На правах рукописи

ГЛАДКОВА КРИСТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

РОЛЬ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ К ПРОГЕСТЕРОНУ

В КЛИНИКЕ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01. - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении УНаучный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощиФ в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Вера Михайловна Сидельникова

доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор Геннадий Тихонович Сухих

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор юдмила Евгеньевна Мурашко

(ФГУ УН - АГиП им. В.И. Кулакова РосмедтехнологийФ)

доктор медицинских наук,

профессор Ольга Федоровна Серова

(МОНИИАГ)

Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов.

Защита диссертации состоится л11 ноября 2008г в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ УНаучный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова РосмедтехнологийФ по адресу 117997,

г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ УНаучный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова РосмедтехнологийФ

Автореферат разослан л__ _________ 2008г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Согласно современным представлениям до 80% ранних репродуктивных потерь неясной этиологии обусловлено иммунологическими нарушениями, которые принято подразделять на аллоиммунные и аутоиммунные.

Данное исследование посвящено изучению аутоиммунных механизмов прерывания беременности и в частности антителообразования к прогестерону. Согласно данным американской школы акушеров, занимающихся иммунологией репродукции [Beer A.E., Kwak J.Y.H., 1999], аутоантитела к прогестерону играют негативную роль в генезе привычного невынашивания беременности.

Иммунологическая реакция во время беременности необходима для распознавания материнским организмом чужеродных ему антигенов плода. В результате на системном и локальном уровнях развиваются механизмы иммуносупрессии, необходимые для иммунологической защиты фетоплацентарного комплекса в течение беременности. Одновременно с этим индуцируются механизмы плацентарного иммунотрофизма, способствующие развитию трофобласта и затем плаценты. Причиной репродуктивных потерь иммунологического генеза может явиться нарушение в деятельности одного или нескольких перечисленных компонентов.

В последние годы наибольшее внимание исследователей привлечено к аутоиммунным аспектам репродуктивных потерь.

С общепринятых позиций, под аутоиммунными состояниями понимают ряд симптомов и заболеваний, возникающих вследствие неконтролируемой активности иммунных реакций, направленных против собственных структур организма. В нормальных условиях существует иммунологическая толерантность к собственным клеткам, т.к. в пре- и постнатальном периоде клеточные клоны, возникающие против собственных структур, блокируются или разрушаются. Однако при определенных условиях эта толерантность может нарушаться, что ведет к развитию патологического процесса.

Наличие аутоантител является нормальным физиологическим и жизненно-необходимым компонентом, обеспечивающим существование организма. Аутоиммунная катастрофа возникает в тех ситуациях, когда количество, эпитопная специфичность и аффинность аутоантител превышают допустимые границы.

Аутоантитела обнаруживаются при многих заболеваниях скорее как реальность, чем как причина, тем не менее, при таких заболеваниях как антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тиреоидит и др. аутоантитела играют основную патогенетическую роль. Вероятно, понимание механизмов иммунологического взаимодействия во время беременности позволит определить место и роль антителообразования к гормонам в генезе репродуктивных потерь. Считается, что на долю аутоиммунизации приходится до 22% привычного невынашивания беременности иммунного генеза [Malinowski A., Szpakowski M., Zeman K., 1997].

Научные исследования роли антител к стероидам проводились с начала 30 годов ХХ века, когда была сформулирована концепция аллергии на гормоны яичников [Bsze P., 1988]. В дальнейшем, в 70-80 годы прошлого столетия разрабатывались контрацептивные средства на основе моноклональных антипрогестероновых антител [Dalgleish A.G., Kennedy R.C.,1988, Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998]. Тем не менее, несмотря на многолетние исследования в этой области успехи создания вакцин на основе прогестерона нельзя признать обнадеживающими.

Более того, появились публикации о роли аутоантител к прогестерону в генезе предменструального синдрома, дисменореи, аутоиммунного дерматита [Rasi A., Khatami A., 2004, Baptist A.P., Baldwin J.L., 2004]. Исследования роли патологической сенсибилизации к прогестерону при привычном невынашивании беременности стали проводиться только в последние годы [Beer A.E., 1999]. При высоком уровне антител к прогестерону могут нарушаться механизмы, обеспечивающие процессы имплантации, формирования трофобласта, развития беременности.

H. Dorsam и соавт. (1997) впервые выделили антипрогестероновые антитела IgM и подробно исследовали их структуру. R.R. Roby и соавт. (2006) определяя с помощью иммуноферментного анализа антитела к прогестерону и эстрадиолу IgG, IgM и IgE, установили высокую частоту наличия аутоантител у пациенток с астмой, мигренями, дерматитом и дисменореей.

В работе A.M. Itsekson и соавт. (2007) на основании трансдермальных тестов, проведенных во II фазу менструального цикла, женщинам с самопроизвольными репродуктивными потерями в анамнезе выявлена сенсибилизация к прогестерону в 69% случаев. По мнению авторов, причинами аутосенсибилизации явились предшествующие репродуктивные потери, а также прием препаратов гестагенового ряда в анамнезе.

Таким образом, возможность как спонтанного, так и индуцированного появления аутоантител к прогестерону делает актуальной изучение проблемы влияния патологической аутосенсибилизации к этому гормону на репродуктивную функцию женщины.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является оптимизация тактики предгестационной подготовки и ведения беременности у женщин с привычными репродуктивными потерями аутоиммунного генеза с учетом сенсибилизации к прогестерону.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости аутосенсибилизации к прогестерону у пациенток с привычным невынашиванием беременности.

2. Изучить предрасполагающие факторы, приводящие к развитию сенсибилизации к прогестерону.

3. Провести анализ гинекологической заболеваемости, состояния репродуктивной системы, иммунного статуса у женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону и привычным невынашиванием беременности.

4. Разработать и оценить влияние комплексной предгестационной подготовки на иммунологические, ультразвуковые показатели у женщин с сенсибилизацией к прогестерону.

5. Изучить особенности течения беременности у женщин с сенсибилизацией к прогестерону.

6. На основании полученных результатов разработать тактику ведения беременности у женщин привычны невынашиванием беременности и сенсибилизацией к прогестерону.

Новизна исследования

Впервые проведено комплексное обследование пациенток с привычным невынашиванием беременности на наличие аутоантител к прогестерону.

Установлено, что развитию аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют самопроизвольные и искусственные прерывания беременности в анамнезе, аутоиммунные заболевания, использование в лечении препаратов прогестеронового ряда при предыдущих беременностях.

Выявлены клинические проявления аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности. Вне беременности синдром аутосенсибилизации к прогестерону характеризуется дисменореей, гипоплазией эндометрия, повышением относительного содержания лимфоцитов с фенотипом CD19+5+ в периферической крови.

Наиболее частыми осложнениями течения беременности являются гипоплазия хориона (33%) и плацентарная недостаточность (19,2%).

Полученные данные позволяют более глубоко понять генез прерывания беременности у сенсибилизированных женщин и оптимизировать комплекс мероприятий по подготовке к беременности.

Практическая значимость

Установлена целесообразность включения в алгоритм обследования у женщин с потерями беременности в анамнезе определения аутосенсибилизации к прогестерону.

На основании тщательного иммунологического обследования оптимизированы схемы лечения с учетом выявленных нарушений у каждой конкретной больной.

Разработана оптимальная предгестационная подготовка и тактика ведения беременности пациенток с аутосенсибилизацией к прогестерону, включающая использование препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона и дидрогестерона.

Определены критерии эффективности проведенного лечебного воздействия вне и вовремя беременности, включающие нормализацию иммунного, интерферонового статуса, состояния эндометрия, снижения активности аутоантител к прогестерону.

Положения, выносимые на защиту:

1. Аутосенсибилизация к прогестерону выявлена у 42% женщин с привычными репродуктивными потерями и, возможно, является одним из факторов, приводящих к привычному невынашиванию беременности.
2. Наличие антител к прогестерону клинически проявляется дисменореей, гипоплазией эндометрия во II фазе менструального цикла при нормальном уровне прогестерона в крови. Отмечена эффективность проведения комплексного лечения с использованием препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона, дидрогестерона и иммуномодулирующей терапии в качестве подготовки к зачатию.
3. У пациенток с аутосенсибилизацией к прогестерону отмечается развитие гипоплазии хориона в I триместре беременности и в ряде случаев плацентарной недостаточности с внутриутробной задержкой развития плода. Адекватная терапия в процессе беременности, с использованием препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона и дидрогестерона, своевременные профилактика и лечение плацентарной недостаточности позволяют добиться рождения жизнеспособных детей в 92,1% случаев.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения профилактики и лечения невынашивания беременности совместно с лабораторией клинической иммунологии 17.12.2007г и на заседании апробационной комиссии ФГУ УН - АГиП им. В.И. Кулакова РосмедтехнологийФ 24.12.2007г.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности ФГУ УНаучный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова РосмедтехнологийФ при обследовании и лечении супружеских пар с привычными потерями беременности, использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам привычного невынашивания беременности. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, изложена на 117 страницах машинописного текста (включая список литературы), работа иллюстрирована 34 таблицами, 2 диаграммами и 3 рисунками. Библиографический указатель включает 183 источников, из них 16 отечественных, 167 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Для реализации поставленных задач, с целью проведения скрининга на наличие аутосенсибилизации к прогестерону, нами было проведено обследование 260 женщин, обратившихся за консультацией в научно-поликлиническое отделение ФГУ УН - АГиП им. В.И. Кулакова РосмедтехнологийФ в течение 2004-2007 гг. по поводу привычной потери беременности. Средний возраст пациенток, включенных в исследование, составил 31,2+4,2 лет. Проанализированы анамнестические данные: у 205 (78,9%) женщин имело место привычное невынашивание беременности ранних сроков (2-7 самопроизвольных выкидыша и/или неразвивающихся беременностей в сроках 5-12 недель гестации); у 32 (12,3%) женщин - поздние гестационные потери при сроках 16-24 недель беременности; у 23 (8,8%) Цантенатальная гибель плода в анамнезе в сроках 24-38 недель гестации.

Результаты проведенного скрининга: сенсибилизация к прогестерону выявлена у 42% (109) женщин. В 58% (151) случаев аутоантитела к прогестерону не выявлялись.

Таблица 1

Результаты скрининга на наличие аутосенсибилизации к прогестерону

После проведенного обследования из 260 женщин были отобраны 89 пациенток в две группы исследования.