На правах рукописи

КИРЛАН АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ ПЛАНИРОВАНИЕ НАПРАВЛЕНИЙ СИНТЕЗА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ОКСИ- И АМИДОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С УЧЁТОМ ТОКСИЧНОСТИ специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

УФА 2003 2

Работа выполнена в Уфимском государственном нефтяном техническом университете и Научно-исследовательском технологическом институте гербицидов и регуляторов роста растений Академии Наук Республики Башкортостан Научный руководитель доктор химических наук, профессор Тюрина Лидия Аркадьевна.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Злотский Семён Соломонович;

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Киреева Маргарита Сергеевна.

Ведущее предприятие Башкирский государственный университет.

Защита состоится л29 апреля 2003 г. в 11 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.289.01 при Уфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УГНТУ.

Автореферат разослан л29 марта 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор А. М. Сыркин 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Окси- и амидосодержащие гетероциклические соединения широко применяются в качестве пестицидных и лекарственных препаратов, поэтому сохраняется интерес к производству новых соединений этих классов. При определении стратегии синтеза и биоиспытаний важно наряду с целевым биоэффектом оценивать токсикологическое действие, конкретно острую токсичность - ЛД50 (мг/кг). В мире известно более 2 млн.

химических соединений, для значительной части из которых нет сведений о важнейших токсикологических характеристиках, необходимых для определения их опасности. Затраты на экспериментальное определение не всегда целесообразны и доступны. Экспрессные прогностические оценки позволяют выявить наиболее эффективные и безопасные препараты на ранних стадиях исследования. При этом снижается риск позднего выявления их негативного воздействия на человека и окружающую среду. Поэтому исследования в данном направлении актуальны.

Эффективным рациональным подходом является экспрессная оценка токсичности химических соединений с использованием иерархических комплексов математических моделей прогноза, формируемых по результатам теоретических исследований связи между строением и токсичностью. Широта диапазона значений ЛД50 с одной стороны, и значительные их отклонения, в зависимости от условий постановки биологического эксперимента, с другой, обусловливают целесообразность прогноза интервальных значений токсичности на основе методов распознавания образов.

Цель работы. Разработка подхода к планированию целенаправленного синтеза окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений с учётом токсикологических характеристик.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи: 1) исследование влияния структурных параметров на токсичность; 2) разработка и апробация математических моделей прогноза токсичности; 3) формирование и апробация иерархических комплексов прогноза интервалов токсичности; 4) применение прогнозной системы при поиске перспективных биологически активных безопасных соединений.

Научная новизна. Впервые для окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений с применением расчётных методов выявлены теоретические закономерности, связывающие структуру и токсичность:

Х определены количественные оценки влияния функциональных групп и их сочетаний на токсичность, выявлены более 500 токсофорных и лантитоксофорных фрагментов;

Х разработаны 166 математических моделей прогноза токсичности, 62 из которых организованы в два иерархических комплекса прогноза более узких интервалов токсичности;

Х определены оптимальные направления структурной модификации с учётом токсичности при поиске новых эффективных пестицидов и антигельминтиков на основе применения комплексов математических моделей оценки токсичности и рангового распределения структур относительно лидеальной токсичной структуры.

Практическая ценность работы состоит в том, что созданная для окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений информационная база знаний, содержащая дифференцирование сочетаний функциональных групп по влиянию на токсичность и биологическую активность (пестицидную, антигельминтную), комплексы математических моделей прогноза интервалов токсичности и алгоритмы реализации прогноза, применяется:

- в научно-исследовательской работе НИТИГ АН РБ при выборе оптимальных направлений целенаправленного синтеза и для оценки токсичности новых химических соединений (пестицидов и антигельминтиков);

- в научных исследованиях отдела токсикологии Уфимского НИИ экологии человека при предварительной оценке токсичности исследуемых соединений;

- в научных работах сотрудников и аспирантов кафедры физики УГНТУ при исследовании связи структура - активность - токсичность;

- в образовательном процессе и при дополнительной предварительной оценке острой токсичности биологически активных соединений на кафедре гигиены БГМУ.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на Международной научно-технической конференции Современные информационные технологии (г. Пенза, 2000 г.); X Всероссийской научной конференции Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений (г. Саратов, 2000 г.);

Республиканской научно-практической конференции молодых ученых Молодые ученые - новому тысячелетию (г. Уфа, 2000 г.); ХIII Международной научно-технической конференции Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии (г. Тула, 2000 г.); 1-й международной конференции Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов (г. Москва, 2001 г.); VIII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (г. Москва 2001 г.); Международной научнопрактической конференции Методы и алгоритмы прикладной математики в технике, медицине и экономике (г. Новочеркасск, 2001 г.); Международной научно-практической конференции Моделирование. Теория, методы и средства (г. Новочеркасск, 2001 г.); 52-й научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УГНТУ (г. Уфа, 2001 г.); II Международной научно-практической конференции Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах (г.

Новочеркасск, 2001 г.); I Всероссийской научной интернет-конференции Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем (г.Уфа, 2002 г.) Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей и тезисов докладов.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, приложений. Материал изложен на страницах текста и содержит 34 таблицы, 31 рисунков, приложения на страницах. Список литературы включает 140 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

.

Во введении сформулирована проблема оценки токсичных свойств химических соединений. Обоснована актуальность работы, определены цель, задачи и практическая значимость исследований. В первой главе (обзоре литературы) рассмотрены основные методы анализа токсичности химических соединений; проанализированы известные зависимости, связывающие их строение и токсическое действие; обсуждены современные компьютерные методы и системы прогноза токсического действия соединений. Во второй главе представлено обоснование и выбор материалов и методов исследования. В третьей главе представлен анализ характера влияния различных функциональных групп и их сочетаний на токсичность. В четвёртой главе описано формирование и апробация математических моделей и комплексов моделей прогноза интервальных значений острой токсичности. В пятой главе представлено определение направления оптимальной модификации структур биологически активных соединений с учётом токсичности. В шестой главе представлены основные методики проведения компьютерных расчётов и синтеза.

1. Методологические аспекты прогноза токсичности Известно, что в зависимости от условий постановки биологического эксперимента отклонения значений ЛД50, могут составлять от 150 до 300 %.

Поэтому при получении прогнозных оценок высокая точность количественных моделей нивелируется значительным разбросом экспериментальных данных.

Более целесообразно использовать не конкретные, а интервальные значения ЛД50. В этом случае для формирования моделей прогноза можно обратиться к методам теории распознавания образов, которые ориентированы на интервальные диапазоны количественных значений. При формировании моделей используется дихотомическая процедура (разбиение на две альтернативные по токсичности группы), поэтому прогнозируются достаточно широкие интервалы. Целесообразно использование иерархического комплекса моделей, по ходу логической схемы которого определяются более узкие интервалы токсичности. Модели формируются по результатам анализа связи "структура-токсичность" с использованием аналитического блока системы "SARD" (Structure Activity Relationship & Design). Исходной информацией являются фрагменты структурных молекулярных формул и опытные значения ЛД50 соединений. Сформированные модели представляют уравнения логического вида: Т=F (S), где Т - токсичность, (S) - решающий набор признаков (РНП), содержащий различные комбинации фрагментов. Оценка влияния фрагментов и их сочетаний на токсичность проводится на основании коэффициента информативности (r), изменяющегося в пределах от -1 до +1. Чем выше абсолютное значение информативности, тем выше вероятность влияния данного признака на свойства. Знаки л+ и л- характеризуют соответственно "токсичное" и "нетоксичное" относительное влияние. F - алгоритм, с помощью которого осуществляется распознавание токсичных свойств. В процессе прогноза используются 2 алгоритма: УгеометрияУ и УголосованиеФ. Первый из них основан на определении расстояния в евклидовой метрике между исследуемой структурной формулой соединения и расчётным гипотетическим эталоном исследуемого свойства. Второй метод предусматривает анализ числа признаков (лголосов) в структуре соединений, с положительной и отрицательной информативностью. При формировании моделей выбираются Уоптимальные границы интервалов альтернативных групп, при которых обеспечено удовлетворительное распознавание токсичности соединений на стадии обучения (более 70 %). Отбираются оптимальные по числу признаков и уровню распознавания РНП, общие или индивидуальные для двух алгоритмов.

Отнесение соединений к одной из групп токсичности проводится c помощью процедуры голосования решений по нескольким рабочим моделям с одинаковыми интервальными границами, образующим отдельный элемент прогнозирующего комплекса (ЭПК).

Исследования проведены на двух массивах. Массив 1 содержит различных производных (арил)гетерилоксикислот (АГОК), их амиды и эфиры.

Массив 2 включает 151 соединение - различные (арил)гетерилпроизводные (сульфамоил)карбаминовых кислот (АГКК): сульфониламиды, мочевины, сульфонилмочевины, анилиды.

2. Анализ влияния структурных элементов окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений на токсичность В процессе исследования в общей сложности автоматически сгенерировано и количественно оценено влияние (информативность - r) более миллиона различных сочетаний функциональных групп. Для каждого из класса токсичности исследуемых соединений: чрезвычайно- и высокотоксичных (ЛДменее 150 мг/кг), умереннотоксичных (от 150 до 5000 мг/кг), малотоксичных (более 5000 мг/кг), - характерны определённые сочетания функциональных групп, табл.1. Наибольшую вероятность токсичного влияния среди функциональных групп проявляют: -NO2, >C=S, особенно в сочетании с -N=N- или -NH2 группами; -O- с >SO2. Наиболее благоприятное влияние, снижающее токсичность, оказывают сочетания фрагментов: -N=C<, -OH c >C=O; >SO2 с >NH и >C=O. Влияние отдельных функциональных групп часто выражено неярко или неоднозначно. Например, тиогруппа индивидуально в небольшой степени характерна для умереннотоксичных соединений. Но она образует высокотоксичные сочетания с атомами кислорода и третичным азотом - для производных АГОК, с третичным атомом азота - для АГКК, табл.1.

Таблица Влияние некоторых структурных фрагментов на токсичность окси- и амидосодержащих гетероциклических соединений Чрезвычайно- Умереннотоксичные Малотоксичные и высокотоксичные лантитоксофоры токсофоры I (арил)гетерилпроизводные оксикислот Азот, кислород и серусодержащие фрагменты Наиболее характерные:

-NH- >C=S -N=N- -OH >C=O -NH- >S=O -N=C< (-O-)-(>N-)-(-S-) (>N-)-(-NH-)-(>C=O) (-O-)-(CH2het)-(>C=O) (>N-)-(-N=C<)-(-O-) (-CH2het)-(C=O)-(>N-) (-NH2)-(>C=O)-(-N=C<) (>C=O)-(-NH-)-(>C=S) (-CH3)-(-NH-)-(>C=O) (-CH2het-)-(C=O)-(OH) (-NH2)-(>C=S)-(-N=N-) (CH3)-(CH)-(C=O) (-OH)-(-CH2het)-(C=C) (CH-)-(>C=O)-(-O-) (-NH-)-(>C=C<)-(-O-) (-CH3)-(>C=C<)-(-NO2) (>C<)-(-S-)-(>C=C<) (>S=O)-(>C=C<) (-O-)-(>SO2) (>C=C<)-(-O-)-(-C=C) (-N=C<)-(-S-)-(>C=O) (-CH3)-(>SO2)-(-O-) Характерные в невысокой степени:

>N- -NH2 -NO2 -О- -S>SOНаиболее характерные галогенсодержащие фрагменты -Cl -F -Br (-CH2-)-(Cl) -CF3 -CCl(-O-)-(>C=C<)-(Cl) (-O-)-(>C=C<)-(Br) (>CH-)-(-CH2-)-(Cl) (Cl)-(>C=C<)-(Cl) (>C=C<)-(CF3) (>CH-)-(CCl3) (C=C)-(>C<)-(F) (>N-)-(>CH-)-(F) Наиболее характерные фенилсодержащие фрагменты (-N=N-)-(2,5-Ph)-(Cl) (CH2het-O)-(2,5-Ph) (-CH2het)-(2,5-Ph)-(>N-) (>C=O)-(-O-)-(2-Ph) (-O-)-(2,5-Ph)-(Cl) (-CH3)-(2-Ph)-(-O-) (-OH)-(>C=O)-(2-Ph) (-O-)-(2,5-Ph)-(>C=O) (>N-)-(4-Ph)-(Cl) (-O-)-(4-Ph) (-CH2-)-(>CH-)-(2,3,5-Ph) (-NO2)-(3,5-Ph)-(>C=O) 2,3,4,5-Ph (>C=C<)-(-O-)-(4-Ph) (Cl)-(2,3,4-Ph)-(F) Наиболее характерные фрагменты, содержащие гетероциклы N N N O N N O N N N O N N N N O N N N N II (арил)гетерилпроизводные (сульфамоил)карбаминовых кислот Азот, кислород и серусодержащие фрагменты Наиболее характерные: