гено??образцах РМ?зависимост?от наличия/отсутств? лимфогенны?метастазов
Ге?/ | n ?/ N0 | n ?/ N2 | Средне?N0 | Средне?N2 | p |
CCNB1 | 31 | 8 | 43,4 | 96,01 | 0,050648 |
BAX | 31 | 8 | 21,1 | 31,99 | 0,043132* |
BIRC5 | 31 | 8 | 85,1 | 246,41 | 0,020292* |
C-erbB2 | 31 | 8 | 37,7 | 109,09 | 0,079520 |
MMP11 | 31 | 8 | 169,9 | 440,78 | 0,088813 |
CTSL2 | 31 | 8 | 23,9 | 137,06 | 0,041970* |
?образцах ? по сравнени??? была повышена экспресс? маркер?клеточно?пролиферации KI67 ?ингибитора апоптоза BIRC5, ?такж?протеиназы катепсин?CTSL2. Таки?образо? опухол?пр?наличи?лимфогенны?nbsp; ил?гематогенных метастазов отличают? повышенной экспрессие?маркеров пролиферации ?ингибиторо?апоптоза, ?такж?повышением активности гено?(MMP11 ?CTSL2), участвующи??процесса?ремоделирования матрикса (таблиц?6).
Таблиц?6. Отличия экспрессии гено??образцах РМ?зависимост?от наличия/отсутств? гематогенных метастазов
Ге?/ | n ?/ ? | n ?/ ? | Средне?? | Средне?? | p |
KI 67 | 53 | 4 | 104,87 | 254,07 | 0,004816* |
BIRC5 | 52 | 4 | 96,07 | 342,33 | 0,001441* |
CTSL2 | 53 | 4 | 23,38 | 232,86 | 0,000328* |
Согласно результата?ране?проведенного анализ?пролиферативная ?протеолитическ? активность ?злокачественно?опухол??цело?выше по сравнени??морфологически неизмененной тканью. Прогрессирование заболевания (увеличении размеров опухол? наличи?лимфогенны??гематогенных метастазов) сопровождает? дальнейшим повышением пролиферативно??протеолитической активности клеток на фоне снижен? апоптоза.
3.3 Анализ экспрессии гено??ткан?РМ??зависимост?от степен?злокачественност? статус?рецепторов стероидных гормонов ?эпидермального фактор?рост?HER2/neu.
Степен?злокачественност? экспресс? рецепторов стероидных гормонов ?эпидермального фактор?рост?HER2/neu ?наст?ще?время являют? критер?ми для молеку?рног?фенотипирования рака молочной железы, поэтом?определени?закономерносте?экспрессии гено? участвующи??процесса?пролиферации, апоптоза ??? являет? интересным.
3.3.1 Анализ экспрессии гено??ткан?РМ??зависимост?от степен?злокачественност?/
Наибольшие отличия были получены пр?сравнени?экспрессии гено??образцах первой (G1) ?третье?(G3) степен?злокачественност? ?образцах G3 была повышена экспресс? гено?маркеров пролиферации STK15 ?CCNB1, ?такж?экспресс? катепсин?CTSL2. Экспресс? C-erbB2 ?ег?гомолога GRB7 такж?была повышена ?этой группе, ?экспресс? ESR, PGR ?MGB1 наоборот, снижен?(Таблиц?7).
Таблиц?7. Экспресс? гено??образцах РМ?зависимост?от степен?злокачественност?опухол?/p>
Ге?/ | n G1 | n G3 | Средне?G1 | Средне?G3 | p |
STK15 | 23 | 9 | 150,9 | 371,50 | 0,056505 |
CCNB1 | 23 | 9 | 34,6 | 55,51 | 0,062933 |
PRG | 23 | 9 | 4347,9 | 951,11 | 0,068085 |
C-erbB2 | 23 | 9 | 17,7 | 84,25 | 0,004652* |
GRB7 | 23 | 9 | 577,8 | 4837,16 | 0,041629* |
MGB1 | 23 | 9 | 187572,2 | 17533,47 | 0,013123* |
CTSL2 | 23 | 9 | 16,0 | 37,13 | 0,020145* |
Повышени?степен?злокачественност?на молеку?рном уровне сопровождает? повышением пролиферативно??протеолитической активности на фоне повышенной экспрессии мРНК рецепторов эпидермального фактор?рост?C-erbB2 ?ег?гомолога GRB7, опосредующих пролиферативны?сигнал? Пр?этом экспресс? маркеров дифференцировк?(PGR ?MGB) снижен??образцах G3. Для циклин??(CCNB1) ?маммаглобина (MGB) характерно антибатное изменени?экспрессии ?ростом степен?злокпчественност? чт?проиллюстрирован?на рисунках 4 ?5, соответственно.
Рисуно?4. Изменени?экспрессии мРНК циклин??(ССNB1) ?опухоля?различно?степен?злокачественност?(G1-G3).
Рисуно?5. Изменени?экспрессии мРНК маммаглобина (MGB1) ?опухоля?различно?степен?злокачественност?(G1-G3).
3.3.2 Анализ экспрессии гено??ткан?РМ??зависимост?от статус?рецепторов стероидных гормонов ?HER2/neu по данным ИГ?исследован?
Пр?сравнительно?анализ?экспрессии ?зависимост?от статус?рецепторов стероидных гормонов по данным ИГ??эстроген-позитивных опухоля?повышена экспресс? ингибиторо?апоптоза BCL2 ?BAG, кром?того, ?РЭ+ опухоля?снижен?экспресс? мРНК эпидермального фактор?рост??ег?гомолога GRB7, ?такж?катепсин?CTSL2 (Таблиц?8). Снижение экспрессии мРНК ?erbB2 ?GRB7 ?этой группе може?указыват?на антагонизм экспрессии рецепторов эстроген??эпидермального фактор?рост?
Таблиц?8. Уровни экспрессии гено??образцах РМ??зависимост?от статус?рецепторов эстроген?по данным ИГ?/p>
Ге?/ | n РЭ- | n РЭ+ | Средне?РЭ- | Средне?РЭ+ | p |
BCL2 | 11 | 26 | 20,9 | 47,8 | 0,014204* |
BAG | 11 | 26 | 2,9 | 6,5 | 0,055183 |
ESR | 11 | 26 | 44,1 | 475,7 | 0,003644* |
PRG | 11 | 26 | 1372,2 | 4857,9 | 0,058054 |
C-erbB2 | 11 | 26 | 67,3 | 19,0 | 0,019363* |
GRB7 | 11 | 26 | 3945,0 | 598,8 | 0,062202 |
CTSL2 | 11 | 26 | 36,0 | 17,2 | 0,026759* |
Сравнительны?анализ экспрессии гено??прогестеро?позитивных ?прогестеро?негативных опухоля?показа? чт??ПР+ опухоля?снижен?экспресс? ингибитора апоптоза TERT (12,6 относительны?единиц ?ПР+ по сравнени??73,0 ?? ?ПР-; ?0,0279) ?матриксной металлопротеиназ?MMP11 (136,5 ?? по сравнени??277,5 ??; ?0,0896). Такж??опухоля??положительны?статусом рецепторов стероидных гормонов (РЭ+/РП+) статистическ?значим?повышена экспресс? мРНК ESR ?PGR (?lt;0,05).
?цело? пр?сравнительно?оценке экспрессии гено??группа?рецептор позитивных ?негативных опухолей статистическ?значимых отличи?экспрессии гено?маркеров пролиферации ?апоптоза не получено, однако активность гено?межклеточных взаимодействий (MMP11 ?CTSL2) была выше ?рецептор-негативных опухоля? Пр?сравнительно?анализ?экспрессии гено??образцах ?минимальны?(1+) ?максимальным (3+) по данным ИГ?уровне?экспрессии HER2/neu ?образцах 3+ статистическ?значимые отличия получены только для мРНК C-erbB2 (93,3 ?? пр?HER2/neu 3+ по сравнени??12,2 ??пр?HER2/neu 1+; ?0,00008) ?nbsp; ег?гомолога GRB7 (1872,1 ?? пр?HER2/neu 3+ по сравнени??370,3 ??пр?HER2/neu 1+; ?0,000002), экспресс? которы?выше ?образцах 3+.
Таки?образо? ?отличи?от таки?факторов прогноза ка?размер опухол? наличи?лимфогенны?гематогенных метастазов ?степен?злокачественност? гд?изменени?пролиферативно??апоптотической активности опухол?было вполне об?снимым, пр?сравнительно?анализ?экспрессии гено??зависимост?от статус?рецепторов стероидных гормонов ?HER2/neu не получено статистическ?значимых отличи?по уровню экспрессии гено?маркеров пролиферации ?апоптоза. Эт?результаты могу?косвенно быть следствием феномена пролиферативнойт автономности опухол? ?тоже время, ?учетом роли рецепторов стероидных гормонов ?HER2/neu ?процесса?пролиферации ?апоптоза ?нормальной ткан?молочной железы, мы провел?сравнительну?оценку экспрессии гено??МН??зависимост?от ИГ?статус?рецепторов стероидных гормонов ?HER2/neu ?опухол?
4. Анализ экспрессии гено??морфологически неизмененной ткан??зависимост?от статус?стероидных гормонов ?HER2/neu ?образцах РМ?по данным ИГ?/
Мы провел?анализ уров? экспрессии гено??nbsp; морфологически неизмененной ткан?молочной железы ?зависимост?от уров? экспрессии рецепторов ?ткан?опухол? Были обнаружены достоверны?отличия экспрессии гено??неизмененной ткан?пр?сравнени?таки?фенотипических характеристи?опухол?ка?статус рецепторов стероидных гормонов ?HER2/neu. Если опухол?по данным ИГ?экспрессируе?рецептор?эстроген? ?морфологически неизмененной ткан?наблюдается боле?низкий уровен?пролиферативно?активности: снижение экспрессии маркеров пролиферации KI67, STK15 ?ССNB1 пр?отсутствии достоверны?отличи??уровне экспрессии мРНК сами?рецепторов (Таблиц?9).
Таблиц?9. Анализ экспрессии гено??морфологически неизмененной ткан??зависимост?от уров? рецепторов стероидных гормонов ?ткан?рака молочной железы по данным иммуногистохимического исследован?.
Ге?/ | n РЭ- | n РЭ+ | Средне?РЭ- | Средне?РЭ+ | p |
KI 67 | 19 | 38 | 29,31 | 10,92 | 0,003994* |
STK15 | 19 | 38 | 86,26 | 37,72 | 0,024436* |
CCNB1 | 19 | 38 | 16,38 | 8,73 | 0,003210* |
Аналогичная картин?наблюдается ?неизмененной ткан?пр?прогестеро?позитивном по данным ИГ?фенотипе опухол? снижение экспрессии KI67, STK15, ССNB1, ингибитора апоптоза BIRC5, ?такж?C-erbB2 ?ег?гомолога GRB7 (Таблиц?10).
Таблиц?10. Анализ экспрессии гено??морфологически неизмененной ткан??зависимост?от уров? рецепторов стероидных гормонов ?ткан?рака молочной железы по данным иммуногистохимического исследован?.
Ге?/ | n РП- | n РП+ | Средне?РП- | Средне?РП+ | p |
KI 67 | 21 | 36 | 25,18 | 12,31 | 0,043056* |
STK15 | 21 | 36 | 84,22 | 36,21 | 0,022675* |
CCNB1 | 21 | 36 | 14,57 | 9,36 | 0,044246* |
BIRC5 | 20 | 35 | 44,86 | 13,36 | 0,016630* |
C-erbB2 | 21 | 36 | 42,63 | 18,93 | 0,073629 |
GRB7 | 21 | 36 | 585,18 | 282,78 | 0,016074* |
Анализ экспрессии гено??морфологически неизмененной ткан?относительно интенсивност?окрашивания клеток опухол?антителами ?HER2/neu проводил? ?группа?+1 ?+3. ?группе +3 повышена экспресс? ингибитора пролиферации PTEN (17,9 ?? пр?HER2/neu+3 по сравнени??10,7 ?? HER2/neu+1; ?0,0257) ?активатора каспаз NDRG1 (1116,07 ?? пр?HER2/neu+3 по сравнени??441,82 ?? HER2/neu+1; ?0,0011). Экспресс? мРНК самого c-erbB2 (75,2 ?? пр?HER2/neu+3 по сравнени??16,2 ?? HER2/neu+1; ?0,0145) ?ег?гомолога GRB7 (870,4 ?? пр?HER2/neu+3 по сравнени??292,9 ?? HER2/neu+1; ?0,009) такж?была повышена ?группе HER2/neu+3. ?экспресс? маммаглобина была, наоборот, снижен??этой группе (8949,7 ?? пр?HER2/neu+3 по сравнени??28807,2 ?? HER2/neu+1; ?0,1019).
Согласно полученным результата?активность гено?маркеров пролиферации ?ингибиторо?апоптоза ?морфологически неизмененной ткан?ниже ?случае рецептор-положительного фенотипа опухол? ??случае HER2/neu -положительного фенотипа опухол?(3+) ?окружающей ткан?наблюдается повышени?активности ингибиторо?пролиферации.
Полученные отличия экспрессии гено?пролиферации ?апоптоза ?морфологически неизмененной ткан?позволяют предположить, чт?экспресс? рецепторов стероидных гормонов ?эпидермального фактор?рост?являет? важной фенотипической особенностью не только само?опухол? но ?ткан?молочной железы ?цело? ?наблюдаемы?изменения экспрессии ?морфологически неизмененной ткан?являют? пр?вление?системного характер?онкологическог?заболевания. Отсутствие достоверны?отличи?экспрессии мРНК ESR ?PGR ?исследуемы?группа? ?такж?то, чт??79% (45 из 57 случае? женщин??исследуемы?группа?находились ?постменопауз? свидетельствуе??то? чт?данные отличия экспрессии не являют? следствием вл?ния менструального цикл?
Таки?образо? исследование экспрессии гено??морфологически неизмененной ткан?пр?раке молочной железы може?дать дополнительную информацию ?оценке пролиферативно??апоптотической активности ка?само?опухол? та??системного вл?ния опухол?на организм.
5. Анализ экспрессии гено?маркеров пролиферации ?апоптоза ?зависимост?от изменения уров? экспрессии мРНК рецепторов прогестерона ?ткан?опухол?/
?наст?ще?исследовании мы обнаружили, чт?пр?сравнительно?индивидуальной оценке экспрессии мРНК ?клетка?рака молочной железы уровен?экспрессии всех 17 гено?може?ка?снижаться, та??повышать? относительно значений ?морфологически неизмененной ткан? чт?може?указыват?на отличия молеку?рн?биологически?характеристи?опухолей. Мы сравнили уровни экспрессии профиля гено??группа?пациенто? ?которы?уровен?экспрессии мРНК рецептор?прогестерона ?ткан?опухол?бы?выше ил?ниже по сравнени??ег?экспрессие??нормальной ткан?
?качестве маркер?активности пролиферации ?апоптоза была выбран?экспресс? мРНК рецептор?прогестерона PGR.
?30% случае? когд?по результата?иммуногистохимическо?оценки опухол?считается прогестеро?позитивной, экспресс? мРНК рецептор?прогестерона PGR ?не?ниже по сравнени??уровне?экспрессии ?образц?морфологически неизмененной ткан? полученной ?этог?же пациента, аналогичная ситуац? наблюдается ??случае прогестеро?негативных опухолей (рисуно?6).
Рисуно?6. Отличия экспрессии мРНК PGR ?прогестеро?позитивных (? ?прогестеро?негативных (? опухоля?по данным ИГ?
Мы такж?сравнили уровен?экспрессии гено?пролиферации ?апоптоза ?зависимост?от направленности изменения экспрессии мРНК рецепторов прогестерона ?образцах рака молочной железы I-II стадии. ?случае повышения экспрессии мРНК рецепторов прогестерона ?ткан?РМ?по сравнени??неизмененной тканью отмечено статистическ?значимое снижение экспрессии маркеров пролиферации KI67, CCNB1, ингибиторо?апоптоза BIRC5 ?TERT ?nbsp; клетка?опухол? Экспресс? ингибитора апоптоза BCL2 повышена ?PGR+ образцах (таблиц?11).
Таблиц?11. Сравнительны?анализ экспрессии гено??образцах РМ?I-II стадии ?зависимост?от уров? экспрессии рецепторов прогестерона, оцениваемого по данным ОТ-ПЦ?
n PGR+ | n PGR- | Средне?PGR+ | Средне?PGR- | p | |
KI 67 | 20 | 17 | 56,4 | 155,97 | 0,00037* |
STK15 | 20 | 17 | 120,6 | 327,17 | 0,03347* |
CCNB1 | 20 | 17 | 27,5 | 60,11 | 0,00511* |
BCL2 | 20 | 17 | 50,1 | 27,64 | 0,02675* |
BIRC5 | 20 | 17 | 50,1 | 131,13 | 0,00081* |
TERT | 16 | 12 | 11,8 | 48,94 | 0,08021 |
Таки?образо? относительная оценка экспрессии мРНК рецепторов прогестерона PGR ?учетом изменения направления ег?экспрессии относительно значений ?морфологически неизмененной ткан?обеспечивает выделени?опухолей ?неблагоприятным молеку?рным фенотипо?(высокая пролиферативная/низк? апоптотическ? активность) сред?образцов рака молочной железы I-II стадии.
Выводы
- ?образцах рака молочной железы выявлен?статистическ?значимое повышени?экспрессии активаторо?пролиферации KI67, STK15, CCNB1 ?ингибитора апоптоза BIRC5; снижение экспрессии ингибиторо?пролиферации PTEN ?NDRG1. ?такж?повышени?экспрессии рецепторов ESR, PGR, GRB7 ?матриксной металлопротеиназ?ММ?1.
- ?образцах фиброаденомы по сравнени??морфологически неизмененной тканью снижен?экспресс? активатора апоптоза BAX, повышена экспресс? мРНК рецепторов ESR ?C-erbB2, ?такж?nbsp; матриксной металлопротеиназ?ММ?1.
- ?образцах инвазивног?рака молочной железы по сравнени??образцам?фиброаденомы статистическ?значим?повышена экспресс? мРНК маркеров пролиферации KI67, STK15 ?CCNB1, ингибитора апоптоза BIRC5 ?матриксной металлопротеиназ?ММ?1, снижен?экспресс? ингибиторо?пролиферации PTEN ?NDRG1.
- ?образцах инвазивног?рака молочной железы большего размер? пр?наличи?регионарны??гематогенных метастазов повышена экспресс? гено?маркеров пролиферации, ингибиторо?апоптоза, ?такж?гено?MMP11 ?CTSL2. Увеличение степен?злокачественност?РМ?сопровождает? повышением экспрессии ST?5, CCNB1 рецептор?эпидермального фактор?рост?c-erbB2, GRB7 ?протеолитическ?активног?CTSL2 ?снижение?экспрессии PGR ?маммаглобина MGB1.
- Активность процессо?пролиферации ?апоптоза ?морфологически неизмененной ткан?связана ?уровне?экспрессии рецепторов эстроген? прогестерона ?HER2/neu ?ткан?опухол?пр?раке молочной железы.
- Сравнительная оценка уров? экспрессии мРНК рецептор?прогестерона PGR ?опухол??морфологически неизмененной ткан?може?дать дополнительную информацию для выделения опухолей ?неблагоприятным?молеку?рн?биологическими характеристиками пр?раке молочной железы I-II стадии.
Практические рекомендации
- Определени?уров? экспрессии мРНК гено?маркеров пролиферации (KI67, STK15, CCNB1, PTEN), апоптоза (BIRC5, BCL2, NDRG1), клеточно?дифференцировк?(ESR, PGR, GRB7, MGB1) межклеточных взаимодействий (MMP11, CTSL2) ?ткан?опухол?може?быть использовано ?качестве дополнительног?метода ?диагностик?рака молочной железы.
- Оценка изменения уров? экспрессии мРНК рецептор?прогестерона (PGR) ?ткан?опухол?относительно морфологически неизмененной ткан?целесообразн?для выявлен? неблагопр?тного молеку?рног?фенотипа опухол?пр?раке молочной железы.
Приложение. Список исследованны?гено??кратки?описание?их функци?/p>
Класте?/ | Ге?/ | Функция |
Пролиферац? | KI67 | Маркер клеточно?пролиферации. Экспрессируется ?фазы G1, S, G2, M ?не экспрессируется ?G0. |
STK15 (AURKA) | Кодирует сери?треони?киназу 6, участвующу??регу?ци?формирован? веретена деления. | |
CCNB1 | Кодирует бело?цикл?? семейств?циклинов, контролирующих смен?фа?клеточного цикл? Активация комплекс?циклин ?Cdk2 необходима для перехода фа?G2/M. | |
PTEN | Кодирует бело??фосфотазно?активность? фосфорелирующи?молеку?рные мишени пролиферативного каскад?Akt/PKB, че??об?сняют? ег?антипролиферативны?свойства ка?опухолевог?супрессора. | |
Апопто?/p> | BCL2 | Кодируемый бело?обладает антиапоптотической активность? Образуя комплекс ?белком BAG, блокируе?выделени?цитохром??из межмембранного пространства митохондри? |
BAX | Бело?этог?гена положительно регулирует высвобождени?цитохром???по сути являет? антагонистом BCL2 ?BAG. | |
BAG | Коактивато?BCL2, обладающий антиапоптотическим?свойствами. | |
NDRG1 | Кодирует бело? необходимы?для ?3 опосредованной активаци?каспаз, че??об?сняют? ег?выраженные проапоптотически?свойства. | |
BIRC5 | Кодирует бело?семейств?ингибиторо?апоптоза, непосредственн?ингибирующий каспаз??мощный ингибито?апоптоза. | |
TERT | Кодирует обратную транскриптаз?теломеразы, фермен? необходимы?для репликации концевых (теломерных) фрагментов хромосом. | |
Клеточная дифференцировк?/p> | ESR | Кодирует рецептор эстроген?альф? |
PGR | Кодирует рецептор прогестерона ? | |
c-erbB2 | Кодирует рецептор эпидермального фактор?рост?HER2/neu. | |
GRB7 | Кодирует бело? активирующий рецептор?семейств?эпидермального фактор?рост?пр?связывани??лигандам? | |
MGB1 | Кодирует бело?маммаглоби? | |
Межклеточные взаимодейств? | ММ?1 | Кодирует матриксную металлопротеиназ? участвующу??разрушении межклеточног?матрикса. |
CTSL2 | Кодирует бело?катепсин ?высоко?пептидазно?активность? |
Список рабо? опубликованных по теме диссертаци?
- КудиновааЕ.?, Бурменск?аО.?, Боженк???, ВаскевичаЕ.?, Непшаа??, МельниковааН.?, ТроценкоаИ.?, Трофимов ??, Сухи??? Экспресс? маркеров апоптоза пр?раке молочной железы// Технологии живы?систем, 2011, ? 8, ?7, ? 40-44.
- Боженк???, Рожков??? Кудинова ??, Троценко ?? Профил?экспрессии гено?ка?фактор прогноза пр?раке молочной железы. Вестни?РНЦР? 2011, ? 11, URL
- Боженк???, Харченко ??, Запиро???, Кудинова ??, Троценко ?? Профил?экспрессии гено?ка?фактор прогноза пр?пролиферативны?заболевания?органо?репродуктивной систем?// Вестни?РНЦР? 2012, ? 12, URL
- Троценко ??? Рожков???, Харченко ??, Кудинова ??, Запиро???, Боженк???Оценка связи экспрессии рецепторов стероидных гормонов методо?ОТ-ПЦ??уровне?пролиферации ?апоптоза ?ткан?рака молочной железы.//Вестни?РНЦР? 2012, ? 12, URL
- Солодкий ??, Харченко ??,Боженк???, Запиро???, Васкевич ??, Троценко ?? Роль определения мРНК маммаглобина ?кров?пр?диагностик?рака молочной железы.// Материал?II Междисциплинарного форума "Медицина молочной железы: на стык?специальностей", Москва, 2012, ? 56
- Bozhenko V.K., Rozhkova N.I., Kudinova E.A., Vaskevich E. N., Bliznyukov O.P., Trotsenko I.D. Mammaglobin expression as a marker for early breast cancer.//Annals of oncology, 2012, V.23 (supl. 5), v 17.
Список сокращений
ИГ?- иммуногистохимическо?исследование
МН?- морфологически неизмененн? ткан?/p>
мРНК - матричная РН?/p>
ОТ-ПЦ?- полимеразн? цепн? реакция ?обратной транскрипцие?/p>
РМ??/ инвазивный ра?молочной железы
РП - бело?рецептор прогестерона
РЭ - бело?рецептор эстроген?
ФА ?/ фиброаденома
?? ?относительны?единиц?экспрессии
Авторефераты по всем тема?/b> >>
Авторефераты по медицине