«физиологической активности вещества»
| Вид материала | Лекция |
- Чением физиологической потребности различных видов сельскохозяйственных животных, птицы, 79.5kb.
- Чная дисциплина, возникшая на стыке психологии и физиологии, предметом ее изучения, 721.3kb.
- Контрольная работа для 10 класса по теме «Агрегатные состояния вещества», 10.46kb.
- Для подростков, материальные возможности которых ограничены, такие препараты особенно, 165.8kb.
- Урок физики в 7 классе (интеграция физика, химия) по теме: Три состояния вещества, 39.46kb.
- Ростовые вещества, химические вещества, вырабатываемые в растениях и регулирующие, 496.38kb.
- Игра -активатор «Построимся по ». Дискуссия «Что такое наркотики и псиоактивные вещества»., 62.18kb.
- Стресс вид эмоциональных состояний, который характеризуется повышенной физиологической, 78.27kb.
- Реферат Ученицы 10-б сошенко Надежды Тема: Психоактивные вещества, 60.77kb.
- Строение вещества, 360.6kb.
Рис. 11-1. Схема взаимодействия интеркаляторной молекулы
метоксипсоралена 19 с основаниями ДНКпри фотовозбуждении.
В синтезе метоксипсоралена 19 исходят из 2,3-дигидробензофурана (21), который получают внутримолекулярной циклизацией О-винильной группы производного диэфира пирогаллола (20), протекающей под действием перкислоты. Соединение 21 затем обрабатывают HCN в присутствии хлорида цинка и соляной кислоты, что приводит к введению формильной группы в орто-положение к свободной гидроксильной группе. Альдегид (22) далее циклоконденсируют при нагревании с уксусным ангидридом, получая дигидробензокумарин (23). Его дегидрируют палладием на угле до метоксипсоралена 19.
- Антигипертензивные вещества тетрагидропиридиновой
основой
С конца 1960-х годов в лечении болезней, связанных с высоким кровяным давлением и нарушениями в сердечно-сосудистой системы, наметились серьезные позитивные сдвиги, так как в это время на фармацевтическом рынке появились первые представители блокаторов кальциевых каналов. Самыми интересными из них оказались производные 1,4-дигидропиридинов, причем наиболее эффективные препараты были синтезированы в 1980-1990-х годах. К настоящему времени они составляют большой фармацевтический блок вазодилататоров и антигипертензивных средств (несколько десятков препаратов этого типа, например,
никардипин, нифедипин, фелодипин и др.). Нифедипин в 1990-м году по сумме мировых продаж всех лекарственных веществ находился на четвертом месте
(1,95 млрд долларов).
Большинство лекарственных веществ дигидропиридинового ряда получают по методу Ганча конденсацией ароматических альдегидов с ацетоуксусным эфиром и его производными в присутствии ацетата аммония. К недостаткам указанного метода относят малую селективность и низкие выходы целевых продуктов, особенно в случае получения несимметрично замещенных дигидропиридиновых эфиров.
Механизм биодействия дигидропиридинов основан на перекрывании каналов клеточной мембраны, через которые из окружающей клетку среды (где концентрация ионов кальция составляет 3.10-3 М) внутрь клетки (концентрация Ca+2 = 1.10-7 М) поступают ионы кальция, вызывающие различные биореакции и в том числе сокращение гладких мышц сосудов. Нормальный обратный отток отработавших ионов кальция против градиента концентраций обеспечивается ферментом кальций-АТФазой (кальциевым насосом, использующим энергию АТФ, получаемую по реакции: Enz + АТФ Enz-Ф + АДФ + Е). При нарушениях их обратного транспорта из клетки или при слишком интенсивном их поступлении внутрь ее, возникает гипертония, увеличивается нагрузка на сердечную мышцу, что может привести к инфаркту миокарда. Дигидропиридины (ДГП) взаимодействуют со своими рецепторами (ДГП-рецепторы), которые, по-видимому, расположены в непосредственной близости к кальциевым каналам и блокируют последние. Это приводит к резкому уменьшению поступления ионов кальция в клетку и, таким образом, к расслаблению мышцы кровяного сосуда, снижению
давления и облегчению работы сердца при ишимической болезни и инфарктах.
Рис. 12-1. Схема биотранспорта ионов кальция внутрь клетки и из неё. Указано место блокирования доступа Са (II) внутрь клетки при взаимодействии лекарственного вещества (ЛВ) с ДПГ-рецептором (пояснения в тексте). ИК- ионоформный канал (см. рис. 12-2).
Не так давно обнаружено, что -гидроксимасляная кислота присутствует в виде природного стереорегуляторного полиэфира (полиБОМК) в плазме крови человека. Оказалось, что этот полиэфир входит также в состав мембранных каналов, служащих для биотранспорта ионов кальция через клеточные мембраны. Поли БОМК совместно с полифосфатом образует двуспиральный комплекс, пронизывающий липидную мембрану. Спираль неорганического полифосфата расположена внутри спирали органического полиэфира. Причем липофильные метильные группы последнего ориентированы наружу, а полярные С=О и С-О-С группы - внутрь. Ионы кальция связаны с полифосфатом и координируют со сложноэфирными группами органического полимера. При ферментативном гидролизе полифосфата ионы кальция могут поступатьво внутриклеточную цитоплазму, где в качестве вторичного сигнала вызывают соответствующие биохимические реакции. Установление строения ионоформного канала позволяет приступить к синтезу новой нруппы лекарственных веществ - биомиметиков полиБОМК.
Рис. 12-2. Схема ионоформного канала для транспорта ионов кальция через клеточную мембрану (полиБОМК - поли--оксимасляная кислота).
Недавно при поиске более эффективных антигипертензивных средств в ряду производных 1,4-дигидропиридина неожиданно было открыто новейшее нейропротекторное лекарственное вещество цереброкраст. Он действительно
обладает высоким сродством к ДГП-рецепторам, но основным эффектом цереброкраста оказалось усиление функций головного мозга. Он проявляет ноотропное действие, улучшая познавательные способности и память, а также нейропротекторную активность (корректируя возрастные, антигипоксические и антиалкогольные нарушения в нейронах).
Лекция 10
-
Содержание