Geum.ru

Ишемическая болезнь сердца и статины

Вид материалаДокументы

Содержание


Статины и коррекция дислипидемии у больных ИБС
Влияние статинов на прогрессирование коронарного атеросклероза и другие эффекты статинов
Подобный материал:

Болезни сердца и сосудов №1 / 2009
Ишемическая болезнь сердца

Ишемическая болезнь сердца и статины


О.А.Кисляк, Г.С.Верещагина, Ф.М.Хаутиева

Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва


Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают занимать первое место среди причин смерти в индустриально развитых странах. По данным Всемирной организации здравоохранения, от ССЗ ежегодно умирают 17 млн человек, что составляет не менее 1/3 всех смертей. Наиболее значимыми формами сердечно-сосудистой патологии с позиций заболеваемости и смертности являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт, так как именно с ними связано более чем 70% всех смертей сердечно-сосудистого генеза. К 2020 г. ИБС и инсульт станут ведущей причиной смерти и инвалидности во всем мире, причем число смертей от ИБС достигнет 20 млн, а к 2030 г. – 24 млн.

Стратегия лечения ИБС и вторичной профилактики ее осложнений подразумевает использование различных медикаментозных препаратов, которые должны осуществлять антиатеросклеротическое, антиангинальное, антиишемическое и антитромботическое действие. При ведении таких больных необходимо учитывать основные цели и направления лечения ИБС, которые представляют собой прежде всего улучшение прогноза – отдаленного исхода заболевания и, таким образом, способны увеличивать продолжительность жизни, а также улучшить качество жизни пациентов. Программа ведения больных артериальной гипертонией и ИБС включает разнообразные мероприятия, в том числе использование медикаментозных препаратов, способных купировать проявления ИБС, а также предотвращать обострения этого заболевания. Медикаментозные препараты, используемые в этом случае, должны осуществлять комплекс мероприятий, включающий и медикаментозную терапию, обычно описывают как правило "ABCDE":

А (аспирин и антиангинальные препараты);

В (b-адреноблокаторы и контроль артериального давления);

С (снижение уровня холестерина и борьба с курением);

D (диета и лечение сахарного диабета);

Е (физические упражнения и образовательные программы).

Препараты, используемые при лечении ИБС, в том числе и после инфаркта миокарда (ИМ), имеют разную доказательную базу. Наибольшее значение имеет использование препаратов, относящихся к классу IА (полезность и эффективность лечения несомненна и доказана в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях). Фактически это те препараты, которые обязательно (при отсутствии противопоказаний) нужно применять практически у всех пациентов с ИБС.
Среди таких препаратов особое место занимают статины, эффективность которых доказана в многочисленных клинических исследованиях. В этих исследованиях была продемонстрирована не только их способность снижать уровень атерогенных липидов, но и уменьшать частоту осложнений ИБС более чем на 25–40%. Статины, являясь основными препаратами для лечения дислипидемии, обладают широким спектром разнообразных свойств. Они улучшают функцию эндотелия, снижают содержание С-реактивного белка (СРБ), подавляют агрегацию тромбоцитов, пролиферативную активность гладкомышечных клеток.

В Рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2007 г.) приводятся данные о препаратах из группы статинов, используемых в настоящее время в России.

Все эти препараты хорошо известны и широко применяются в клинической практике. Ловастатин, симвастатин и правастатин являются препаратами первой генерации. Именно с использованием этих препаратов, прежде всего симвастатина, связаны основные выводы о положительных эффектах статинов на липидный профиль и прогноз сердечно-сосудистых осложнений в системе первичной и вторичной профилактики. Эти выводы сделаны на основании исследований ACAPS, 4S, LIPID, CARE, WOSCOPS и др. Флувастатин, аторвастатин и розувастатин были внедрены значительно позднее. Доказательная база у этих препаратов также достаточно солидная. Их эффективность и безопасность изучались в исследованиях CURVES, MIRACL, ASTEROID, PROVE IT и др.


^ Статины и коррекция дислипидемии у больных ИБС


Изначально терапия статинами, являющимися игибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы, была направлена на лечение дислипидемии – важнейшего фактора риска ССЗ. В связи с тем что генетические, морфологические и эпидемиологические исследования со всей очевидностью показали первостепенную роль липидов и липопротеинов (ЛП) в развитии атеросклеротического поражения артерий и связанных с ним ССЗ, стало ясно, что и первичная, и вторичная профилактика ССЗ невозможна без коррекции дислипидемий.

В крупных когортных популяционных исследованиях впервые было доказано, что повышение общего холестерина (ОХС) является важным фактором, повышающим риск ССЗ. Ранние ориентировочные исследования, такие как Фрамингемское исследование и исследование MRFIT, показали, что высокий уровень ОХС был тесно связан с повышенной частотой ИБС. Получены данные о том, что повышение ОХС на 1% приводит к увеличению риска ССЗ на 2–3%. В дальнейшем было обнаружено, что повышение уровня ОХС на 10% ассоциировано с увеличением риска развития ИБС на 38% у мужчин 55–64 лет. В молодом возрасте повышение уровня ОХС также играет значительную роль. У молодых мужчин с уровнем ХС <5,15 ммоль/л ожидаемая продолжительность жизни оказалась на 3,8–8,7 года больше, чем у лиц того же возраста с ОХС >6,21 ммоль/л. 25-летнее наблюдение за лицами, включенными в исследование SEVEN COUNTRIES Study, показало, что существует прямая зависимость между уровнем ОХС и смертностью от ИБС в разных популяциях. В то же время большие различия в смертности от ИБС при равных уровнях ОХС в разных странах свидетельствовали о том, что на результат большое влияние оказывают и другие факторы сердечно-сосудистого риска.

К гиполипидемическим относятся разнообразные препараты с разным механизмом действия и влиянием на основные липиды. Показано, что снижение уровня ОХС и ЛП низкой плотности (ЛПНП) с помощью статинов приводит к существенному уменьшению числа сердечно-сосудистых событий. Оказалось, что если гиполипидемическая терапия статинами снижает средний уровень ЛПНП на 25%, то относительный риск возникновения обострения коронарной болезни (несмертельного ИМ и смерти от коронарной болезни сердца) снижается на 31%.

Особое значение имели ранние классические исследования 4S, CARE и LIPID, в которых было показано, что назначение статинов пациентам с гиперхолестеринемией и ИБС, перенесшим обострение заболевания (ИМ или нестабильную стенокардию) и имевшим снижение ЛПНП на 25–35%, сопровождалось не только высокодостоверным снижением риска ИМ и смерти от ИБС, но и снижением риска инсульта.
Коррекция дислипидемии остается важнейшей целью гиполипидемической терапии статинами у пациентов с ИБС. Однако целевые уровни липидов, которые следует достичь у этой группы пациентов, значительно изменились и существенно отличаются от целевых уровней липидов у пациентов без ИБС и других ССЗ. Так, согласно Рекомендациям по предотвращению ССЗ в клинической практике, составленным Европейскими обществами кардиологов, атеросклероза, артериальной гипертензии, диабета и др. в 2007 г., у пациентов без установленных ССЗ и сахарного диабета целевой уровень ОХС должен быть <5 ммоль/л, а уровень ЛПНП <3 ммоль/л. У лиц с ИБС, а также с другими ССЗ и сахарным диабетом рекомендуется целевой уровень ОХС <4,5 ммоль/л (по возможности <4,0 ммоль/л), а уровень ЛПНП <2,5 ммоль/л (по возможности <2,0 ммоль/л). При этом следует помнить, что дозы статинов должны быть адекватными и соответствовать тем, которые в клинических исследованиях продемонстрировали способность снижать смертность и заболеваемость пациентов. Такими дозами являются 40 мг для симвастатина и правастатина и 10 мг для аторвастатина. Если эти дозы не позволяют достичь целевых уровней ОХС и ЛПНП, то следует увеличить дозировку до уровня переносимой. Однако в практической медицине эти положения не всегда соблюдаются. Часто врачи не добиваются достижения целевых уровней липидов у больных ИБС и не увеличивают дозу из-за опасения побочных эффектов. Результаты исследования REALTY, опубликованные в 2005 г., продемонстрировали, что у 60% европейцев, находящихся на гиполипидемической терапии (преимущественно использовались статины), не достигаются рекомендуемые целевые уровни ХС. В исследовании ACCESS пациенты с ИБС и повышенным уровнем ХС прошли титрацию до максимальных доз разных статинов в течение 1 года. Результаты показали, что даже при максимальной дозе аторвастатина доля пациентов, достигших целевого уровня ЛПНП, была только 72%, а при лечении другими статинами этот процент была еще меньше.

Имеется еще одно важное обстоятельство, касающееся лечения пациентов с ИБС статинами. В исследовании HPS (Heart Protection Study) было показано, что снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска (в том числе пациентов с ИБС) наблюдается у всех больных при лечении статинами (симвастатином) независимо от исходного уровня ОХС и степени его снижения. Доказано, что снижение сердечно-сосудистых событий наблюдается даже у пациентов (n=3421) с уровнем ЛПНП <2,6 ммоль/л. Авторы предположили, что практически не существует нижней границы уровня ХС, при которой использование статинов не было бы полезным. Это исследование позволило с уверенностью говорить о том, что статины следует назначать всем пациентам с ИБС, даже если у них уровни ОХС и ЛПНП ниже рекомендуемых. В связи с этим есть мнение, что терапия статинами у больных ИБС должна начинаться в момент постановки диагноза. В Рекомендациях ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2007 г.) для пациентов очень высокого риска, к которым относятся больные с диагностированной ИБС, рекомендуется начинать медикаментозное лечение при уровне ЛПНП >2,0 ммоль/л (табл. 3), но, что особенно важно, этот уровень практически совпадает с целевым уровнем ЛПНП.

Говоря о коррекции дислипидемии, нельзя не коснуться вопроса о роли ЛП высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в формировании риска развития сердечно-сосудистых событий. Хорошо известны атеропротективные эффекты ЛПВП. Роль снижения ЛПВП как независимого и значимого предиктора возникновения ИБС убедительно продемонстрирована в серии крупных эпидемиологических исследований. Данные этих исследований позволяют говорить о том, что, чем ниже ЛПВП, тем выше сердечно-сосудистый риск (различия в уровне ЛПВП на 0,03 ммоль/л дают различия в риске коронарной болезни на 2–3%). Это относится и к мужчинам, и к женщинам, а также к пациентам без ССЗ и больным с ИБС. Первым клиническим исследованием, в котором было изучено значение повышения уровня ЛПВП в процессе лечения пациентов с ИБС, было VA-HIT (veterans affairs high-density lipoprotein cholesterol interventional trial). Повышение ЛПВП на 6% приводило к снижению риска возникновения инсульта на 25%, транзиторной ишемической атаки на 59%, а увеличение ЛПВП на 0,13 ммоль/л – к снижению риска возникновения коронарных событий на 11%. Считается, что при уровне ЛПВП у мужчин <1,0 ммоль/л, а у женщин <1,2 ммоль/л этот показатель следует считать важным фактором риска ССЗ.
Часто снижение ЛПВП сочетается с гипертриглицеридемией, ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, курением и малоподвижным образом жизни, что отражается на увеличении риска ССЗ. В настоящее время считается, что желаемый уровень ТГ составляет <1,7 ммоль/л. Безусловно, гипертриглицеридемия ассоциирована с повышенным риском ИБС, что показано, в частности, в эпидемиологическом Копенгагенском исследовании. У лиц с наивысшим уровнем ТГ относительный риск возникновения первого коронарного события в 2 раза превышает таковой у лиц с низким уровнем ТГ. Метаанализ 17 популяционных исследований продемонстрировал, что увеличение уровня ТГ на 1,0 ммоль/л ассоциировано с повышением риска развития ИБС у мужчин на 32%, а у женщин на 76%. Известно, что при назначении статинов обычно наблюдают умеренное снижение уровня ТГ на 6–12% и повышение ЛПВП в плазме крови на 7–8%. Тем не менее больным со сниженным ХС ЛПВП, повышенным уровнем ТГ, имеющих сахарный диабет или метаболический синдром, показано назначение фибратов. Возможно совместное назначение статинов и фибратов (в первую очередь фенофибрата).


^ Влияние статинов на прогрессирование коронарного атеросклероза и другие эффекты статинов


Хорошо известно, что основой для развития ССЗ, в том числе ИБС, является повреждение крупных артерий. Высокая распространенность и риск опасных для жизни осложнений ССЗ подчеркивают необходимость раннего выявления патологии крупных артерий для оценки поражения органов-мишеней, что играет важную роль для определения сердечно-сосудистого риска. Для анализа структуры и функции крупных артерий используется ряд методов: ангиография, магнитно-резонансная томография. Хорошо зарекомендовали себя ультразвуковые методы оценки состояния сосудистой стенки. Это связано с тем, что они безопасны, хорошо воспроизводятся и легко выполняются. К таким методам относится определение скорости пульсовой волны и толщины слоя интима–медиа артерий. Внедрение в практику метода внутрисосудистого ультразвукового исследования (УЗИ) совершило революцию в визуализации атеросклеротических поражений крупных сосудов, особенно коронарных артерий при ИБС. По мнению ряда авторов, этот метод позволяет обнаружить даже те атеромы, которые остаются не выявленными при коронарной ангиогафии. Именно с использованием этого методы связаны наиболее значимые результаты оценки влияния статинов на коронарный атеросклероз.

В ряде исследований последних лет доказана способность статинов тормозить рост атеросклеротических бляшек. Одним из наиболее значимых исследований, оценивших роль статинов в данном аспекте, было REVERSAL (The Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering). Это исследование было предпринято для сравнения с помощью внутрисосудистого УЗИ эффектов интенсивной липидснижающей терапии (аторвастатин 80 мг) с терапией правастатином в дозе 40 мг на прогрессирование коронарного атеросклероза. Было выявлено, что через 18 мес лечения терапия аторвастатином привела к достоверно большему снижению уровней ОХС и ЛПНП (34,1 и 46,3% соответственно по сравнению с терапией правастатином – 18,4 и 25,2%, соответственно; p<0,0001). При оценке изменения объема атеромы оказалось, что при лечении правастатином наблюдалось его увеличение по сравнению с исходным уровнем, а при лечении аторвастатином – некоторое снижение. Различия между двумя группами по медиане процентного изменения объема атеромы были высокодостоверными (p<0,001). Был сделан вывод о том, что замедление прогрессирования атеросклероза, наблюдаемое при лечении аторвастатином, по сравнению с продолжающимся ростом атеросклеротической бляшки при лечении правастатином могло быть связано как с более выраженным снижением ЛПНП, так и с другими факторами, ассоциированными с разными режимами лечения.
В этом же исследовании получены и другие очень интересные данные, касающиеся уровня СРБ. Известно, что формирование атеросклеротического поражения сосудов и самой атеросклеротической бляшки происходит при активном участии воспалительных реакций. Несомненна роль воспалительного процесса и в дестабилизации атеросклеротической бляшки, что, как известно, связано с атеротромбозом и осложненным течением ССЗ. В последние годы проведены исследования, целью которых стало изучение значения разных маркеров воспаления для прогноза сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Наибольшее число доказательств прогностической значимости в определении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности получено для СРБ, определенного с помощью высокочувствительной реакции. Доказано, что у самых разных категорий (здоровые люди, женщины, лица пожилого возраста, курильщики, пациенты со стабильной и нестабильной стенокардией, больные с перенесенным ИМ и др.) высокие уровни СРБ означают наличие в 3–4 раза более высокого риска сердечно-сосудистых событий, чем его низкие уровни. Впервые это было продемонстрировано в исследовании 4S и WOMEN\'s HEART Study, а затем подтверждено и в других крупных исследованиях. Имеются данные, свидетельствующие о том, что СРБ, по-видимому, является наилучшим предиктором возникновения сосудистого тромбоза.

При сравнении эффектов терапии статинами на уровень ЛПНП и СРБ в исследовании REVERSAL показано, что наибольшее уменьшение объема атеромы было достигнуто в группе с самым низким значением не только ЛПНП, но и СРБ. В этой группе уменьшение объема атеромы было достоверно больше, чем в группе с самыми высокими значениями ЛПНП и СРБ (-1,98 мм3 против 8,21 мм3; p=0,001). Это исследование показало, что наиболее эффективным в отношении торможения атеросклероза артерий является лечение статинами, при котором достигается снижение и уровня ЛПНП, и уровня СРБ.

Целью  первого российского многоцентрового исследования АТЛАНТИКА  была оценка эффективности и безопасности аторвастатина в лечении пациентов с ИБС и дислипидемией и высоким общим риском. Результаты исследования позволили сделать следующие выводы:


• начало терапии аторвастатином позволяет достигать целевые уровни липидов у достоверного большинства пациентов;

• при титровании дозы эффект терапии существенно возрастает как при первичной, так и при вторичной профилактике больных с высоким сердечно-сосудистым риском;
• лечение статинами высокобезопасно и не имеет серьезных ограничений.
Другое российское рандомизированое иссдедование ФАРВАТЕР, проводимое в два этапа, оценивало эффекты 10 и 20 мг аторвастатина (препарат Аторис) на уровень липидов, СРБ и фибриногена у больных ИБС и дислипидемией. Была подтверждена не только высокая эффективность и безопасность препарата. Аторвастатин в дозе 10 и 20 мг увеличивал у больных ИБС  эндотелийзависимую вазодилатацию на 40–51%, снижал жесткость сосудистой стенки 23–26%, увеличивал растяжимость общей сонной артерии
Таким образом, назначение статинов больным ИБС, перенесшим ИМ или имеющим высокий риск его развития, может не только нормализовать или улучшить липидный профиль, но и существенно улучшить прогноз их жизни, оказать положительное влияние на динамику атеросклеротического процесса в сосудах. Современные представления о лечении пациентов с ИБС статинами предполагают, что эти препараты следует назначать независимо от исходного уровня ХС в крови, так как благоприятные эффекты статинов в отношении сердечно-сосудистых осложнений могут объясняться и другими механизмами – противовоспалительными и антитромботическими свойствами. Иными словами, решение вопроса о лечении статинами зависит не только от уровня ХС, но и от уровня сердечно-сосудистого риска.

Литература


1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. ВНОК. 2007. osite.ru/medical/recom-lipid-contents.asp
2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). ВНОК. Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 7: Прил. 4.

3. Лякишев А.А. Практические аспекты лечения статинами. Болезни сердца и сосудов 2007; 1: 24–8.

4. Сусеков А.В. Применение статинов у больных с исходно нормальным или низким уровнем холестерина и липопротеинов низкой плотности. Сердце. 2003; 6: 292–6.
5. В.ЮМареев, Ю.Н.Беленков, Р.Г.Оганов, Б.Барик-Жагар от имени рабочей группы исследования АТЛАНТИКА. Аторвастатин в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и дислипидемией и высоким риском:оценка эффективности и безопасности. Дизайн и основные результаты исследования АТЛАНТИКА. Кардиология. 2008; (11):4–12.
6. Сусеков А.В., Рожкова Т.А., Трипотень М.И. и др. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР. Часть II. Эффект аторвастатина на функции. Эндотелия, рстяжимость и жесткость сосудистой стенки. Кардиваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6(3): 68–75.
7. Ballantyne CM, Raichlen JS, Nicholls SJ et al. Effect of rosuvastatin therapy on coronary Artery stenoses assessed by quantitive cоronary angiography. A Study to evaluate the effect of rosuvastatin in intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden. Circulation 2008; 117: 2458–66.

8. Ferrari R, Lettino M, Ceconi C, Navazzi L. Ishemic Heart Disease: 130 questions and answers. Servier 2005.

9. Ganse EV, Laforest L, Alemao E et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: REALITY study. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1389–99.
10. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the management of stable angina pectoris of the ESC. Eur Heart J 2006; 27: 1341–81.
11. Rosenson RS. Statins: can the new generation make an impression? Expert Opin Emerg Drugs 2004; 9: 269–79.

12. Shishehbor MH, Hazen SL. Jupiter to earth: a statin helps people with normal LDL-C and high hs-CRP, but what does it mean? Cleve Clin J Med 2009; 76: 37–44.
13. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. J Am Med Ass 1988; 260: 2088–93.