На правах рукописи

Бобров Михаил Анатольевич

РАННИЕ ИЗМЕНЕНИЯ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ, МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.09 Ц педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Воронеж Ц 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Настаушева Татьяна Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Неретина Алла Федоровна

доктор медицинских наук, профессор едяев Михаил Яковлевич

Ведущая организация:

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава, г. Москва.

Защита диссертации состоится л__________________2008 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава по адресу: 394000, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава.

Автореферат разослан л____________________2008 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Будневский А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем как взрослой, так и детской эндокринной патологии является сахарный диабет (СД), с учетом быстрого роста заболеваемости и развития осложнений, приводящих к инвалидизации и укорачивающих жизнь пациентов (Касаткина Э.П., 1999, Балаболкин М.И., 2003). По данным ВОЗ, число заболевших диабетом в мире удваивается каждые 10-15 лет, а продолжительность жизни больных остается ниже, чем в общей популяции (Лебедев Н.Б. с соавт., 1993, Балаболкин М.И., 1994).

Тяжелые специфические осложнения, приводящие к снижению трудоспособности, ухудшающие прогноз жизни больного, сделали СД 1 типа важнейшей медико-социальной и экономической проблемой современного общества (Дедов И.И. с соавт., 2003, Уильямз Г. с соавт., 2003).

Для пациентов, заболевших диабетом в детском возрасте эта проблема наиболее актуальна, так как у детей СД 1 типа протекает лабильно, с частыми декомпенсациями, что может способствовать более раннему развитию осложнений, таких как микроангиопатии (Дедов И.И. с соавт., 2003, Rudberg S. et al., 1998).

Особый интерес среди грозных осложнений СД 1 типа представляет поражение почек, а именно диабетическая нефропатия (ДН), так как является одной из основных причин летальности среди этого контингента больных (Дедов И.И. с соавт., 2000, Кураева Т.Л. с соавт., 2003). Диабетическая нефропатия развивается в основном через 5-10 лет от начала болезни, значительно ухудшает качество жизни больного, способствует его инвалидизации и достаточно быстро приводит к хронической почечной недостаточности (ХПН). По данным Касаткиной Э.П. (1999), Лисса В.Л. с соавт. (2003) каждый четвертый-пятый больной СД 1 типа умирает от ХПН. Лечение терминальной почечной недостаточности экстракорпоральными методами (диализ, трансплантация почки) ежегодно требует колоссальных капиталовложений, доходящих до нескольких миллиардов долларов, что ставит проблему патологии почек при диабете в ранг важнейших социально-экономических проблем (Дедов И.И., 2000, Балаболкин М.И., 2003).

Лейтмотивом современных подходов в борьбе с осложнениями СД является превентивная тактика, т.е. стремление специалистов любыми средствами предупредить или остановить на ранних стадиях уже начавшийся патологический процесс (Касаткина Э.П., 2003). В соответствии с вышеизложенным, чрезвычайную актуальность приобретают вопросы ранней диагностики ДН у детей. При выявлении маркеров начального поражения почек своевременное подключение корригирующей терапии способствует отдалению сроков клинического проявления данного осложнения или даже предупреждает его развитие, что продлевает период трудоспособности больных в более зрелом возрасте и, главное, улучшает прогноз заболевания (Brismar R. et al., 1994, Шестакова М.В. с соавт., 1995).

Таким образом, определение ранних (доклинических) маркеров поражения почек у детей с СД 1 типа и своевременное подключение корригирующей терапии приобретает большую медицинскую, социальную и экономическую значимость (Дедов И.И. с соавт., 2000, Шестакова М.В., 2003).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: выявить ранние признаки поражения почек при СД 1 типа у детей и оценить эффективность ренопротективной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить частоту, количественный и качественный состав протеинурии в динамике СД 1 типа у детей.
2. Установить функциональные характеристики почек при СД 1 типа у детей.
3. Выявить прогностические факторы развития и прогрессирования ДН у детей с учетом анализа анамнеза, клинических и лабораторных характеристик.
4. Оценить ренопротективную эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) у детей с ДН при СД 1 типа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Проведено комплексное исследование мочевой системы в динамике СД 1 типа у детей.

Новыми явились данные по различным типам уропротеинограммы (УПГ) и их изменениям с учетом сроков заболевания.

Установлены сроки появления микроальбуминурии (МАУ), протеинурии и ее патологических типов у детей с СД 1 типа, установлены изменения не только со стороны гломерулярной, но и в первую очередь, тубулярной системы почек.

Определены сроки изменения функциональных характеристик почек - функции фильтрации, функционального почечного резерва (ФПР), функции концентрирования и почечной гемодинамики с учетом длительности заболевания.

При проведении корреляционного анализа установлены четкие связи между показателями мочевой системы, которые увеличивались при большем сроке болезни - с 5 (при стаже диабета 3,960,23 лет) до 11 - при длительности заболевания более 6 лет.

Выявлены неблагоприятные прогностические факторы развития и прогрессирования ДН: старший возрастной контингент детей, мужской пол, увеличение индекса массы тела (ИМТ), повышение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), повышение холестерина, повышение - липопротеидов ( - ЛП), снижение удельного веса мочи и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Установлено благоприятное влияние и-АПФ не только на количественный, но и качественный состав протеинурии при СД 1 типа у детей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. При СД 1 типа у детей изменения мочевой системы возможны со 2-го года заболевания, заключающиеся в появлении транзиторной протеинурии и патологических типов УПГ.
2. Нарастание протеинурии, альбуминурии и снижение функционального состояния почек отмечается при стаже СД более 5 лет.
3. Старший возраст больных, мужской пол, увеличение ИМТ, повышение холестерина и - ЛП, повышение АД, снижение удельного веса мочи и функции фильтрации - являются прогностически неблагоприятными для развития и прогрессирования ДН.
4. Ренопротективная эффективность и-АПФ у детей с ДН при СД 1 типа характеризуется: уменьшением протеинурии, МАУ, нормализацией качественного состава белка мочи, уменьшением гиперфильтрации.

ДОСТОВЕРНОСТЬ И ОБОСНОВАННОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ обеспечены представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Ранние изменения мочевой системы при СД 1 типа у детей характеризуется увеличением СКФ, транзиторной протеинурией с появлением патологических типов УПГ.

Факторами риска развития и прогрессирования ДН являются: старший возрастной контингент детей, мужской пол, увеличение ИМТ, повышение САД, повышение ДАД, повышение холестерина, повышение - ЛП. Прогрессирование ДН сопровождается снижением удельного веса мочи и СКФ.

Применение и-АПФ у детей с СД 1 типа при появлении протеинурии или МАУ и/или патологических типов УПГ позволяет нормализовать эти показатели.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы внедрены и используются в лечебной деятельности эндокринологического и нефрологического отделений ГУЗ ВОДКБ №1. Материалы исследования используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре госпитальной педиатрии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам выполненных исследований опубликовано 6 работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на III Конгрессе педиатров-нефрологов России (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), на научно-практической конференции, посвященной 85-летию Воронежской государственной медицинской академии имени Н.Н. Бурденко (г. Воронеж, 2003 год), на V Российском Конгрессе по детской нефрологии (г. Воронеж, 2006 г.).

структура И ОБЪЕМ диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстративный материал представлен 44 таблицами, 5-ю рисунками и 1-й схемой. Указатель литературы включает 199 источников, из которых 100 отечественных и 99 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследование проводилось в течение 2003 - 2006 гг. на базе кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава (ректор - д.м.н., профессор И.Э. Есауленко, зав. кафедрой госпитальной педиатрии - д.м.н., профессор Т.Л. Настаушева) и эндокринологического отделения ГУЗ ВОДКБ №1 (главный врач - д.м.н. А.П. Швырев).

В ходе исследования под наблюдением находилось 186 детей, страдающих СД 1 типа. Дети наблюдались проспективно в течение 4-х лет, а также ретроспективно до 2003 года. На всех пациентов были заполнены карты, в которых фиксировались анамнестические, клинико-лабораторные показатели и их динамика, а также характер проводимой терапии и ее продолжительность.

Всем больным с СД 1 типа наряду с клиническим осмотром проведено обследование мочевой системы: общий анализ мочи, экскреция форменных элементов в 1 мл мочи (по Нечипоренко), исследование концентрации белка в моче и суточная протеинурия, качественная оценка протеинурии - метод уропротеинограммы и анализ суточной мочи на МАУ, трехкратные посевы мочи. Функцию концентрирования оценивали по пробе Зимницкого, клубочковую фильтрацию - по величине клиренса эндогенного креатинина с перерасчетом на стандартную поверхность тела (1,73 м2) - проба КОК, также исследовался ФПР. Кроме того, всем пациентам определение СКФ проводилось расчетными методами по формулам G.J. Schwartz и Cockcroft-Gault. Всем детям проводилось ультразвуковое сканирование почек, у 15 детей проведено допплерографическое исследование сосудов почек. Неоднократно исследовались клинические и биохимические анализы крови, показатели кислотно-основного состояния.

Статистическая обработка результатов исследований проводилась на ПЭВМ Pentium (R) 4 - 3,00 GHz, с использованием пакетов программ Microsoft Office - УExcel 2003Ф и Stat Soft Statistica for Windows ver. 6.0 компании SPSS Inc., с использованием параметрических и непараметрических критериев. Для сбора первичных данных был создан первичный модуль в среде программы Stat Soft Statistica.

Использовались параметры описательной статистики: математическое ожидание, стандартная ошибка, эксцесс, асимметрия, минимальное значение ряда данных, максимальное значение ряда данных. Для оценки вариационных рядов количественных показателей рассчитывалось среднее арифметическое наблюдаемой переменной (М), стандартная ошибка среднего арифметического (m), среднее квадратическое отклонение (). В таблицах и рисунках значения по группам представлены как среднее стандартная ошибка среднего (М m).

Парный двухвыборочный t-тест Стьюдента использовался для проверки гипотезы о различии средних для двух выборок данных. Для анализа качественных признаков использовался двусторонний точный критерий Фишера.

Для всех видов анализа проводилась оценка репрезентативности полученных результатов. При проверке статистических гипотез значимыми считались значения р от <0,05.

Связи между показателями выявлялись корреляционным анализом по методу Пирсона и Спирмэна, а также различными регрессионными моделями.

Для определения прогностических критериев развития и прогрессирования ДН у детей с СД 1 типа, нами проводился анализ 24 показателей анамнеза жизни, заболевания и течения диабета с применением методов ANOVA (однофакторный параметрический дисперсионный анализ) и MANOVA (многофакторный параметрический дисперсионный анализ). Нами высчитывался процент статистической значимости по группам, стандартная ошибка вычислений, Durbin-Watson-тест. После указанных манипуляций определялась статистическая значимость влияния каждого признака в отдельности на показатели, имеющие значение для развития ДН - протеинурию, САД, ДАД и креатинин крови за весь период наблюдения. Достоверным считалось влияние признака, если значение p-value в его случае было ниже 0,05, соответственно доверительный интервал (ДИ) - 95% и более.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По полу дети делились следующим образом: 93 мальчика и 93 девочки. Возраст детей колебался от 4,08 до 18,0 лет, в среднем он составил 13,812,85 лет. Стаж СД 1 типа от впервые выявленного до 16 лет, средняя продолжительность болезни - 4,943,27 лет.