Книги по разным темам Pages:     | 1 |   ...   | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 |   ...   | 22 |

Антидепрессивный эффект тианептинапрояв­ляется быстро изатем стабилизируется при длительном приеме препарата, что определяет низкую частоту рецидивов. Это былоубедитель­но показанов многоцентровом исследовании у 380 больных с депрессией, из которых у 70% быладиагностирована большая депрессия, а у 30% выявлены дистимические расстройства.Частота эпизодов была одинаковой у 70% боль­ных, при этом в 50% случаевпредшествующее лечение антидепрессантами было неэффектив­ным. Больные в течение годаполучали тианеп-тин, причем треть из них - в качестве монотера­пии (в остальных случаях помимотианептина назначали анксиолитики и снотворные). Значи­тельное снижение общего балла пошкале MADRS наблюдали уже через 14 дней лечения (на 30% при исходной величине33), а через ме­сяцоно достигло 70% (средний балл по группе к этому времени снизился до 9).Значительно улучшились общеклинические показатели (в ча­стности, показатель тяжестисостояния) и об­щийбалл по шкале Гамильтона (HARS и HDRS). При исходно положительном эффектепрепарата рецидивы в течение первых 6 месяцев лечения зарегистрированы у 8%больных, а в течение последующих 6 месяцев постоянного приема тианептинарецидивы наблюдались лишь у 3% больных. При анализе этих резуль­татов следует учитывать данныелитературы о том, что при лечении стандартными антидепрес­сантами, такими как имипрамин ифлуоксетин, рецидивы возникают у 20-30% больных.4

Наконец, при приеме тианептина в качествемонотерапии отмечено снижение общего уров­ня тревожности, при отсутствии какого-либо седативного эффекта. Этоттерапевтический эффект развивался довольно быстро (значи­тельное улучшение наблюдалось ужепосле 7 дней приема препарата), наблюдался как при соматических, так и припсихогенных тревож­ныхрасстройствах, а по своей выраженности был близок к эффекту амитриптилина(напри­мер, наблюдалсяу пациентов, состояние кото­рых, согласно критериям FDA (Управление по контролю за качествомпищевых продуктов и лекарственных средств), позволяло включать их в клиническиеисследования по оценке эф­фективности анксиолитиков).1 Эти результаты приобретают особое значение, если учестьвза­имосвязь тревожныхрасстройств и риска са­моубийства у больных с депрессивным синдро­мом, а также сравнительно плохуюпереноси­мостьседативных средств, антидепрессантов и бензодиазепинов, особенно пожилымилюдь­ми.

Таким образом, клинические исследованияпо­казали, чтотианептин особенно эффективен при следующих состояниях: невротическая илиреактивная депрессия, депрессия, сопро­вождающаяся тревожнымирасстройствами и серьезными соматическими нарушениями, де­прессия при абстинентном синдромеу лиц, страдающих алкоголизмом (в последнем слу­чае существует риск, каксуицидальных попы­ток,так и алкогольного эксцесса).6

Таким образом, тианептин особенно показанпациентам с депрессией, у которых отмечают­ся выраженные проявления тревожности, принепереносимости психотропных препаратов (благодаря хорошей переносимости^тианепти-на, больные лучшевыполняют предписания врача, что способствует установлению хоро­ших взаимоотношений между врачом ипаци­ентом), а также убольных с выраженными не­адекватными эмоциональными иаффектив­нымиреакциями (которые могут проявляться в форменарушений личностного характера, хронической усталости, пристрастия калкого­лю илисоматических нарушений).

Фармакологические свойстватианептина

Несмотря на активность тианептина вкласси­ческихтестах,6 применяемых прискрининго-вых исследованиях антидепрессантов, некото­рые особенности фармакологическогопрофиля этого препарата дают пищу для размышлений о нейробиологическихмеханизмах аффектив­ных расстройств.

С точки зрения нейробиохимии, тианептин ли­шен некоторых свойств, характерныхдля большинства антидепрессантов.7'8

При однократном приеме тианептинизбира­тельно повышаетобратный захват серотонина нервными окончаниями и тромбоцитами жи­вотных и человека. При длительном'приеме этот эффект сохраняется, но выявляется только в некоторых отделах мозга,в частности в коре и гиппокампе. В отличие от известных антиде­прессантов, тианептин придлительном приеме не влияет на количество и сродство централь­ных рецепторов, в частности, он невызывает десенситизации бета-адренергических рецепто-

Тианептин - Я. Ollot |

Влияние кломипрамида на спойковуюактивность пирамидальных клеток гиппокампа

О Ю 20 30

Рисунок 2.

ров коры головного мозга и не снижаетколиче­ствасеротониновых 5-HTg рецепторов.

И, наконец, тианептин не обладает сродствомк рецепторам нейромедиаторов или к местам связывания моноаминов.

Тианептин особым образом изменяетэлектро­физиологические параметры центральнойнер­вной системы.После внутривенного введения тианептин не влияет на спонтаннуюактив­ность нейроноввосходящих моноаминергиче-ских путей, но повышает спонтаннуюэлектри­ческуюактивность пирамидальных клеток гиппокампа. При местном введении путемио-нофореза тианептин ускоряет восстановление функции этих клеток после блокадысеротони-ном или ГАМК (Рисунок 2). Кломипрамин, напротив, ингибирует активность серотонинер-гическихпутей и пирамидальных клеток, а также замедляет восстановление ихфункции.9 Однократноевведение тианептина не подавля­ет фазу быстрого сна (REM-сон),10 хотя это яв­ление очень часто наблюдается нафоне лече­нияантидепрессантами. Сохранность REM-сна на фоне приема тианептина былаподтвержде­на и вклинических исследованиях.

Особенности влияния тианептина наповедение животныхизучались на различных экспери­ментальных моделях, полученные при этом данные имеют большоезначение для понима­ния механизмов действия этого препарата и перспектив егоклинического применения.

• Тианептинулучшает поведенческие реак­ции,требующие направленного внимания, у кошки в ответ на изменение окружающейоб­становки или прислежении за значимым объ­ектом (мышь). Одновременная регистрация электроэнцефалограммыпозволила выявить быструю ритмическую активность в лобных и теменных зонахкоры, что считается призна­ком напряжения внимания. В тех же экспери­ментальных условиях амитриптилинвызывал у животных сонливость."

У грызунов тианептин улучшает как рабочую, так и долговременную память (запоминание и хранение информации). Это относится как кпространственной, так и к непространственной информации, но в большей степенизатрагива­ет именнопространственную память, что впол­не понятно в свете известных фактов о роли гиппокампа ворганизации пространственной памяти и о влиянии тианептина на активностьнейронов гаппокампа. Тианептин уменьшает дефицит памяти как у старых животных,так и в условиях алкогольной интоксикации.12'14 В настоящее время планируютсяклинические исследования, имеющие целью продемонстри­ровать благоприятное влияниетианептина на когнитивные функции у больных с депрессией.

• Тианептинспособствует формированию адаптационного поведения вусловиях стрес­са. В частности, у крыс препаратпредупрежда­етнарушение поведения, вызываемое стрессом или вынужденнойиммобилизацией.15Други­ми словами,тианептин ускоряет процессы адаптации, спонтанно развивающиеся в тех случаях,когда стрессорный фактор действует периодически в течение несколькихпоследова­тельныхдней. Эти результаты интересны по двум причинам. Во-первых,нейробиологиче-

Рис.2 Влияние тианептина но восстановлениенейронов после местного воздействия (микроионофорез) 5-НТ и ГАМК

•Р<0,05

•До

• Во времяО После

Влияние тианептина на спойковую активностьпирамидальных клетокгиппокампо

1 Тиовептин 1 • 0,2 мг/кг/мин •

Тианептив - Я. Ollat

ские механизмы поведенческой адаптациивключают в себя и снижение активности кор-тикотрофических путей при усилениицент­ральнойсеротонинергической передачи. Во-вторых, тианептин в этой ситуации обладает нетолько защитным, но и корригирующим действием, поскольку благоприятный эффектнаблюдается и в том случае, когда препарат вводили после действия стресса. Вэтом плане его можно сравнить с анксиолитиками и анти-депрессантами,относящимися к агонистам 5-НТ^д рецепторов, но при этом он отличается отклассических трициклических антидепрессан-тов, проявляющих в этой ситуациитолько за­щитныесвойства. Тианептин препятствует развитию так называемой приобретеннойбес­помощности,состояния, возникающего у крыс при действии постоянного и неизбежногоавер-сивного фактора (удар электрического тока).16Это влияние препарата на неконтролируемое поведениеживотных в условиях стресса может в какой-то степени отражать клиническиеэф­фекты тианептина убольных с неадекватными эмоциональными и аффективными реакциями. В настоящеевремя интенсивно изучается вли­яние тианептина на "нарушение приспособляе­мости со смешанными эмоциональнымии пове­денческимирасстройствами" (DSM-III-R).

• Тианептинснижает потребление алкоголя у крыс с выработаннойалкогольной зависимо­стью. Этот эффект избирателен и несопровож­даетсяснижением общего объема потребляе­мой жидкости или количества съедаемой пи­щи. В отличие от тианептина,ф^уоксетин сни­жаетпотребление как алкоголя," так и пищи.17 В настоящее время близится к завершению од­но из клинических исследований,посвящен­ныхприменению тианептина для профилакти­ки рецидивов у больных салкогольной зависи­мостью, недавно прекративших потребление алкоголя и не находящихсяв состоянии де­прессии. Предварительные результаты этого исследования весьмаобнадеживающие.

• Наконец,тианептин вызывает неодинако­вые эффекты, в условиях различныхэкспери­ментальныхмоделей тревожности. Он никак не проявляет себя вскрининговых тестах, обычно используемых при оценке препаратовбензодиазепинового ряда (тест конфликтной

ситуации, приподнятый крестообразныйлаби­ринт), а также невлияет на исследовательское поведение животных (заглядывание в норки) иповедение в тревожной ситуации (поведение грызунов, чувствующих запах кошки).Однако в 2 тестах выявлено анксиолитическое дейст­вие тианептина: он улучшаетсоциальное взаи­модействие у грызунов (причем этот эффект количественно отличаетсяот эффекта препара­товбензодиазепинового ряда) и уменьшает со­стояние тревожности, вызванноеотменой бен-зодиазепиновых препаратов.14 Следует еще раз подчеркнуть, что по своемуфармакологиче­скомупрофилю тианептин сходен с хорошо из­вестными антидепрессантами ианксиолитика­ми, аименно агонистами серотониновых 5-НТдд и антагонистами 5-HTg рецепторов. Приэтом анксиолитическое действие тианептина проявляется в моделях, где важнуюроль игра­етгиперактивность серотонинергической сис­темы, что закономерно ставитвопрос о воз­можностиего применения при лечении психи­ческих заболеваний, связанных с повышенной активностьюсеротонинергической системы.

В любом случае, эффективность тианептина прирасстройствах, связанных с активацией серотонинергической системы, хорошосогла­суется с даннымиоб улучшении мнестических функций под действием этого препарата.Одна­ко трудно напервый взгляд согласовать этот эффект тианептина с так называемойсерото­нинергическойконцепцией депрессии, соглас­но которой все антидепрессанты должны повы­шать эффективностьсеротонинергической трансмиссии.

Заключение

Уникальные клинические ифармакологиче­скиесвойства нового антидепрессанта тианеп­тина открывают новые горизонты влечении и диагностике психических заболеваний и явля­ются убедительным подтверждениемклассиче­ской теориипатогенеза аффективных рас­стройств. Более того, поведенческие эффекты тианептина напоминаютнам о том, что эмоци­ональные и мыслительные процессы не явля­ются независимыми и что настроенияне регу­лируется однимединственным фактором, не­достаточность или избыточность которого од­нозначным образом определяетнастроение.

ИТЕРАТУРА

1. Guelfi JD, Pichot P,Dreyfus JF. Efficacy oftianeptine in anxious depressed patients: results ofa controlled multicenter trial versus amitnpty-hne. Neuropsychobiology. 1989; 22-41-48.

2. Guelfi JD. Efficacy oftianeptine in comparativetrials versus reference antidepressants. An overview.Br J Psychiatry. 1992; 160(suppi 15): 72-75.

3. Delalleau В, Dulcire С, Le Моте P, et al. Analyse des effets laterauxde la tianeptine. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppi 2): S83-S89

4. Loo H, Ganry H Dufour H,et al. Long-term use of tianeptine in 380depressed patients.Br J Psychiatry 1992- 160 (suppi 15): 61-65

5. Loo H, Defrance R, et al. Tianeptine and anutnptyimeControlled double-blind tnal in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology 1988; 19:79-85

6. Poignant JC.Etude pharmacologiqued'un nouvel antidepresseurla tianeptine. In: Biological Psychiatry. Proceedings ofthe 3rd World Congress of Biological Psychiatry,Stockholm, 1981Elsevier/North Holland: 573-578

7. Mennini Т, Mocaer E, Garattini S. Tianeptine. aselective enhancer of sero-tonin uptake in rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1987;

336: 478-482

8. Kato G, Weltsch AF. Profil neurochiroique de latianeptine, un nouvel antidepresseur ClinNeuropharmacol. 1988; 11 (suppi 2):S44-S51.

9. Dresse A, Scuvee-Moreau JC Effectselectrophysiologiques de la tianep­tine sur 1'activite du locus coeruleus, du raphe dorsal et de1'hippocampe de rat Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppi 2): S52-S59.

10.LeJeune F,Poignant JC EEG changesinduced by tianeptine, a new anti-depressant acting preferentially on the serotoninergicsystem. 6th International Catecholamine Symposium,Jerusalem, June 14 19, 1987.

11.Delagrange P, Bouyer JJ,Montaron MF, et al. Actionof tianeptine on localization of attentionin cat. Psychopharmacology. 1990, 102:227-233.

12. Jaffard R, Mocaer E, Lebrun C, et al. Effects de latianeptine sur1'ap-prentissage et la memoire chez la souns.Amelioration de certains deficits induits par1'alcoolisation chronique et le vieillissement cerebral. Presse Med 1991; 20: 1812-1816.

13.Jaffard R, Mocaer E,Poignant JC, et al Effectsof tianeptine on spon taneous alternation, simple andconcurrent spatial discrimination learningand on alcohol-induced alternationdeficits in miceBehav Pharmacol. 1991, 2.3746.

14. File SE,Mabbutt PS. Effects of tianeptine in animal models of anxiety and on learningand memory. Drug Dev Res1991; 23: 47-56.

15. Curzon G,Kennett GA,Sarna GS, et al. The effectof tianeptine and other antidepressants on a ratmodel of depression. Br J Psychiatry 1992, 160 (suppi 15): 51-55

Pages:     | 1 |   ...   | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 |   ...   | 22 |    Книги по разным темам