I.V. Ignatyev - Institute of Clinical Pharmacology, Candidate of Biological Science; D.A. Sychev - Moscow Medical Academy n.a. I.N. Sechenov, Institute of Clinical Pharmacology, Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, Professor, Doctor of Medical Science; S.I. Bogoslovskaya - Saratov State Medical University, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Professor, Doctor of Medical Science; A.A. Svistunov - Saratov State Medical University, Pro-rector of Educational work, Head of Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Professor, Doctor of Medical Science. E-mail: lewanowan@mail.ru ?? Левано? ?? ?натьев, ?? Сыче? ?соав? Саратовс ий на чн?медицинс ий ?рнал, 2009, то?5, ?, ? 41-44 ?наст?ще?время очевидно, чт?одно?из основных причин индиви?альных различий ?фарм?ол?ичес ом ответе на -адренобл?атор?являются енетичес ие особенност?пациенто? Пр?этом ?эффе тивностью связываю?полиморфиз?ен?1-адренорецептор? Та им образо? ?щест?ет возможност?разработ ?индиви?ализированно ?подход?назначению -адренобл?аторов ?выбо?их режима дозирования на основе енотип?пациента, чт?бе?словно должно повысить эффе тивность ?безопасность проводимой терапи? Обзо?посвяще?роли полиморфизма енов, прод ты оторых част?ю??фарм?одинам??-адренобл?аторов, ?та же линиче?ом значению енетичес ??тестирован? по идентифи ации он ретных енотипов для индиви?ализации терапи?данным?ле арственным?средствами.

Ключевы?слов? Цадренобл?атор, -адренорецептор, ен ADRB1, полиморфиз? фарм??енет??

A.N. Levanov, I.V. Ignatyev, D.A. Sychev, et al. Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2009, vol. 5, ?, ? 41-At present it is obvious that genetic peculiarities of patients are the major reason for individual differences in pharmacological responses to Цadrenoblockers. Furthermore ADRB1 gene polymorphism is responsible for the efficiency of Цadrenoblockers. Thus, a real prospect exists for an individualized approach to administration of - adrenoblockers and selection of dosage based on patientТs genotype, which must undoubtedly increase efficiency of the administered therapy. Review focuses on gene polymorphism responsible for Цadrenoblockers pharmacodynamics and on the clinical significance of the polymorphism detection to individualize drug therapy based on patientТs genotype.

Key words: Цadrenoblocker, Цadrenoreceptor, ADRB1 gene, polymorphism, pharmacogenetics.

Генетиче?ие особенност?пациента, связанные ?было выявлен???де линиче?их исследований, фарм?ол?ичес им ответо? част?представлены од- пр?равной выраженности ипотензивн??эффе та но?леотидными заменами ?енах, одир ющи?бе? на фоне терапи?различными -АБ значительн?ва ? оторые част?ю??фарм??инет??ил?фа? рьир ю?их ардиодепрессивны??вазодилати?юма одинам??ле арственных вещест?[1,7,22]. Пред- щи?эффе ты, динами ?онцентраци?ренина, аставленны?обзо?посвяще?роли полиморфизма ? техоламино??альдостерона. Стремление повысить но? ответственны?за фарм?одинам?-адрено? эффе тивность анти ипертензивно?терапи?-АБ ?ло аторов (-АБ), ?та же линиче?ом значению пе? минимизировать ри?побочных эффе то?привесонализации фарм?отерапии на основе енотип?па- ло разработ ?новейших пролон ированны?форм циенто? -АБ. Пролон ированны?форм?препаратов ?он??де исследований была продемонстрирована тролир емым высвобождением обладаю??чшенспособност??адренобл?аторов достоверно сн? ны?фарм??инетичес им профилем. Об?снит?жать ри?развит? осложнений ?смертности от се? преи?щества этих форм на?обычными ис лючидечн?со?дистых заболевани?больны?ишем? тельно их фарм??инетичес им?параметрам?не че?ой болезнью сердца (ИБ?, артериальной ипер- вс?да возможно, та ?для большинств?-АБ хатензие?(АГ), хроничес ой сердечно?недостаточно- ра терн?от?тствие зависимост?межд онцентрастью (ХС? [2]. Но фарм?ол?ичес ий отве?на - цией препарат??рови ???анти ипертензивны?АБ хара тери?ет? значительной индиви?альной эффе то?[5].

вариабельностью. -адренобл?атор?неоднородн??наст?ще?время ?тивн?из чает? связь еп?свои?фарм?одинамичес им свойства? ? ?нетиче?их фа торо??фарм?одинам?ой -АБ, ?Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2009. Vol.5. ?.

именно - полиморфизма енов, отвечающи?за си? положени?145, приводящая замене ?амин?исте?моле ?мишене? - 1-адренорецепторов (1- лотной последовательности 1-адренорецептор?лиАР) [3,8]. цина на сери??положени?49 (полиморфны?марИдентифицирован?3 основных типа ?адреноре- ер Gly49Ser), цепторов: 1, 2 ??. ?человече?ом сердце соот- C1165G (Arg389Gly) - замена ??леотидно?посношение числ?? - ?2-адренорецепторов состав- ледовательност?ен?ADRB1 анин?на цитози???ет приблизительно 60-70/40-30% ?предсерд???положени?1165, приводящая замене ?амин?ис70-80/30-20% ?же?до?ах. Стим ?ция ?-АР пр? лотной последовательности 1-адренорецептор?ливоди?величению автоматизм? проводимости, во? цина на ар инин ?положени?389 (полиморфны??димост??силы со ращени?сердечно?мышц? ?ма?ер Gly389Arg).

свою очеред? 2-АР ?онцентрированы лавным об- Полиморфны?ма?ер Gly389Arg находится во разо??ми?арде же?до?ов ?предсердий, де их вн тр?леточной част?1-адренорецептор? ?центстим ?ция приводит положительно?инотропн? ре связывания ?G-бе?ом, ?ма?ер Gly49Ser ло ам эффе ? Стим ?ция 2-АР приводит вазоди- лизова?во вн?леточной част?рецептор? Частот?латаци? ?то время ?стим ?ция -АР - вазо- алле? 49Gly приблизительно равн?15%, бе?расо онстри ци? 3-АР ?основном представлены ?жи- вы?отличи? то да ?аллель 389Gly чаще встречаровой ?ан?[6]. ет? европеоидо?(42%), че?представителей Селе тивность действ? 1-АБ пр?АГ позволяет, не роидно?расы (27%) [17].

прежде вс?? минимизировать ри?развит? побо? По азан? чт?аллель 389Arg ассоциир ет? ?ны?эффе то??отношени?бронхо? перифериче? боле?высо ой ?тивностью 1-адренорецепторов ?их со?до??метаболиче?их на?шени? Одна ?отве?на взаимодействие ??онистами (норадренасел?тивность 1-АБ относительна. Гомоло ичност?ли? адренали?. Пр?этом ?тивность аденилатци амин?ислотной последовательности человече?их лазы ?отве?на ?онис??3 раза выше, че?для вари1-АР ?2-АР состав?ет 54%, ?омол?ичност?их анта 389Gly [17].

?тивных центро? де проходя?взаимодейств? ре- На данный момент известно, чт?полиморфиз?цептор??ли андами ?физиол?ичес их слов?? - ен?ADRB1 ассоциирован ?фарм?одинам?ой 71% [10]. адренобл?аторов. ?наст?ще?время исследован? Пр?повышенной стим ?ци?-АР развивается по из чению линиче???значен? данн??полидесенситизац?: за счет на опления ?ле?ах цАМФ морфизма выполнен?пациенто??АГ ?ХС?

?высо их онцентрация?происходит фосфорилир? Фарм??енетичес ие особенност?применен? вани?рецепторов, ??течени?не?ол?их часо?он??адренобл?аторов больны?артериальной иперстановятся ??циональн?не?тивным? Если стим - тензие??ция -АР происходит длительное время, то разв? Полиморфиз?Ser49Gly не ассоциирован ?АГ, ?вает? та называем? Уdown-ре ?цияФ (не ативная то же время енотип 49GlyGly связа??ни?ой частор??ция по принци?обратной связи), ?да си? то?сердечны?со ращени?больны?АГ, независите?новы?рецепторов пр?ращает? [11,12]. мо от терапи??АБ. ?небольшо?исследовании было Известно, чт?плотност?рецепторов ?рецептор? по азан? чт?полиморфиз?Ser49Gly не ассоциировязывающи?бе?ов ме?ет? ?процессе эмбрио- ва??изменением артериальн??давлен? (АД) пр?нально ?развит? ?дале??возрасто? ?та же пр?терапи?метопрололом. Анализ аплотипо?по вариразвитии патоло ичес их сост?ни? Пр?из чени?мо- анта??одонах 49 ?389 ?то?же само?исследовадиф?ации -АР на перифериче?их лимфоцитах ни?по азал, чт?пациенты ?диплотипам?здоровых добровольцев пр?терапи?пропранололо?49Gly389Arg/49Ser389Gly были фа тиче??индиффев?влен?повышени?плотност?-АР на 43% по срав- рентны метопролол, то да ?самы?большо?инению ?исходной. ?если препарат полностью эл? потензивны?отве?(снижение систоличес ??артеминировался из рови ?течени?24 ? то плотност?риальн??давлен? почт?15 mmHg) наблюдался -АР возвращалась исходном ровню лишь чере?пациенто??диплотипом 49Ser389Arg/49Ser389Arg не?ол??дней. Эт?ре?льтаты подтвердил?ип? (др ие диплотип?были промеж точным?. Аллели те??то? чт?не оторые небл?оприятные эффе - 49Gly ?389Gly пациенто??ипертонией не ассоциты, возн?ающи?на фоне отмены -АБ (синдро?ирован??отрицательны?хронотропным ответо?посотмен??АБ), связаны именно ?адрене?ичес ой ? ле титрован? онцентраци?S-метопролол??плазперч вствительностью -АР [9]. ме рови [16,23].

Ка ??др их исследован?? была выявлен?об- ?тивн?из чает? ассоциац? полиморфно ?ратн? орре?ция межд плотностью -АР на пери- ма?ер?Gly389Arg ?ипотензивным действие?фериче?их лимфоцитах ?ровнем адреналина ?адренобл?аторов больны?АГ. ?исследован??плазме рови; ?ровнем норадреналин?орре?ци?типа Усл ча? онтрол? была выявлен?связь аллене обна?жено [13,15,21]. ? 389Arg ?АГ. ?ди?он ордантно?исследовании Ре?льтаты, по?чаемые ??спериментальны??было замечено, чт?диастоличе?ое АД ?частот?се?линиче?их исследован??по из чению роли -АР дечных со ращени?(ЧС? были значительн?выше ?развитии фарм?ол?ичес их эффе то?-АБ, не? омоз?от 389ArgArg. ?трех исследован??была днородны, ?за ономерност? об?сняющи?механи? продемонстрирована связь эт??полиморфизма со мы эффе тивности ил?неэффе тивности этой ?? снижение?АД ?отве?на бета-бл?ад ; одно исслеп?препаратов, треб ю?дальнейш??из чения. довани?не см?ло подтвердит?этот эффе ? АнтиСовременны?исследован? ?этой област?направ- ипертензивны?эффе ты метопролол??атенололен?на из чени??тивности G-протеи?связывающи?ла были значительн?больше омоз?от 389ArgArg иназ ??спрессии их мРНК (?использованием пери- [24].

фериче?их лимфоцитов ?ачеств?модели), ?та же Степен? до оторой ?адренобл?атор?прит ппро ностичес ой роли енетичес ??полиморфизма ?ю?вызванно-ид цированные изменения ?емод?АР ?формировании ответа ор анизма на ?АБ [18]. намиче?их параметрах, може?та же быть основана Генетиче?ий полиморфиз?-адренорецепторов на различ???енотип?

1- ?2-адренорецептор??раю?основн ю роль Фарм??енетичес ие особенност?применен? ?ре ?ци?сердечно-со?дистой систем? Об?по? ?адренобл?аторов больны?хроничес ой сердечтипа адренорецепторов полиморфны. ?щест?ю?дв?но?недостаточностью наиболее значимых ?линиче?ом отношени?од- Сред?нейроэнд?ринных сдви ов, наблюдающихнон леотидны?полиморфизма ?ен? одир юще?? пр?ХС? важное мест?занимает стим ?ция ад1-адренорецептор, ло ализованно?на 10 хромос? рене?ичес ой систем? Симпатичес ? нервная симе (ло ?10q25.3) [19]: стем?част?ет ?ре ?ци???ци?сердца люA145G (Ser49Gly) - эт?замена ??леотидно?де? за счет ее ?тиваци?пр?физиче?ой на ???последовательности ен?ADRB1 аденин?на анин ?ми?тный объе?сердца може?величить? ?4-5 ра?

Саратовс ий на чн?медицинс ий ?рнал. 2009. То?5. ?.

CLINICAL PHARMACOLOGY Пр?снижении сердечно ?выброс?больны?ХС?49Ser бы?та же связа???чшенны?выживанием приспособительны?механизмом являет? перера? ?течени??ти ле?пациенто??идиопатиче?ой пределение ровото ? оторый ?оловно?мо??дилатационно?ардиомиопатией, по?чающи?малы?сердце поддерживает? на боле?высо ом ?пр?ти- дозы -адренобл?аторов; ?боле?высо их доза?че??нормальном ровн? ??ож??мышцах мень- эффе ?полиморфизма пропадал [14].

шает?. Этот механизм реализ ет? бл?одаря ?ти- Та же ?данном исследовании была достоверно ваци?симпатичес ой нервно?систем??РААС [4]. становлена ?льтипл?ативная ассоциац? полиморГлавным механизмом быстро?ре ?ци?со ра- фн??ма?ер?Arg389Gly ?прис тствии полиморфизтимост?ми?арда являет? ?тивация -адренореце? ма ен?2C адрене?ичес ??рецептор?(ADRA2C) торо? Пр?ХС?на?шает? передача информации ?ХС?представителей не роидно?расы. Аллель чере?адрене?ичес ю систем на различны?ро? 389Gly бы?ассоциирован ?боле?ни?им систолиня? Например, снижение ?вствительности 1-АР че?им артериальным давление? ?пациенто? ининаблюдает? пр?различны?ардиомиопатия? сопр? циированны?на арведилоле ил?бисопролол? ни вождающихся ХС? ?мене?выражено пр?ишем? ЧС? ни систоличес ое артериальное давление, ни че?ой ардиомиопати? Нере??обна?живаю?на- ?чшение фр?ци?выброс?лево ?же?до??не ?шения связывания медиаторов ?-АР, об словле? были связаны ?полиморфизмо?Arg389Gly [14]. ?но?их фосфорилирование?ил?се вестрацией. Ча- др их исследован??было продемонстрировано стично эт??др ие изменения адрене?ичес ой ?- значительн?больше?повышени?фр?ци?выбротивации, по-видимо? но??адаптивный хара те? са лево ?же?до??пациенто??енотипом На?шени??спрессии ен?аденилатци лазы нахо- 389ArgArg, по?чавших арведило? Кром?то ? ?дили толь ?пр?пере ???давление?же?до?ов. исследовании Terra SG ?соав? (2005) было по азаПри ХС?за ономерно обна?живаю?повыше? но, чт?наибольшее повышени?ФВ, ?та же сниженое содержание атехоламинов ?плазме, чт?обыч- ни?КД??КС?больны?ХС?на фоне длительной но соответств ет ?жест?ми?ардиальной дисф ?- терапи?метопрололом наблюдались пациенто??ци??выраженности ХС??имее?част?пр?ност? енотипом 389ArgArg. ?пациенто? имевши??еночес ое значение. Последствием эт??повышения типе аллель 389Arg, метопролол ?больше?степен?считаю?меньшени?вариабельности сердечно ?снижал смертность больны?ХС? по сравнению ?ритм? причем осцилляци??высо ой, та ?ни?ой лицами, не не?щими этот аллель [14].