Geum.ru

Тезисы докладов

Вид материалаТезисы

Содержание


Использование полиморфных маркеров днк для изучения, диагностики и прогнозирования индивидуальных реакций больных раком яичников
Подобный материал:
1   ...   20   21   22   23   24   25   26   27   ...   96

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ДНК ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ НА ХИМИОТЕРАПИЮ ЦИСПЛАТИНОМ

С.А.Лимборская1), А.В.Хрунин1), Д.В.Хохрин1), А.А.Моисеев2), В.А.Горбунова2), Ф.Г.Иванова3)



1)Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН, Москва

2)Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина РАМН, Москва

3) ГУ Якутский Республиканский онкологический диспансер, Якутск


Соединения платины (II) до сих пор остаются одними из наиболее активных цистостатиков и входят в схемы химиотерапии многих злокачественных новообразований. При этом больные азиатского происхождения (японцы, китайцы и др.) являются более чувствительными, в сравнении с европеоидами, к токсическому действию препаратов платины. С использованием ДНК микрочипов на основе APEX-технологии нами проведено исследование взаимосвязи между полиморфизмом более 100 генов (гены метаболизма ксенобиотиков, гены системы репарации ДНК, а также ряд генов передачи сигнала и регуляции клеточного цикла) и эффективностью и токсичностью химиотерапии на основе цисплатина (схема CP: цисплатин 100 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2) у больных раком яичников женщин из Якутии, являющихся этническими якутами – типичными представителями населения Северной Азии.

Выраженная взаимосвязь (p < 0.05) между генотипом и интервалом времени жизни больных без прогрессирования была отмечена для полиморфных локусов генов CDKN1B, EPHX1, CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1 и CASP3. Полиморфизм генов CYP1A1 и CYP1A2 был значимым также и для общей выживаемости пациентов. Корреляции с общей выживаемостью были отмечены для полиморфных локусов генов ADH2, BRCA2 и ATM. Распределение полиморфных генотипов по генам CYP1A1 и CDKN1B в группе пациентов с полными ремиссиями достоверно отличалось от наблюдаемого у остальных больных, у которых такого результата достичь не удалось. Проведенные сравнения также позволили выявить ряд статистически значимых ассоциаций между полиморфизмом отдельных генов и побочными действиями химиотерапии. В случае одного из наиболее характерных побочных действий терапии цисплатином – нефротоксичности – такими генами были GSTT1, COMT и MTHFR. Сравнение распределений генотипов в группах больных с нормальным уровнем слуха и больных, у которых в процессе лечения было зарегистрировано его ухудшение, выявил статистические значимые различия в случае полиморфных локусов генов CYP2D6, EPXH1, RAD51 и TP53BP1. Для анализировавшихся проявлений гематологической токсичности были отмечены ассоциации с полиморфизмом следующих генов: а) тромбоцитопения – CYP1B1, RAD52; б) нейтропения – LIG4, CDKN1A, PARP1; в) анемия – BARD1, RFC1. Различия в распределении полиморфных генотипов между группами в зависимости от тяжести рвоты выявлено для генов ADH2, LIG4, NBS1 и CYP2E1. Для нейротоксичности отмечены корреляции с полиморфизмом генов ATM и RFC1.

Сопоставление полученных данных с результатами аналогичного исследования, проведенного в группе больных женщин восточнославянского происхождения, не выявило общих корреляций ни по одному из тестируемых генов. Данный факт позволяет предполагать наличие этноспецифических особенностей в молекулярных механизмах реакций, определяющих чувствительность пациентов к химиотерапевтическому воздействию препаратов платины, и требует их дальнейшего изучения на более широком спектре генов.

АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ПРИНЦИПИАЛЬНО НОВЫХ РАДИОТРЕЙСЕРОВ ДЛЯ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ОПУХОЛЕЙ С ПОВЫШЕННОЙ ЭКСПРЕССИЕЙ ТРАНСПОРТЕРОВ НОРЭПИНЕФРИНА МЕТОДОМ ПЭТ1

В.И.Малеев1), Ю.Н.Белоконь1), З.Т.Гугкаева1), Т.Ф.Савельева1), Е.Г.Ситникова1), В.А.Тускаев2), В.В.Орловская3), О.С.Федорова3), Р.Н.Красикова3)



1)Учреждение Российской академии наук, институт элементоорганических соединений
им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН), Москва

2)Московский Государственный Университет

им. М.В.Ломоносова, Москва

3)Учреждение Российской академии наук, институт мозга человека
им. Н.П.Бехтеревой РАН (ИМЧ РАН), С.-Петербург


В результате выполнения проекта впервые разработана химическая стратегия получения нового радиотрейсера – 3-(2-[18F]фтор-4,5-дигидроксифенил)серина (L-трео-6-[18F]FDOPS), фто-рированного аналога L-threo-3,4-дигидроксифенилсерина (L-DOPS), предшественника в синтезе норэпинефрина. L-трео-6-[18F]FDOPS, содержащий короткоживущий радиоактивный изотоп фтора-18 (T1/2 110 мин.), является перспективным агентом для ПЭТ диагностики опухолей с повышенной экспрессией транспортеров норэпинэфрина (феохромоцитом, нейробластом) и выявления дисфункции симпатической системы сердца, где норэпинефрин является основным нейромедиатором. В ходе проекта разработан метод получения двух энантиомеров: L-трео-6-[18F]FDOPS и D-эритро-6-[18F]FDOPS; предложены механизмы, определяющие их взаимо-превращение на стадии реакции конденсации. Продолжаются работы по подбору условий, обеспечивающих преимущественное образование целевого L-трео изомера, и разработке метода его выделения из реакционной смеси с помощью полупрепаративной ВЭЖХ. Для получения клинически значимых доз L-трео-6-[18F]FDOPS и проведения последующих доклинических испытаний разрабатывается автоматизированная технология синтеза. Важным этапом проекта явилась разработка нового метода получения (2R,3S)-2-амино-3-(2-фтор-4,5-дигидроксифенил)-3-гидроксипропи-оновой кислоты (L-трео-6-FDOPS), содержащего стабильный изотоп фтор-19, в качестве хроматографического стандарта для идентификации меченого аналога. Ввиду наличия у 6-[18F]FDOPS четырех стереоизомеров задача получения целевого трео-изомера в энантиомерно чистой форме является нетривиальной, тем не менее она была успешно решена.

Второй задачей проекта была разработка метода получения как изотопно меченного, так и «холодного» 6-фтор-норадреналина. Нерадиоактивный синтез, проведённый практически в полном объеме, показал наличие серьёзных отличий в стереодифференцирующей способности классических образцов катализаторов, применяемых для асимметрического синтеза промежуточного TMS-производного целевого циангидрина. В настоящий момент проводится работа по созданию более эффективных каталитических систем, для проведения этой стадии. Стандартным катализатором являются комплексы ванадия (V) в виде ванадил иона с двухзарядным тетрадентатным хиральным лигандом, представляющим собой основание Шиффа (1R,2R)-1,2-диаминоциклогексана с 3,5-ди-трет-бутил-салициловым альдегидом. Для повышения эффективности и стереодиф-ференцирующей способности катализатора были синтезированы и изучены изоструктурные комплексы с различными противо-анионами. Данное направление модификации каталитической системы позволило повысить эффективность катализа, но стереодифференцирующая способность не изменилась. Для решения этой задачи в настоящее время синтезированы и интенсивно изучаются комплексы и на основе более стерически нагруженных замещённых (3-фенил, 3-аллил) салициловых альдегидов.