На правах рукописи

ПАКАЛЬНИС Виктория Валерьевна ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПЕРФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИХ 1,3-ДИКЕТОНОВ С АЦИЛГИДРАЗИНАМИ: РЕГИОНАПРАВЛЕННОСТЬ И ТАУТОМЕРИЯ ПРОДУКТОВ КОНДЕНСАЦИИ 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2009

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет

Научный консультант: доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Якимович Станислав Иванович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Берестовицкая Валентина Михайловна кандидат химических наук, доцент Солод Олег Викторович

Ведущая организация: Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской Академии Наук, г. Екатеринбург

Защита состоится " 12 " ноября 2009 г. в 15 часов на заседании совета Д 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004 Санкт-Петербург, Средний проспект В.О., д. 41/43, БХА.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А.М. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.

Автореферат разослан " " 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор А.Ф. Хлебников 2 1.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. 1,3-Дикарбонильные соединения (1,3-ДКС) широко применяются в органическом синтезе для получения ациклических, карбо- и гетероциклических структур. Использование фторированных 1,3-дикетонов позволяет вводить в целевые соединения полифторалкильную группу. В то же время, поскольку они являются несимметричными 1,3-диэлектрофилами, реакции с нуклеофильными реагентами могут завершаться образованием региоизомеров. Это было продемонстрировано на примере взаимодействия с первичными аминами.

Региоизомерные производные, полученные на основе нуклеофилов вида RNH2, являются потенциально таутомерными системами. Однако данные о таутомерии азотистых производных фторированных 1,3-ДКС носят отрывочный характер. Выявление способности продуктов конденсации к различным типам таутомерии, изучение закономерностей этих превращений необходимо для правильной интерпретации их физико-химических свойств, объяснения и предсказания реакционной способности.

Производные ацилгидразинов с нефторированными 1,3-ДКС зарекомендовали себя как перспективные объекты с точки зрения изучения прототропных, кольчато-цепных и кольчато-кольчатых равновесий. Это обусловило выбор ацилгидразинов в качестве нуклеофилов в настоящей работе.

Цель работы состояла в установлении закономерностей, определяющих регионаправленность реакции перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с ацилгидразинами, и выявлении способности региоизомерных производных к прототропной, кольчато-цепной и кольчато-кольчатой таутомерии.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

Х изучение влияния структуры 1,3-дикарбонильной и гидразидной составляющих на регионаправленность взаимодействия перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с ацилгидразинами;

Х исследование способности к таутомерии региоизомерных продуктов конденсации;

Х изучение направления внутримолекулярной циклизации с участием перфторацильной и алканоильной групп в реакции этоксиметилиденовых производных перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с ацилгидразинами.

Научная новизна. Получены систематические данные о регионаправленности реакций перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с ацилгидразинами. Определены структурные факторы 1,3-дикарбонильной и гидразинной составляющих, благоприятствующие получению индивидуальных региоизомеров. Показано, что выявленные закономерности применимы к оценке регионаправленности взаимодействия ацилгидразинов с эфирами ацилпировиноградных кислот, содержащими электроноакцепторный алкоксикарбонильный терминальный заместитель.

С помощью спектроскопии ЯМР изучена способность региоизомерных производных перфторалкил- и алкоксикарбонилсодержащих 1,3-дикетонов к конфигурационным и таутомерным равновесиям.

Установлено, что подбором реакционных условий при взаимодействии 2этоксиметилиденовых производных перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с ацилгидразинами могут быть получены сопряженные енгидразины, способные переходить в 5-алкил-1-ацил-4-перфторацилпиразолы. Последние изомеризуются в 3алкил-1-ацил-4-перфторацилпиразолы. Получены доказательства межмолекулярного характера миграции N-ацильного фрагмента. Подобная последовательность превращений свойственна также производным нефторированных 1,3-дикетонов.

На защиту выносится:

Х факторы, определяющие регионаправленность взаимодействия перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с ацилгидразинами;

Х условия реализации таутомерных равновесий региоизомерных продуктов конденсации перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с ацилгидразинами;

Х факторы, определяющие результаты реакции трифторметилсодержащих 1,3дикетонов с тиобензоилгидразином;

Х сравнительный анализ регионаправленности реакции перфторалкил- и алкоксикарбонилсодержащих 1,3-ДКС с ацилгидразинами и таутомерное поведение продуктов конденсации;

Х последовательность превращений продуктов взаимодействия 2этоксиметилиденовых производных перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с монозамещенными гидразинами.

Практическая значимость. Определены условия получения изомерных 1-ацил-5гидрокси-5(3)-перфторалкил-4,5-дигидро-1Н-пиразолов, 5(3)-алкил-1,4диацилпиразолов, производных 1,3,4-тиадиазола, 2-трифторметил-5-фенил-2,3-дигидро1,3,4-тиадиазолов и 2-алкил-5-фенил-1,3,4-тиадиазолов, изомерных 5(3)алкоксикарбонил-1-ацил-5-гидрокси-4,5-дигидро-1Н-пиразолов, эфиров (2алкил(гетероарил)-2-оксоэтил)-5-фенил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот.

Установленные закономерности конфигурационных, кольчато-цепных и кольчатокольчатых таутомерных равновесий производных перфторалкил- и алкоксикарбонилзамещенных 1,3-дикетонов имеют значение для развития представлений о таутомерии в ряду функционально замещенных гидразонов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии (СанктПетербург, 2005), Международной конференции Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности (Санкт-Петербург, 2006), IV Всероссийской конференции Енамины в органическом синтезе (Пермь, 2007), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), Международной конференции Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями (Санкт-Петербург, 2008), XI Всероссийской конференции Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 2008), Международной конференции по химии Основные тенденции развития химии в начале XXI века (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей и 10 тезисов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом страниц состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Работа содержит 211 ссылок на литературные источники, 18 таблиц и 7 рисунков.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2.1. Взаимодействие перфторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с ацилгидразинами 2.1.1 Взаимодействие ароил(гетероароил)трифторацетонов с ацилгидразинами Взаимодействие ароил(гетероароил)трифторацетонов 1-10 с бензоилгидразином (а) осуществляется по одной из карбонильных групп (направление I или II) или ведет к образованию смеси региоизомеров (схема 1) в зависимости от электронных свойств заместителя R и температуры проведения реакции.

Схема R CF3 R CFF3C R R CF3 H2N NH N O N I N II N HO N HN + HO O O MeOH, MeOH, O Ph 17 - 20oC 17 - 20oC Ph O Ph O O Ph 1a(I) - 9a(I) 1-10 а 2a(II) - 5a(II) 9a(II), 10a(II) 41-82% 10-84% R = 4-O2NC6H4 (1), 4-ClC6H4 (2), Ph (3), 4-MeC6H4 (4), 4-MeOC6H4 (5), R = 2-Py (6), 3-Py (7), 4-Py (8), 2-фурил (9), 2-тиенил (10) Конденсация выбранных 1,3-дикетонов с ацилгидразинами осуществлялась в большинстве случаев в абсолютном метиловом спирте при 17-20С без использования кислотных катализаторов. Окончание реакции фиксировали с помощью тонкослойной хроматографии. После удаления растворителя полученную кристаллическую массу анализировали на основании данных спектроскопии ЯМР. Измерение спектров ЯМР 1Н и С сразу после растворения (когда возможные таутомерные и конфигурационные превращения не успели осуществиться) позволило определить направление реакции и строение потенциально таутомерных производных в кристаллическом состоянии.

Как видно из представленных в таблицы 1 данных, при 17-20С преимущественной является конденсация по ароильной/гетероароильной карбонильной группе. Повышению доли производных по направлению II способствует введение электронодонорных заместителей в ароматическое ядро 1,3-дикарбонильной Табл. 1. Соотношение региоизомеров (I) и (II) (%) составляющей или терминальные продуктов конденсации ароил- и гетероароилтрифторацетонов RCOCH2COCF3 1-10 с 2-фурильный и 2-тиенильный бензоилгидразином (а)* гетероциклы.

Кипячение реагентов в № соед.RМеOH, (17-20С) i-PrOH, (82С) I II I II изопропиловом спирте увеличивает 1а 4-O2NC6H4 100 - 100 содержание производных, 2а 4-ClC6H4 98 2 75 соответствующих направлению II 3а Ph 96 4 75 реакции (табл. 1).

4а 4-MeC6H4 95 5 - Уменьшение объема N5а 4-MeOC6H4 85 15 - ацильного заместителя, выбор в 6а 2-Py 100 - 100 качестве нуклеофила 7a 3-Py 100 - 100 8a 4-Py 100 - 100 формилгидразина, при 9а 2-фурил 70 30 20 взаимодействии с 1,3-дикетонами 10а 2-тиенил - 100 - и 10 приводит к образованию 3*соотношение продуктов (I) и (II) определено путем гетарил-5-гидрокси-5- интегрирования сигналов региоизомеров в спектрах ЯМР Н трифторметил-1-формил-2реакционных смесей пиразолинов.

Строение полученных соединений подтверждено данными спектроскопии ЯМР Н и С. Характеристичными в спектрах ЯМР 1Н 5-гидрокси-2-пиразолинов является наличие системы АВ в области 3.20Ц4.02 м.д. (С4Н2, JAB 18.2-19.6 Гц), на присутствие гидразонной формы указывает синглетный сигнал метиленовых протонов (4.12Ц4.23 м.д.) и слабопольный сигнал NH-группы (11.61Ц12.34 м.д.). Выбор между региоизомерами позволяет сделать спектроскопия ЯМР 13С при сравнении экспериментальных спектров с данными, полученными для модельных соединений 11а и 12б(II) (схема 2).

Спектры ЯМР С соединений 1а(I)Схема 9a(I) содержат квартетный сигнал в ЯМР 13С: 143.67 м.д.

ЯМР 13С: 137.30 м.д.

области 90.73Ц93.85 м.д. (2JCF 33.9Ц36. (к, 2JCF 39.9 Гц) (к, 2JCF 34.9 Гц) Гц), соответствующий атому углерода CFEtO CFС5CF3; для 5-гидрокси-2-пиразолинов C ЯМР 13С: 94.35 м.д.F2а(II)-5a(II) наблюдается присутствие N O N (к, 2JCF 34.9 Гц) N HN HO синглетного сигнала при С 96.43Ц96.м.д. (С5) и квартета в области 132.76 - O Ph 2-Py O 144.43 м.д. (2JCF 34.9Ц36.9 Гц);

11a 12б(II) гидразоны 9а(II) и 10a(II) характеризуются наличием в спектрах ЯМР 13С квартетов при 132.06 и 136.77 м.д. (C=N, JCF 33.9Ц36.9 Гц).

2.1.2 Взаимодействие алифатических перфторалкилсодержащих 1,3-ДКС с ацилгидразинами Реакции субстратов 13-20 с бензоилгидразином (а) вне зависимости от объема терминального алкильного заместителя вплоть до введения втор-бутильной группы завершаются образованием 3-алкил-5-гидрокси-2-пиразолинов (схема 3).

Схема R CF3 CF3 H2N NH MeOH (EtOH) R H F3C + N или HO N O O O OEt 17-20oC O Ph O Ph a 13a(I)В- 20a(I) 13 14-44-89% R = Н (13), Me (14), Et (15), Pr (16), Bu (17), i-Pr (18), i-Bu (19), sec-Bu (20) Направление конденсации и циклическая структура производных подтверждены методом спектроскопии ЯМР 1Н (присутствие системы АВ в области 3.09Ц3.50 м.д., С4Н2, JАВ 18.6Ц19.6 Гц) и 13С (квартетный сигнал при 91.42Ц92.94 м.д., С5, 2JCF 33.9Ц34.2 Гц).

Переход к пивалоилтрифторацетону 21 практически полностью обращает регионаправленность реакции с бензоилгидразином (а). Однако удлинение перфторалкильной цепи хотя бы на одну дифторметиленовую группу (1,3-дикетоны 22, 23) завершается образованием 5-гидрокси-2-пиразолинов, соответствующих реакции по пивалоильной карбонильной группе. Аналогичное действие оказывает использование в качестве нуклеофила формилгидразина (в) (схема 4).

Схема Bu- t t-Bu CFRF I t-Bu RF H2N NH II N O N + N HO HN O O O R O R Ph O 21a(I), 21в(I), RF = CF3 (21), R: Ph (a) 21a(II) 22a(I), 23a(I) H (в) C2F5 (22), C3F7(23) 21a(I) : 21a(II) = 5 : 28-72% 2.1.3 Взаимодействие 2-перфторацилциклоалканонов с гидразидами 2-Перфторацилциклоалканоны 25-30 независимо от размера карбоцикла и длины перфторалкильной цепи в реакциях с ацилгидразинами дают производные по связи С=О карбоцикла (схема 5). Это подтверждает присутствие в спектре ЯМР С соединения 25а(I) квартетного сигнала COCF3 при 173.68 м.д. (2JCF 34.1 Гц), для продуктов конденсации 26а(I)-29a(I) характерно наличие мультиплетных сигналов атома Сгетероцикла в области 92.28Ц94.06 м.д.

(CH2)n Схема F (CH2)n MeOH, MeOH, HR N 17 - 20oC H2N 17 - 20oC RF CFN N N NH + HO Ph R = C(O)Ph H1 O R O O R RF = CFO 26a(I)-29a(I), 26г(I) 25-29 a, г 25a(I) 95% 42-93% R = C(O)Ph (a) n = 1, RF = CF3 (25), n = 2, RF = CF3 (26), C2F5 (27), C3F7 (28), n = 3, RF = CF3 (29) R = SO2Ph (г) n = 2, RF = CF3 (26) Размер цикла определяет строение образующихся соединений. Так, производное 2трифторацетилциклопентанона 25а(I) имеет сопряженное енгидразинное строение. Это подтверждает присутствие в спектре ЯМР Н (CDCl3) двух сигналов в слабопольной области при 10.75 и 8.66 м.д., соответствующих протонам групп NH1 и NH2 (схема 5).

Увеличение карбоцикла хотя бы на одну метиленовую группу влечет образование бициклических производных 26а(I)-29a(I), представленных одним из диастереомеров.

В спектрах ЯМР 1Н производных 26а(I)-28a(I), 26г(I) в соответствии с бициклическим строением наблюдается сигнал в области 3.04Ц3.24 м.д. (д.д, С3аН, J 5.8Ц6.3, 11.6Ц12.Гц). Величина 11.6Ц12.4 Гц указывает на аксиальную ориентацию протона при креслообразной геометрии циклогексанового кольца. Рентгеноструктурный анализ (РСА), выполненный для соединения 26г(I), показал цис-расположение аксиально ориентированного протона С3аН гексагидроиндазола и трифторметильной группы.

Производные 25а(I)-29a(I) не претерпевают таутомерных превращений в растворах.