На правах рукописи

БАССЭ ДАРЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ И КОГНИТИВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.13 Ц Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор

медицинских наук, профессор

Гусев Евгений Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Максимова Марина Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор

Савин Алексей Алексеевич

Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова

Защита состоится л21 сентября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан л16 июня 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, профессор Л.В. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) является одним из важных факторов риска развития сосудистой патологии головного мозга. Для пациентов с СД 2 типа характерно повышение вероятности возникновения ишемического инсульта, широкое распространение хронических форм расстройств мозгового кровообращения (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001Vermeer S. E., Koudstaal P. J. et al, 2002). Исследования последних лет предоставляют сведения о достоверной связи между наличием СД 2 типа и риском возникновения сосудистой деменции (Biessels, G.J., Staekenborg, S., et al, 2006; Peila, R., Rodrguez, B.L., Launer, L.J., 2002).

Проблема деменции в современной медицине становится одной из наиболее актуальных на сегодняшний день, что связано с выраженным ухудшением качества жизни пациентов, страдающих этим заболеванием, их инвалидизацией. Немаловажным является и экономическая составляющая проблемы.

В последние годы большой интерес вызывают ранние, додементные нарушения - легкие или умеренные когнитивные расстройства (УКР; mild cognitive impairment) (Peterson RS., Touchon J., 2005). Клиническая значимость этих расстройств определяется повышенным риском развития деменции (Ritchie K., et al, 2001; Shankle WR., 2005).

Учитывая, что при СД 2 типа отмечается повышенный риск развития микро- и макрососудистых осложнений, а также имеются дисметаболические расстройства (гипергликемия и инсулинорезистентность), которые могут являться независимыми факторами риска развития когнитивной дисфункции (Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, et al, 2006), изучение ранних проявлений сосудистой мозговой недостаточности у этого контингента больных представляет особую значимость.

Несмотря на активное изучение роли СД 2 типа в развитии когнитивных нарушений, в рамках этой проблемы остается множество вопросов. Недостаточно изучена роль когнитивных расстройств как симптомов поражения головного мозга у пациентов, страдающих СД 2 типа. В отечественной литературе отсутствуют комплексные исследования, посвященные качественному и количественному нейропсихологическому анализу семиотики когнитивных расстройств, не достигающих степени деменции, при СД 2 типа. Не выработано единого мнения о факторах, влияющих на развитие когнитивной дисфункции при СД 2 типа.

Актуальность проблемы определяется также вопросами лечения пациентов с СД 2 типа. Адекватный контроль уровня глюкозы в крови обладает выраженным защитным действием в отношении развития микроангиопатии. Однако вероятность макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа остается высокой даже при адекватной коррекции углеводного обмена (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998). Поэтому поиск возможных путей медикаментозного лечения когнитивных нарушений и предупреждения прогрессирования сосудистых, метаболических поражений головного мозга у больных СД 2 типа является важной задачей.

Цель исследования

Изучение неврологических и когнитивных проявлений хронических расстройств мозгового кровообращения у больных СД 2 типа.

Задачи исследования

1. Изучить проявления хронической сосудистой мозговой патологии у пациентов с различной длительностью СД 2 типа на основании клинико-неврологического и нейропсихологического исследований.
2. Оценить влияние факторов - возраста, уровня артериального давления, выраженности атеросклероза, инсулинорезистентности, гипергликемии - на состояние когнитивных функций у этих больных.
3. Изучить состояние вещества головного мозга по данным полуколичественной оценки МРТ и оценить связь выявленных изменений с нарушением когнитивных функций у больных СД 2 типа.
4. Выявить связь клинико-неврологических и нейровизуализационных проявлений хронического сосудистого поражения головного мозга у больных СД 2 типа с концентрациями молекул клеточной адгезии, сосудистой адгезии, Е-селектина, hs-CРБ, фибриногена в сыворотке крови.
5. Изучить значимость содержания аутоантител к нейронспецифическим белкам (глиальному фибриллярному кислому белку, глияспецифическому белку S-100) у больных СД 2 типа и оценить их связь с выраженностью когнитивных нарушений.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка додементных когнитивных расстройств у пациентов с СД 2 типа без выраженного очагового неврологического дефицита. Изучена роль таких факторов как возраст, повышение АД, длительность АГ, липидные и метаболические нарушения на возникновение когнитивной дисфункции при СД 2 типа.

Установлено, что когнитивные нарушения представляют наиболее ранний признак хронического сосудистого поражения головного мозга при СД 2 типа. Выявлена высокая частота когнитивных расстройств у пациентов с длительным течением заболевания.

Проведена оценка связи когнитивных нарушений с изменениями вещества головного мозга по данным МРТ. Изучено влияние длительности течения диабета, сосудистых факторов и метаболических расстройств на выраженность диффузных изменений белого вещества головного мозга по данным МРТ. Установлена связь между выраженностью перивентрикулярного лейкоареоза и длительностью СД 2 типа.

Впервые изучена роль молекул адгезии, hs-CРБ, фибриногена, наличия мозгоспецифических аутоантител в сыворотке крови в качестве биохимических маркеров сосудистого поражения вещества головного мозга при СД 2 типа.

Практическая значимость

Выявленные клинические особенности хронического сосудистого поражения головного мозга при СД 2 типа позволяют обратить внимание врачей неврологов и эндокринологов на повышенный риск возникновения у больных с диабетом когнитивных расстройств. Это делает необходимым проведение эффективной диагностики когнитивной дисфункции на стадии додементных расстройств для адекватной профилактики развития тяжелого когнитивного дефицита у пациентов с СД 2 типа. Использованные в работе шкалы и тесты могут применяться с целью ранней диагностики когнитивных нарушений при проведении нейропсихологического тестирования.

Изучение роли молекул адгезии, hs-CРБ, фибриногена, мозгоспецифических аутоантител в сыворотке крови в качестве возможных биохимических маркеров сосудистого поражения головного мозга при СД 2 типа является важным для разработки методов лабораторной диагностики хронической сосудистой мозговой патологии.

Уточнение факторов патогенеза поражения головного мозга и развития когнитивных нарушений у пациентов с СД 2 типа имеет значение в разработке вопросов лечения. Выявление патогенетической роли ряда сосудистых факторов риска в развитии когнитивной дисфункции при СД 2 типа делает обоснованным применение сосудистых препаратов у данного контингента пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Клиническая картина хронической сосудистой мозговой патологии у больных СД 2 типа без инсульта в анамнезе характеризуется жалобами неврологического и когнитивного характера на ухудшение памяти, рассеянность, трудности подбора слов в разговоре, утомляемость; минимальной очаговой неврологической симптоматикой в виде рефлексов орального автоматизма и вестибулярно-атактических расстройств и негрубой когнитивной дисфункцией.
2. Когнитивные нарушения у пациентов с СД 2 типа с признаками хронических расстройств мозгового кровообращения заключаются в ослаблении внимания, снижении темпа психической и речевой активности, нарушении зрительно-пространственных функций и вторичных нарушений памяти. Данные расстройства укладываются в рамки легких когнитивных расстройств нейродинамического характера. Их нарастание при увеличении длительности СД 2 типа происходит независимо от возраста, длительности АГ и показателей липидных нарушений.
3. Наличие СД 2 типа ассоциировано с большой частотой выявления диффузного поражения белого вещества головного мозга. Наиболее выраженные изменения отмечаются в области перивентрикулярного белого вещества в виде лейкоареоза и расширения периваскулярных пространств. Прогрессирование поражения белого вещества головного мозга в перивентрикулярных областях у больных с СД 2 типа ассоциировано со снижением темпа психической активности и концентрации внимания.
4. Выраженность изменений в веществе головного мозга нарастает с возрастом. Наряду с этим, на состояние мозгового вещества при СД 2 типа оказывают влияние сосудистые факторы (артериальная гипертензия) и метаболические нарушения (хроническая гипергликемия). В патогенезе поражения головного мозга при СД 2 типа определенную роль играет развитие эндотелиальной дисфункции.
5. Повышение концентрации молекул сосудистой адгезии может использоваться в качестве биохимического маркера хронического сосудистого поражения головного мозга у пациентов с СД 2 типа.
6. Выраженность диффузного поражения белого вещества головного мозга (субкортикальный, перивентрикулярный лейкоареоз, РПВ) ассоциирована с повышением концентрации аутоантител к глияспецифическому белку S-100.

Внедрение результатов работы

Предложенные рекомендации по ранней диагностики когнитивной дисфункции у пациентов с СД 2 типа с признаками хронических расстройств мозгового кровообращения применяются в работе неврологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №12 г. Москвы. Полученные результаты работы используются для преподавания студентам, ординаторам, аспирантам.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ и сотрудников отделений № 12 и 13 ГКБ № 1 от 14.04.2009 г.

Публикации по теме диссертации:

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе, 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых ВАК.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, корреляционного анализа, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего ссылки на 53 отечественных и 287 зарубежных источника. Работа содержит 34 таблицы, 3 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных

Было обследовано 102 пациента с СД 2 типа в возрасте от 46 до 77 лет (средний возраст 617 лет), среди них 26 мужчин, 76 женщин (основная группа) и 21 пациент без диабета, в возрасте от 51 до 70 лет (в среднем 606 лет), среди них 5 мужчин, 16 женщин (группа сравнения). Длительность течения заболевания (СД 2 типа) у пациентов в основной группе варьировала от 1 года до 24 лет. Пациенты обеих групп имели высшее образование. Группы были сопоставимы между собой по возрасту и гендерному составу.

Из исследования исключались больные с перенесенным инсультом, деменцией (суммарный балл менее 24 баллов), терминальной стадией соматических заболеваний, полиорганной недостаточностью, воспалительными и травматическими поражениями и новообразованиями ЦНС, психическими заболеваниями, исключающими возможность оценки когнитивных функций, выраженными эмоциональными и поведенческими расстройствами (депрессия, тревога).

Методы исследования

Всем больным было проведено комплексное клинико-неврологическое, нейропсихологическое, лабораторное и инструментальное обследование на базе неврологических отделений ГКБ №1 и отделений ФГУ ЭНЦ.

Клиническо-неврологическое исследование включало структурированный сбор жалоб, анамнестических сведений, осмотр, исследование неврологического статуса.

абораторные исследования. Биохимический анализ крови проводился на биохимическом анализаторе Hitachi (лBoehring Mannheim, Германия) энзиматическим методом по стандартным методикам с использование реагентов производителя. Уровень гликированного гемоглобина HbA1с определялся иммунотурбометрическим методом.

Определение высокочувствительного С-реактивного белка (hs-СРБ) проводилось твердофазным иммуноферментным методом с использованием латексных систем с помощью наборов Roshe Diagnostics на аппарате Hitachi (лBoehring Mannheim, Германия) по методике производителя. Уровень фибриногена оценивали с помощью анализатора гемокоагуляции STA Compact (Diagnostica STAGO, Франция).

Количественное определение уровня молекул адгезии и растворимой формы Е-селектина проводилось методом ELISA с использованием диагностических наборов Human sICAM (BSM2010, Human sE-selection (BMS 205), Human sVCAM-1 (BMS232) (лBender MedSystems) по методике производителя.