Патология жирового обмена

Вид материала

Учебно-методическое пособие

Содержание Основные звенья в обмене жира и их наруш Нарушение усвоения пищевого жира. Патология усвоения жира Недостаточное всасывание Нарушение межуточного обмена жиров Патофизиология ожирени Патогенетическая терапия ожир Патофизиология жировой инфильтрации и жировой дистрофии печени. Патогенетическая терапия жировой дистрофии печени Тесты-вопросы на успешность обучения

Подобный материал:

• Тема лекций Лектор 1 Введение в патологию. Предмет и методы патологии. Болезнь и здоровье., 78.3kb.
• Реферат Тема :"Сахарный диабет, 260.54kb.
• Патология, 445.47kb.
• При нарушении функций печени и желчного пузыря, 82.35kb.
• И в срок Содержание Содержание диплом, 22.27kb.
• Этиология, 170.64kb.
• Патология печени у норок в условиях клеточного звероводства и ее коррекция природным, 281.35kb.
• Дизрегуляционная патология при хронической почечной недостаточности у собак и кошек, 308.03kb.
• «Биология и патология пчел» Специальность 111201 Ветеринария Пояснительная записка, 157.25kb.
• «Биология и патология рыб» Специальность 111201 «Ветеринария» Пояснительная записка, 90.58kb.

Министерство здравоохранения и социального развития

Российской Федерации Казанский государственный медицинский университет

Кафедра патофизиологии

ПАТОЛОГИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА

(учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов)

Рекомендовано к публикации Центральным координационным методическим Советом Казанского государственного медицинского университета

ПАТОЛОГИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА (учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов). Казань 2006.

Составители: проф. М.М.Миннебаев, Ф.И.Мухутдинова, проф. Бойчук СВ., доц. Л.Д.Зубаирова, доц. А.Ю.Теплов.

Рецензенты: проф. А.П.Цибулькин проф. Л.Н.Иванов

Предлагаемое методпособие подготовлено согласно программе курса патофизиологии (раздел «Типические патологические процессы»). Целесообразность его составления продиктовано особой сложностью обмена липидов с деятельностью многих функциональных систем и органов (в первую очередь нервной, эндокринной и пищеварительной). К тому же различные проявления нарушения обмена липидов составляют достаточно большой удельный вес в патологии человека (атеросклероз, ожирение, жировая дистрофия печени и др.). С учетом конечной цели подготовки специалистов в работе также приведены общие принципы профилактики и терапии нарушений липидного обмена.

Жир составляет от 7 до 10% веса тела. В организме жиры (липиды) выполняютважнейшие биологические функции. Основная роль нейтральных жиров заключается в обеспечении энергетических потребностей организма. Депонирование их гораздо более емко, чем углеводов При окислении жиров образуется много молекул воды и эта эндогенная вода участвует в обмене воды в организме. Во-вторых, жир является естественным растворителем водонерастворимых витаминов. В-третьих, различные комплексы нейтральных жиров являются компонентами жизненно важных структур - мембран и оболочек клеток.

Этим самым жиры участвуют в процессах проницаемости клеточных мембран, в реализации эффекта гормонов, биологически активных веществ. Жир также имеется и в протоплазме клеток (структурированный жир). Кроме того, жировые отложения играют роль механической опоры (так, уменьшение жира в околопочечном пространстве сопровождается опущением почек - «блуждающая почка»), участвуют в терморегуляции (способствуют удержанию в организме тепла). Липиды являются предшественниками ряда гормонов и витаминов. Так, из холестерина синтезируются половые гормоны, кортикостероиды и витамин Д, а ненасыщенные жирные кислоты (арахидоновая) является источником высокоактивных биологических соединений - простагландинов. Поверхностно активное вещество - сурфактант, выстилающий полость альвеол и предупреждающий их опадение, имеет также липидную природу.

Основные звенья в обмене жира и их нарушения

1. Усвоение пищевого жира - всасывание в кишечнике.
   
2. Транспорт поступающего в кровь жира и переход его в ткани. Транспорт жира требует особых условий, т.к. жир водонерастворим. Нарушение этого этапа обмена жира
   

3. Обмен в собственно жировой ткани, где совершается липогенез из жиров и углеводов, а также липолиз. Соответствие липогенеза и липолиза является самостоятельным звеном в жировом обмене. Патология этого этапа обмена может происходить в форме преобладания липолиза (исхудание)или избыточного отложения жира - липогенеза (общее ожирение).
   
4. Избыточное накопление жира в паренхиматозных органах – жировая инфильтрация и дистрофия печени.
   
5. Нарушение межуточного жирового обмена - обмена жирных кислот в энергетических процессах.
   

Нарушение усвоения пищевого жира.

Различают простые и сложные э ф и р ы жирных кислот. Триглицериды по структуре это сложные эфиры глицерина с жирными кислотами. Жирные кислоты различают насыщенные и ненасыщенные. Чем больше ненасыщенных связей в структуре жирных кислот, тем они быстрее расщепляются (линолевая, линолиновая, арахидоновая и др.). Эти ненасыщенные жирные кислоты являются эссенциальными, т.е. незаменимыми. Введение их в организм вместе с пиридоксином (витамином Вб) усиливает в_; организме образование высоконенасыщенных жирных кислот - тетраеновых и гексаеновых.

В пищеварительном тракте гидролиз жира происходит под влиянием эстераз (липаз поджелудочной железы и кишечника) с образованием свободных жирных кислот, глицерина, моноглицеридов, диглицеридов. Однако для проявления действия липаз необходимо предварительное эмульгирование жира (образование эмульсии с величиной частиц не более 0,5 микрон). В момент нейтрализации соляной кислоты в двенадцатиперстной кишке бикарбонатами образуется хлористый натрий и СО₂ с выделением пузырьков СО₂, что является одним из моментов эмульгирования жиров. Но это условие не распространяется на желчные кислотиы, которые образуют активную эмульгирующую систему. Желчные кислоты понижают поверхностное натяжение жирных кислот, что препятствует образованию крупных капелек жира и способствует действию липаз. Кроме того, процесс эмульгирования обеспечивает проникновение жирных кислот и их эфиров в лимфатическую систему кишечных ворсинок. Желчные кислоты активируют кишечную липазу, а также способствуют всасыванию свободных жирных кислот через образование холеинатов. И стенке кишечника холеинаты распадаются на желчные и жирные кислоты. Значительная часть желчных кислот обратно поступают в полость кишечника, а часть через воротную вену - в печень и снова в составе желчи поступает в кишечник и принимает участие в образовании новых порций холеинатов. Таким образом, желчные кислоты играют роль своеобразного «шлеппера» или проводника.

Следует отметить, что в стенке кишечника снова образуются триглицериды, но уже видовоспецифические. Причём, триглицериды, а также и всосавшаяся свободная эмульсия в основном (70%) резорбируются и транспортируются лимфатической системой кишечника и в меньшем количестве - в воротную вену и печень.

Патология усвоения жира встречается при: 1)Нарушении эмульгирования - недостаточное поступление желчных кислот; 2)Уменыиении липолитических ферментов - уменьшении выделения панкреатического сока (панкреатит, закупорка протока поджелудочной железы и др.). Некоторые антибиотики (неомицин и др.) обладают выраженным ингибирующим действием по отношению к кишечной липазе. Более того, в ряде случаев, может наступить атрофия ворсинок. В норме с кишечным секретом удаляется 5% принятого жира (в основном это нейтральный жир). При нарушении выделения желчи и липолитических ферментов развивается стеаторрея, которая также наблюдается и при ускорении перистальтики кишечника. Особой формой нарушения жирового обмена является усиление выделения жира сальными железа.м.и, наблюдаемые при себореи, избытке стероидных гормонов, недостатке витамина Н - биотина.

Недостаточное всасывание жира наблюдается: 1) при нарушении усвоения;. 2) при избыточном поступлении солей магния и кальция, т.к. жирные кислоты с ними дают нерастворимые соли, которые не всасываются; 3) при усилении перистальтики кишечника (поносы). В свою очередь, при первичном нарушении всасывания жира вторично развивается остеопороз (кишечный рахит), т.к. жирные кислоты связываются с кальцием и магнием образуя труднорастворимые комплексы; 4) при торможении синтеза триглицеридов в самой кишечной стенке. В норме в толще кишечной стенки концентрация жирных кислот меньше, чем в полости кишечника, т.е. создается концентрационный градиент в пользу полостных (кишечных) жирных кислот. В синтезе триглицеридов используются энергетические ресурсы (через фосфорилирование). Этот процесс зависит от концентрации хрористога натрия (положительно заряженный катион натрия участвует в процессах фосфорилирования, поэтому снижение хлорида натрия подавляет фосфорилирование). При инфекционных и токсических энтеритах, недостатке кортикостероидов нарушаются окислительные процессы в стенке кишечника; 5) при дифеците витаминов А, В.₂, В₆, С. Витамин В₂ обеспечивает фосфорилирование, а витамин С способствует синтезу кортикостероидов. При недостатке витамина А нарушается ресинтез триглицеридов в стенке кишечника; 6) при недостатке метионина (донатор метальной группы) развивается дефицит холина - уменьшается образование фосфолипидов, которые являются компонентом, способствующим выведению (всасыванию) триглицеридов из эпителия кишечной стенки.

При нарушении всасывании жиров в организме постепенно развивается синдром недостаточности полиэновых ненасыщенных жирных кислот. Это и составляет патогенетическую_сущность_нарушения всасывания экзогенного жира. Потребность в сутки в незаменимых жирных кислотах составляет 6-8 грамм. Источниками полиэновых кислот являются растительные масла. Синдром дефицита полиэновых кислот складывается из явлений воспалительно дистрофических процессов в эпителиальных клетках (кожи и др.), задержке роста и развития, угнетения половой функции, развития экземы кожи.

Патология транспорта жира

Переход жира в кровь и лимфу из полости кишечника осуществляется в виде хиломикронов. Хиломикроиы, поступившие из кишечника в лимфу, через грудной лимфатический проток поступают в кровь, а далее в легкие. Легкие обладают способностью задерживать жир - липопексическая функция легких, что является важным буфером в пути проникновения жира в кровь. Эта функция легких осуществляется за счет мезенхимальных клеток, расщепляющих отдельные компоненты хил омикрона ферментами типа липаза. Этот процесс сопровождается разукрупнением хиломикронов, окислением образовавшихся жирных кислот. Липопексическая функция легких может увеличиваться при явлениях пролиферации в легких, пневмокиниозе, но, вместе стем, при этом окисление образующихся жирных кислот ослабляется. Липопексическая функция легких уменьшается при недостаточном развитии мезенхимальной ткани и увеличении дыхательной поверхности легких, ускорении легочного кровотока (так, у певцов снижена липопексическая функция легких). В норме после нагрузки жиром - через 5-6 часов после приёма пищи - развивается алиментарная липемия. Из общего кровотока хиломикроиы попадают в жировую ткань, частично расщепляются с освобождением неэстерифицированных (свободных) жирных кислот (НЭЖК). Расщепление триглицеридов в составе хиломикронов происходит под влиянием липопротеидной липазы (она локализована в эндотелии сосудов, выходит в кровь и активируется гепарином). Само поступление в кровь хиломикронов стимулирует выброс гепарина. Распад триглицеридов в составе хиломикронов сопровождается увеличением растворимости этих хиломикронов и бывшая мутная сыворотка в дальнейшем просветляется под влиянием липазы и гепарфина. Этот феномен липолиза внутри сосудов. В результате происходит образование НЭЖК, которые акцептируются альбуминами и альфа-глобулинами, а в дальнейшем в этом комплексе НЭЖК легко достигают тканей и быстро окисляются (в течение 2 минут). Они доставляют около 60% общего калоража основного обмена.

По отношению эндогенного жира основной транспортной формой является НЭЖК, т.е. они образуются в жировой ткани в результате липолиза.. Показателем усиления липолиза служит увеличение в крови уровня НЭЖКов. В норме НЭЖК присутствуют в плазме крови в очень низкой концентрации - 300-700 мкмоль/л, их количество составляет около 1-3 % общего содержания липидов в плазме крови. Больше всего НЭЖК потребляется сердечной мышцей - 60% всей энергии миокард берет за счёт окисления НЭЖК. Период полураспада НЭЖК 2-4 мин, триглицеридов 22 мин, эфиров холестерина 905 мин, фосфолипидов 327 мин. Циркулируя в крови НЭЖК достигает печени, где из жирных кислот и глицерина образуются триглицериды, которые комплексируются с фосфолипидами и холестерином на основе альфа- или бета-глобулинов. В конечном итоге синтезируются альфа- или бета-липопротеиды. Формой [транспорта экзогенного жира больше является хиломикроиы, а эндогенного - липопротеиды, в основном бета-липопротеиды.

Таким образом, в плазме крови имеются несколько классов нипопротеидов; классификация этих липопротеидов основана на различиях в их плотности и электрофоретической подвижности. Выделены четыре основные группы липопротеидов: хиломикроиы – самые крупные липопротеидные частицы; липопротеиды очень низкой Плотности (ЛПОНП) или пре-бета-липопротеиды; липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) или бега-липопротеиды; липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) или альфа-липопротеиды. Состав этих лииопрогеидов представлен в таблице.

Состав лииопрогеидов плазмы крови человека ( в % )

	Хиломикроны	ЛПОНЦ	ЛПНП	ЛПВП
Белок Фосфолипиды Свободный холестерин Эфиры холестерина	2 7 2 5	8 19 7 13	21 22 8 37	50 23 4 18
Триглицериды	84	51	11	4
НЭЖК		2	1	1

Патология транспорта жира проявляется в виде гиперлипемии. Это имеет место: 1)при блокаде РЭС; 2)при удалении селезенки; 3)при ослаблении системы внутрисосудистого липолиза (недостаток гепарина, его ингибиция под влиянием желчных кислот при желтухах, избыток хлористого натрия ингибирует активность липопротеидной липазы), ослабление активности этой липазы имеет место и при атеросклерозе, диабете; 4) при снижении липолитической активности почечной ткани (нефроз); 5) при недостатке альбуминов снижается связывание НЭЖК и уменьшается включение их в состав триглицеридов и бета-липопротеидов в печени; 6)при дефиците липокаина, который активирует действие фактора просветления (липопротеидная липаза) -это встречается при тяжелом диабете. Это всё ретенционные (ретенция -удерживание, задерживание) гиперлипемии.

Транспортные гиперлипемии встречаются при усилении липолиза так, под действием адреналина, жиромобилизирующего фактора ипофиза, С'ГГ, гормонов щитовидной железы, глюкокортикоидов, люкагона происходит с одной стороны торможение синтеза риглицеридов, а с другой - активируется липолиз в жировой ткани). При обеднении гликогеном печени рефлекторно через симпатическую ервную систему усиливается липолиз в жировой ткани.

При сахарном диабете наблюдается повышение содержания НЭЖК крови, как результат подавления синтеза триглицеридов в жировой ткани вследствие недостаточности поступления в неё глюкозы. Эндогенная гиперлипемия также может быть обусловлена появлением в крови ингибиторов липопротеидной липазы идиопатическая гиперлипемия (нефроз, застойная желтуха). Это ретенционные г|иперлипемии, т.к. увеличение содержание триглицеридов в крови обусловлено недостаточным их гидролизом в молекуле бета-липопротеидов.

Транспортные гиперлипемии редуцируются при нагрузках углеводами: глюкоза-гипергликемия - стимулирование в жировой ткани процесса синтеза триглицеридов из свободных жирных кислот, а также уменьшение выхода их из жировой ткани. При усилении липолиза вначале в крови увеличивается НЭЖК, затем как результат ресинтеза их в триглицериды и бета-липопротеиды. При сильных эмоциях через активацию симпатической нервной системы и усиление липолиза в жировой ткани наблюдается гиперлипемия.

Патогенетическое значение гиперлипемий:

1. гиперхолестеринемия;
   
2. нарушение естественного обмена этих комплексов в сосудистой стенке - снижение липолитической активности, что ведёт к липоидозу стенок сосудов (атеросклероз), а также липой дозу внутренних органов;
   
3. ослабление активности фактора просветления имеет прямое отношение к системе свертывания крови;
   
4. как результат гиперхолестеринемии наступает гипербеталипопротеинемия и атеросклероз;
   
5. хиломикроны благодаря содержанию в них фосфолипидов обладают тромбопластической активностью;
   
6. нарушение межуточного обмена жиров (гиперкетонемия).
   

Нарушение межуточного обмена жиров

Липолиз (в жировой ткани) жирные кислоты (они распадаются бета-окислением) + Ко А | + АТФ

Ацетил-КоА и жирная кислота с цепочкой на 2 углерода меньше. Этот цикл повторяется до полного превращения жирной кислоты в ацетил-КоА, который дальше вступает в цикл Кребса, где образуется вода, углекислый газ и энергия.

В печени часть ацетил-КоА под действием фермента тиолазы конденсируется (2 молекулы) и распадается - образуется ацетоуксусная кислота и ацетил-КоА (он опять регенерируется) - процесс деацелирования. Из ацетоуксусной кислоты образуется бета-оксимасляная кислота, которая при декарбоксилировании превращается в ацетон (это кетоновые тела). Кетоновые тела в самой печени в энергетических целях не утилизируются, т.к. нет фермента тиолазы.

Из печени они поступают в кровь, где окисляются в тканях в цикле Кребса (мышцы, легкие, почки при участии фермента тиолазы), т.е. используются как источник энергии. Часть кетоновых тел превращается ресинтезируется) в высшие жирные кислоты при участии НАДФ' Н + кротонил-КоА дегидрогеназа + ацетил-КоА + АТФ.

Количество кетоновых тел в организме определяется: интенсивностью образования их в печени; 2) активностыо диацилазы в печени; 3)величиной ресинтеза в высшие жирные кислоты; 4)интенсивностью окисления ацетоацетил-КоА в цикле Кребса.

Нормальное течение этого цикла зависит от состояния углеводного обмена - пировиноградной и щавелевоуксусной кислот. Выраженные нарушения межуточного обмена жиров проявляется в кетозе.

Причины кетоза: 1) дефицит углеводов в организме, что приводит к о6еднению гликогеном печени и мобилизация жира из жировой ткани. К тому же, при дефиците углеводов имеет место торможение окисления кетоновых тел и замедление ресинтеза их в высшие кислоты; 2) длительное возбуждение симпатической нервной системы центрального происхождения приводит к дефициту углеводов и истощению их резервов. Кроме того, при стрессе наблюдается избыток глюкокортикоидов, что усиливает распад белков и образование кетоновых тел из кетогенных аминокислот (тирозин, лейцин, фенилаланин); 3) превалирование образования кетоновых тел в печени над их окислением при нарушении синтеза гликогена. При резко выраженной патологии печени наступает гипокетонемия в результате нарушения окисления высших жирных кислот; 4) подавление окисления кетоновых тел в цикле Кребса наблюдается при гистотоксической гипоксии, нарушении окисления углеводов (диабет), при печеночной и уремической коме - аммонийные соли (аммиак) прерывают цикл Кребса, устраняя кетоглютаровую кислоту путем аминирования в глютаминовую, что сопровождается некоторым торможением окисления пировиноградной кислоты и ацетил-КоА в ацетоуксусную кислоту.

Недостаточное окисление кетоновых тел приводит к выраженному кетозу если параллельно повышается образование и нарушается ресинтез их в высшие жирные кислоты - при недостатке водорода, требуемого для гидрирования: бета-оксимасляной и других кетокислот, а также ненасыщенных жирных кислот. Источником водорода является НАДФН, образующийся в пентозном цикле углеводного обмена и в цикле Кребса. Поэтому нарушения углеводного обмена приводят: 1)торможению окисления кетоновых тел; 2)задержке их устранения путем ресинтеза в высшие жирные кислоты.

Наиболее, выраженные нарушения жирового обмена в виде кетоза наблюдается при диабете - интенсивная мобилизация жира из депо и повышение окисления их в печени, связанное с увеличением концентрации свободного коэнзима А вследствие подавления перехода пировиноградной кислоты в ацетил-КоА. Глюкоза - основное антикетогенное вещество, которое тормозит мобилизацию жира в печень и способствует окислению кетоновых тел. Антикетогенное действует также имеют и липотропные вещества.

Патофизиология ожирения

Ожирение значительно сокращает продолжительность жизни. Избыточный вес от 15 до 24% увеличивает смертность на 42%, а избыточный вес на 30-32% увеличивает смертность на 70%. Снижение веса на 5-14% не влияет на смертность. На фоне ожирения легко развивается атеросклероз (на 42% выше, чем у лиц с нормальным весом), диабет, цирроз печени. Количество людей с избыточным весом постоянно растет. Этиологию ожирения удается установить очень редко, по-видимому, лишь в 5% случае и реже. У подавляющего числа больных причина, лежащая в основе ожирения, остается неизвестной, и их состояние приходится обозначать как ожирение неясной этиологии. 65% ожирения имеет алиментарную природу, 20% - гормональную и 15%-церебрального происхождения.

В патогенезе ожирения играют роль: 1)поступление в организм пищи в большом количестве, чем потребность и трата, т.е. поступление пищи не соответствует энергетическому расходованию. Причем, отложение жира в жировой ткани происходит не столько при избытке жира в пище, сколько за счёт новообразования жира из углеводов; 2)нарушение обмена, выражающееся в избыточном переходе углеводов (метаболическое ожирение) в жиры (в норме 30% углеводов превращается в жир); 3)уменьшение мобилизации жира из его депо - дисрегуляторное ожирение.

Когда эти условия могут реализоваться? В особенности, когда может наступить алиментарное ожирение? Как известно, поступление пищи в организм зависит от действия пищевого центра, проявлением деятельности которой является чувство аппетита и голода. Пищевой центр расположен в гипоталамусе - в вентролатеральном положении от III желудочка. При поражении этих центров у животных наступает отсутствие аппетита - анорексия. Животное может даже погибнуть от голода. На действие пищевого центра оказывают действие: 1)импульсы с коры головного мозга - положительные эмоции усиливают деятельность пищевого центра; 2) импульсы с вентромедиальных ядер в непосредственной близости от III желудочка имеют тормозной характер на деятельность вентролатеральных ядер пищевого центра. При их разрушении наступает ожирение в результате гиперфагии, т.е. усиления аппетита. При этом понижается и специфически динамическое действие аминокислот. Вентромедиальные центры «сытости» очень чувствительны к недостатку глюкозы. Поэтому при снижении уровня глюкозы в крови снижается активность этих центров и усиливается аппетит. У человека этому соответствует диэпцефалыюе ожирение (обычно развивается после инфекций, которые дают осложнения в область гипоталамуса). При введении ауротиоглюкозы в эксперименте на мышах (она в первую очередь поглощается этими веитромедиальны ми ядрами) развивается дегенеративный процесс в этих ядрах, что приводит^- к гиперфагии и ожирению. При этом наблюдается недостаточная утилизация жира, усиливается его образование из углеводов, жир недостаточно мобилизуется из жировых депо на нужды организма.

Центры «сытости» также возбуждается при гиперинсулинизме, что сопровождается гипогликемией и развивается алиментарное ожирение.

Импульсы с рецепторов желудка также участвуют в регуляции активности пищевого центра. При расширении желудка пищей происходит торможение пищевого центра. Поэтому функциональное состояние рецепторов слизистого желудка имеют большое значение в алиментарном ожирении. У людей, у которых даже небольшое количество пищи вызывает достаточную тормозную импульсацию на пищевой центр, никогда не развивается ожирение и, наоборот, когда снижена реактивность нервных образований желудка, чувство насыщения наступает поздно, происходит переедание и, в конце концов - общее ожирение.

Если ежедневно принимать хотя бы 200 кал сверх потребности организма (что, значит, съесть один бутерброд или выпить один стакан молока), то через год вес увеличится дополнительно на 8-10 кг.

С возрастом увеличивается тенденция к ожирению. Это связано с тем, что начиная с 25 лет в каждых следующих десяти годах основной обмен снижается на 7,5%. Но, к сожалению, уровень возбудимости пищевого центра, т.е. аппетит не понижается пропорционально этому (несколько отстает). К тому же, с возрастом мышечная активность снижается, что также способствует ожирению. Наблюдается несоответствие между возбудимостью пищевого центра и энергетическими затратами. Ожирение также наблюдается при переходе с физической работы на умственную. Как известно, при физической активности возбудимость пищевого центра увеличивается, однако при переходе на умственную работу деятельность пищевого центра соответственно не снижается, отсюда - переедание по сравнению с энергетическими затратами. Большое значение в алиментарном ожирении имеет не только гиперфагия, алиментарный фактор, но также нарушение соотношений между энергетическими затратами и аппетитом. В глубокой старости исхудание наступает в результате понижения возбудимости пищевого центра и ослабления синтетических процессов в организме,в частности, переход углеводов в жиры резко замедляется.

Метаболическое ожирение Переход углеводов в жир начинается с уксусной кислоты и ацетил-КоА + АТФ + НАДФН. Тут нужен избыток водорода для восстановительного синтеза. Водород НАДФН и используется в восстановительном синтезе жирных кислот, т.е. стимуляция пентозного цикла обмена углеводов является важным моментом в этом процессе. Для образования триглицеридов нужен также альфа-глицерофосфат, который образуется в углеводном обмене.

Обмен глюкозы в мышцах отличается от обмена её в жировой ткани: в жировой ткани пентозный и гликолитический циклы развиты в одинаковой степени, а в мышцах - в основном преобладает гликолитический цикл, тогда как пентозный цикл почти не выражен.

В разных участках жировой ткани пентозный цикл выражен по-разному (больше всего в подкожной клетчатке живота - в передней брюшной стенке). Как известно, органы, расположенные в грудной клетке хорошо защищены от травм, а органы брюшной полости хуже. Поэтому, вероятно, усиление пентозного цикла в подкожной клетчатке живота в эволюционном плане имеет защитное значение. В печени пентозный цикл выражен плохо, иначе наблюдалось бы её ожирение. Липогенез в печени наблюдается при концентрации глюкозы в крови более 4000 мг/л, а в жировой ткани при 500 мг/л. Что же усиливает обмен глюкозы по гликолитическому и пентозному циклу окисления? 1) Инсулин повышает пентозный и гликолитический циклы, что дает предпосылки перехода углеводов в жиры. Инсулин также усиливает деятельность пищевого центра через гипогликемию. Стало быть, гиперинсулинемия, даже не значительно выраженная, способствует ожирению. Инсулин также активирует липосинтетический эффект липопротеидной липазы жировой ткани. 2) при избытке пролактина, усиливающего образование молока. Если секреция пролактина превышает определенную меру, наступает ожирение. С этим связано ожирение у женщин, наблюдаемое в период кормления и после кормления грудью. 3) При усилении в организме процессов восстановительного синтеза, где участвует водород, который используется при синтезе жирных кислот. В климактерический период происходит сдвиг биосинтетических процессов в сторону менее активных гормонов (эстрон не переходит в эстрадная - мало образуется активного гормона эстрадиола - избыток водорода используется для синтеза жирных кислот).

Дисфункция половых желёз у женщин и дисфункция коры надпочечников также является причиной ожирения. В первом случае возникает избыток водорода для восстановительного синтеза, а во втором - недостаток инсулина. Известно, что образование уксусной кислоты происходит декарбоксилированием пировиноградной кислоты кокарбоксилазой (ацетил-КоА). Если в организме создадутся предпосылки для образования водорода, который с ацетил-КоА и даст образование высших жирных кислот. Комбинация избытка витамина В₁ с малыми количествами алкоголя тоже может привести к метаболическому ожирение (пиво, кумыс).

Есть определенная линия мышей с наследственным ожирением, которое сопровождается у них гипергликемией. Оказалось, что у этих мышей инсулин больше расщепляется в жировой ткани, что вызывает компенсаторную секрецию инсулина в бета-клетках поджелудочной железы.

Комбинация всего этого и приводит к ожирению, а в дальнейшем через перенапряжение инсулярного аппарата поджелудочной железы у них развивается диабет. И у человека при наследственно конституциональном ожирении, видимо, имеет место избыточное образование ацетил-КоА и усиление распада инсулина в жировой ткани, т.е. генотипическая обусловленность (сдвиг в сторону пентозного цикла в результате активирования дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата).

Ожирение бывает и при уменьшении мобилизации жира из его депо - дисрегуляторное ожирение. Для этого должны знать, что же вызывает мобилизацию жира. Во-первых, активация липолиза и далее выход свободных НЭЖК в кровь. Липолиз же осуществляется через активацию аденилциклазы с образованием циклической 3,5 АМФ. Это наблюдается при: 1) возбуждении симпатической нервной системы (норадреналин активирует аденилциклазу); 2) обеднении печени гликогеном, что рефлекторно усиливает липолиз; 3) повышении биосинтеза некоторых гормонов (СТГ). Поэтому у подростков при усилении секреции СТГ наблюдается исхудание. Стало быть, при уменьшении секреции соматотропного гормона наблюдается ожирение, т.к. СТГ активирует липолиз в жировой ткани и способствует окислению жирных кислот.

В условиях эксперимента установлено, что под действием АКТГ, тиреотропного гормона, полипептидов гипофиза наблюдается исхудание животных. Оказалось, что в полипептидной цепи этих гормонов содержатся цепочки, стимулирующие липолиз в жировой ткани. Из СТГ удалось выделить часть полипептидной цепочки, обладающей жиромобилизующей способностью. Тестостерон (андрогены) также обладает жиромобилизующей способностью. Глюкокортикоиды в определенной мере реализуют свою жиромобилизующую способность, потенцируя действие адреналина и норадреналина. Отсюда дисрегуляторное ожирение возникает: 1) при понижении возбудимости симпатической нервной системы. Известно, что возбуждение симпатической нервной системы сопровождается как мобилизацией жира из депо, так и усилением окисления жирных кислот (повышенная двигательная активность). Отсюда, развивается ожирение типа «Фальстафа» при уменьшении реакции на отрицательные эмоции, т.е. у людей «проходящих мимо» отрицательных эмоций. Поскольку тонус симпатической нервной системы во время сна снижается, то злоупотребление сном, также приводит к ожирению; 2) при гипофункции щитовидной железы; 3) при понижении функции гипофиза в продукции СТГ, тиреотропного гормона, АКТГ развивается «гипофизарное ожирение»; 4) при болезни Иценко-Кушинга и «жировой форме» кортикоидного ожирения. При гиперфункции глюкокортикоидов имеет место: с одной стороны, они потенцируют действие норадреналина, с другой стороны, способствуют отложению в печени гликогена и тормозят действие СТГ, усиливают глюконеогенез, что приводит к усиленному синтезу жира. По- видимому, стероиды усршивают образование НАДФН, что способствует синтезу высших жирных кислот и триглицеридов, а во-вторых, дигидрокортизон стимулирует пентозный цикл в углеводном обмене и приводит к ожирению. .

Патогенетическая терапия ожирения

1. Снижать калорийность пищи. Пища должна состоять из белка, содержать мало легко усвояемых углеводов, нормальное количество жира (!) - преимущественно растительных, т.к. избыток жира подавляет переход углеводов в жир.
   
2. Объём пищи должен быть велик, что достигается употреблением большого количества овощей и фруктов.
   
3. Приём пищи должен распределяться в 6 этапов, т.к. каждый приём пищи сопровождается специфически динамическим действием, т.е. затратой энергии.
   
4. Максимальное количество энергии следует принимать не к концу рабочего дня, а в середине. Сладкое принимать не в конце обеда, а в начале и то потом выплёвывать (!), т.к. при этом происходит рефлекторное повышение уровня глюкозы в крови - уменьшается количество гликогена в печени и усиливается липолиз.
   
5. Диета должна содержать большое количество аскорбиновой
   кислоты, витаминов В₆>, В₁₅ для усиления окисления жирных кислот.
   

6. Не должно быть избытка витамина В, т.к. он усиливавет образование ацетата.
   
7. Не должно быть избытка никотиновой кислоты, которая угнетает липолиз.
   
8. Диета должна быть бедной жидкостью, т.к. 100 грамм жира при окислении дает 107 мл воды, а 100 грамм углеводов - 50 мл, 100 грамм белка - 41 мл. Сгорание жиров - это источник эндогенной воды, чго имеет большое биологическое значение. Морские свинки -млекопитающие - не пьют и обходятся жировой тканью. Ограничивая приём тучными воды мы их ставим в положение «верблюд в пустыне», чтобы они свою жажду утоляли за счет распада жира. Пить минеральную воду со слабительными свойствами («Ижевская» минеральная вода).
   
9. Возбуждение симпатической нервной-системы путем действия холода - холодный душ, душ Шарко; массаж специальный - щипковый, сопровождающийся возбуждением болевых рецепторов. Рекомендовать тучным поездки в курорты и санатории «диким» путем и по «курсовкам», чтобы тонизировать симпатическую нервную систему.
   
10. Повышенная мышечная активность - обмен не задерживается на промежуточных продуктах, а полностью происходит окисление, отсюда мало субстрата для синтеза жира. «Пешеходные прогулки», но после них, т.е. приятных пешеходных прогулок, увеличивается аппетит, что способствует усилению ожирения. Поэтому балеринами была предложена стойка «по стойке смирно» после приёма пищи столько, сколько может человек выдержать. Кроме того, тут нет положительных эмоций, одновременно также совершается и мышечная работа.
    
11. Усиление мобилизации жира введением тиреоидина, если ожирение сопровождается гипотиреозом.
    
12. Анорексические вещества - они подавляют аппетит и усиливают мобилизацию жира из жировой ткани. Они близки к катехоламинам по структуре, по повышению кровяного давления, поэтому тучным лицам с гипертонией их нельзя назначать. Кроме того, эти препараты вызывают бессонницу, что также отрицательно. Поэтому эти препараты применяют редко.
    

Классификация ожирения: 1) первая стадия, когда вес не превышает 20 -30% нормального веса; 2) вторая стадия - вес не превышает 30-50% нормального веса тела; 3) третья стадия - вес превышает нормальный на 50-100%; 4) четвертая стадия - лишний вес составляет 100 и более процентов от нормального веса тела.

Быстрое «сбрасывание» веса может вызвать ожирение печени, изменение в расположении внутренних органов брюшной полости (опущение желудка, ночек). К тому же, при этом в организме образуется большое количество кетоновых тел. Голодание это не метод лечения ожирения, речь должна идти лишь об ограничении количества пищи и введение разгрузочных дней («огуречные», «фруктовые», «творожные» и др.) Было доказано, что в огурцах содержится много тартроновой кислоты, которая блокирует переход углеводов в жир. Частичное голодание дает такой же результат, как и полное голодание (при полном голодании следует пить не менее 2 л воды в сутки).

Существуют также особые формы «местного» дисрегуляторного ожирения. Так поражение сегментарной и периферической вегетативной иннервации лежит в основе ряда клинических форм нарушения регионарного отложения жира - липоматоза и липоатрофий. Так, «адипозис долороса» (болезнь Деркума) - скопление жира на животе, бедрах, верхних конечностях встречается при интерстициальном неврите нервных окончаний этих областей. При одностороннем поражении подкорковых центров может наблюдаться ожирение половины тела. После контузии спинного мозга - жировое отложение по ходу нервов. В эксперименте регионарное ожирение можно получить десимпатизацией соответствующих областей - удаление спинальных ганглий, перерезка симпатических корешков, пограничных стволов на различных уровнях, денервация и др. Обратное явление липоматозу - липоатрофия при трофоневрозах, развивается, наоборот, при раздражении симпатической нервной системы. Например, атрофия жировой клетчатки в глазнице после травмы, болезнь Баркера-Симонса (исчезновение жира на голове и грудной клетке - «голова мертвеца»), а в нижней части жир сохраняется. Это трофоневроз, связанный с поражением центров межуточного мозга, спинного мозга и симпатических ганглиев.

Патофизиология жировой инфильтрации и жировой дистрофии печени.

Это общепатологический процесс, который может развиваться при самых разнообразных патологических состояниях - инфекциях, интоксикациях, гипоксиях, анемиях, при дисбалансе пищевых факторов, при ряде эндокринных расстройств. До введения пункционной биопсии печени полагали, что жировая дистрофия встречается редко, т.к. нет специфических клинических симптомов и если жировая дистрофия ещё незначительная, то она длительное время протекает без симптоматики. Оказалось, что ожирение печени встречается при многих заболеваниях печени, в особенности, при гепатитах. Последствия жировой дистрофии печени весьма тяжелые. При быстром ожирении её может наступить острая жёлтая дистрофия печени (при отравлении гепатотропными ядами - четыреххлористым углеродом, ди- и четырехлорэтаном, фосфором и др.). Отравление алкоголем, грибами также могут дать развитие острой жёлтой дистрофии печени. Хроническое ожирение в последующем может приводить к фиброзу и в ряде случаев циррозу печени. Установлена генетическая связь между жировой дистрофией и развитием рака печени. При алипотропной диете наступает ожирение печени и рак печени. Вместе с тем следует помнить, что жировую дистрофию следует рассматривать как процесс обратимый, если случай незапущенный.

Жировая инфильтрация печени - накопление жира в здоровых, неповрежденных печеночных клетках при приеме большого количества жира с пищей, при общем ожирении. Если избыток жира накапливается в первично поврежденных гепатоцитах - это жировая дистрофия печени. Морфологически отличить их трудно. Для жировой инфильтрации характерно накопление крупных капелек жира но периферии гепатоцитов, а для жировой дистрофии - накопление мелких капелек жира в центре гепатоцитов. Но это только в случае не ярко-выраженной форме, а при уже далеко зашедших случаях жировые капли располагаются повсюду в цитоплазме клетке.

Жировая декомпозиция (липофанероз) - встречается при тяжелых поражениях печени, протекает с деструкцией гепатоцитов. Наблюдается нарушение физико-химических связей между структурно-клеточным жиром и структурно-протоплазменным белком. В норме клеточный жир находится в составе липопротеидов и не окрашивается, а при жировой декомпозиции этот жир выявляется.

Жировая инфильтрация наблюдается при следующих причинах: 1) избыточном поступлении в печень жира; 2) недостаточном выведении жира из печени; 3) нарушении метаболизма жира в печени.

Избыточное поступление жира в печень может быть экзогенного,так и эндогенного происхождения. В случае избыточного поступления экзогенного жира развивается алиментарная гиперлипемия или правильнее гиперхиломикронемия. В процессе эволюции развились механизмы, устраняющие гиперхиломикронемию – легкие обладают липопексической функцией за счёт гистиоцитов, а те хиломикроны, которые «проскочили» лёгочной барьер фагоцитируются клетками РЭС (клетки РЭС имеют положительный заряд, а хиломикроны - отрицательный). Высокая концентрация хил омикронов в крови является адекватным раздражителем тучных клеток периадвентиция сосудов. При этом освобождается гепарин, который способствует высвобождению из эндотелия сосудов липопротеидной липазы, что вызывает расщепление григлицеридов, которые находятся в структуре хиломикронов и бета-липопротеидов. Происходит разукрепление хиломикронов и бета-липопротеидов и, образующихся НЭЖК адсорбируются 2/3 на альбуминах, 1/3 на альфа-липопротеидах и разносятся в ткани, где утилизируются как энергетический материал. Но основная масса НЭЖК поступает в печень, где ресинтезируются в триглицериды.

Существенную роль в элиминации жира из крови принимает печень. Если животным ввести меченые хиломикроны, то около 50% их обнаруживается уже через 5-10 минут в печени. Это объясняется особенностями строения печёночных синусоидов. Она не имеет медии, адвентиции, основной базальной мембраны и представлена одним слоем эндотелиальных клеток - это купферовские или береговые клетки. В этом эндотелии имеются большие поры, через которые могут проникать хиломикроны даже без расщепления. В настоящее время показано, что стенки гепатоцитов непосредственно прилегают к стенке печёночных синусоидов, т.е. нет как таковых свободных пространств Диссе, что обусловливает высокую проницаемость и высокую степень обмена в печени. В настоящее время взаимоотношения между гепатоцитами и эндотелием сосудов считается как взаимоотношения между листами в книге, т.е. нет в норме свободных пространств. Вот этими особенностями объясняется алиментарное ожирение печени. Хиломикроны захватываются гепатоцитами путём пиноцитоза.

Введение животным жира уже через 8 часов приводит к ожирению печени, но оно быстро устраняется благодаря усиленному выведению жира из печени и быстрому сгоранию его, и уже через 18-20 часов алиментарное ожирение её проходит. В случае блокады механизмов элиминации жира из печени происходит протрагированная алиментарная жировая инфильтрация, это имеет место при наследственной недостаточности системы просветления крови. При длительном употреблении жира создаются условия для жировой инфильтрации. При заболевании печени поэтому ограничивают употребление животных жиров. Разновидностью алиментарного ожирения печени является холестериновое ожирение печени, но это в клинике не встречается – оно имеет место при постоянном употребления больших количеств печени, мозгов, икры.

Жировая ткань - это эмульсия «вода в жире», а в других тканях, «жир в воде». Гидрофильные коллоиды (лецитин) диспергируют жир в воде, т.е. разукрупняют молекулы жира, что сопровождается увеличением поверхностного соприкосновения с липолитическими ферментами. Холестерин же - диспергирует «воду в жире» и жир в недостаточной степени может расщепиться в результате уменьшения поверхностного соприкосновения с липолитическими ферментами.

Усиление мобилизации эндогенного жира, как причина жировой инфильтрации наблюдается: 1) при активации липолиза, что наблюдается при истощении углеводных запасов в организме, при обеднении печени гликогеном - рефлекторно через симпатический отдел нервной системы усиливается липолиз в жировом депо - триглицериды - свободные жирные кислоты поступают в кровь и развивается транспортная гиперлипидемия. Судьба дальше у них такая же, как и судьба экзогенио поступивших жирных кислот. Поступающие в печень свободные жирные кислоты ресинтезируются в триглицериды. Когда же активируется липолиз: 1) при обеднении печени гликогеном при инфекциях, голодании и др.; 2) при стрессе; 3) при анемии, гипоксии; 4) при гиперсекреции жиромобилизующих гормонов: АКТГ, СТГ, тироксина. Эти все факторы оказывают действие при параллельном нарушении выхода жира из печени, нарушении окисления свободных жирных кислот и процессов липолиза в результате понижения активности дыхания печени - гипоксия, снижение активности митохондриальных ферментов печени.

Нарушение же выхода жира из печени, т.е. метаболизма жира в печени, как причина жировой инфильтрации встречается, когда сами по себе жирные кислоты, как гидрофобные вещества, «выйти» из печени не могут. Для этого им нужно комплектоваться с белками (бета-липопротеиды - «тяжелый грузовик» транспорта жиров) или же в составе гидрофильных фосфолипидов. Отсюда, при нарушении образования бета-липопротеидных комплексов или же образования фосфолипидов в печени как следствие недостаточности поступления с нищей холина и метионина (липотропные вещества). Лецитин (основной фосфолипид) состоит из глицерина, двух остатков высших жирных кислот, остатка фосфорной кислоты и азотистого основания холина. В условиях организма дефицитным являются метильные группы холина, а основным поставщиком метильной группы является метионин - незаменимая аминокислота. В условиях организма трансметилирование осуществлялось бы очень медленно, но обнаружены два активатора этого процесса: кобаламин, т.е. витамин В₁₂ и липокаин, который образуется в эпителии мелких протоков поджелудочной железы.

Таким образом, ожирение печени встречается: 1) при недостаточном поступлении холина с пищей; 2) при недостаточном синтезе эндогенного холина (основная масса холина образуется в организме) при недостаточном поступлении метионина; 3) при недостаточном синтезе эндогенного липотропного вещества - липокаина; 4) при недостаточном поступлении с пищей других липотропных веществ: никотиновой кислоты, аминокислоты треонина, инозита; 5) при нарушении процессов трансметилирования, что сопровождается нарушением синтеза эндогенного холина - тотальный панкреатит, дефицит витамина В₁₂, липокаина; 6) при введении больших количеств никотиновой кислоты, т.к. при этом из организма выводятся метильные группы в виде никотинамида с мочой; также тут может развиться алиментарное ожирение.

Липотропные вещества усиливают синтез фосфолипидов и липопротеидов в печени и таким образом способствуют выходу жира из печени.

Ожирение печени встречается и при гипоксиях, т.к. в печени легко может развиваться гипоксия. Печень питается преимущественно портальной кровью (2/3) и лишь 1/3 за счёт печеночной артерии. Печеночные синусоиды - конечные разветвления портальной вены и в них открывается тоненькая веточка от печеночной артерии - происходит смешение крови. Поэтому в печеночных синусоидах парциальное давление кислорода составляет 50-60 мм рт. столба, а в артериальной крови - 100 мм рт. столба. При гипоксии легко блокируется синтез фосфолипидов. При образовании фосфолипидов требуется много энергетических ресурсов, чем на синтез триглицеридов (!). Вот почему, при гипоксиях путь синтеза фосфолипидов легко блокируется и, все поступающие жирные кислоты идут на синтез триглицеридов, отсюда жировая инфильтрация печени развивается при гипоксии различной этиологии.

Синтез бета-липопротеидов редко нарушается и это нарушение идет, как правило, в сторону их образования. Лейтес СМ. полагает, что гипербеталипопротеидемию следует рассматривать как компенсационную реакцию со стороны печени, направленной на освобождение печени от жира. Поэтому, при болезни Боткина жировая дистрофия печени встречается редко, если же у больного на фоне увеличения бета-липопротеидов вдруг начинается снижение их уровня - это плохой диагностический признак, указывающий на возможное наступление острой жёлтой дистрофии печени.

Ожирение печени, как следствие нарушения метаболизма имеет меньшее значение в жировой дистрофии печени, и оно встречается: 1) при повышении синтеза липидов в печени - алкогольная жировая дистрофия; 2) при недостаточном окислении жирных кислот при нарушении деятельности митохондриального аппарата: при введении четыреххлористого углерода животным обнаруживается дезорганизация Цикла Кребса, уменьшение АТФ и др.; 3) при снижении липолитической активности в печени при её токсическом поражении.

Патогенетическая терапия жировой дистрофии печени:

1. Ограничивать введение животных жиров.
   
2. Введение в пищевой рацион достаточное количество липотропных веществ - метионина (творог, треска, баранина, соя, овсянка).
   
3. Витамин В₁₂, липокаин, чтобы стимулировать трансметилирование.
   
4. Введение с пищей много углеводов (оправдано введение глюкозы с малыми дозами инсулина).
   
5. Снять гипоксию в печени, активировать окислительные процессы в ней - витамин С, В₆, В_j5. Кислородные коктейли, пангамовую кислоту.
   

ЛИТЕРАТУРА

1. Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология. Томск, 1994, с.208-213.

2. Адо А.Д. Патологическая физиология. Москва. Триада-Х. 2000, с 219-227.

3. Воложин А.П., Порядин Г.В. Патологическая физиология. Учебник. Т.1. М.
Медицина», 1998, с.313-327.

4. Држевецкая И.А. Основные физиологии обмена веществ и эндокринной системы. Изд. «Высшая школа», М, 1983, 272 с.

5.Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Курс лекций, М.Медицина, 1995, с. 187-201.

6. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Учебник. ГЕОТАР, 2002, с.316-339.

7. Геппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. м1, Мир. 1989, с. 155-207.

8. Гопарская В.Н. Физиология и патология углеводного, липидного и белкового обмена. М, Медицина, 1970.
   
9. Фролов В.А. и др. Учебник патологическая физиология. Москва., Экономика 1999, с. 155-162.
   

10. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. Учебник. Санкт-Петербург, 1998, с. 155-170.


ТЕСТЫ-ВОПРОСЫ НА УСПЕШНОСТЬ ОБУЧЕНИЯ

1. 
   Характеристика различных видов липидов.
   
2. Биологическое значение липидов.
   
3. Взаимосвязь жирового и углеводного обменов.
   

4. Основные этапы обмена липидов.
   
5. Патогенез нарушений усвоения жира.
   
6. Патогенез нарушений транспортного звена обмена липидов.
   
7. Роль печени в обмене липидов.
   
8. Роль лёгких в обмене липидов.
   
9. Нарушение межуточного обмена липидов.
   
10. Что такое кетоз и его последствия?
    

11.Роль симпатической нервной системы, липопротеидной липазы в обмене липидов.

12.Роль катехоламинов, инсулина, глюкокортикоидов, тироксина, и трийодтиронина в обмене липидов. Нарушение гормональной регуляции обмена липидов.

13.Патофизиология ожирения, его виды.

14.Виды гиперлипемии и их патогенез.

15.Что такое дисрегуляторное ожирение?

16.Основные принципы профилактики и фармакотерапии ожирения.

17.Патогенез жировой инфильтрации и жировой дистрофии печени.

18. Основные принципы профилактики и фармакотерапии жировой дистрофии печени.

19.Основные принципы фармакотерапии нарушений жирового обмена.