Тезисы докладов
| Вид материала | Тезисы |
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Тезисы докладов, 1225.64kb.
- Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
- «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
- Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
- Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
- Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
- Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.
ПРЕКЛИНИЧЕСКАЯ СТАДИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: КОМПЕНСАТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ
Р.Р.Нигматуллина1),2), Т.С.Федосеева2), С.Н.Земскова2), А.Е.Медведев3), О.А.Бунеева3), Г.Р.Хакимова4), Е.А.Козина 4)
1)Казанский институт биофизики и биохимии КазНЦ РАН, Казань; 2)Казанский государственный медицинский университет; 3)НИИ биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича РАМН, Москва; 4)Институт биологии развития им. Н.К.Кольцова РАН, Москва
Цель работы: изучение адренергической регуляции сокра-тимости миокарда, концентраций адреналина, норадреналина, дофамина в плазме крови и левом желудочке и развития компенсаторных механизмов в мозге у мышей в моделях досимптомной (ДСП) и ранней симптомной стадий паркинсонизма (РССП). Модель досимптомной стадии паркинсонизма – через две недели после двукратного введения МФТП в дозе 12 мг/кг веса; модель ранней симптомной стадии паркинсонизма – через две недели после четырехкратного введения МФТП в дозе 12 мг/кг веса (Угрюмов М.В. и др., 2009). Исследование проведено на мышах-самцах линии С57BL/6 в возрасте 2,5-3 месяца, весом 22–26 г.
Результаты: В ДСП в плазме крови концентрация дофамина снижается на 28 % (р < 0,05), не изменяются концентрации адреналина (Адр), норадреналина (НА). При переходе от ДСП к РССП концентрация НА увеличивается на 46 %, Адр на 44 % и дофамина в три раза. В миокарде левого желудочка (ЛЖ) в ДСП наблюдается снижение концентрации НА, а в РССП – увеличение, концентрации Адр и дофамина в миокарде ЛЖ не изменяются. Сила сокращений ЛЖ в ДСП существенно не изменяется, однако на Гис-тологических срезах выявляется миолиз отдельных кардиомио-цитов. В РССП происходит снижение массы ЛЖ на 19 % по сравне-нию с контролем. Реакция силы сокращения ЛЖ на норадреналин в ДСП повышается, что может быть следствием снижения концент-рации НА в миокарде. Однако в РССП НА вызывает снижение силы сокращений ЛЖ на 25-60 % в зависимости от концентрации. Эти результаты свидетельствуют о существенном нарушении в адренергической регуляции сократимости миокарда при переходе от досимптомной к ранней симптомной стадии паркинсонизма.
В ДСП в стриатуме и черной субстанции обнаружено снижение уровня мРНК МАО Б, а в черной субстанции отмечено практически четырехкратное снижение уровня мРНК МАО А (p<0,01) и двукратное увеличение уровня мРНК МАО А в стриатуме (p<0,001). Активность МАО Б в стриатуме на 33 % ниже (р<0,05) по сравнению с контролем, в черной субстанции статистически значимых изменений активности МАО Б не отмечено. Активность МАО А в обоих исследованных отделах существенно не изменялась. В РССП основные изменения были отмечены в стриатуме. Так, уровень мРНК МАО Б был более чем в 7 раз ниже, чем в контроле (p<0,01). При этом снижение активности МАО Б было незначительным (и не достигало уровня статистической значимости). В то же время в стриатуме отмечено существенное, более чем полуторократное увеличение активности МАО А (p<0,05) при отсутствии статистически значимых сдвигов в уровне мРНК этого фермента. В черной субстанции четырехкратное введение МФТП не вызывало столь значимых сдвигов.
Полученные результаты свидетельствуют о сложных нарушени-ях в экспрессии и активности моноаминоксидаз черной субстанции и стриатума, происходящих в ДСП и РССП, индуцированной у мышей введением нейротоксина МФТП. Увеличение активности МАО А, обнаруженное в РССП, свидетельствует о необходимости включения ингибиторов активности этого фермента в терапев-тические схемы лечения этого заболевания. Как следует из наших результатов, терапия селективными ингибиторами МАО А будет воздействовать на одно из патогенетических звеньев, способствующих истощению эндогенного дофамина, а не только как терапия депрессивных состояний, сопровождающих БП.
ИССЛЕДОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ЗАЩИТНЫХ СИСТЕМ КЛЕТКИ ПРИ СИСТЕМНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ СИНДРОМЕ И СЕПСИСЕ
У МЫШЕЙ. ПОИСК НОВЫХ НАПРАВЛЕНИЙ ЛЕЧЕНИЯ
Е.Г.Новоселова1),О.В.Глушкова1), С.М.Лунин1), М.О.Хренов1), Т.В.Новоселова1), С.Б.Парфенюк1), С.А.Соодаева2)
1)УРАН Институт биофизики клетки, Пущино,
2)ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА РФ, Москва
Очевидно, что изучение механизмов ответа клетки на бактерии-альные токсины целесообразно проводить с использованием совре-менных представлений о роли ряда каскадов внутриклеточной сигнализации в формировании резистентности клеток к повре-ждающим агентам. Среди этих каскадов в первую очередь следует исследовать путь активации NF-κB, а также стресс-активируемой протеинкиназы SAPK/JNK, которая активируется многими типами экстраклеточных сигналов. Кроме того, актуально исследовать пути активации рецептора TLR4, ответственного за связывание эндотоксина с клеткой-мишенью. Наконец, очень важно провести поиск подходов для снижения последствий действия токсических факторов на клетку. В этом плане представляются актуальными исследования закономерностей функционирования защитных систем клетки, учитывая общее состояние цитокиновой сети (продукция про- и антивоспалительных цитокинов), уровень экспрессии белков теплового шока БТШ70 и БТШ90, и уровня активации каскадов сигнальной трансдукции NF-κB, SAPK/JNK и TLR4 при действии бактериальных токсинов, включая ингибиторы отдельных участков путей сигнализации.
Исследовали закономерности воздействия in vitro (на клетках RAW 264.7) двух ингибиторов активации сигнального каскада TLR4 на уровень провоспалительного ответа клетки в условиях действия липополисахарида (ЛПС) из E. coli путем оценки продукции цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-γ), белков теплового шока БТШ72 и БТШ90, оксида азота, а также оценивали эффект снижения активации сигнальных каскадов NF-κB и SAPK/JNK. Использовали специфические ингибиторы рецептора TLR4, при этом один из них CLI-095, известный также как TAK-242, представляет собой новый метаболит циклогексена, который избирательно ингибирует сигнальный каскад TLR4, подавляя продукцию оксида азота и провопалительных цитокинов. Он действует исключительно через внутриклеточный домен транс-мембранного рецептора, не затрагивая его внеклеточный домен. Другой ингибитор TLR4 рецептора, Oxpapc, представляет собой смесь окисленных фосфолипидов, содержащую фрагментиро-ванные или полноцепочечные окисленные sn-2 остатки. Этот ингибитор отличается тем, что он взаимодействует с липидной частью бактериальных токсинов, блокируя активность TLR4.
Показали, что при воздействии на клетки бактериального токсина наблюдается ожидаемое увеличение продукции ФНО-, при этом, заблокировав рецептор TLR4 с использованием CLI-095 (1-й ингибитор), установили достоверное снижение продукции данного цитокина примерно в 2 раза. Интересно, что при использовании ингибитора OxPAPC наблюдали почти полное блокирование продукции ФНО-, что подтверждает тот факт, что ЛПС способен вызывать повышение продукции провоспалительных цитокинов не только через TLR4, но и через TLR2. Кроме того, оба ингибитора подавляли активность сигнальных каскадов NF-κB и SAPK/JNK, оказывая защитное действие на клетки RAW 264.7.
Таким образом, доказана эффективность блокирования экспрес-сии рецептора TLR4 в условиях токсического стресса путем приме-нения ингибиторов как экстраклеточного, так и внутриклеточного доменов этого трансмембранного рецептора. В перспективе целесо-образно исследовать антивоспалительную эффективность ингибито-ров разных ступеней каскада сигнализации NF-κВ и SAPK/JNK.