На правах рукописи

Фейгина Анна Александровна

КЛИНИЧЕСКИЕ И НЕЙРОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРИСТУПОВ ПОСТИНСУЛЬТНОГО ГЕНЕЗА

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Гехт Алла Борисовна

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Полетаев Александр Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Петрухин Андрей Сергеевич

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет

Доктор медицинских наук,

профессор Власов Павел Николаевич

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Ведущее учреждение: Московский Областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита диссертации состоится л22 декабря 2008 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан л21 ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор .В. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема эпилепсии является одной из наиболее актуальных в современной неврологии и психиатрии (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1995; Карлов В.А., 1990, 1998; Петрухин А.С., 2000, Hauser W.A., 1995). Заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100 000 населения, распространенность - 5-10 человек на 1000, у 20-30 % больных заболевание является пожизненным (Гусев Е.И., Гехт А.Б.,1999; Hauser W.A. 1995; Arts W.F. et al., 1999; Kwan P., Brodi M.J., 2000). Высокая актуальность проблемы эпилепсии постинсультного генеза обусловлена увеличением доли людей пожилого возраста в популяции. Предполагается, что к 2020г 20% населения Северного полушария будут составлять лица в возрасте 65 лет и старше. Это увеличивает риск развития заболеваний, сопутствующих старшим возрастным группам (Jallon P., 1994). К ним относятся сосудистые заболевания, основными из которых являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ишемическая болезнь головного мозга (ИБГМ). По данным Гусева Е.И.(1992, 1995, 2000), Боголепова Н.К. (1971); Верещагина Н.В.(1980) в экономически развитых странах сосудистые заболевания головного мозга занимают второе - третье место в структуре общей смертности и первое место среди причин стойкой утраты трудоспособности, следовательно, социальная значимость острой и хронической форм ИБГМ достаточно велика. По данным Гусева Е.И.(1978, 1992, 1995, 2000), Виленского Б.С. (1995, 1999) ишемический инсульт (ИИ) - это острая и наиболее тяжелая форма ИБГМ, характеризующаяся высокой заболеваемостью и тенденцией к УомоложениюФ контингента больных.

По данным последних исследований ХИБМ является наиболее частым (до 75%) (Browne T.R., Holmes G.L.,2006) этиологическим фактором эпилепсии у пациентов старше 60 лет, а ишемический инсульт у больных старше 60 лет в 30 - 50% случаев является причиной развития фокальной эпилепсии, тогда как до 60 лет - только в 26% случаев (Luhdorf 1986, Martinez-Garsia F. 1998). Удельный вес пациентов с поздней эпилепсией среди всех больных эпилепсией, по данным Карлова В.А. составляет 11%. В работах Гусева Е.И. (1981-1982 гг.) и Виленского Б.С. (1995) изучались эпидемиологические и клинические особенности, патогенез различных форм ИБГМ как основного этиологического фактора лэпилепсии позднего возраста. Эпилепсия сосудистого генеза изучалась также отечественными неврологами: Боголеповым Н.К. (1972), Прохоровой Э.С. (1982), Бурдом Г.С. и соавт.(1995). Около полувека назад В.Ф.Семенов предложил гипотезу о важной роли аутоиммунных нарушений в генезе эпилепсии (Семенов В.Ф с соавт., 1969). В 1980-х годах эти представления получили дальнейшее развитие (Семенов С.Ф., Семенова К.А., 1984). В частности, была подтверждена взаимосвязь между изменениями гуморального иммунитета и патогенезом эпилепсии (Мухаринская В.С., Антадзе З.И. и др., 1980). Иммунологические аспекты эпилепсии широко дискутируются в современной литературе (Aarli A., 1992,2000; Kanemoto K et al., 2000; Eriksson K., 2001; Afeltra A, Amoroso A., 2002). При этом обсуждение не заканчивается представлением об иммуно-депрессивном воздействии некоторых противоэпилептических препаратов, они также включают изучение характера и роли нейроиммунологических расстройств при эпилепсии (Chapman J., Korczyn A.D., 1999) и оценки эффективности оптимизированной терапии (Kanemoto K. et al, 2000; Yoshimura K. et al, 2001). В исследованиях последних лет показана важность неспецифических и нейроспецифических иммунных изменений в формировании повреждений нейрональной ткани мозга как при острой фокальной ишемии, так и при хронической ишемической болезни (Гусев Е.И., Скворцова В.И, 2001; Butterworth R.J.,1998; Blomquist R.J.,1997).

В последние годы на нашей кафедре под руководством Гусева Е.И. совместно с сотрудниками научного иммунологического центра Иммункулус (руководитель Полетаев А.Б.) ведутся исследования изменений естественного гуморального иммунитета у больных, перенесших ишемический инсульт. В тоже время специальных исследований, посвященных анализу иммунных изменений при постинсультной эпилепсии (ПИЭ) до сих пор не проводилось, что и обусловило планирование данной работы, по изучению клинических и нейроиммунных особенностей у больных, перенесших ишемический инсульт, осложненный симптоматической локально-обусловленной эпилепсией.

Актуальность наших исследований определялась также необходимостью разработки новых патогенетически обусловленных подходов к лечению соответствующих больных, с учетом особенностей иммунных нарушений и их возможной роли в патогенезе эпилепсии.

Цель работы:

Комплексный анализ клинико-неврологических и нейроиммунологических особенностей у больных с эпилептическими приступами сосудистого генеза.

Задачи исследования:

1. Клинико-неврологическое и нейрофизиологическое обследование больных с эпилептическими приступами сосудистого генеза

2. Сравнительный анализ изменений показателей естественного гуморального иммунитета у больных с эпилептическими приступами (ЭП) после ишемического инсульта, больных ишемическим инсультом без ЭП и группы нормы.

3. Оценка динамики иммунологических показателей у больных c ЭП сосудистого генеза непосредственно после приступа и на 10-е сутки после приступа;

4. Анализ взаимосвязи уровней аутоантител к нейротропным белкам S100, GFAP, MP-65 и NGF у больных с ЭП сосудистого генеза с клиническими и нейрофизиологическими характеристиками.

Научная новизна:

Впервые получены данные об особенностях изменений в составах циркулирующих нейротропных аутоантител (НААТ), как идиотипических аутоантител (АТ1), так и соответствующих антиидиотипических антител (АИАТ2) к нейротропным белкам при постинсультной эпилепсии, также как и при единичных впервые развившихся эпилептических приступах у больных с ишемическим инсультом. Установлено выраженное достоверное повышение АТ1 к белку S100 у больных с единственными и повторными приступами после ишемического инсульта по сравнению с нормой. Такое значимое отличие уровня ААТ к белку S100, который является кальций-связывающим белком, может являться подтверждением гипотезы о том, что одним из звеньев патогенеза эпилептических приступов является увеличение проницаемости нейронных мембран для ионов Ca2+ с нарастанием их концентрации в межклеточном пространстве.

Выявлено выраженное достоверное повышение АИАТ2 к белку NGF по сравнению с больными, перенесшими ишемический инсульт без эпилептических приступов. Известно, что белок NGF участвует в регуляции роста нервных волокон и установления синаптических контактов (Полетаев и др., 2002), а избыток антител к нему, вероятно, может нарушать нормальную регенерацию нервных связей и лежать в основе аберрантной пластичности мозга, что может быть связано с процессом эпилептизации.

Показано, что уровни как АТ1 так и АИАТ2 ко всем исследуемым белкам S100, GFAP, MP-65 имели тенденцию к однонаправленному повышению по сравнению с больными, перенесшими ИИ без ЭП и с группой нормы, сопоставимой по возрасту и полу. Степень повышения сывороточного содержания уровня отдельных видов НААТ связана с длительностью эпилепсии (выявлена достоверная корреляционная положительная связь между повышением уровня НААТ к GFAP (как для АТ1, так и для АИАТ2) и АТ1 к NGF c длительностью эпилепсии) и количеством приступов в анамнезе (определена достоверная положительная корреляция их числа и уровней АТ1 и АИАТ2 к белку GFAP), что свидетельствует в пользу участия нейроиммунохимических процессов в формировании эпилептической активности головного мозга. Также эти данные могут свидетельствовать в пользу ведущей роли астроцитарной глии и трофического обеспечения нервной ткани в формировании процессов аберрантной пластичности.

Исследование динамики ко всем исследуемым АГ ткани мозга выявило четкую тенденцию к снижению уровня к 10 суткам после ЭП, в основном до уровня ниже нормы, что свидетельствует об адаптивно-компенсаторной роли естественных НААТ. Их роль, вероятно, заключается в связывании соответствующие нейротропных антигенов, которые, в связи с увеличением проницаемости ГЭБ, попадают в кровь в избыточном количестве.

Практическая значимость работы

Исследование нейроиммунохимических нарушений у больных эпилепсией позволило выявить УусиленнуюФ иммунореактивность, связанную с длительностью заболевания и частотой приступов после перенесенного ишемического инсульта.

Выявлены нейроиммунохимические факторы, связанные с формированием ПИЭ, а также с тяжестью течения заболевания. Показано, что у больных ишемическим инсультом иммунохимические показатели могут быть использованы для оценки прогноза развития постинсультной эпилепсии. Полученные результаты могут пролить свет на понимание процессов эпилептогенеза, что может иметь значение для подбора патогенетической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выявлено усиление иммунореактивности, которая представлена изменением уровня НААТ к белкам, участвующим в эпилептогенезе и формировании аберрантной пластичности у больных с постинсультной эпилепсией, также как и с единственным впервые развившимся эпилептическим приступом после ишемического инсульта, а именно S100 и NGF.
2. Уровни АИАТ2 к белку NGF достоверно выше у больных с эпилептическими приступами после перенесенного ишемического инсульта по сравнению с больными без приступов. Полученные данные могут свидетельствовать в пользу участия иммунной системы в эпилептизации мозга.
3. Степень повышения уровней НААТ у больных с эпилептическими приступами постинсультного генеза связано с длительностью эпилепсии и количества эпилептических приступов в анамнезе.
4. Снижение уровней НААТ в сыворотке крови выявленное у больных к 10м суткам после эпилептического приступа, вероятно, связано с адаптивно-компенсаторной реакцией естественного гуморального иммунитета на увеличение количества АГ в крови во время припадка.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической работе клиники нервных болезней Российского государственного медицинского университета, в неврологических отделениях и отделении реанимации и интенсивной терапии 1-ой Городской клинической больницы им. Н.И. Пирогова, в окружном неврологическом отделении ЮЗАО г.Москвы на базе ДКЦ№1. Также используются для подготовки методических рекомендаций и лекций на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ и ПНИЛ нарушения мозгового кровообращения от 18 марта 2008 года. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2005), на 2-м Российском Международном конгрессе Цереброваскулярная патология и инсульт (Санкт-Петербург, 2007), на 20-м съезде физиологического общества имени И.П.Павлова (Москва, 2007), на 7-ом Европейском Конгрессе Эпилептологов (Хельсинки, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего публикации отечественных (авторов) и зарубежных (авторов) авторов. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Общая характеристика больных, этапов и методов исследования.

За период с 2002 по 2005 год совместно с сотрудниками научного иммунологического центра Иммункулус (руководитель профессор, д.м.н. А.Б.Полетаев) было обследовано 67 больных, находившихся на лечении в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета на базе ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова.

В первую группу (группа-1) вошли 38 больных: 18 женщин (47,4%) и 20 мужчин (52,6%) с постинсультной эпилепсией (N=18) и с единственным впервые развившимся эпилептическим приступом (N=20) после ишемического инсульта. Возраст варьировал от 42 до 92 лет; средний возраст составил 65,511,32лет. В том числе с первым в анамнезе полушарным инсультом N=23, с повторными - N=9. В остром периоде инсульта - 5 больных, в раннем восстановительном периоде заболевания - 7, в позднем - 20. Давность инсульта существенно варьировала от 6 дней у больных с "ранними" приступами до 3 лет у больных с "поздними" ЭП и ПИЭ.