Книги, научные публикации
Pages: | 1 | ... | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | ... | 21 | Оглавление Предисловие.............................................................. Авторский коллектив..................... ...
-- [ Страница 13 ] --Глава 25. ВИЧ инфекция и СПИД Глава 25. ВИЧ инфекция и СПИД Указатель описаний ЛС Ингибиторы протеаз Ампренавир Индинавир Нельфинавир Ритонавир Саквинавир 714 770 864 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Делавердин* Ифавиренц Невирапин 830 Абакавир 698 Диданозин 748 Залцитабин 757 Зидовудин 762 Ламивудин 797 Ставудин Для ВИЧ инфекции характерны медленное, прогрес сирующее течение, пестрота клинических проявле ний и неблагоприятный прогноз. К настоящему времени число ВИЧ инфицирован ных в мире превышает 30 млн., а умерших от этой инфекции Ч 6 млн. человек. Ежедневно в мире зара жается более 5 тысяч человек, что дает основание говорить о пандемии СПИДа. Лечение ВИЧ инфек ции зависит от стадии заболевания, конкретных клинических проявлений и включает собственно ан тиретровирусную терапию (АРВТ) и лечение оппор тунистических заболеваний. Современные методы лечения ВИЧ инфекции дают максимальный клинический эффект и сниже ние смертности на 40%. При этом отмечаются досто верное снижение вирусной нагрузки, увеличение продолжительности и качества жизни больных, вплоть до предполагаемого полного излечения.
Этиология Заболевание вызывают два вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): ВИЧ 1 и ВИЧ 2. Считается, что ВИЧ 1 преимущественно распространен в Европе, Америке, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке;
ВИЧ 2 Ч в Западной Африке.
Патогенез ВИЧ избирательно связывается с рецепторами лимфоцитов хелперов (СD4), инфицирует клетки, воспроизводит свою структуру с помощью этих кле ток, постепенно их разрушает и инфицирует новые. В первые месяцы после инфицирования нормальное количество клеток (800Ч1300 CD4/мкл) может сни зиться на 40Ч50%. Через шесть месяцев в результа те иммунного ответа количество вирусов стабилизи руется на индивидуальном уровне. В последующие годы происходит снижение количества CD4, при уровне клеток менее 200/мл появляются характер ные клинические признаки СПИДа. Количество ви русов (вирусная нагрузка) и количество CD4 являют ся важнейшими прогностическими факторами тече ния и исхода заболевания.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Классификация ВИЧ инфекции Имеются два подхода, один из них отража ет стадии развития инфекции: заражение вирусом ВИЧ;
первичная инфекция ВИЧ;
сероконверсия;
латентный период инфекции с наличием или отсутствием генерализованной лим фаденопатии;
стадия ранних клинических проявлений инфекции ВИЧ;
СПИД;
поздняя стадия инфекции ВИЧ. Другой подход к классификации инфек ции ВИЧ определяет стадийность процес са в зависимости от клинических прояв лений и степени нарушения функции им мунной системы по количеству CD4 кле ток: Бессимптомная инфекция/Генерализо ванная лимфаденопатия/Острая инфек ция ВИЧ Ч A1 Ч CD4 > 500/мкл (> 29%);
Ч A2 Ч 200Ч499/мкл (14Ч28%);
Ч A3 Ч < 200/мкл (< 14%). Стадия клинических проявлений (без симптомов характерных для стадий А и С) Ч B1 Ч CD4 > 500/мкл (> 29%);
Ч B2 Ч 200Ч499/мкл (14Ч28%);
Ч B3 Ч < 200/мкл (< 14%). СПИД, стадия клинических проявлений Ч С1 Ч CD4 > 500/мкл (> 29%);
Ч С2 Ч 200Ч499/мкл (14Ч28%);
Ч С3 Ч < 200/мкл (< 14%). Согласно современным представлениям пациентов стадии А3, В3, С3 относят к СПИДу на основании клинических призна ков.
Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов, легких (11%). Саркома Капоши у лиц моложе 60 лет (6%). Цитомегаловирусная инфекция, за иск лючением поражения печени, селезенки, лимфатических узлов;
цитомегалови русное поражение глаз (6%). Диссеминированный, или легочный ту беркулез (5%). Бактериальная пневмония, повторная (более двух раз в течение года) (4%). Диссеминированная инфекция Mycobac terium avium (4%). Деменция, связанная с ВИЧ (4%). Криптококкоз внелегочный (4%). Простой герпес с поражением слизистых и кожи (продолжительностью более од ного месяца) или бронхов, пневмонита, эзофагита (4%). Токсоплазмоз внутренних органов (3%). Неходжкинская В клеточная или не известного фенотипа, или гистологиче ски низкодифференцированная лим фома, или иммунобластная саркома (2,2%). Криптоспоридиоз с диареей (1,6%). Внелегочный гистоплазмоз (0,7%). Прогрессирующая множественная лей коэнцефалопатия (0,7%). Инвазивный рак шейки матки (0,3%). Кокцидиоидомикоз внелегочный (0,3%). Повторная септицемия, вызванная саль монеллами (не S. Typhi) (0,2%). Изоспориоз с диареей (более одного ме сяца) (0,1%). Внекишечный стронгилоидоз. Нокардиоз. Синдром усталости, связанный с ВИЧ.
Клинические признаки и симптомы СПИДа Пневмоцистная пневмония (28%). Нарушения, связанные с ВИЧ: потеря веса более чем на 10% в сочетании с хро нической диареей (стул более двух раз в сутки в течение более 30 суток) или хро ническая усталость с документирован ной лихорадкой (в течение более 30 су ток) (14%).
Лабораторная диагностика и контроль лечения Измерение вирусной нагрузки Измерение ВН методом RT PCR при пер вичной диагностике ВИЧ, а в отсутствии лечения Ч каждые 3Ч4 мес (табл. 67). Из мерение ВН необходимо проводить непо средственно перед началом АРВТ и через Глава 25. ВИЧ инфекция и СПИД Таблица 67. Показания для исследования вирусной нагрузки Клинические показания Информация Использование Синдром, сходный с острой инфекци ей ВИЧ Первоначальная оценка вновь диаг ностированной инфекции ВИЧ Каждые 3Ч4 мес у пациентов, не по лучающих лечения 2Ч8 нед после начала АРВТ 3Ч4 мес после начала терапии Каждые 3Ч4 мес после начала тера пии Изменение состояния пациента или достоверное снижение количества C D 44+ Т клеток Подтверждение диагноза при отрица тельном или неопределенном результате исследования антител ВИЧ Исходный уровень вирусной нагрузки Изменение вирусной нагрузки Начальная оценка эффективности препа ратов Максимальный эффект терапии Диагностика* Решение о начале или от срочке терапии Решение о начале терапии Решение о продолжении или изменении терапии Решение о продолжении или изменении терапии Продолжительность эффекта АРВТ Решение о продолжении или изменении терапии Связь изменения состояния с уровнем ВН Решение о продолжении, начале или изменении тера пии * Острое заболевание (бактериальная пневмония, туберкулез, инфекция вирусом простого герпеса, пневмоци стная пневмония и др.) и иммунизация могут вызвать повышение ВН на 2Ч4 нед;
исследование ВН в это время проводить не следует. Результаты измерения ВН подтверждаются повторным исследованием перед началом или внесением изменений в лечение.
2Ч8 недель после начала лечения. Повтор ное измерение оценивает эффективность терапии по снижению ВН (~ 1,0 log) к 2Ч8 й неделе. К 16Ч20 й неделе ВН должна уменьшиться и оказаться ниже предела разрешения метода (< 500 копий /мл). В процессе лечения исследование необходи мо повторять каждые 3Ч4 мес для оценки эффективности терапии. После 6 месяцев эффективной терапии ВН должна быть ниже 50 копий/мл. Если ВН определяется через 16Ч20 недель лечения (повторные исследования), необходимо внести измене ния в лечение. Достоверным изменением ВН считается не менее чем трехкратное (0,5 log) снижение или увеличение уровня. ВН не измеряют раньше 4 недель после любой интеркуррентной инфекции, обо стрения хронического заболевания или иммунизации.
Определение резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам Определение резистентности ВИЧ к АРВП (генотипическое исследование Ч выявление мутаций в генах, кодирующих обратную транскриптазу или протеазу, и фенотипиче ское исследование [рекомбинантное феноти пирование] Ч определяет концентрацию АРВП, подавляющую репликацию вирусов на 50% [IC50] или 90% [IC90]. При наличии 10Ч20% резистентных вирусов в популя ции эти методы могут их не обнаружить.
Лечение пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ В пользу начала лечения свидетельствуют максимальная супрессия репликации ви русов, повышение качества и продолжи тельности жизни, снижение риска резис тентности к ЛС и передачи вирусов. Аргу ментами против лечения являются суже ние спектра ЛС для дальнейшего лечения, неизвестная длительность эффективнос ти, отсутствие данных о токсичности ЛС при постоянном применении. Цель лечения Первичной целью АРВТ являются макси мальная и продолжительная супрессия Измерение количества лимфоцитов хелперов Количество CD4+ при первичной диагнос тике, а затем каждые 3Ч6 месяцев. Суще ственное уменьшение количества CD4+ со ставляет снижение более чем на 30% от нормативного абсолютного количества клеток и на 3% от относительного показа теля.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Таблица 68. Положительные и отрицательные стороны применения режимов, сочетающих препараты различных классов Описание режима Положительные стороны Отрицательные стороны Режим ВААРВТ, основанный на ИП Осложнения лекарственного взаимодействия Значительное подавление активности цитохро ма P450;
ритонавир Ч наиболее мощный инги битор, но этот эффект может быть вызван и другими ИП Влияние на лечение в будущем Сохранение ННИОТ для применения в случае не эффективности лечения. Резистентность к одно му ИП приводит к перекрестной резистентности к другим ИП Режим ВААРВТ, основанный на ННИОТ Осложнения лекарственного взаимодействия Редкое лекарственное взаимодействие по сравнению с ИП Возможность применения ИП в дальнейшем Влияние на лечение в будущем Резистентность обычно приводит к перекрест ной резистентности внутри класса ННИОТ Режим трех НИОТ (сохранение ИП и ННИОТ) Осложнения лекарственного взаимодействия Могут быть проблемы с применением обычно используемых лекарственных препаратов Влияние на лечение в будущем Возможность применения ИП и ННИОТ в даль нейшем Ограниченная перекрестная резистентность с НИОТ Доказанная клиническая, виру сологическая и иммунологиче ская эффективность Продолжительный эффект, иног да наблюдающийся даже при не полной супрессии вирусов Резистентность связана со мно жественными мутациями Подавляет два механизма реп ликации вирусов (обратная транскриптаза и протеаза) Нет побочных эффектов, связан ных с ИП Обычно легко переносится Могут быть трудности с применением препаратов и приверженностью лече нию Отдаленные побочные эффекты включают ли подистрофию*, гиперли пидемию и устойчивость к инсулину Совместимость с режи мами, использующими ИП в плане клинических исходов, неизвестна Резистентность возника ет при единичных или ог раниченных мутациях Совместимость с режи мами, включающими ИП, в отношении клинических результатов неизвестна Длительная вирусологи ческая эффективность при высокой исходной ВН мо жет быть недостаточной Проще в использовании и выше приверженность к лечению по сравнению с ИП Отсутствие побочных эффектов, характерных для ИП и ННИОТ. Резистентность к 1 НИОТ не при водит к перекрестной резис тентности внутри класса * Некоторые побочные эффекты, обычно связанные с применением ИП, такие как липодистрофия, могут быть связаны не только с использованием режимов, содержащих ИП.
ВН, восстановление или защита функции иммунной системы, улучшение качества жизни, снижение летальности и смертнос ти инфицированных ВИЧ. Высокоактивная АРВТ (ВААРВТ) при водит к повышению количества CD4+ на 100Ч200 кл/мл и более. Повышение коли чества CD4+ отражает степень супрессии вирусов, а значительное увеличение мо жет наблюдаться при неполной супрессии ВН и не указывает на плохой прогноз. Несмотря на то, что у 70Ч90% пациентов, впервые получивших АРВТ, достигается максимальное снижение ВН к 6Ч12 му ме сяцу лечения, только у 50% отмечается вы сокий уровень клинических результатов. Прогностическими факторами вирусоло гической эффективности являются: низкая исходная ВН;
высокое количество CD4+;
быстрое снижение виремии до уровня менее 50 копий/мл;
адекватный уровень АРВП в сыворотке.
Одним из путей повышения эффективнос ти лечения является рациональная замена ЛС и режимов их применения (табл. 68). Начало терапии у пациентов с бессимптомной ВИЧ Лечение должно вызывать максимальную супрессию вирусов. В таблице 69 пред ставлены рекомендации по началу и режи му лечения. Любой пациент с количеством CD4+ < 500/мл и ВН > 30 000 (RT PCR) ко пии/мл плазмы нуждается в лечении. Подходы Агрессивный Ч у большинства пациентов с ранней инфекцией. Всем пациентам с ко личеством CD4+ < 500/мкл следует начи нать лечение до иммуносупрессии точно так же, как пациентам с более высоким ко личеством CD4+ и ВН > 20 000 (RTЧPCR) копий/мл плазмы (табл. 69). Менее агрессивный Ч "отсроченное ле чение" до появления клинической симпто Глава 25. ВИЧ инфекция и СПИД Таблица 69. Показания к АРВТ на основе определения CD4+ и ВН CD4 + кл/мкл ВН (копий/мл) < 5000 5000Ч 30 000 > 30 < 350 350Ч500 > Рекомендовано лечение Обсуждается лечение Лечение не рекомендовано Рекомендовано лечение Рекомендовано лечение Обсуждается лечение Рекомендовано лечение Рекомендовано лечение Рекомендовано лечение Таблица 70. Дозирование антиретровирусных ЛС Препарат Примечание Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Абакавир (АВС) 300 мг 2 раза в день Принимается вне связи с едой. Алкоголь снижает уровень АВС на 41%.
Диданозид (ddl) Прием пищи снижает уровень препаратов на Таблетки: масса тела >60 кг: 200 мг 2 раза в день или 400 мг 1 раз 50%. Прием за 1/2 ч до или 1 ч после еды в день;
< 60 кг: 125 мг 2 раза в день или 250 мг 1 раз в день Залцитабин (ddC) 0,75 мг 3 раза в день Зидовудин (AZT, ZDV) 200 мг 3 раза в день 300 мг 2 раза в день с ЗТС в виде препарата комбивир, по 1 таблетке 2 раза в день Принимается вне связи с едой Принимается вне связи с едой Ламивудин (ЗТС) Принимается вне связи с едой 150 мг 2 раза в день;
масса тела < 50 кг: 2 мг/кг 2 раза в день или с ZVD в виде комбивира 2 раза в день Ставудин (d4T) Масса тела >60 кг: 40 мг 2 раза в день, < 60 кг: 30 мг 2 раза в день Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Делавердин 400 мг 3 раза в день (4 таблетки по 100 мг растворить в 250 мл воды). Принимать отдельно от ddl или антацидов через 1 ч Ифавиренц 600 мг перед сном Невирапин 200 мг 1 раза в день 14 дней, затем 200 мг 2 раза в день Ингибиторы протеазы Ампренавир 1200 мг 2 раза вдень Индинавир 800 мг через 8 ч Отдельно от ddl через 1 ч Нелфинавир 750 мг 3 раза в день или 1250 мг 2 раза в день Ритонавир 600 мг через 12 ч Отдельно от ddl через 2 ч Сагвинавир 400 мг 2 раза в день с ритонавиром: инвиразе не рекомендуется принимать с другими препаратами или 1200 мг 3 раза в день Жирная пища снижает уровень под ФКК на 21%, может приниматься с или без еды, избе гать жирной пищи Принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды;
возможен прием с нежирным молоком или не жирной пищей Принимать с едой Принимают с едой, что может повысить пе реносимость Принимать с большим количеством пищи Принимается вне связи с едой Принимается вне связи с едой Избегать приема после жирной пищи, сни жение уровня на 50% Принимается вне связи с едой матики. Предполагает отсрочку лечения пациентов с низким риском прогрессиро вания заболевания и количеством CD4+ < 500/мкл и низкой ВН.
Начинать лечение необходимо с режима, который способен эффективно снизить ВН, повысить количество CD4+ и улуч шить клинический результат.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Рекомендованные режимы Индинавир. Ифавиренц с комбинацией 2 НИОТ. Нелфинавир. Ритонавир+саквинавир. Оптимальным режимом является комби нация ИП и 2 НИОТ. Оценка токсичности обязательна: ее не обходимо проводить по крайней мере дважды в течение первого месяца лечения, а потом каждые три месяца. Использование АРВП в виде монотерапии противопоказано при беременности с целью предупреждения перинатальной передачи инфекции. Терапию следует начинать все ми ЛС комбинации одновременно и в полной дозе. Исключением является увеличение дозы ритонавира, невирапина и комбинации ритонавир+саквинавир (табл. 71).
кандидозным стоматитом или лихорадкой) должны получать АРВТ независимо от ве личины ВН. Режимы лечения Все пациенты с клиническими признака ми инфекции ВИЧ должны получать АРВТ (табл. 71). Приоритетными счита ются режимы, снижающие ВН и обладаю щие клинической эффективностью. Важ нейшими являются строго рекомендуе мые режимы. Подбор режима АРВТ осу ществляется выбором препаратов из колонки А и В. Необходимо избегать всех видов монотерапии из колонок А и В, за исключением монотерапии зидовудином, которая используется у беременных жен щин с низкой ВН и высоким количеством CD44' для профилактики перинатальной передачи инфекции. Пациенты со СПИД получают комби нации препаратов, поэтому вероятность лекарственных взаимодействий доста точно высока. В связи с этим выбор АРВП производится с учетом этих взаи модействий.
Лечение пациентов с клиническими проявлениями ВИЧ Все пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ (в том числе без СПИДа с Таблица 71. Рекомендации по использованию режимов лечения для лиц, которые не получали или кратковременно получали АРВТ Колонка А Колонка В Строго рекомендуемые Индинавир Ифавиренц Нелфинавир Ритонавир + саквинавир (мягкие и твердые капсулы) Альтернативные ЛС Абакавир Ампренавир Делавердин Нелфинавир + саквинавир (мягкие капсулы) Невирапин Ритонавир Саквинавир (мягкие капсулы) Нет рекомендаций (информация о применении ограничена) Гидроксимочевина в комбинации с АРВП Ритонавир + индинавир Ритонавир + нелфинавир He рекомендуемые, необходимо избегать Саквинавир (твердые капсулы) Залцитабин + диданозин Залцитабин + ламивудин Залцитабин + ставудин Ставудин + диданозин Диданозин + ламивудин Зидовудин + залцитабин Зидовудин + диданозин Зидовудин + ламивудин Ставудин + диданозин Ставудин + ламивудин Глава 25. ВИЧ инфекция и СПИД Побочные эффекты АРВП при использовании НИОТ: лактоацидоз с увеличением печени и стеатозом;
при применении ИП: гипергликемия и сахарный диабет, увеличение числа слу чаев кровотечения у пациентов с гемо филией, липодистрофия.
Причины для временного прекращения приема АРВП плохо переносимые побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, I триместр беременности (при трудности дифференцировки непереносимости ЛС и гестоза).
Показания к изменению неэффективного режима: неудовлетворительная динамика клини ческих данных;
перспективность продолжения лечения (вероятность резистентности, развития осложнений и непереносимости);
несовместимость ЛС;
взаимодействие с ЛС, которые пациент принимает по поводу других хрониче ских заболеваний.
от наиболее низкого уровня ВН, не свя занное с интеркуррентной инфекцией, вакцинацией;
отсутствие ВН у пациентов, получавших комбинацию двух НИОТ. Больные, полу чающие комбинацию двух НИОТ, у ко торых ВН снизилась ниже порога опре деления, могут продолжать лечение в этом или модифицированном режиме;
постоянно снижающееся количество CD4+. Изменение режима из за его неэффек тивности предполагает исследование ви русной резистентности. Изменение дозы может потребоваться при применении комбинаций, способных вызывать побоч ные эффекты: нескольких ИП или ИП и ННИОТ.
Лечение пациентов с острой инфекцией ВИЧ У 50Ч90% пациентов с проявлениями ост рой инфекции ВИЧ отмечаются признаки острого ретровирусного синдрома, и в этом случае целесообразно проведение ранней АРВТ. Показания для раннего начала лечения супрессия взрыва вирусной репликации и снижение тяжести вирусной диссеми нации;
снижение: тяжести острого заболевания;
исходной ВН и быстроты развития забо левания;
частоты мутации вирусов с помощью супрессии вирусной репликации;
риска передачи вирусов;
защиты иммунной системы. Лечению подлежат пациенты: с лабораторно подтвержденной острой инфекцией ВИЧ (обнаружение ВН с по мощью PCR одновременно с отрица тельными или сомнительными данными определения антител к ВИЧ;
определе ние антигена р24 при невозможности измерения ВН, отсутствие антигена р24 не исключает наличия острой инфек ции);
с высокой вероятностью инфекции.
Группы больных, которым показано изменение режима АРВП с неэффективным подавлением репли кации вирусов (одно или двухкомпо нентная терапия НИОТ в отсутствие или при наличии ВН);
с комбинированной терапией, включаю щей ИП, с первоначальным снижением и последующим повышением ВН;
с комбинированной терапией, включаю щей ИП, без первоначального снижения ВН до неопределяемого уровня;
повышение ВН, не связанное с интер куррентной инфекцией или вакцинаци ей, независимо от количества CD4+;
снижение ВН менее чем на 0,5Ч0,75 log к 4 й неделе терапии или менее чем на 1 log к 8 й неделе;
отсутствие снижения ВН до невыявляе мого уровня в течение 4Ч6 мес лечения;
обнаружение ВН после первоначального подавления до неопределяемого уровня;
увеличение ВН (трехкратное или более) РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Цель и режимы лечения Цель лечения: супрессия репликации ви руса ниже предела определения. Опреде ление ВН, количества CD4+ и мониторинг токсичности необходимо проводить перед началом лечения, через 4 недели и каждые 3Ч4 мес в последующем. Оптимальные продолжительность и комбинации ЛС пока неизвестны. Рекомендуемые комбинации Абакавир + ингибиторы протеазы;
Ампренавир или другие ингибиторы протеазы;
Зидовудин + диданозин + невирапин;
Зидовудин + залцитабин + ритонавир или саквинавир;
Зидовудин + ламивудин + делавердин;
Зидовудин + ламивудин + индинавир, ритонавир или саквинавир;
Зидовудин + ламивудин + нелфинавир, абакавир или ифавиренц;
Индинавир + ифавиренц + ингибитор обратной транскриптазы;
Нелфинавир (ритонавир) + ингибитор обратной транскриптазы;
Саквинавир + ритонавир + ингибитор обратной транскриптазы;
Саквинавир + нелфинавир + ингибитор обратной транскриптазы;
Ставудин + ламивудин + индинавир;
Ставудин + нелфинавир + невирапин. Не рекомендуемые комбинации Делавердин + невирапин;
Залцитабин + диданозин, ставудин или ламивудин;
Зидовудин + ставудин;
Ифавиренц + невирапин;
Ифавиренц + делавердин.
крови и ее компонентов, имеются особен ности клинического течения. Большинство заразившихся половым путем в подрост ковом периоде имеют сравнительно ранние стадии инфекции и, следовательно, явля ются наиболее подходящей группой для АРВТ. У подростков в раннем пубертатном возрасте необходимо придерживаться пе диатрических доз, в позднем Ч взрослых дозировок.
Показания к АРВТ для беременных женщин, инфицированных ВИЧ Рекомендации по АРВТ беременных, ин фицированных ВИЧ, не отличаются от других для взрослых. Необходимо учиты вать, что потенциальное влияние лечения на плод и ребенка неизвестно. Желательно длительное наблюдение за всеми детьми, родившимися от женщин, получавших АРВТ во время беременности. Женщинам в I триместре, не получав шим до этого АРВТ, рекомендуется начи нать лечение после 10Ч12 й недели бере менности, так как в этот период эмбрион оказывается наиболее чувствительным к возможным тератогенным эффектам ЛС. У некоторых женщин, которые уже по лучают АРВТ, беременность должна быть определена на ранних сроках. В этом слу чае во избежание потенциального терато генного эффекта может быть принято ре шение о прекращении АРВТ на период I триместра. Мало данных о безопасности всех АРВП при беременности, за исключением зидо вудина (снижение риска перинатального инфицирования на 66%). До родов Начинается на 14Ч34 й неделе беремен ности и продолжается до конца беремен ности: Протокол PAC TG 076: ZD V 100 мг 5 р/сут;
Альтернативный режим Ч ZDV 200 мг 3 р/сут или ZDV 300 мг 2 р/сут. Во время родов При начале родов ZDV 2 мг/кг в/в 1 ч, затем постоянная инфузия 1 мг/кг в/в до родоразрешения.
Показания к АРВТ для подростков, инфицированных ВИЧ К подросткам, инфицированным половым или инъекционным путем в подростковом возрасте, должны применяться те же пра вила, что и для взрослых. У подростков, инфицированных перинатально или в ран нем детском возрасте путем трансфузии Глава 25. ВИЧ инфекция и СПИД Таблица 72. Изменение содержания в крови антиретровирусных ЛС при их одновременном применении Индинавир (IND) Ритонавир (RTV) Саквинавир (SQV) Нелфинавир (NFV) Ифавиренц (IFV) Делавирдин (DLV) Уровень IND снижается на 31 % Уровень IND повышает ся на 40 %, а DLV не из меняет ся Уровень IND снижается на 28 %, а NVP не изме няется Уровень RTV снижает ся на 18 %, а IFV Ч на 21 % Уровень RTV повыша ется на 70 %, а DLV не изменяется Уровень RTV снижает ся на 11 %, а NVR не изменяется Уровень SQV снижа Уровень NFV снижа ется на 62 %, а IFV Ч ется на 20 % на 12 % Уровень SQV повы шается в 5 раз, а DLV не изменяется Уровень SQV снижа ется на 25 %***, а NVP не изменяется Уровень APV снижа ется на 32 % Уровень SQV повы шается в 3Ч5 раз, а NFV 20 %** Ч Уровень NFV повы шается в 2 раза, а DLV снижается на 50 % Уровень NFV повы шается на 10 %, NVP не эффективен Уровень APV снижа ется в 1,5 раза Ч Невирапин (NVP) Ампренавир (АМР) Нелфинавир (NFV) Саквинавир* (SQV) Ритонавир (RTV) Уровень АМР снижается Уровень АМР повыша на 33 %. ется в 2,5 раза Уровень IND повышает ся на 50 %, а NFV Чна 80 % Уровень RTV не изме няется, а NFV повыша ется в 1,5 раза Уровень IND не изменя Уровень RTV не изме ется, а SQV повышается няется, а SQV повыша в 4Ч7 раз*** ется в 20 раз*** Уровень IND повышает ся в 2Ч5 раз Ч Ч Ч Ч * Завершены исследования, в которых изучались лекарственные взаимодействия саквинавира (инвираза или фортоваза). Результаты, полученные для инвираза, не применимы для фортоваза. ** Результаты получены при изучении инвираза. *** Результаты получены при изучении фортоваза.
После родов Пероральный прием ZDV новорожденному (сироп ZDV, 2 мг/кг каждые 6 ч) в течение первых 6 нед, начинать через 8Ч12 ч после рождения. Данных о профилактическом действии других АРВП нет. Если комбинированная АРВТ применя ется у беременной женщины для лечения инфекции ВИЧ, рекомендуется включать зидовудин в антенатальный терапевтиче ский режим. Кроме того, применение ЛС должно быть продолжено в родах женщи не и ребенку после родов. Если женщина не получала зидовудин как компонент ан тенатальной терапии, применение зидову дина во время родов роженице и новорож денному является обязательным. Если применение зидовудина противопоказано, и ЛС не может применяться во время ро дов, курс лечения проводится новорож денному. Зидовудин и ставудин не должны применяться одновременно из за фарма кологического антагонизма. Если ставудин выбран для лечения беременной женщи ны, рекомендуется антенатально не добав лять зидовудин, однако во время родов и в неонатальном периоде зидовудин должен быть применен обязательно. Необходимо, чтобы мониторинг и опре деление ВН для подбора ЛС при бере менности были такими же, как у небере менныx. При подборе терапии необходимо учи тывать взаимовлияние антиретрови русных ЛС на изменение содержания в крови при одновременном применении (табл. 72).
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Глава 26. Паразитарные заболевания Амебиаз Лямблиоз Малярия Лейшманиоз висцеральный Криптоспоридиоз 645 649 659 Протозойные инфекции и гельминтозы встречаются практически повсеместно (хотя наиболее распростра нены в странах тропического и субтропического по ясов) и поражают более 4,5 млрд человек. На распрост раненность и характер течения ряда паразитарных заболеваний серьезное влияние оказывают ВИЧ ин фекция, широкое применение иммунодепрессантов и ухудшение экологической обстановки. В человеческом организме может обитать множест во разных простейших, однако патогенные виды вхо дят в состав только трех типов: Sarcomastigophora, Apicomplexа и Ciliophora. В классе саркодовых на ибольшее значение имеет возбудитель амебиаза Ч Entamoeba histolytica, среди жгутиконосцев Ч трихо монады, лямблии, лейшмании, трипаносомы, среди споровиков Ч возбудители малярии, токсоплазмоза, криптоспоридиоза и пневмоцистоза. Из инфузорий опасность для человека представляет только Balanti dium coli. Образование промежуточных форм в раз личных хозяевах облегчает инфицирование воспри имчивых организмов. В большинстве случаев источ ником инфекции служит человек, реже Ч домашние и дикие животные. Некоторые широко распростра ненные инфекции относятся к трансмиссивным забо леваниям, которые переносят теплолюбивые насеко мые. Этим объясняется их более высокая распростра ненность в тропических странах. Распространению протозойных инфекций способствуют также низкий уровень экономического развития, использование для питья воды из открытых водоемов, отсутствие сбалансированного питания с дефицитом белков и витаминов и рост числа штаммов возбудителей, ус тойчивых к современным химиопрепаратам (прежде всего это касается возбудителя малярии, Plasmodium falciparum, в меньшей степени Ч возбудителей вис церального лейшманиоза, трипаносомозов и амеби аза).
Глава 26. Паразитарные заболевания Амебиаз Указатель описаний ЛС Аминогликозиды Паромомицин** Нитроимидазолы Метронидазол Ниморазол Тинидазол Противопротозойные ЛС разных групп Дигидроэметин* Дилоксанид фуроат* Хлорохин Этофамид** Тетрациклины Тетрациклин 898 Амебиаз Ч заболевание, вызываемое патогенными штаммами Entamoeba histolytica. Оно характери зуется язвенным поражением толстой кишки, на клонностью к хроническому рецидивирующему течению и возможностью развития внекишечных осложнений (абсцессов печени и других органов).
Классификация Выделяют следующие клинические формы амебиаза: Бессимтомная инфекция. Манифестная инфекция: Ч кишечный амебиаз;
Ч внекишечный амебиаз.
Этиология Возбудителем амебиаза является Entamoeba histolytica. Ее жизненный цикл включает две стадии: вегетативную (трофозоит) и стадию покоя (циста). Зрелые цисты имеют четыре ядра (до 12 мкм в диаметре) и весьма устойчивы к воздействиям внешней среды. Цисты амеб с водой или пищевыми продуктами попадают через рот в кишечный тракт, где превращаются в вегетативные просветные формы Ч трофозоиты (размеры которых составляют 10Ч20 мкм), имеющие одно ядро. Просветная форма оби тает в верхних отделах толстой кишки, не причиняя вре да хозяину. Тканевые формы амеб обнаруживаются не посредственно в органах и имеют более крупные размеры (30Ч40 мкм). Вегетативные формы амеб, выявляемые в фекалиях больных острым кишечным амебиазом, могут достигать 60 мкм. В их цитоплазме часто обнаруживают ся фагоцитированные эритроциты ("эритрофаги").
Эпидемиология Амебиаз встречается во всем мире. Уровень заболева емости наиболее высок в тропических и субтропических странах (в Азии и Африке он превышает 30%). В России случаи амебиаза зарегистрированы в южных областях (в кавказском и среднеазиатском регионах). Источником инфекции служит человек, выделяющий с фекалиями цисты амеб. Вегетативные формы во внешней среде не устойчивы и эпидемиологического значения не имеют. Механизм передачи инфекции Ч фекально оральный. Факторы передачи: вода, пищевые продукты (преиму щественно сырые овощи и фрукты, не подвергавшиеся термической обработке), предметы обихода. Восприим чивость к амебиазу варьирует.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Патогенез Бессимптомное носительство просветных форм E. histolytica в толстом кишечнике мо жет продолжаться многие годы (у 90% инфи цированных). Причины трансформации про светных форм в тканевые (инвазивные) до конца не изучены, однако определенное зна чение имеют такие факторы, как инфицирую щая доза, физико химическая среда кишеч ника (состав бактериальной флоры, характер секрета слизистой оболочки, нарушение пери стальтики), наличие иммунодефицита, го лодание, стресс и др. Инвазивные формы амебиаза относительно часто развиваются у беременных и женщин в период лактации. Под воздействием цитолизинов и проте олитических ферментов амеб стенка толс той кишки повреждается с образованием глубоких язв (которые могут достигать мы шечной и даже серозной оболочки), посте пенно увеличивающихся в размерах. Глубо кий некротический процесс может приво дить к развитию перитонеальных спаек. Амебные язвы, как правило, локализуются в слепой кишке, реже Ч в прямой и сигмо видной кишке, аппендикулярном отростке и терминальном участке подвздошной кишки. Поражение кишечника происходит посег ментарно, достаточно медленно;
интоксика ция практически отсутствует. В тяжелых случаях обширное поражение кишечника с распадом некротизированных тканей со провождается выраженной интоксикацией. При хроническом амебиазе в стенке кишки может сформироваться амебома Ч специфическое опухолевидное разраста ние тканей (встречается преимущественно в восходящей, слепой и прямой кишке). Вследствие проникновения амеб в крове носные сосуды стенки кишки они с током крови заносятся в другие органы (печень, легкие, головной мозг, почки, поджелудоч ная железа), приводя к развитию абсцессов.
развивается синдром амебной дизентерии, для которого характерны острое начало, схваткообразные боли в животе, тенезмы, жидкий стул с кровью и слизью. Высокая лихорадка и другие признаки интоксика ции (рвота, дегидратация), как правило, отсутствуют (за исключением детей млад шего возраста). Молниеносный амебный колит (фуль минантный колит) Ч тяжелая некроти зирующая форма кишечного амебиаза, которая характеризуется обширными и глубокими повреждениями стенки кишки. Заболевание часто сопровождается ин токсикацией, кишечным кровотечением, перфорацией язв и развитием перитони та. Как правило, оно наблюдается у бере менных и родильниц в послеродовом пе риоде, а также у пациентов на фоне тера пии кортикостероидными препаратами. Затяжной кишечный амебиаз (первич но хронический амебиаз) характеризуется послаблением стула, запорами или поноса ми (могут чередоваться), болью в нижних отделах живота, тошнотой, слабостью, сни жением аппетита, нередко анемией. В ряде случаев хронический кишечный амебиаз является следствием перенесенной амебной дизентерии (постдизентерийный колит). Осложнения кишечного амебиаза Перфорация кишки (чаще Ч слепой, ре же Ч ректосигмоидного участка). Перитонит и/или абсцесс брюшной по лости. Амебный аппендицит. Амебная стриктура кишечника. Кишечное кровотечение. Формирование амебомы.
Внекишечный амебиаз Патологические изменения при внекишеч ном амебиазе могут развиваться практиче ски во всех органах, однако чаще всего по ражается печень. Амебный абсцесс печени чаще встреча ется у взрослых, чем у детей. Мужчины заболевают чаще женщин. Единичные или множественные абсцессы образуются в основном в правой доле печени, в непо средственной близости от диафрагмы, но Клинические признаки и симптомы Кишечный амебиаз Острый кишечный амебиаз (острый амеб ный колит) проявляется диареей. Реже Глава 26. Паразитарные заболевания встречаются и в нижней ее половине. Кли нические проявления: лихорадка с озно бом и обильным потоотделением в ночное время;
увеличение печени;
боль в правом подреберье;
умеренный лейкоцитоз;
жел туха (при крупных абсцессах);
высокое стояние купола диафрагмы, ограничение ее подвижности (при поддиафрагмальных абсцессах). В 10Ч20% случаев отмечается длительное скрытое или нетипичное тече ние абсцесса (лихорадка, псевдохолецис тит, желтуха), которое может осложниться его прорывом с развитием перитонита и поражением органов грудной клетки. Кожный амебиаз обычно развивается у ослабленных и истощенных больных. Язвы локализуются в перианальной области, на месте прорыва абсцессов, у гомосексуалис тов Ч на половых органах.
Дифференциальный диагноз Кишечный амебиаз необходимо дифферен цировать с балантидиазом, шигеллезом, кампилобактериозом, неспецифическим яз венным колитом и некоторыми гельминто зами, сопровождающимися явлениями ко лита и появлением крови в кале (кишечный шистосомоз, трихоцефалез и др.).
Общие принципы фармакотерапии Все ЛС, применяемые для лечения амеби аза, можно разделить на две группы: "про светные" амебоциды (воздействуют на просветные формы амеб) и системные тка невые амебоциды. Для лечения неинвазив ного амебиаза (бессимптомных "носите лей") используют просветные амебоциды;
их также назначают после завершения те рапии тканевыми амебоцидами для элими нации просветных форм амеб, способных привести к развитию рецидива заболева ния. При инвазивном кишечном амебиазе и абсцессах любой локализации назначают системные тканевые амебоциды.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Наиболее простым и надежным методом диагностики кишечного амебиаза остается микроскопическое исследование свежих фекалий для выявления вегетативных форм (трофозоитов) и цист. Трофозоиты ча ще обнаруживаются в жидком, а цисты Ч в оформленном стуле. Обнаружение толь ко цист не позволяет ставить диагноз "ки шечный амебиаз". В случае предполагаемого поражения кишечника рекомендовано выполнение ректороманоскопии с немедленным мик роскопическим исследованием мазков. Для выявления специфических антител при внекишечном амебиазе применяют иммунологические тесты, т.к. в данных случаях инвазивные формы E. histolytica в фекалиях часто отсутствуют. Локализацию абсцессов, их число и раз меры позволяют оценить ультразвуковое исследование и компьютерная томогра фия. При необходимости содержимое абс цесса аспирируют под ультразвуковым контролем. Рентгенологическое исследование дает возможность выявить высокое стояние ку пола диафрагмы, наличие выпота в плев ральной полости, абсцессы в легких.
Цистоносительство ЛС выбора (схемы лечения): Внутрь 10 сут: Дилоксанида фуроат по 500 мг 3 р/сут;
Паромомицин по 10 мг/кг 3 р/сут. Альтернативные ЛС (схемы лечения): Внутрь 5Ч7 сут: Этофамид по 10 мг/кг 2 р/сут. Внутрь 5Ч10 сут: Метронидазол по 10 мг/кг 3 р/сут;
Тетрациклин по 250 мг 4 р/сут.
Инвазивный кишечный амебиаз ЛС выбора (схемы лечения): Внутрь 5Ч10 сут: Метронидазол по 10 мг/кг 3 р/сут. Альтернативные ЛС (схемы лечения): Внутрь 3 сут: Орнидазол 30 мг/кг 1 р/сут;
Тинидазол 30 мг/кг 1 р/сут. Внутрь 15 сут: Тетрациклин по 250 мг 4 р/сут.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В/м или п/к 5 сут: Дегидроэметин 1Ч1,5 мг/кг/сут (не более 90 мг).
угроза разрыва абсцесса;
отсутствие эффекта от химиотерапии в течение 48 ч.
Амебный абсцесс печени ЛС выбора (схемы лечения): Внутрь 8Ч10 сут: Метронидазол по 10 мг/кг 3 р/сут. Альтернативные ЛС (схемы лечения): Дегидроэметин в/м или п/к 1Ч 1,5 мг/кг/сут (не более 90 мг) 5 сут + Тинидазол внутрь 30 мг /кг 1 р/сут 5Ч 10 сут. Внутрь: Хлорохина фосфат по 600 мг/сут Ч 2 сут, затем по 300 мг/сут Ч 14 сут.
Ошибки и необоснованные назначения Не рекомендуется применение эметина (из за высокой токсичности).
Оценка эффективности лечения О клиническом излечении больных кишеч ным амебиазом свидетельствуют отсутст вие характерных симптомов и нормали зация стула. Микроскопическое исследо вание фекалий (или ректальных мазков, взятых во время ректороманоскопии) про водится для подтверждения элиминации возбудителя. При внекишечном амебиазе на 3Ч5 день лечения метронидазолом обычно нормали зуется температура тела, купируется боле вой синдром;
для подтверждения эффек тивности терапии выполняют ультразвуко вое исследование органов брюшной полости.
Хирургическое лечение Показания к аспирации (или чрескожному дренированию) абсцесса печени: размеры > 5 см;
локализации в левой доле или высоко в правой доле печени;
сильная боль в животе и напряжение пе редней брюшной стенки;
Глава 26. Паразитарные заболевания Лямблиоз Указатель описаний ЛС Комбинированные ЛС с нитрофуранами Нистатин/Нифурател Нитроимидазолы Метронидазол Нитроимидазолы Тинидазол Нитрофураны Фуразолидон 916 Лямблиоз Ч протозойная инфекция, вызываемая Giardia lamblia. Иногда она сопровождается функ циональными расстройствами кишечника, но чаще протекает бессимптомно.
Классификация Лямблиоз подразделяют на: Латентный. Манифестный: Ч кишечная форма;
Ч билиарно панкреатическая форма;
Ч смешанная форма;
Ч форма течения заболевания с внекишечными про явлениями.
Этиология Возбудитель лямблиоза Ч Giardia lamblia (Lamblia in testinalis). Его вегетативная форма обладает двумя симметрично расположенными ядрами и имеет вид груши с вытянутым задним концом. Размеры парази та: 8Ч18 мкм в длину и 5Ч10 мкм в ширину (на уровне локализации ядер). Передняя, косо срезанная часть тела представлена присасывательным диском, с по мощью которого лямблия прикрепляется к клеткам эпителия кишечных ворсинок. Ее движение осуществ ляется с помощью четырех пар жгутиков. Питание паразита происходит осмотическим путем, размно жение Ч продольным делением. Лямблии образуют цисты овальной формы (8Ч14 мкм в длину и 6Ч9 мкм в ширину). В цисте могут быть два или четыре ядра.
Эпидемиология Лямблиоз распространен повсеместно. Заболевание поражает лиц всех возрастных групп, однако чаще всего заболевают дети дошкольного возраста. Источ ником инфекции служит человек. Инфицирование жи вотных эпидемиологического значения не имеет. Зара жение происходит при проглатывании цист паразита. Цисты лямблий устойчивы к факторам внешнего воз действия. Решающее значение в распространенности лямблиоза имеет степень загрязнения фекалиями ок ружающей среды. Групповые вспышки инфекции обычно обусловлены фекальным загрязнением воды и пищи. G. lamblia также передается через загрязнен ные руки и предметы обихода;
данным путем обычно происходит инфицирование детей младшего возраста.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Патогенез Развитие клинических проявлений зависит от инфицирующей дозы (для развития за болевания достаточно попадания в кишеч ник 10 цист) и вирулентности возбудителя, а также состояния ЖКТ и иммунной систе мы макроорганизма. Как правило, трофозо иты лямблий обитают в двенадцатиперст ной кишке, прикрепляясь к эпителиальным клеткам ворсинок и крипт с помощью при сасывательных дисков. Они не проникают в слизистую оболочку, однако присасыва тельные диски образуют углубления на микроворсинчатой поверхности эпители альных клеток. Паразиты питаются про дуктами мембранного пищеварения и могут размножаться в кишечнике в огромных ко личествах. Лямблиоз сопровождается нару шением всасывания питательных веществ, особенно жиров, углеводов и витаминов. Эти изменения обратимы;
после элиминации возбудителя процесс всасывания нормали зуется. К характерным морфологическим изменениям относят укорочение ворсинок, гипертрофию крипт, ускорение процесса митоза. В некоторых случаях патологиче ские изменения выявляют в слизистой обо лочке желудка и дистальных отделов тон кой кишки. Лямблии не могут быть перво причиной поражения желчевыводящих пу тей. Как правило, массивная инвазия лямблий и развитие клинических проявле ний происходят на фоне нарушения имму нитета.
Некоторые больные предрасположены к повторному инфицированию и персисти рующему течению лямблиоза (возможно, что инвазия паразитов оказывает аллерги зирующее действие). В данных случаях заболевание протекает месяцами или года ми с периодически появляющимися симп томами гастродуоденита, еюнита, дискине зии желчного пузыря. Для нее характерны умеренно выраженный абдоминальный бо левой синдром, диспепсия, астено невро тические проявления. У больных лямбли озом, проживающих в тропических и суб тропических странах, возможно развитие выраженной мальабсорбции и дисбиоза кишечника.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Проводят микроскопическое исследова ние фекалий или дуоденального содержи мого. В фекалиях обычно выявляются цис ты лямблий, однако при диарее или после назначения слабительного можно обнару жить и вегетативные формы. Для обнару жения трофозоитов исследуют дуоденаль ное содержимое. Изучают также мазки отпечатки сли зистой оболочки тонкой кишки и биопсий ный материал, полученный во время эндо скопического исследования. Иногда для диагностики лямблиоза применяют имму ноферментный анализ (ИФА).
Клинические признаки и симптомы Во время эпидемических вспышек симпто мы заболевания появляются через 5Ч 10 дней после заражения. К ним относятся: тошнота, анорексия, неприятные ощуще ния в эпигастрии (вплоть до появления схваткообразных болей), метеоризм, уча щенный, зловонный, жироподобный, пе нистый стул, рвота. При соблюдении пра вил гигиены данная форма лямблиоза из лечивается в течение нескольких дней, од нако без специфического лечения может приобретать затяжной характер.
Общие принципы фармакотерапии Специфическое лечение назначают при лабораторном обнаружении лямблий и на личии клинических признаков заболева ния. ЛС выбора (схемы лечения): Внутрь однократно: Тинидазол 2 г. Внутрь 5 Ч7 сут: Метронидазол по 400 мг 3 р/сут. Альтернативные ЛС (схемы лечения): Внутрь 7 сут: Макмирор по 400 мг 2Ч3 р/сут;
Фуразолидон по 100 мг 4 р/сут.
Глава 26. Паразитарные заболевания Оценка эффективности лечения После окончания курса лечения проводят контрольное паразитологическое исследо вание. Литература 1. Лысенко А.Я., Владимова М.Г., Кондра шин А.В., Майори Дж. Клиническая па разитология. Руководство, Женева, ВОЗ: 2002, 752 с.
2. Основные методы лабораторной диаг ностики паразитарных болезней. ВОЗ, 1994;
131 с. 3. Профилактика кишечных паразитар ных инвазий и борьба с ними. Сер. техн. докл. ВОЗ, 1988;
749. 4. Bassilys S., Farid Z., El Masry N.A., Michail E.M. Treatment of intestinal E. histolytica and G. lamblia with metroni dazole, tinidazole and ornidazole: a com parative study. J Trop Med Hyg 1987;
90: 9Ч12.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Малярия Указатель описаний ЛС Противопротозойные ЛС разных групп Артеметер* Артесунат* Мефлохин Примахин Хинин Хлорохин Сульфаниламиды комбинированные с диаминопиридиминами Сульфадоксин/пириметамин Тетрациклины Доксициклин Малярия Ч острая протозойная инфекция, вызы ваемая малярийным плазмодием (Plasmodium). Она характеризуется циклическим рецидивирую щим течением со сменой эпизодов лихорадки и межприступных периодов, гепатоспленомегалией и анемией.
Классификация В соответствии с видом возбудителя заболевания вы деляют трехдневную, тропическую, четырехдневную малярию и малярию, вызванную Plasmodium ovale. В клиническом течении малярии выделяют первичную атаку, ранний и отдаленный рецидив.
Этиология Известны четыре вида возбудителей малярии чело века: P. vivax Ч возбудитель трехдневной малярии, ши роко распространенной в странах Азии, Океании, Южной и Центральной Америки;
P. falciparum Ч возбудитель тропической малярии, распространенной в тех же регионах (особенно в странах Экваториальной Африки);
P. malariae Ч возбудитель четырехдневной маля рии;
Р. ovale Ч возбудитель малярии, ареал которого ог раничен Экваториальной Африкой, хотя отдельные случаи регистрируются на островах Океании, во Вьетнаме и в Таиланде. Возбудитель малярии проходит сложный жизнен ный цикл со сменой хозяев: половое развитие (споро гония) происходит в организме самки комара рода Anopheles, бесполое (шизогония) Ч в организме чело века. Человек обычно заражается через укус комара, вследствие которого в кровь попадают спорозоиты. С током крови и лимфы они заносятся в печень и вне дряются в гепатоциты, где происходит тканевая (экзо эритроцитарная) шизогония. В результате многократ ного деления из одного спорозоита образуются тысячи (а у P. falciparum Ч десятки тысяч) мерозоитов. Про должительность преэритроцитарной шизогонии со ставляет 6 суток у P. vivax, 8 суток Ч у P. falciparum, 9 суток Ч у P. ovale и 15 суток Ч у Р. malariae. При четырехдневной и тропической малярии по окончании экзоэритроцитарной шизогонии все пара зиты полностью выходят из печени в кровь;
их даль нейшее развитие происходит только в эритроцитах.
Глава 26. Паразитарные заболевания Для P. vivax и в меньшей степени для P. ovale характерны два типа тканевых ши зонтов. Наряду со штаммами, быстро поки дающими печень, существуют шизонты, которые длительно сохраняются в гепато цитах в состоянии покоя (гипнозоиты). Гипнозоиты активизируются либо через 6Ч8 мес после первичной атаки заболева ния, либо через 10Ч14 мес после инфици рования. Гипнозоиты становятся причиной развития отдаленных рецидивов малярии. Таким образом, при тропической и четы рехдневной малярии плазмодии быстро покидают печень, но присутствуют в крови больных на протяжении всего заболевания. При трехдневной малярии и малярии, вы званной P. ovale, паразиты в течение дли тельного времени не обнаруживаются в крови, персистируя в это время в гепато цитах. Эритроцитарная шизогония начинается после проникновения экзоэритроцитарных мерозоитов в эритроциты, где они увели чиваются в размерах и превращаются в бесполые формы Ч трофозоиты (молодые растущие паразиты с одним ядром), а за тем Ч в шизонты (делящиеся паразиты). В результате деления шизонтов возника ют мерозоиты, покидающие пораженный эритроцит после разрыва его оболочки. Мерозоиты внедряются в новые эритроци ты, после чего начинается новый цикл ши зогонии. Длительность эритроцитарной шизогонии постоянна и зависит от вида па разита. При трехдневной, тропической ма лярии и малярии, вызванной P. ovale, от момента внедрения паразита в эритроцит до его разрушения проходит 48 ч, а при че тырехдневной Ч 72 ч. Со временем из эритроцитарных форм паразита формируется особый вид клеток, которые называются гамонтами (или гаме тоцитами). Эти клетки участвуют в про цессе полового размножения, для реализа ции которого они должны попасть в орга низм незараженного комара. Развитие P. vivax, P. malariae и P. ovale происходит в циркулирующей крови боль ного, поэтому в мазках и при исследовании "толстой капли" крови можно обнаружить паразитов, находящихся на всех стадиях жизненного цикла. При тропической маля рии в периферической крови присутству ют только молодые трофозоиты P. falci parum (имеющие вид "колец") и зрелые га метоциты, т. к. шизонты развиваются в ка пиллярах внутренних органов. Выход в периферическую кровь плазмодиев, нахо дящихся на других стадиях жизненного цикла, наблюдается, как правило, при "злокачественном" течении тропической малярии из за нарушения микроциркуля ции и проницаемости капилляров.
Эпидемиология В настоящее время малярия Ч наиболее распространенное в мире тропическое за болевание. Она остается одной из серьез нейших проблем здравоохранения почти в 100 странах Азии, Африки и Южной Аме рики. Во многих эндемичных регионах ма лярийные плазмодии (особенно P. falci parum) устойчивы ко многим противома лярийным препаратам. Источником инфекции служит больной человек или паразитоноситель, а перенос чиком Ч самка комара рода Anopheles. Че ловек, инфицированный P. falciparum, становится опасным для окружающих че рез 7Ч10 дней от начала паразитемии, а при других видах малярии Ч после двух и более приступов. В отсутствие этиотропно го лечения паразиты могут существовать в организме человека длительное время: P. falciparum Ч до 1,5 лет, P. vivax и P. оvale Ч до четырех лет, P. malariae Ч десятки лет (или даже пожизненно). Поми мо инфицирования при укусе комара мо жет наблюдаться внутриутробное зараже ние малярией (врожденная малярия ха рактерна для гиперэндемичных районов) и заражение в процессе родов. Заражение малярией любого типа (чаще четырех дневной) возможно во время переливания крови, полученной от доноров паразитоно сителей, и посредством загрязненных игл и шприцов (у наркоманов). Восприимчи вость человека к возбудителям малярии составляет практически 100%. Лишь у не которых групп людей имеется генетически обусловленный естественный иммунитет.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Коренные жители Западной Африки и не гритянское население Северной Америки (выходцы из того же региона) обладают врожденной резистентностью к P. vivax, хотя легко заражаются другими видами плазмодиев. Причина заключается в недо статочности у них изоантигенов группы крови Даффи, которые локализуются на поверхности эритроцитов и служат рецеп торами для P. vivax. К тропической маля рии относительно невосприимчивы носи тели аномального варианта гемоглобина S (HbS), а также лица с дефицитом глюко зо 6 фосфатдегидрогеназы.
Патогенез Все клинические проявления малярии свя заны с эритроцитарной шизогонией Ч рос том и размножением в эритроцитах беспо лых форм паразита. Тканевая шизогония протекает бессимптомно. Развитие маля рийных приступов (лихорадочных парок сизмов) совпадает с окончанием эритроци тарного цикла развития паразитов и мас совым разрушением пораженных эритро цитов. При заражении P. vivax, P. ovale и P. falciparum приступы возникают с интер валом в 48 ч, при заражении P. malariae Ч в 72 ч. В развитии лихорадочной реакции экзо генные пирогены паразитарной природы играют, в основном, роль активаторов вос паления;
возможно также, что они оказы вают прямое повреждающее действие на кровеносные сосуды. Моноциты и макро фаги, активированные паразитарными ан тигенами, выделяют большое количество цитокинов Ч интерлейкинов (IL 2, IL 6), интерферонов, фактор некроза опухоли (TNF), свободных окислительных радика лов. Активизируется система комплемен та. Это сопровождается повреждением стенки кровеносных сосудов (прежде всего на уровне микроциркуляторного русла) и другими нарушениями гемостаза. Повторяющийся распад пораженных и гемолиз непораженных эритроцитов, обусловленный образованием аутоанти тел, приводит к развитию анемии. Опре деленную роль при этом играет разруше ние клеток красной крови в гиперплази рованной селезенке. При тяжелом (злокачественном) течении тропической малярии иногда отмечается развитие тяжелых осложнений Ч маля рийной комы, инфекционно токсическо го шока (алгида), острой почечной недо статочности, острой дыхательной недо статочности и др. Причины особой злокачественности тро пической малярии связаны с некоторыми видовыми отличиями ее возбудителя. Так, P. falciparum способен размножаться с исключительной быстротой;
развитие па разитов происходит в капиллярах внут ренних органов, что ведет к скоплению в них пораженных эритроцитов и сопровож дается выраженными расстройствами микроциркуляции. Большое значение име ет функция "прилипания" эритроцитов друг к другу и к эндотелию капилляров. Секвестрация в сосудах головного мозга и гипоксия считаются основными причи нами развития церебральной малярии. Задержка эритроцитов, содержащих рас тущие плазмодии в капиллярах, резко нарушает реологические свойства крови. У больного развивается гипер, а затем ги покоагуляция. Адгезированные к стенкам капилляров эритроциты склеиваются ни тями фибрина;
при этом формируются так наз. "слэджи", число которых наиболее вы соко в жизненно важных органах Ч мозге, легких, почках. Тропическая малярия часто сопровож дается развитием гипогликемии, обуслов ленной повышением активности инсуляр ного аппарата поджелудочной железы и активацией гликолитического пути окис ления в организме хозяина и паразита. Несмотря на то, что гемоглобинурийная лихорадка считается аутоиммунным ос ложнением тропической малярии, чаще всего она возникает у лиц с врожденным дефицитом глюкозо 6 фосфатдегидроге назы при приеме хинина или препаратов группы 8 аминохинолина. При этом проис ходит массивный внутрисосудистый гемо лиз, вследствие чего развиваются гемогло бинурия и острая почечная недостаточ ность.
Глава 26. Паразитарные заболевания В патогенезе малярии, особенно тропи ческой, значительную роль играют имму нологические нарушения. Тяжелое тече ние заболевания у беременных во многом объясняется временным снижением кле точного иммунитета под влиянием повы шенного уровня кортизола и эстрогенов в крови. Плацента, являющаяся местом син теза эстрогенов, способствует скоплению в ее капиллярах эритроцитов, содержащих возбудителя малярии.
Клинические признаки и симптомы Клиническая картина малярии характери зуется классической триадой: лихорадоч ные пароксизмы, анемия, гепатосплено мегалия. При трехдневной малярии возможны два типа инкубации плазмодия Ч корот кий (10Ч21 сут) и длинный ( 6Ч8 мес). Первичная инфекция сопровождается начальной лихорадкой, которая становит ся ежедневной или повторяется с интерва лом в 48 ч. Приступы возникают, как пра вило, в утренние часы, приблизительно в одно и то же время, протекают с выражен ным ознобом и быстрым подъемом темпе ратуры тела до 40Ч41С. Они продолжа ются по 6Ч8 ч, затем температура тела нормализуется. Если больной не получает специфическую терапию, малярийные приступы повторяются в течение 3Ч6 не дель, постепенно становясь все более лег кими, и самостоятельно прекращаются. Через 10Ч14 дней от начала заболевания развиваются умеренно выраженные ане мия, гепато и спленомегалия. У лиц, не по лучавших специфическую терапию (или при недостаточно эффективном лечении), возможно развитие ранних (через < 2 мес) и отдаленных рецидивов (через 6Ч8 мес). В случае рецидива малярии лихорадочные пароксизмы возникают при более выра женной паразитемии. При малярии, вызванной P. ovale, дли тельность инкубационного периода состав ляет 11Ч16 суток. Инициальная лихорад ка встречается редко. Малярийные при ступы возникают в вечернее и ночное вре мя с интервалом в 48 ч;
они протекают без выраженного озноба, с невысокой лихо радкой. Общая продолжительность данной формы малярии в среднем составляет два года. При четырехдневной малярии инкуба ционный период варьирует от 3 до 6 не дель. С начала заболевания малярийные приступы повторяются строго через 72 ч и начинаются обычно в полдень. В отличие от других форм малярии они характеризу ются наиболее длительным ознобом. Про должительность самого лихорадочного па роксизма составляет около 13 ч. Анемия, сплено и гепатомегалия развиваются мед ленно и выявляются через 2 недели от начала заболевания. В отсутствие специ фического лечения клинические проявле ния четырехдневной малярии исчезают после 8Ч14 приступов. Как правило, пер вичная атака заболевания сопровождается развитием 1Ч3 ранних рецидивов (через 14Ч53 сут). Однако эритроцитарная шизо гония может продолжаться многие годы. Четырехдневная малярия характеризует ся доброкачественным течением. Однако в эндемичных районах Африки имеется корреляция между частотой развития данной формы малярии и нефротического синдрома (у детей). Тропическая малярия отличается вари абельностью клинических проявлений и тенденцией к тяжелому, злокачественно му течению. Инкубационный период со ставляет 8Ч16 сут. При первичном ин фицировании обычно развивается иници альная лихорадка. Лихорадочные парок сизмы длительные (до 24Ч36 ч), могут наступать без озноба на стадии жара, тем пература тела быстро достигает 39Ч41С. Возможна также постоянная лихорадка, при которой периоды нормализации тем пературы тела отсутствуют (вместо них регистрируется субфебрильная темпера тура). Приступы сопровождаются сильной головной и мышечной болью, тошнотой, изредка рвотой. Иногда появляется боль в животе, жидкий стул. Рано выявляются болезненность и увеличение печени и се лезенки (через 7 сут), хотя спленомегалия редко бывает значительной. В эти же сро РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ки возможно появление признаков гепати та (желтуха, повышение уровня печеноч ных ферментов в крови). Паразитемия бы стро нарастает и в течение нескольких дней становится выраженной. Уже после первых приступов малярии развивается анемия. Осложнения, нередко ведущие к леталь ному исходу, характерны, в основном, для тропической малярии и включают маля рийную кому, острую почечную недоста точность, малярийный алгид, острую ды хательную недостаточность и гемоглоби нурийную лихорадку. Серьезным, но ред ким осложнением трехдневной малярии является разрыв селезенки, требующий немедленного хирургического лечения.
паразитов с числом форменных элементов крови. Разработаны методы экспресс диагнос тики малярии: тест системы ParaSightЧF (США) и ICT (Австралия) позволяют обна руживать антигены P. falciparum. С по мощью метода Nested ПЦР выявляют ДНК малярийных плазмодиев в крови.
Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз в остром пе риоде проводят с висцеральным лейшма ниозом, бруцеллезом, лептоспирозом, воз вратным тифом, гриппом, туберкулезом, сепсисом, амебным абсцессом печени, ли хорадками Денге и Паппатачи, желтой ли хорадкой, лейкозами и др. Малярийную кому следует дифференцировать от уре мической, диабетической и печеночной ко мы, эклампсии, инсульта, менингококко вой инфекции, солнечного удара.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Диагноз малярии ставится на основании результатов микроскопического исследо вания "толстой капли" и мазка крови, ок рашенной по РомановскомуЧГимзе. Забор крови для исследования производится в периоде лихорадки и нормализации тем пературы тела. В отсутствие плазмодиев в исходных препаратах исследование по вторяют через 6Ч12 ч. Молодые формы P. falciparum (имеющие вид "колец") легче обнаружить в периферической крови во время приступа, т. к. дальнейшее развитие паразита происходит в капиллярах внут ренних органов. Для определения выра женности паразитемии сравнивают число Общие принципы фармакотерапии Лечение больных малярией должно быть направлено на прерывание эритроцитар ной шизогонии (купирование острых при ступов заболевания), уничтожение гамето цитов (прекращение передачи инфекции) и гипнозоитов (профилактика отдаленных рецидивов трехдневной малярии и маля рии, вызванной P. ovale). Таким образом, противомалярийные ЛС подразделяют на несколько групп (см. табл. 73).
Таблица 73. Классификация противомалярийных лекарственных средств Механизм действия ЛС Результаты применения Гемошизонтоцидные Мефлохин;
производные артемизинина;
хинин;
хлорохин Воздействуют на эритроцитарные шизонты, купируют при ступы трехдневной малярии и малярии, вызванной P. ovale, обеспечивают радикальное излечение тропической и четы рехдневной малярии Воздействуют на мерозоиты (в печени), обеспечивают ради кальную химиопрофилактику тропической, частично Ч трех дневной малярии Воздействуют на половые эритроцитарные стадии P. falci parum, позволяют обезвредить источник инфекции Воздействуют на гипнозоиты (в печени), обеспечивают ради кальное излечение трехдневной малярии и малярии, вызван ной P. ovale, радикальную химиопрофилактику трехдневной малярии с длительным периодом инкубации плазмодия Гистошизонтоцидные Пириметамин;
примахин;
прогуанил;
тетрациклин Гаметоцидные Гипнозоитоцидные Примахин Примахин Глава 26. Паразитарные заболевания Этиотропное лечение больных малярией начинают немедленно после установления диагноза и взятия крови для паразитоло гического исследования.
Тропическая малярия в районах с P. falciparum, устойчивым к хлорохину и сочетанию сульфаниламидов с пириметамином ЛС выбора (схемы лечения): Внутрь 1 сут: Мефлохин по 15Ч25 мг/кг 1Ч2 р/сут (с интервалом 6 ч). Альтернативные ЛС (схемы лечения): Внутрь 7 сут: Доксициклин (одновременно или после окончания лечения хинином) 100 мг 1 р/сут;
Хинин (соляно кислый или серно кислый) по 10 мг/кг 3 р/сут.
Трехдневная малярия, вызванная P. vivax и P. ovale Купирование малярийных приступов Внутрь 3 сут: Хлорохин (основание) 10 мг/кг, затем 5 мг/кг через 4Ч6 ч Ч 1 е сут, 5 мг/кг 1 р/сут Ч 2 е и 3 е сут. Радикальное лечение Внутрь 14 сут: Примахин 0,25 мг/кг 1 р/сут.
Четырехдневная малярия Купирование малярийных приступов Внутрь 3 сут: Хлорохин (основание) 10 мг/кг, затем 5 мг/кг через 4Ч6 ч Ч 1 е сут, 5 мг/кг 1 р/сут Ч 2 е и 3 е сут. Радикальное лечение Внутрь 5 сут: Хлорохин (основание) 10 мг/кг, затем 5 мг/кг через 4Ч6 ч Ч 1 е сут, 5 мг/кг 1 р/сут Ч 2 е Ч 5 е сут.
Тропическая малярия в районах с P. falciparum, обладающим поливалентной устойчивостью к химиопрепаратам ЛС выбора (схемы лечения): Внутрь 3 сут: Артесунат 4 мг/кг 1 р/сут + Мефлохин 15 мг/кг однократно (в 1 е сут). Внутрь 7 сут: Артесунат 200 мг 1 р/сут Ч 1 е сут, 100 мг 1 р/сут Ч 2Ч7 е сут. Альтернативные ЛС (схемы лечения): Внутрь 1 сут: Галофантрин по 8 мг/кг 3 р/сут (каждые 6 ч). Внутрь 7 сут: Хинин по 10 мг/кг 3 р/сут в сочетании с доксициклином (см. выше).
Тропическая малярия неосложненная (при наличии чувствительности к хлорохину) Внутрь 3 сут : Хлорохин (основание) 10 мг/кг 1 р/сут Ч 1 е и 2 е сут, 5 мг/кг 1 р/сут Ч 3 е сут.
Тяжелая тропическая малярия ЛС выбора (схемы лечения): В/в капельно: Хинин (в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе):10 мг/кг 4 ч, далее Ч по 10 мг/кг каждые 8 ч с последующим переводом на пероральную форму препарата. Альтернативные ЛС (схемы лечения): В/м 7 сут: Артеметер 160 мг/сут Ч 1 е сут, 80 мг/сут Ч 2 е Ч 7 е сут;
Артесунат по 50 мг 2 р/сут. Ректально: Ректальная форма артесуната (свечи).
Гаметоцитоносительство Внутрь 2Ч3 сут: Примахин (основание) 0,5 мг/кг 1 р/сут.
Тропическая малярия в районах с Р. falciparum, резистентным к хлорохину Внутрь однократно: Мефлохин 15 мг/кг;
Фансидар (пириметамин + сульфадоксин) 1575 мг (3 таб).
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Личная химиопрофилактика малярии ЛС выбора (схемы лечения): Внутрь за 2 нед до отъезда, весь срок пре бывания в очаге малярии, 4 нед после воз вращения: Доксициклин 100 мг 1 р/сут;
Мефлохин 250 мг 1 р/нед;
Хлорохин (основание) 300 мг 1 р/нед.
Противопоказания к применению противомалярийных препаратов Мефлохин Ч дети < 2 лет или с массой те ла < 15 кг, беременность. Примахин Ч беременность, период лак тации. Сульфаниламиды в сочетании с пири метамином Ч беременность, период лак тации. Тетрациклин Ч беременность, период лактации, дети < 8 лет.
Особенности применения противомалярийных препаратов Монотерапия хинином не обеспечивает ра дикального излечения (т. к. он быстро вы водится из организма, а его длительное применение часто приводит к развитию побочных реакций). Поэтому после улуч шения состояния больного проводят курс лечения хлорохином, а при подозрении на наличие устойчивости к данному ЛС Ч фансидаром, мефлохином или тетрацик лином. Если через 30 мин (и менее) после прие ма противомалярийного ЛС возникает рво та, повторно назначают ту же дозу ЛС;
ес ли с момента первого приема прошло 30Ч 60 мин, дозу увеличивают на 50%.
Оценка эффективности лечения В процессе лечения малярии необходимо контролировать выраженность паразите мии. Если через 48 ч от начала лечения она существенно не уменьшается, необходимо сменить препарат или схему лечения. При частичной резистентности P. falci parum к химиопрепаратам возможно раз витие отдаленных рецидивов тропической малярии. Поэтому после завершения курса лечения микроскопическое исследование препаратов крови необходимо повторять каждые 1Ч2 недели в течение 1Ч1,5 меся цев.
Глава 26. Паразитарные заболевания Лейшманиоз висцеральный Указатель описаний ЛС Полиены Амфотерицин В Противопротозойные ЛС разных групп Меглумина антимонат* Пентамидин** Висцеральный (средиземноморско среднеазиат ский, детский) лейшманиоз Ч зоонозная прото зойная инфекция, вызываемая Leishmania infan tum и характеризующаяся хроническим течением, поражением внутренних органов, лихорадкой, спленомегалией, анемией, вторичным иммуноде фицитом.
Этиология Возбудителем висцерального лейшманиоза является Leishmania infantum Ч внутриклеточный паразит ро да лейшманий. Его жизненный цикл протекает со сме ной двух хозяев: в амастиготной (безжгутиковой) ста дии Ч в организме животных и человека, в промасти готной (жгутиковой) стадии Ч в организме членисто ногого переносчика.
Эпидемиология Висцеральный лейшманиоз наиболее распространен в Средиземноморском регионе (Северная Африка, юг Европы), в странах Южного Кавказа, Центральной Азии, Ближнего и Среднего Востока. Чаще заболевают сельские жители. Существуют три типа очагов висцерального лейш маниоза: природные (резервуар возбудителя Ч шака лы и лисы), сельские или полусинантропные (резер вуаром служат собаки) и городские (основные резер вуары Ч собаки и человек). Механизм передачи ин фекции Ч трансмиссивный. Переносчиками служат различные виды москитов из рода Phlebotomus. Висце ральный лейшманиоз не передается от человека к че ловеку. У ВИЧ инфицированных уровень паразите мии достаточно высок, поэтому возможна передача возбудителя через загрязненные инструменты (шпри цы у наркоманов).
Патогенез Висцеральный лейшманиоз Ч паразитарный ретику логистиоцитоз. После инфицирования макроорганизма происходит генерализация процесса с размножением лейшманий в клетках системы мононуклеарных фаго цитов (СМФ) селезенки, печени, костного мозга, лим фатических узлов, кишечника. Поражение и пролифе рация клеток СМФ сопровождаются увеличением раз меров паренхиматозных органов (особенно селезенки). Подавляется гемопоэз, развиваются гранулоцитопения РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ и анемия. Поражаются гепатоциты, сни жается выработка протромбина, что, в со четании с тромбоцитопенией, способствует возникновению кровотечений. Развивается вторичный энтерит, сопровождающийся диареей. Висцеральный лейшманиоз ос ложняется присоединением интеркур рентных инфекционных заболеваний: пневмонии, дизентерии, туберкулеза и др. У ВИЧ инфицированных висцеральный лейшманиоз приобретает злокачествен ное течение и характеризуется устойчиво стью к традиционным препаратам.
50% дозы Ч 2 е сут;
50% дозы Ч 3 е сут;
полная доза Ч с 4 х сут. При необходимости лечение повторяют через 4Ч6 недель. Альтернативные ЛС (схемы лечения): В/в капельно 10 сут: Липосомальный амфотерицин В) 3 мг/ кг 1 р/сут Ч в 1 еЧ5 е и 10 е сут (суммарная доза 18 мг/кг). Внутримышечно 10Ч15 сут: Пентамидин 4 мг/ кг 1 р/сут.
Оценка эффективности лечения Клинические признаки и симптомы Инкубационный период может длиться от одного месяца до года (в среднем, 3Ч6 мес). Заболевание начинается постепенно. Наиболее частые клинические проявления: лихорадка, снижение массы тела, слабость, наруше ние аппетита, диарея, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия. В терминальной стадии заболевания наступает резкое истощение, появляются генерализованные отеки, раз вивается вторичный иммунодефицит. О клиническом излечении свидетельству ет исчезновение характерных проявлений. Литература 1. Лысенко А.Я., Кондрашин А.В. Маляри ология. ВОЗ, Женева, 1999, 247 с. 2. Лысенко А.Я., Владимова М.Г., Кондра шин А.В., Майори Дж. Клиническая па разитология. Руководство. Женева, ВОЗ, 2002, 752 с. 3. Juckett, G. Malaria prevention in travelers. American Family Physician, 1999;
59(9): 2523Ч30. 4. Strickland, G.T. Malaria. In G.T.Strickland (Ed.), Hunter`s Tropical Medicine, 1991. 5. Karbawang, J. & Harinasuta, T. Overview: Clinical pharmacology of antimalarials. Southeast Asian Journal of Tropical Medi cine and Public Health 1992;
23 (Suppl. 4): 95Ч109. 6. Rosenblatt, J.E. Antiparasitic agents. Mayo Clinic Proceedings 1999;
74 (11): 116175. 7. Zilberstein, D. & Ephros, M. Clinical and laboratory aspects of Leishmania chemo therapy in the era of drug resistance. In: World>
Ed. Black, S.J. & Seed, J.R.;
Kluwer Aca demic Press, London, 2002: 115Ч36. 8. WHO model prescribing information. Drug used in parasitic diseases. WHO, Geneva, 1990, 126 pp. 9. WHO. Weekly Epidemiological Record, 1999, 74, 365Ч376. Leishmania/HIV co infection, south western Europe, 1990Ч 1998.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования Микроскопическое исследование костного мозга, увеличенных лимфатических узлов. Иммунологические методы диагностики Ч реакция непрямой иммунофлюоресцен ции, ИФА.
Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз проводится с малярией, сепсисом, бруцеллезом, болез нями крови.
Общие принципы фармакотерапии ЛС выбора (схемы лечения): В/м 15 сут: Меглумина антимонат 60Ч100 мг/кг/ сут: 25% дозы Ч 1 е сут;
Глава 26. Паразитарные заболевания Криптоспоридиоз Указатель описаний ЛС Аминогликозиды Паромомицин** Макролиды Азитромицин Азитрокс Зитролид Сумамед Хемoмицин Кларитромицин Биноклар Клабакс Клацид Фромилид Рокситромицин Рулид Спирамицин Ровамицин 703 701 764 891 918 783 733 783 788 909 869 871 880 Основным в лечении больных криптоспоридиозом яв ляется проведение адекватной оральной или внутри венной регидратации. Этиотропное лечение назнача ется пациентам с иммунодефицитным состоянием. В этих случаях основными средством для лечения криптосопрдиоза является паромомицин, макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спи рамицин) используют в качестве альтернативных средств. Литература 1. Лысенко А.Я., Кондрашин А.В. Маляриология. ВОЗ, Женева, 1999, 247 с. 2. Лысенко А.Я., Владимова М.Г., Кондрашин А.В., Майори Дж. Клиническая паразитология. Руковод ство. Женева, ВОЗ, 2002, 752 с. 3. Juckett, G. Malaria prevention in travelers. American Family Physician, 1999;
59(9): 2523Ц30. 4. Strickland, G.T. Malaria. In G.T.Strickland (Ed.), Hunt er`s Tropical Medicine, 1991. 5. Karbawang, J. & Harinasuta, T. Overview: Clinical phar macology of antimalarials. Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health 1992;
23 (Suppl. 4): 95Ц109. 6. Rosenblatt, J.E. Antiparasitic agents. Mayo Clinic Pro ceedings 1999;
74 (11): 116175. 7. Zilberstein, D. & Ephros, M. Clinical and laboratory as pects of Leishmania chemotherapy in the era of drug re sistance. In: World>
Ed. Black, S.J. & Seed, J.R.;
Kluwer Academic Press, London, 2002: 115Ц36. 8. WHO model prescribing information. Drug used in para sitic diseases. WHO, Geneva, 1990, 126 pp. 9. WHO. Weekly Epidemiological Record, 1999, 74, 365Ц376. Leishmania/HIV co infection, south western Europe, 1990Ц1998.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Глава 27. Антимикробная профилактика инфекций Антимикробная профилактика инфекций в амбулаторной практике Антимикробная профилактика госпитальных инфекций в хирургической практике Проблема профилактического применения антибиоти ков привлекает внимание со времени их создания, но многие практические вопросы остаются нерешенными до настоящего времени. Сложность проблемы обуслов лена рядом причин, среди которых и трудности клини ческой оценки профилактической эффективности ан тимикробных ЛС, и многие неблагоприятные послед ствия расширяющегося применения антибиотиков в клинике (распространение устойчивых микроорганиз мов, учащение госпитальной инфекции, различных побочных эффектов антибиотиков и др.). Немалую роль в возникновении указанных трудностей сыграло часто беспорядочное и бесконтрольное использование антибиотиков, в том числе с профилактической целью. Более 30 лет назад первый опыт крупномасштабных нерандомизированных исследований по применению антибиотиков для профилактики раневой инфекции у хирургических пациентов не подтвердил ожидаемого эффекта. В некоторых случаях возросла частота ин фекционных осложнений ввиду появления устойчи вых микроорганизмов. Кроме того, излишняя вера хи рургов во всесильность других мер профилактики хи рургической инфекции (строгое соблюдение асептики, удаление некротических тканей, поддержание защит ных сил организма и т. д.) способствовала тому, что ан тимикробной профилактике не придавалось большого значения. Вопрос о пользе профилактического применения антибиотиков был решен положительно к концу 1970 х гг. Многочисленные исследования, основанные на объективных данных с привлечением контроль ных групп пациентов, позволили сформулировать принципы антимикробной профилактики, опреде лить круг показаний и разработать оптимальные ре жимы ее проведения. В современной научной литера туре дискутируются вопросы не о том, нужен ли ан тибиотик вообще, а какой антибиотик следует приме нять с точки зрения максимальной клинической и фармакоэкономической эффективности. Вместе с тем, антимикробная профилактика не может быть шаблонной;
показания, выбор ЛС, его дозы и сроки применения необходимо индивидуализировать с уче том установленной или предполагаемой микрофло ры, общего состояния пациента, его иммунного стату са, конкретных условий, предрасполагающих к раз витию инфекции.
Глава 27. Антимикробная профилактика инфекций Антимикробная профилактика инфекций в амбулаторной практике Указатель описаний ЛС Аминогликозиды Гентамицин Гликопептиды Ванкомицин Эдицин Линкозамиды Клиндамицин Макролиды Азитромицин Азитрокс Зитролид Сумамед Хемoмицин Кларитромицин Биноклар Клабакс Клацид Фромилид Спирамицин Ровамицин Эритромицин Пенициллины Амоксициллин Оспамокс Хиконцил Ампициллин Бензатин пенициллин Рифамицины Рифампицин Тетрациклины Доксициклин 742 737 957 789 703 701 764 891 918 783 733 783 788 909 880 868 964 715 844 Антимикробную профилактику в амбулаторной прак тике, в основном, назначают для предупреждения сле дующих заболеваний: рецидивов А стрептококковой инфекции и ее ослож нений;
инфекционного эндокардита (ИЭ);
инфекций по эпидемиологическим показаниям.
Вторичная профилактика рецидивов А стрептококковой инфекции и ее осложнений При рецидивирующей роже назначают Бензатин пенициллин в/м по 2,4 млн. ЕД 1 раз в 3Ч 4 нед 2 года. При ревматической лихорадке назначают Бензатин пенициллин в/м по 2,4 млн. ЕД 1 раз в 3 нед. Длительность применения составляет: для лиц, перенесших острую форму ревматической ли хорадки без кардита (артрит, хорея), Ч не менее 5 лет;
для больных, перенесших первичную или повтор ную атаку заболевания с поражением сердца (осо бенно при наличии признаков формирующегося или уже сформированного порока сердца), Ч более 5 лет или пожизненно. Широко практиковавшееся ранее ежедневное приме нение эритромицина у больных с ревматической лихо радкой в анамнезе и непереносимостью бета лактамных антибиотиков в настоящее время нуждается в пере смотре из за повсеместного нарастания резистентности БГСА к макролидам. В качестве альтернативы у данной категории пациентов может рассматриваться своевре менное курсовое лечение макролидами каждого случая БГСА тонзиллита/фарингита (см. гл. 4).
865 Хинолоны и фторхинолоны Моксифлоксацин 824 Авелокс 700 Цефалоспорины Цефадроксил Цефазолин Цефалексин Оспексин Цефтриаксон Лендацин Мегион Офрамакс 928 929 932 845 946 803 812 Профилактика инфекционного эндокардита Несмотря на современные достижения в лечении ИЭ, высокая летальность при этом заболевании (20Ч45%) определяет его профилактику как задачу первосте пенной важности. В соответствии с рекомендациями, разработанными комитетом экспертов Американской кардиологиче ской ассоциации, антимикробная профилактика пока зана в наибольшей степени больным, у которых ИЭ не только развивается значительно чаще по сравнению с популяционными данными (умеренный риск), но и ас социируется с высокой летальностью (высокий риск).
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Группы риска развития инфекционного эндокардита К группе высокого риска относятся боль ные, имеющие: искусственные клапаны сердца (вклю чая биопротезы и аллотрансплантаты);
ИЭ в анамнезе;
сложные "синие" врожденные пороки сердца (тетрада Фалло, транспозиция крупных артерий и др.);
оперированные системные легочные шунты. К группе умеренного риска относятся больные, имеющие: неоперированные врожденные пороки сердца: Ч открытый артериальный проток, Ч дефект межжелудочковой перего родки, Ч первичный дефект межпредсердной перегородки, Ч коарктация аорты, Ч двустворчатый аортальный клапан;
приобретенные пороки сердца;
гипертрофическую кардиомиопатию;
Ч пролапс митрального клапана (ПМК) с митральной регургитацией и/или утолщением створок1. В эту группу также входят пациенты при миксоматозном перерождении мит рального клапана. Незначительный риск заболевания (не выше, чем в популяции)2 характерен для пациентов, имеющих: изолированный вторичный дефект меж предсердной перегородки;
оперированные врожденные пороки сердца: Ч дефект межпредсердной перегородки;
Ч дефект межжелудочковой перего родки;
Ч открытый артериальный проток;
аортокоронарное шунтирование в анамнезе;
При миксоматозном перерождении митрально го клапана развитие регургитации возможно во время физической нагрузки у лиц любого воз раста. У мужчин в возрасте старше 45 лет с ПМК без стойкого систолического шума анти микробная профилактика обоснована даже при отсутствии митральной регургитации в покое. Антимикробная профилактика не рекоменду ется.
пролапс митрального клапана без мит ральной регургитации;
функциональные или "невинные" сер дечные шумы;
болезнь Кавасаки в анамнезе без кла панной дисфункции;
ревматическую лихорадку в анамнезе без порока сердца;
водители ритма и имплантированные де фибрилляторы. Антимикробная профилактика показана только при определенных вмешательствах, сопровождающихся бактериемией, вызван ной потенциальными возбудителями ИЭ. Антимикробная профилактика показа на при следующих вмешательствах: Стоматология: Ч экстракция зубов;
Ч манипуляции на периодонте;
Ч установка имплантатов;
Ч вмешательства на корне зуба и др. Дыхательные пути: Ч тонзиллэктомия и/или аденотомия;
Ч операции с нарушением целостности слизистой оболочки;
Ч бронхоскопия жестким бронхоскопом. Желудочно кишечный тракт3: Ч склеротерапия варикозно расширен ных пищеводных вен;
Ч дилатация структуры пищевода;
Ч эндоскопическая ретроградная холан гиография при наличии холестаза;
Ч операции на желчных путях. Урогенитальный тракт: Ч цистоскопия;
Ч дилатация уретры. Антимикробная профилактика не пока зана при следующих вмешательствах: интубации трахеи;
бронхоскопии гибким бронхоскопом и эндо скопии (в т. ч. с биопсией Ч для обоих слу чаев), чреспищеводной эхокардиографии4;
катетеризации сердца, в т.ч. баллонной ангиопластике;
имплантации водителя ритма, дефибрилля тора и эндопротеза в коронарные артерии;
Профилактика рекомендуется у больных груп пы высокого риска и возможна у больных груп пы умеренного риска. Во всех трех случаях профилактика возможна у больных группы высокого риска.
Глава 27. Антимикробная профилактика инфекций разрезе или биопсии кожи (с предвари тельной хирургической обработкой);
обрезании. Антимикробная профилактика не пока зана также в случае отсутствия инфекции при: катетеризации уретры;
расширении шейки матки и выскаблива нии;
медицинском аборте;
стерилизации;
установке или удалении внутриматоч ных противозачаточных средств.
Рекомендуемые схемы антимикробной профилактики инфекционного эндокардита при различных медицинских манипуляциях В области полости рта, пищевода, дыхательных путей (в скобках указаны дозы приема для детей до 12 лет) Стандартная схема: Амоксициллин внутрь 2 г (50 мг/кг) за 1 ч до процедуры. При невозможности перорального приема: Ампициллин в/в или в/м 2 г (50 мг/кг) за 30 мин до процедуры. При аллергии к пенициллинам: Внутрь за 1 ч до процедуры: Азитромицин/кларитромицин 500 мг (15 мг/кг);
Клиндамицин 600 мг (20 мг/кг);
Цефалексин/цефадроксил 2 г (50 мг/кг). При аллергии к пенициллинам и невоз можности перорального приема: За 30 мин до процедуры: Клиндамицин в/в 600 мг (20 мг/кг);
Цефазолин в/м или в/в 1 г (25 мг/кг). В области желудочно кишечного и урогенитального трактов у больных разных групп риска (в скобках указаны дозы приема для детей до 12 лет) Группа высокого риска: За 30 мин до процедуры: Ампициллин в/м или в/в 2 г (50 мг/кг) + Гентамицин в/м или в/в 1,5 мг/кг (не более 120 мг).
Через 6 ч: Амоксициллин внутрь1 г (25 мг/кг);
Ампициллин в/м или в/в 1 г (25 мг/кг). Группа высокого риска с аллергией к пе нициллинам: Ванкомицин в/в 1 г (20 мг/кг) 1Ч2 ч + Гентамицин в/в или в/м 1,5 мг/кг (не более 120 мг) Ч введение завершить за 30 мин до процедуры. Группа умеренного риска: Амоксициллин внутрь 2 г (50 мг/кг) за 1 ч до процедуры. Ампициллин в/м или в/в 2 г (50 мг/кг) за 30 мин. до процедуры. Группа умеренного риска с аллергией к пенициллинам: Ванкомицин в/в 1 г (20 мг/кг) 1Ч2 ч Ч введение завершить за 30 мин до процедуры. В клинической практике возможны си туации, когда больные из групп риска уже получают по другим показаниям антибак териальные препараты, используемые для профилактики ИЭ. В подобных случаях целесообразно не увеличивать дозу при меняемого препарата, а назначать антиби отик другой группы. Если позволяют обстоятельства, пред полагаемую процедуру желательно про вести через 9Ч14 дней после окончания антимикробной терапии, что позволяет восстановиться обычной микрофлоре. Схема приема антибиотиков, назначае мых с целью профилактики рецидивов острой ревматической лихорадки, не соот ветствует таковой для предупреждения ИЭ. У больных, длительно получавших препа раты пенициллина внутрь для профилакти ки рецидивов острой ревматической лихо радки, существует высокая вероятность но сительства зеленящих стрептококков, отно сительно устойчивых к антибиотикам этой группы. Этим больным для профилактики ИЭ рекомендуются макролиды (азитроми цин, кларитромицин) или клиндамицин.
Предупреждение инфекций по эпидемиологическим показаниям При эпидемических вспышках или угрозе их возникновения адекватная антимикроб РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ная профилактика с целью предотвраще ния распространения инфекции должна проводиться всем лицам, контактировав шим с источником инфекции. Менингит, вызванный N. meningitidis: Внутрь: Рифампицин 0,6 г (детям по 10 мг/кг) 2 р/сут 2 дня;
Спирамицин 1,5 млн. ЕД (детям 25 мг/кг) 4 р/сут 5 дней. Однократно: Цефтриаксон в/м 0,25 г (детям 125 мг);
Моксифлоксацин внутрь 0,5 г. Менингит, вызванный H. influenzae, тип b: Внутрь 4 дня: Рифампицин 0,6 г 1раз/сут. Дифтерия Внутрь 7Ч10 дней: Эритромицин 0,5 г 4 р/сут. Коклюш Внутрь 14 дней: Эритромицин 0,5 г 4 р/сут. Сибирская язва ЛС выбора (схемы лечения) Внутрь 60 дней: Моксифлоксацин 0,5 г 2 р/сут. Альтернативные ЛС (схемы лечения) Внутрь в течение 60 дней: Амоксициллин 0,5 г 3 р/сут;
Доксициклин 0,1 г 2 р/сут. При одновременном применении вакци ны (не менее 3 доз) срок антимикробной профилактики составляет 1Ч1,5 мес. Чума Внутрь 2 р/сут 7 дней: Доксициклин 0,1 г;
Моксифлоксацин 0,5 г. Туляремия (в течение 24 часов после контакта): Внутрь 2 р/сут 7 дней: Доксициклин 0,1 г Моксифлоксацин 0,5 г Боррелиоз Лайма Внутрь 3Ч5 дней (от момента укуса клеща): Доксициклин 0,1 г 2 р/сут.
Ошибки и необоснованные назначения Одной из наиболее распространенных оши бок является назначение антимикробных препаратов при острых респираторных ви русных инфекциях с целью профилактики бактериальных осложнений. Показано, что частота бактериальных осложнений при мерно одинакова как при приеме антиби отиков "с профилактической целью", так и при отсутствии такового. Ошибочной также является точка зре ния о необходимости назначения одновре менно с антибиотиком противогрибковых средств с целью профилактики грибковых осложнений. При кратковременном приме нении современных антимикробных пре паратов возможность развития грибковой суперинфекции достаточно мала. Профи лактическое назначение антимикотиков системного действия (флуконазол, кетоко назол) оправдано только при назначении антимикробной терапии больным с выра женными иммунными нарушениями, обус ловленными как самим заболеванием (ВИЧ инфекция, злокачественные новооб разования), так и применением цитостати ческих препаратов. Назначение нистатина или леворина с целью профилактики гриб ковых суперинфекций или дисбактериоза кишечника не обосновано. Литература 1. Bartlett J.G. Pocket Book of Infectious Dis ease Therapy. 11th ed. Baltimore etc., Wil liams & Wilkins, 2000. 2. Dajani A.S., Taubert K.A., Wilson W. et al. Prevention of bacterial endocarditis: rec ommendations of American Heart Associa tion.ЧJAMA, 1997;
277: 1794Ч1801. 3. The Sanford Guide to Antimicrobial Ther apy. Eds. Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. 30th ed. Antimicrobial Therapy, Inc., USA, 2000.
Глава 27. Антимикробная профилактика инфекций Антимикробная профилактика госпитальных инфекций в хирургической практике Указатель описаний ЛС Аминогликозиды Гентамицин Нетилмицин Гликопептиды Ванкомицин Эдицин Линкозамиды Линкомицин Макролиды Эритромицин Нитроимидазолы Метронидазол Пенициллины Амоксициллин/клавуланат Амоксиклав Аугментин Медоклав Цефалоспорины Цефуроксим Аксетин Кетоцеф Цефазолин 742 832 737 957 805 964 816 717 709 726 813 946 707 779 В хирургии под антимикробной профилактикой (АМП) подразумевают предупреждение инфекций, возникающих вследствие хирургических или других инвазивных вмешательств либо имеющих с ними связь, но не лечение фоновой инфекции, на устранение которой направлено хирургическое вмешательство. По данным официальной статистики, госпитальные инфекции возникают у 2Ч30% госпитализированных больных, а летальность при различных нозологиче ских формах колеблется от 3,5 до 60%, достигая при ге нерализованных формах такого же уровня, как в доан тибиотическую эру. За последние 15Ч20 лет наиболее значимые успехи до стигнуты в профилактике хирургических инфекций. Многочисленными экспериментальными и клинически ми данными убедительно доказано, что рациональное применение антибиотиков с профилактической целью в определенных ситуациях снижает частоту послеопера ционных раневых инфекций с 40Ч20 до 5Ч1,5%.
Принципы антимикробной профилактики Современная концепция АМП базируется на несколь ких принципах, каждый из которых подтвержден мно гочисленными научными исследованиями. Микробная контаминация операционной раны явля ется неизбежной даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики, и к концу операции в 80Ч90% случаев раны обсеменены различной микро флорой, чаще всего Ч стафилококками. Как показано в классической работе Дж. Бурке, если в течение пер вых 3 часов после контаминации операционной раны уменьшить число попавших в нее бактерий1, то тем са мым можно предотвратить развитие послеоперацион ной раневой инфекции. Введение антибиотика ранее чем за 1 час до операции или после ее окончания явля ется неэффективным в плане снижения частоты гной ных хирургических осложнений (рис. 19). Эти и многие другие проведенные исследования по зволили сформулировать задачи и основные положе ния АМП, которые сводятся к следующему. При осуществлении АМП необходимо стремиться не к полной эрадикации микроорганизмов, а к снижению их числа до того уровня, при котором иммунная система в состоянии защитить организм от развития инфекции.
Превышение экспериментально установленного уровня 105Ц106 клеток на 1 г ткани способствует раз витию раневой инфекции.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Рисунок 19. Зависимость частоты послеоперационной раневой инфекции от сроков введения антибиотика до начала операции Эффективная концентрация антибиоти ка в операционной ране, превышающая МПК для возбудителей раневой инфек ции, должна сохраняться на протяжении всей операции и поддерживаться к момен ту наложения швов, когда микробная кон таминация достигает максимума. Решающими для развития инфекции являются первые 3 часа от момента попа дания бактерий в рану, поэтому примене ние антибиотиков после этого срока явля ется запоздалым, а продолжение АМП более 24 часов после операции в большин стве случаев Ч излишним и не ведет к снижению частоты развития послеопера ционной инфекции1. На частоту послеоперационных ослож нений влияют следующие факторы: вирулентность микроорганизмов, инфи цировавших рану;
величина инфицирующей дозы;
состояние раны (наличие инородных тел, дренажей, сгустков крови, омертвевших тканей;
недостаточное кровоснабжение);
состояние больного (наличие сахарного диабета и других сопутствующих тяже лых заболеваний;
лечение стероидами и иммуносупрессорами;
ожирение;
опухо левая кахексия;
пожилой возраст);
технические факторы (вид оперативного вмешательства, предоперационная тех ника, продолжительность операции).
Риск послеоперационных инфекций при различных типах хирургических вмешательств Для стандартизации риска послеопераци онных инфекций и обеспечения возмож ности сравнения результатов различных исследований выделяют четыре типа хи рургических вмешательств. "Чистые" операции: плановые операции, не затрагивающие ротоглотку, дыхательные пути, желу дочно кишечный тракт или мочевыводя щие пути;
первично закрытые раны (мастэктомия и струмэктомия, оварио и/или тубэкто мия, грыжесечение, флебэктомия у боль ных без трофических нарушений, проте зирование тазобедренного сустава, арт ропластика бедра);
Продление АМП из за наличия катетера и дренажа научно не обосновано и экономически не оправдано.
Глава 27. Антимикробная профилактика инфекций ортопедические операции;
сосудистые операции (на сердце и аорте, артериях конечностей). Риск послеоперационных гнойных ос ложнений менее 5%. "Условно чистые" операции: чистые операции с риском развития ин фекционных осложнений (плановые опе рации на ротоглотке, органах брюшной, грудной полости и малого таза, которые, как правило, сопровождаются контами нацией раны нормальной микрофлорой больного);
повторное вмешательство через "чис тую" рану в течение 7 дней;
флебэктомия у больных с трофическими нарушениями тканей (без трофических язв);
погружной остеосинтез при закрытых переломах;
ургентные и неотложные операции, по другим критериям входящие в группу "чистых";
тупые травмы без разрыва полых орга нов. Риск послеоперационных гнойных ос ложнений составляет около 10Ч12%. "Загрязненные" операции: операционные раны, имеющие признаки негнойного воспаления;
значительный заброс содержимого ЖКТ, вовлечение мочеполовой системы или желчных путей и наличие инфициро ванной мочи или желчи соответствен но;
открытые раны перед трансплантацией или закрытием;
операции при травматических повреж дениях и проникающих ранениях, обра ботанных в течение 4 часов. Риск послеоперационных гнойных ос ложнений составляет около 20%. "Грязные" операции: оперативные вмешательства на заве домо инфицированных органах и тка нях;
операции на перфорированных органах;
оперативные вмешательства по поводу старых травматических ран;
проникающие ранения и травматические раны, обработанные по истечении 4 часов.
Риск послеоперационных гнойных ос ложнений составляет около 30Ч40%.
Показания для антимикробной профилактики В широком плане профилактическое при менение антибиотика является обоснован ным только в двух ситуациях: 1 Ч при на личии высокого риска развития послеопе рационной инфекции и 2Ч когда инфек ция, несмотря на относительно невысокую частоту развития, представляет непосред ственную угрозу жизни или здоровью больного. Поэтому при операциях II типа у боль ных с двумя и более факторами риска раз вития послеоперационной инфекции (см. выше) и III типа АМП является крайне желательной, в то время как IV тип опера тивных вмешательств требует скорее те рапевтического, чем профилактического применен"ия антибиотиков. Что касается операций I типа, большин ством специалистов признана целесооб разность проведения АМП при следующих оперативных вмешательствах: операциях на сердце и сосудах (протези ровании клапанов, коронарном шунтиро вании, имплантации электрокардиости мулятора, реконструктивных операциях на сосудах брюшной полости и нижних конечностей);
больших ортопедических операциях (протезировании тазобедренного суста ва, спондилодезе, тотальной артроплас тике бедра);
реконструктивных операциях на костях с использованием металлоконструкций (штифтов, пластин и др.);
операциях на голове и шее;
любых чистых операциях продолжи тельностью более 3 часов.
Критерии выбора антибиотика для антимикробной профилактики Спектр активности антибиотика должен охватывать наиболее частых возбудителей послеоперационных инфекций. Прежде РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ всего, это относится к грамположительной микрофлоре кожных покровов и, в первую очередь, к стафилококкам (золотистому и эпидермальному), вызывающим более 70% от общего числа послеоперационных нагноений. Антибиотик также должен пе рекрывать дополнительные группы эндо генных бактерий, контаминирующих ра ну при нарушении целостности внутрен них органов и слизистых оболочек. В то же время для того, чтобы уменьшить риск селективного давления и колонизацион ной резистентности, препарат должен иметь как можно более узкий спектр ак тивности. Антибиотик должен быть безопасным для больного, хорошо проникать в ткани и не влиять на фармакокинетику средств для анестезии, в первую очередь, миоре лаксантов. С этих позиций наиболее удач ной группой являются цефалоспорины IЧII поколения и защищенные пеницил лины, имеющие относительно узкий ан тимикробный спектр (преимущественно грамположительные бактерии) и харак теризующиеся хорошей переносимостью. Из цефалоспоринов для АМП, как прави ло, рекомендуются цефазолин и цефу роксим, наиболее полно удовлетворяю щие вышеперечисленным требованиям. Цефалоспорины III поколения редко применяют для профилактики раневой инфекции (за исключением цефтриаксо на Ч препарата с длительным периодом полувыведения), так как они в 2Ч4 раза менее активны против стафилококков и уступают цефалоспоринам I и II поколе ний с позиции стоимость/эффективность при АМП. При высоком риске контаминации раны анаэробными бактериями, особенно Bacter oides spp. (в абдоминальной хирургии, опе рациях на органах малого таза, в области головы и шее), к цефалоспорину добавля ют клиндамицин или метронидазол, либо используют амоксициллин/клавуланат, не уступающий цефазолину и цефуроксиму по спектру активности против грамполо жительных бактерий и высоко активный против анаэробов. При аллергии на бета лактамы или вы соком риске инфицирования раны мети циллинорезистентными стафилококками для АМП применяют ванкомицин. Аминогликозиды имеют ограниченное применение при АМП из за высокого ри ска нейромышечной блокады в сочетании с миорелаксантами, в то время как их нефро и ототоксичность представляют значительно меньшую опасность в связи с непродолжительным (1Ч2 дозы) введе нием. Применение фторхинолонов при АМП практически не изучено, кроме то го, они противопоказаны детям и подро сткам.
Режимы антимикробной профилактики Для проведения АМП обычно используют одну дозу препарата. Однако при дли тельных операциях или у больных груп пы риска может возникнуть необходи мость в повторных введениях анти биотика для поддержания оптимальной концентрации в сыворотке крови и, сле довательно, в интерстициальной жидкос ти и ране. Для бета лактамов важно, что бы эта концентрация превышала МПК для стафилококков, стрептококков и ки шечной палочки в 4 раза, когда гибель бактерий достигает максимума и уже не зависит от дальнейшего нарастания кон центрации препарата, но коррелирует со временем, в течение которого его уровень превышает МПК. Поэтому цефалоспори ны и пенициллины относят к антибиоти кам с не зависимым от концентрации, но зависимым от времени типом бактери цидного действия. Поскольку кратность введения антибиотиков определяется клиренсом препарата или периодом полу выведения, теоретически повторная доза должна вводиться через интервал време ни, в 2 раза превышающий период полу выведения. С учетом поправки на актив ность собственных защитных сил макро организма, интервалы между повторным введением цефазолина, цефуроксима и амоксициллин/клавуланат при проведе нии АМП составляют, в среднем, 6Ч8 ча сов.
Глава 27. Антимикробная профилактика инфекций Варианты АМП1 при операционных и инструментальных вмешательствах На голове/шее (опухоли глотки, гор тани): Амоксициллин/клавуланат 1,2 г;
Цефуроксим 1,5 г + метронидазол 0,5 г (раздельно). На молочной железе: Амоксициллин/клавуланат 1,2 г;
Цефазолин 2 г. На пищеводе, желудке, двенадцатиперст ной кишке: Цефазолин 2 г;
Цефуроксим 1,5 г. На желчных путях: Цефазолин 2 г;
Цефуроксим 1,5 г. При грыжесечении (см. схему лечения при высоком риске осложнений) Цефазолин 2 г;
Цефуроксим 1,5 г. На тонком кишечнике и органах малого таза: Амоксициллин/клавуланат 1,2 г;
Цефазолин 2 г + Метронидазол 0,5 г;
Цефуроксим 1,5 г + Метронидазол 0,5 г (раздельно). При высоком риске осложнений2 допол нительно вводят 2Ч3 дозы цефуроксима, цефазолина или амоксициллин/клавула нат (соответственно через 5Ч6 и 10Ч12 ч после первой дозы). При кесаревом сечении3, экстирпации матки из брюшного или влагалищного доступа: Через 6Ч8 ч (всего 2 дозы): Амоксициллин/клавуланат 1,2 г + 0,6 г;
Цефуроксим 1,5 г + 0,75 г. При медицинском аборте (второй три местр беременности): Однократно: Амоксициллин/клавуланат 1,2 г;
Цефазолин 1 г;
Цефуроксим 1,5 г. При протезировании тазобедренного сус тава, спондилодезе: Каждые 6Ч8 ч (всего 3 дозы): Амоксициллин/клавуланат 1,2 г + 0,6 г + 0,6 г;
Цефазолин 2 г + 1 г + 1 г;
Цефуроксим 1,5 г + 0,75 г + 0,75 г. При протезировании сустава, кроме тазо бедренного: Однократно: Ванкомицин 1г. Остеосинтез штифтом: при закрытых пе реломах верхних конечностей: Однократно: Цефазолин 2 г;
Цефуроксим 1,5 г.
Принципы антимикробной профилактики при аппендектомии Диагноз аппендицита обычно устанавли вают на основе клинических признаков, а по результатам патоморфологического ис следования удаленного отростка выделяют три формы заболевания: катаральный аппендицит;
флегмонозный аппендицит;
перфоративный или гангренозный ап пендицит (в том числе, осложненный пе ритонитом и абсцедированием). У больных с перфоративным гангреноз ным и флегмонозным аппендицитом, не получавших антибиотики с профилакти ческой целью, частота послеоперационной инфекции составляет 20Ч50%, а в группе больных, где проводилась АМП, Ч менее 5%. Аналогичная тенденция наблюдается и при интактном отростке (20% осложнений без применения антибиотиков и 4Ч6% Ч на фоне АМП), поскольку независимо от патоморфологического диагноза удаление отростка подвергает брюшную полость контаминации микрофлорой кишечника. Более чем в половине случаев инфекция может развиться в отдаленном периоде (вплоть до 2Ч4 нед после выписки больно го из стационара). Интерпретация данных бактериологиче Антибиотик вводят внутривенно за 15Ч30 мин до операции во время вводного наркоза. Антибиотик вводят сразу после пережатия пу повины. Профилактика газовой гангрены.
РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ского исследования при перфоративном или гангренозном аппендиците чрезвы чайно сложна из за полимикробного ха рактера микрофлоры (в одном образце в среднем можно обнаружить 11 различных видов бактерий). Среди облигатных ана эробов чаще встречается B.fragilis, а среди факультативных Ч E.coli. У лихорадящих больных необходимо проводить посев кро ви (не менее трех раздельных венопунк ций в течение 1 ч) в аэробных и анаэроб ных условиях. Из за недостаточной точности предопе рационного и даже интраоперационного диагноза, трудностей этиологической ди агностики инфекционного процесса и в связи с необходимостью срочного опера тивного лечения всех больных с предполо жительным диагнозом острого аппендици та считают подверженными риску перфо рации, поэтому они нуждаются в обяза тельном проведении АМП. Применяемый препарат должен обла дать бактерицидной активностью против грамотрицательных бактерий кишечной группы и анаэробных микроорганизмов Ч бактероидов, клостридий, пептострепто кокков. Этим антимикробным спектром об ладает амоксициллин/клавуланат, либо комбинация цефуроксима с метронидазо лом (или клиндамицином). Препараты вво дят внутривенно за 15Ч30 минут до перво го операционного разреза. В большинстве случаев достаточно одно кратного применения антибиотика (ката ральный и флегмонозный аппендицит без перфорации), но при перфоративном аппен диците и местном перитоните или абсцеди ровании продолжают применение антиби отиков в течение 3Ч5 дней, так как речь идет скорее о терапии, чем о профилактике. Катаральный и флегмонозный аппенди цит без перфорации: Однократно: Амоксициллин/клавуланат 1,2 г;
Цефуроксим 1,5 г метронидазол 0,5 г. Перфоративный и гангренозный аппен дицит: Амоксициллин/клавуланат 1,2 г 3 р/сут;
Линкомицин 0,6 г 3 р/сут + Гентамицин 5 мг/кг 1 р/сут;
Цефуроксим 1,5 г 3 р/сут + Метронидазол 0,5 г 3 р/сут.
Особенности антимикробной профилактики при колоректальных операциях Инфекции, развивающиеся после коло ректальных операций, включают широкий спектр аэробных бактерий, факультатив ных и облигатных анаэробов, которые по падают в операционную рану из просвета кишечника, обильно колонизированного микрофлорой. В среднем в каждом случае инфекции можно обнаружить пять раз личных микроорганизмов, способных дей ствовать независимо или синергидно, что создает сложности в распознавании эти ологического агента, а бактериологические лаборатории часто не располагают воз можностями выделять и идентифициро вать бактерии, требующие особых условий культивирования. Основными факторами риска послеопе рационных инфекций являются тип опера ции, ее продолжительность: Абдоминально перитонеальная резек ция прямой кишки сопряжена с более высокой частотой развития инфекции, чем интраперитонеальная резекция. Операции, продолжающиеся более 3Ч 4 часов, чаще осложняются инфекцией, чем менее длительные операции. Профилактическое применение адекват ных препаратов снижает частоту ране вой инфекции с 30Ч60 до 3Ч9%. Однако вопрос о выборе антибиотика, пути и продолжительности его применения, предпочтительности назначения одного препарата или комбинированной профи лактики до конца не изучен. В колоректальной хирургии существует три основных подхода к АМП: Применение антибиотиков внутрь Ч обычно используют неомицин и эритроми цин, которые назначают накануне дня опе рации. Частота раневой инфекции снижа ется с 43% (группа больных с плаце бо контролем) до 9%. Введение антибиотика внутривенно Ч как правило, используют цефалоспорины Глава 27. Антимикробная профилактика инфекций IЧII поколения (в сочетании с клиндами цином или метронидазолом). Послеопера ционная раневая инфекция наблюдается чаще, чем при применении антибиотиков внутрь. Комбинация перорального и внутривен ного пути введения Ч наиболее оптималь ная схема АМП, особенно при наличии факторов риска развития инфекции: Внутрь: Неомицин 1 г + Эритромицин основание 1 г в 13, 14 часов и в 21 час накануне дня операции. В/в: Цефазолин 2 г или цефуроксим 1,5 г двукратно через 6Ч8 ч в день операции. Необходимым предварительным услови ем операций на толстой кишке является удаление содержащихся в кишечнике жид кости и фекалий путем его механической подготовки. Подготовка с помощью перо рального промывания кишечника изотони ческим раствором удаляет из толстой киш ки воздух, жидкость, фекалии и снижает число анаэробов в сигмовидной кишке более действенно, чем общепринятая трехднев ная подготовка с использованием клизм.
дов асептики и антисептики. АМП не мо жет компенсировать недостаточного опыта и технических ошибок хирурга, наруше ния санитарно эпидемиологического и температурного режима в операционной, обширной кровопотери и угнетения имму нитета и не заменяет выхаживания после операционного больного. АМП также не предотвращает развития таких госпиталь ных инфекций, как вентилятор ассоци ированная пневмония, инфекции мочевы водящих путей, катетер ассоциированные инфекции и других. Кроме того, необходимо помнить, что широкое применение АМП неизбежно ве дет к селекции резистентных штаммов и повышает вероятность возникновения су перинфекции у прооперированных боль ных. Этот риск можно свести к минимуму, если антибиотик применяется непосредст венно перед операцией, а не задолго до нее, и используется менее 24 часов в послеопе рационном периоде. Такая тактика оправ дана и с экономических позиций. Литература 1. Зубков М.Н и соавт. Антибиотикопро филактика и антибиотикотерапия гной ных осложнений в травматологии и ор топедии. Пособие для врачей. Ч М: МЗ РФ, 2000;
23 с. 2. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и ра невая инфекция. М.: Медицина, 1990;
590 с. 3. Александер Дж., Гуд Р.Р. Иммунология для хирургов. Пер. с англ. Ч М.: Медици на, 1974;
191 с. 4. Bauer T., et al. Antibiotic prophylaxis in acute nonperforated appendicitis. Ann Surg 1989;
209: 307Ч311. 5. Bennion R.S., et al. The bacteriology of gangrenous and perforated appendicitisЧ revisited. Fnn Surg 1990;
21: 165Ч171. 6. Bennion R.S., Thomson J.E., Baron E.J., Finegold S.M. Gangrenous and perforated appendicitis with peritonitis: treatment and bacteriology. Clin Ther 1990;
12: 1Ч14. 7. Burke J.F. The effective period of preven tive antibiotic action in experimental inci sion and dermal lesions. Surg 1961;
50: 161Ч168.
Оценка эффективности лечения Профилактику хирургической инфекции считают неэффективной при: Возникновении послеоперационной ин фекции, а также абсцессов в зоне пер вичного операционного разреза и/или брюшной полости (в том числе перито нита). Не находящем объяснений использова нии антимикробных препаратов в тече ние 4 недель после первичной операции. Возникновении необходимости дрениро вания операционной зоны, а также брюш ной полости и прилежащих к ней образо ваний в связи с инфекцией. Инфекцию в отдаленных областях (на пример, инфекцию мочевыводящих путей, пневмонию, инфицирование внутрисосу дистых систем и устройств) не рассматри вают как неэффективность профилактики. Профилактическое применение антиби отиков не заменяет общепринятых сани тарно гигиенических мероприятий, мето РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 8.>
142 p. 11. Heseltine P.N.R., et al. Perforated and gan grenous appendicitis: an analysis of antibiot ic failures. J Infect Dis 1983;
148: 222Ч229. 12. Lau W.J., Chu K.W., Ho K.K. Prophylactic antibiotics in elective colorectal surgery. Br J Surg 1988;
75: 782Ч785. 13. Page C.P., et al. Antimicrobial Prophylaxis 14.
15.
16.
17.
for Surgical Wounds: Guidelines for Clini cal Care. Arch Surg 1993;
128:79Ч88. Weaver M., Burdon D.W., Youngs D.J. Oral neomycin and erythromycin compared with single dose systemic metronidazole and ceftriaxone prophylaxis in elective colorec tal surgery. Am J Surg 1986;
151: 437Ч442. Weff B.G., et al. A new bowel preparation for elective colon and rectal surgery. Arch Surg 1988;
123: 895Ч899. Wenzel R.P. Epydemiology of Hospital Ac quired Infections. In. Management of hos pital acquired infections. 6th ICID Con gress. 1991;
4Ч9. Wenzel R.P. Prevention and control of no socomial infections. Williams and Wilkins. Baltimore, 1987;
64 p.
РАЗДЕЛ III.
СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Указатель международных и торговых наименований лекарственных средств Описания международных и торговых наименований лекарственных средств РАЗДЕЛ III. СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Указатель международных и торговых наименований лекарственных средств В Указатель включены международные и торговые наименования антимикробных ле карственных средств, разрешенных к применению на территории Российской Федера ции по состоянию на 1 января 2003 г. Основным источником является электронная версия Государственного реестра лекарственных средств (ИПС "КлиФар").
Международные непатентованные наименования лекарственных средств Напечатаны строчными буквами. Напротив каждого МНН указаны торговые наименова ния, зарегистрированные в Российской Федерации. Детальные описания МНН приведены во второй части данного раздела. МНН, описания которых приведены во второй части данного раздела, даны курсивом.
азитромицин Азивок, Азитрал, Азитромицин АКОС, Азитромицина дигидрат, Азитромицина моногидрат, Зимакс, Зитролид, Сумамед, Сумамед форте, Сумамецин, Хемомицин Торговые наименования лекарственных средств Напечатаны с заглавной буквы. Напротив каждого ТН указано соответствующее МНН. ТН, описания которых приведены во второй части данного раздела, даны курсивом.
Азивок Сумамед азитромицин азитромицин Комбинированные лекарственные средства Выделены жирным шрифтом. Напротив каждого комбинированного лекарственного средства указаны торговые наименования, зарегистрированные в Российской Федера ции. Описания отдельных комбинированных лекарственных средств приведены во второй части данного раздела.
Pages: | 1 | ... | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | ... | 21 | Книги, научные публикации