 Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по разным специальностям
На правах рукописи МАЖИДОВ АЛИ ИБРАГИМОВИЧ КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМЫ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ 14. 00. 05 Цвнутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Махачкала-2008 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Дагестанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Маммаев Сулейман Нураттинович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Тюрин Владимир Петрович, Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова Росздрава доктор медицинских наук, профессор Калинин Андрей Викторович Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет Защита состоится: л5 марта 2008 г. в 14 00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.123.01 105203, Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, стр.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института усовершенствования врачей ФГУ Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова Росздрава Автореферат разослан л 2008 г. Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ФГУ НМХ - им. Н.И. Пирогова Росздрава доктор медицинских наук, профессор С.А. Матвеев ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы В последние годы все больше внимание различных специалистов привлекает проблема неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Становится все более очевидной ее актуальность, что определяется широким распространением данного заболевания, сложностью патогенеза, недостаточной эффективностью проводимого лечения и тяжестью осложнений, в том числе цирроза печени (Богомолов П.О.и соавт., 2003; Буеверов А.О., Маевская М.В., 2003; Ивашкин В.Т и соавт., 2000; Хазанов А.И., 2005; Van Hoek B., 2004). НАСГ одна из форм неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая включает помимо него и жировую дистрофию печени [2, 187]. НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, сахарным диабетом 2 типа и гиперлипидемией [Дедов И.И и соавт., 2004; Marceau P., 1998; Marchesini G., 1999). У 75% больных НАЖБП имеется сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе, у 20-80% -гиперлипидемия (Angulo P., 2002; Caldwell SH. et al., 1999; Poonawala A., 2000). Максимальный риск развития НАЖБП отмечается у лиц с метаболическим синдромом. Распространенность НАЖБП в Северной Америке, Европе и Японии достигает 10-40% и имеет тенденцию к росту (Baskin ML. et al., 2005; Lui L. et al., 2004; Ludwig J. et al., 1997; Rennie KL. et al., 2005; Yumuk VD., 2005). Увеличение распространенности НАЖБП в развитых странах связывают с лэпидемией ожирения. В США на долю НАЖБП приходится 69% всех заболеваний печени. В России НАЖБП предположительно страдают около 2/3 больных сахарным диабетом 2 типа (Богомолов П.О.и соавт., 2003; Marceau P., 1998; Tolman KG. et al., 2004). Прогностическая значимость НАЖБП неоднозначна - жировая дистрофия характеризуется благоприятным течением с минимальным риском формирования фиброза печени. Риск формирования цирроза печени при НАСГ остаётся неизвестным, в тоже время полагают, что до 25% криптогенных циррозов печени являются следствием НАСГ (Ивашкин В.Т и соавт., 2000; Хазанов А.И., 2005; Angulo P. Et al., 1999; Caldwell SH. et al., 1999; Kuntz E., 1999). Одним из патогенетических процессов, ведущих к развитию стеатогепатита является локсидативный стресс, запускающий процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Продукты ПОЛ (альдегиды) способны повреждать мембраны гепатоцитов, активировать звездчатые клетки печени с развитием воспаления и фиброза (Niemela O. et al., 1999; Pessayre D. et al., 2002). Но вместе с тем, у многих больных стеатоз печени никогда не прогрессирует до стадии воспалительно-некротических изменений и фиброза. Это позволяет предполагать, что для развития НАСГ требуется действие других факторов, разобщающих окисление и фосфорилирование, способствующих образованию реактивных форм кислорода (РФК) (Angulo P., 2002; Pessayre D. et al., 2002). Одними их таких факторов считается повышенная продукция цитокинов иммунокомпетентными клетками. Цитокины представляют собой гормоноподобные белки, выполняющие функцию медиаторов межклеточных взаимодействий в иммунном ответе, репарации ткани, гемопоэзе (Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Грачева Л.А., 1996; Roitt I. et al., 1998). Многочисленные экспериментальные данные и единичные клинические работы свидетельствуют о том, что провоспалительные и противовоспалительные цитокины, секретируемые преимущественно клетками макрофагальной системы и звездчатыми клетками интерлейкин -1 (IL-1), IL-6, туморнекротизирующий фактор (TNF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста, трансформирующий фактор роста, вовлечены в контроль процессов повреждения, воспаления и репарации печени (Гейвандова Н.И., 2001; Ковальчук Л.В., 1997; Маммаев С.Н., 2002; Blazejewski S. et al., 1995; Friedman L.S., 1998; Kimura K. et al., 1999; Maher J.J. 1999; Taub R. et al., 1999; Yamada Y. et al., 1998). В силу функциональных особенностей клеток-продуцентов и кинетики данных белков, повышенная продукция основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов может сопровождаться уловимым повышением их концентрации в сыворотке крови (Roitt I. et al., 1998). Анализ современной литературы показывает, что основная масса исследований направлена на изучение патогенетических процессов in vitro, тогда как клиническому изучению роли процессов ПОЛ и дисфункции системы цитокинов в развитии стеатогепатита уделяется недостаточное значение (Буеверов А.О., 2002; Ивашкин В.Т., 1998, 2000; Хазанов А.И., 2004, 2005; Angulo P., 2002; Cayon A. et al., 2003; Farinati F. et al., 2002; Pessayre D. et al., 2003; Pera N. et al., 1999). Цель исследования Оценить клиническую информативность характеристики продуктов перекисного окисления липидов и системы цитокинов сыворотки крови у больных неалкогольным стеатогепатитом. Задачи исследования
Научная новизна работы Впервые на большом клиническом материале изучено состояние процессов ПОЛ, антиоксидантной защиты и системы цитокинов у больных НАСГ. Установлено, что система ПОЛ и цитокинов сыворотки крови активизирована, и представляют ценную информацию для уточнения иммунопатогенеза НАСГ. Доказано, что высокие показатели МДА и снижение АОА сыворотки крови отражают усиление процессов ПОЛ на фоне низкой антиоксидантной защиты организма у больных НАСГ. Достоверно высокий уровень TNF-, INF- и низкий IL-4 в сыворотке крови указывает на сдвиг в продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками в сторону провоспалительных. Показано, что уровень МДА, АОА и провоспалительных цитокинов сыворотки крови имеют достоверную связь с основными клинико-лабораторными и морфологическими характеристиками НАСГ, определяющими активность и стадию заболевания. Выявлена достоверная связь уровня МДА, АОА, с одной стороны, и провоспалительных цитокинов сыворотки крови, с другой у исследованных больных НАСГ, что отражает взаимопотенциирующее действие продуктов ПОЛ, АОА и системы цитокинов при развитии стеатогепатита. Практическая значимость работы Оценка показателей продуктов ПОЛ, АОА и системы цитокинов на основе определения МДА, TNF-, INF- в сыворотке крови может служить дополнительным критерием для характеристики НАСГ. Связи продуктов ПОЛ, АОА и провоспалительных цитокинов с клиническими, лабораторными, морфологическими показателями больных НАСГ могут помочь в разработке дополнительных диагностических критериев. Показано, что уровень АОА сыворотки крови имеет обратную достоверную связь со стадией фиброза больных НАСГ, что может служить информативным критерием для косвенной оценки фиброза печени (при наличии противопоказаний к проведению биопсии печени). Результаты данной работы, свидетельствующие об усилении процессов ПОЛ, снижении АОА, повышении сывороточной концентрации цитокинов у больных НАСГ, могут служить основой для разработки антиоксидантной, антицитокиновой стратегии в терапии, так как избыточное содержание провоспалительных цитокинов, МДА в тканях ассоциируется с цитотоксическими и деструктивными эффектами. Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Изучение системы перекисного окисления липидов и цитокинов у больных НАСГ на основе исследования МДА, АОА и TNF-, INF- в сыворотке крови представляет ценную новую информацию для уточнения некоторых механизмов перехода стеатоза печени в стеатогепатит. 2. Сывороточные показатели МДА, АОА и TNF-, INF- имеют достоверную связь с основными клинико-лабораторными характеристиками больных НАСГ, что свидетельствует о патогенетической обусловленности указанных параметров и служат предпосылкой для их практического использования с целью оценки активности стеатогепатита. 3. Взаимосвязанные изменения продуктов ПОЛ, АОА и провоспалительных цитокинов у больных НАСГ служит предпосылкой для разработки антиоксидантной, антицитокиновой терапии данной категории пациентов. Внедрение в практику Основные положения диссертации и результаты исследования применяются для оценки активности стеатогепатита, прогноза и решения вопроса о тактике проводимой терапии больных НАСГ в гастроэнтерологическом, эндокринологическом, терапевтических отделениях Республиканской клинической больницы г.Махачкалы. Данные диссертационной работы используются при проведении занятий со студентами 6 курса и клиническими ординаторами на кафедре госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО Дагестанская государственная медицинская академия Росздрава. Апробация работы Материалы диссертации доложены на Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2005), Российской конференции Гепатология сегодня (Москва, 2005, 2006), на 4-й конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005), на 10-й Республиканской научно-практической конференции по гепатологии (Махачкала, 2005). Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 Дагестанской государственной медицинской академии (4 сентября 2007 г., Махачкала). Публикации По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 197 источника, в том числе 57 на русском и 140 на иностранном языках. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами, 36 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В исследование включено 110 больных НАСГ, находившихся на обследовании и лечении в гастроэнтерологическом, эндокринологическом, кардиологическом отделениях Республиканской клинической больницы, Медицинском центре Гепар (г. Махачкала) в период с 2003-2006 год. В числе обследуемых было 43 (39,1%) мужчин и 67 (60,9%) женщин в возрасте от 29 до 65 лет (средний возраст 4518 лет). Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц в возрасте от 25 до 48 лет (средний возраст 3617 лет). Мужчины составили 12 (48%) человек, женщины -13 (52%) человек, не имевших клинических признаков острых и хронических заболеваний любой природы. Пациенты обследованы по единому плану, который, в соответствии с задачами настоящего исследования, предусматривал проведение: -физикального, рутинного лабораторного и стандартных инструментальных (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия) исследований; -пункционной биопсии печени; -исследование уровня МДА и общей АОА сыворотки крови; -исследования содержания цитокинов IL-4, TNF, INF-y в сыворотке крови. Диагноз устанавливали на основании клинического и физикального обследования, результатов дополнительных исследований, диффузных изменений печени по данным УЗИ. В исследование не включались пациенты, имеющие хронический вирусный гепатит В, С, Д, злоупотребляющие алкоголем (отсутствие указаний на употребление алкоголя в дозе более 40 г чистого этанола в сутки), а также с аутоиммунными маркерами в диагностически значимом титре и с тяжелыми сопутствующими заболеваниями различной природы. Чрескожная слепая биопсия печени по методу Menghini проведена у 69 (63%) больных НАСГ. Гистологическая картина оценивалась по критериям E.Brunt (2000). Степень (градация) поражения печени определяется по выраженности некровоспалительного процесса, стадия - по интенсивности развития фиброза. Для характеристики продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли уровень МДА по реакции с тиобарбитуровой кислотой (Андреева Л.М. и соавт., 1998). Общая АОА определялась по торможению окисления МДА при инкубации модельной системы при 37 в течение 60 мин (Андреева Л.М. и соавт., 1998). Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по разным специальностям
|
