На правах рукописи

ИЛЬИНА Людмила Николаевна ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИТОФЛАВИНА И ПЕРФТОРАНА ПРИ СУБКОМПЕНСИРОВАННОЙ И ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Качалина Татьяна Симоновна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Парейшвили Виолетта Васильевна доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится л_ мая 2007 года в _ часов на заседании диссертационного совета К.208.028.01 при Федеральном государственном учреждении Ивановский научноисследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 153731, г. Иваново, ул. Победы, д. 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Росздрава Автореферат разослан л апреля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук Панова И.А.

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Изучение хронической плацентарной недостаточности (ХПН) на протяжении многих лет не теряет своей актуальности и продолжает оставаться приоритетным направлением в современном акушерстве и перинатологии, поскольку сопутствующая беременности функциональная неполноценность плаценты предопределяет внутриутробное страдание плода, приводит к задержке его развития, оставаясь ведущей причиной высокого уровня заболеваемости и смертности детей не только в перинатальном периоде, но и на последующих этапах развития (Краснопольский В.И., 1997; Стрижаков А.Н., 1998; Шабалов Н.П., 2002; Макаров О.В., 2003; Сидорова И.С., 2005).

Частота плацентарной недостаточности (ПН) в настоящее время не имеет тенденции к снижению и составляет, по данным разных авторов, от 33% до 77% (Савельева Г.М., 1991; Медведев М.В., 1998; Радзинский В.Е., 1999; Белокриницкая Т.Е., 1999; Стрижаков А.Н., 2000; Сидорова И.С., 2005). Особенно тяжело протекают субкомпенсированная и декомпенсированная формы данной патологии, которые, по мнению А.Н.Стрижакова (1998), О.В.Макарова (2003), Г.М.Савельевой (2003), В.Е.Радзинского (2004) все чаще встречаются в современной акушерской практике. Применение традиционной комплексной терапии в подобных ситуациях редко оказывается эффективным, заставляя досрочно прерывать беременность в интересах плода, что в дальнейшем требует длительного выхаживания и реабилитации новорожденных.

В последние годы появилось большое число работ, посвященных изучению особенностей действия плазмозамещающего препарата с газотранспортной функцией - перфторана, способного улучшать тканевой газообмен и метаболизм, гемореологические параметры и периферическую микроциркуляцию, обладающего мембраностабилизирующим и дозонезависимым иммунопротекторным свойствами (Воробьев С.И., 1994; Иваницкий Г.Р., 1997; Кузнецова И.Н., 1999;

Барышев Б.А., 2001). Как подчеркивается во многих исследованиях (Иваницкий Г.Р., 1997; Луцевич Э.В., 2001; Скоромец А.А., 2003), введение перфторана целесообразно совмещать с метаболическими средствами, в частности, с применением субстратного антигипоксанта цитофлавина - в целях улучшения утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию.

Учитывая вышеизложенное, мы полагали, что использование цитофлавина и перфторана при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности патогенетически обосновано и позволит пролонгировать беременность до оптимального срока родоразрешения и улучшить перинатальные исходы.

Цель исследования: улучшить перинатальные исходы беременности у женщин с субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточностью путем использования цитофлавина и перфторана.

Задачи исследования.

1. Обосновать оптимальную для терапии беременных с хронической плацентарной недостаточностью дозу перфторана, доказать ее эффективность и безопасность в эксперименте.

2. Провести сравнительную оценку влияния цитофлавина, его совместного использования с перфтораном и традиционной инфузионной терапии на клиническое течение, исходы беременности и состояние новорожденных у женщин с суб- и декомпенсированной формами плацентарной недостаточности.

3. Изучить изменения в состоянии перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы защиты (АОСЗ), иммунного статуса и системы гемостаза у пациенток с данной патологией под влиянием указанных препаратов.

4. Установить характер воздействия цитофлавина и его совместного применения с перфтораном на функциональное состояние фетоплацентарного комплекса (ФПК), маточноплацентарный и плодово-плацентарный кровоток, морфологические параметры плаценты.

5. Разработать и внедрить методику применения цитофлавина и перфторана в комплексной инфузионной терапии у беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной формами плацентарной недостаточности.

Научная новизна исследования.

1. Впервые экспериментально обоснована доза перфторана, оптимальная для терапии беременных с хронической плацентарной недостаточностью, доказана ее эффективность и безопасность.

2. Впервые изучены патогенетические механизмы корригирующего действия цитофлавина и перфторана при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности, что проявляется в снижении интенсивности свободнорадикального окисления и выраженной активизации АОСЗ, уменьшении дисбаланса в Т- и В-клеточных звеньях иммунитета, восстановлении функциональной активности нейтрофилов, улучшении гемореологических свойств крови, функционального состояния ФПК, маточно-плацентарно-плодового кровотока, морфологических параметров плаценты, и в итоге обеспечивает возможность пролонгирования беременности до оптимального срока родоразрешения, оказывает позитивное влияние на состояние здоровья новорожденных и постнатальное развитие детей в течение первого года жизни.

3. Научно обоснована целесообразность совместного использования цитофлавина и перфторана в составе инфузионной терапии, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению, при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности.

Практическая значимость работы.

Проведенные исследования позволили разработать и внедрить в практическое здравоохранение методику совместного использования цитофлавина и перфторана в составе инфузионной терапии при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование цитофлавина и перфторана в составе инфузионной терапии субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности патогенетически обосновано, так как корригирует процессы свободнорадикального окисления и состояние АОСЗ, иммунный статус, гемокоагуляционные свойства крови, благоприятно влияет на морфофункциональное состояние ФПК и, как следствие, улучшает клиническое течение беременности и перинатальные исходы.

2. При ХПН с компенсаторными нарушениями в состав инфузионной терапии, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению, целесообразно включать цитофлавин совместно с перфтораном, что при субкомпенсированной форме указанной патологии улучшает, а при декомпенсированной - стабилизирует состояние внутриутробного плода, обеспечивая возможность пролонгирования беременности.

ичное участие автора.

Автор принимала участие в выполнении 2 экспериментов - in vitro и in vivo, самостоятельно проводила набор материала по теме диссертации, систематизацию и статистическую обработку полученных результатов экспериментальной и клинической частей исследования.

Публикации и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции Новые методы терапии плацентарной недостаточности и областном обществе акушеров - гинекологов.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, клинической характеристики обследованных больных, 3 глав собственных клинических наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

Работа изложена на 205 страницах машинописи, содержит 49 рисунков и 61 таблицу. Указатель литературы состоит из 319 источников (217 - на русском языке, 102 - на иностранных языках).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Экспериментальная часть исследования. В соответствии с первой поставленной в работе задачей было проведено 2 эксперимента.

В ходе эксперимента in vitro (по обоснованию дозы перфторана для применения в терапии ХПН) на основании изучения его влияния на состояние ПОЛ и общую антиокислительную активность (ОАОА) сыворотки крови пациенток с неосложненным течением беременности, суб- и декомпенсированной ПН, в дозах 0,05 мл, 0,1 мл и 0,2 мл, соответствующих размеру выпускаемых флаконов, выявлен отчетливый дозонезависимый антиоксидантный эффект препарата (р<0,01), в связи с чем мы сочли оптимальной для использования в акушерской практике наименьшую из исследованных дозировок - 0,05 мл (размер флакона 0,05 л), что в пересчете на средний вес женщины (70,0 кг) составляет 0,75 мл/кг.

Эксперимент in vivo проведен совместно с к.м.н., доц. Н.Ю.Катковой, на базе ЦНИЛ ГОУ ВПО НижГМА Росздрава, в сотрудничестве с д.б.н., проф. И.В.Мухиной и морфологом Е.Л.Бидериной. Исследования выполнялись на беременных половозрелых самках белых крыс линии Wistar с соблюдением правил проведения работ с использованием экспериментальных животных, регламентированных в приложении к приказу МЗ СССР от 12.08.77г. № 755.

Оценка эффективности избранной дозы перфторана проводилась в условиях вторичной индуцированной ХПН гипоксического и инфекционно-гипоксического генеза, моделируемой у лабораторных животных путем пролонгированного воздействия высотной гипоксии (Савченков Ю.И., 1980; Майзелис М.Я., 1983; Спасов А.А., 2005) и дополнительного инфицирования. Позитивное воздействие малых доз перфторана проявилось в увеличении соматометрических параметров плодов, массы и объема (р<0,05) плацент, значительном уменьшении гемодинамических нарушений - как на органном (р<0,001), так и на тканевом уровнях (р<0,001), существенном возрастании числа функционально активных элементов плаценты (р<0,001), статистически значимом уменьшении воспалительных изменений (р<0,001), отчетливой нормализации состояния плодных оболочек (р<0,001). Полученные изменения позволили сделать вывод о достаточной эффективности избранной дозы перфторана - 0,75 мл/кг - в лечении индуцированной ХПН.

Поскольку в клинической части работы инфузии перфторана планировалось проводить дважды, т.к. время циркуляции перфторорганических соединений (ПФОС) в крови не превышает часов (Tsuda Y., 1988; Голованов И.Б., 2000; Крылов Н.Л., 2001), общая курсовая доза препарата оказывалась в пределах 1,5 мл/кг. Изучение морфометрических параметров плодов и плацент, показателей пред- и постимплантационной эмбриональной смертности, общей эмбриональной гибели и выживаемости плодов по общепринятым морфологическим тестам (Р.У.Хабриев, 2005) в условиях эксперимента in vivo не выявило токсического действия указанной дозы перфторана, подтвердив безопасность ее применения в период фетогенеза, соответствующий III триместру беременности (Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И., 1997).

Материалы и методы клинической части исследования. В соответствии с поставленными в работе целью и задачами под наблюдением находилось 136 пациенток с ХПН в сроки беременности от 28 до 36 недель, которые были разделены на 2 группы: I (n=72) - с субкомпенсированной ПН, II (n=64) - с декомпенсированной ПН. Верификация диагноза проводилась по балльной шкале оценки состояния ФПК и степени выраженности ХПН по результатам эхографического исследования, предложенной И.С.Сидоровой (1997).

В зависимости от метода проводимой терапии в каждой группе обследованных пациенток выделялись три подгруппы. В контрольной подгруппе использовалась традиционная инфузион ная терапия: реополиглюкин 200Ц400 мл в сочетании с дез-агрегантами и актовегином - по 160200 мг - в качестве метаболического компонента. В 1-й основной подгруппе в состав комплексной инфузионной терапии вместо актовегина вводился цитофлавин - по 10,0 мл ежедневно внутривенно капельно в 200 мл 5 % р-ра глюкозы, 1-2 раза в день в течение 5-10 дней. Пациенткам 2-й основной подгруппы дополнительно назначались инфузии перфторана в общей дозе 11,5 мл/кг веса на фоне вдыхания увлажненной 40 % кислородо-воздушной смеси: дважды по 50,мл с интервалом в 5 дней - до начала и в середине курсового введения цитофлавина. Обязательным компонентом терапии во всех подгруппах являлось лечение основной патологии, оказавшейся ведущей причиной формирования ХПН.

При субкомпенсированной ПН традиционную терапию получали 20 женщин, комплексное лечение с использованием в качестве метаболического компонента цитофлавина - 28 беременных, и 24 пациенткам дополнительно проводились инфузии перфторана.

В группе женщин с декомпенсированным течением ПН контрольную подгруппу составили 18, 1 основную - 20, и 2 основную - 26 пациенток.

Физическое и психомоторное развитие детей в возрасте до года оценивалось в соответствии с имеющимися методическими рекомендациями (Лукушкина Е.Ф., 1999).

Состояние фетоплацентарной системы изучалось с помощью ультразвукового сканирования на аппаратах Aloka SSD 650, Aloka SSD 1700, Aloka SSD 5500. Расширенная фетометрия, эхографическая оценка плаценты и околоплодных вод проводились по общепринятым стандартам.