Книги по разным темам Pages:     | 1 | 2 | 3 |

кост онв двовалентного залза нтрозильо- Зокрема, вона звТязуться з N-кнцевою ваний глутатон розпадаться з утворенням кназою c-Jun (JNK) [ 6, 7], фактором 2, комплексу ДНДГЗ, до якого ГТР1 виявля над- асоцйованим з рецептором фактора некрозвичайно високу спордненсть (к < 10-9) [ 1]. зу пухлин (TRAF2) [ 8] та могенактивоваОдин з глутатонв комплексу ДНДГЗ стабл- ною протенкназою кназою 1 (MEKK1) [ 8], зуться через типовий звТязок з G-сайтом од- пригнчуючи хню загальну активнсть у клн субодиниц ГТР1, оксид азоту фксуться тинах. Виявити ц взамод дало можливсть завдяки звТязкам Ван-дер-Ваальса та полярнй застосування методв кругового дихрозму [ 7], взамод з атомами протену, а друга молеку- мунопрециптац блкв [ 6, 9, 60] та дигбла глутатону у комплекс замнються на ам- ридно системи држджв [ 8]. Для визначення нокислотний залишок ензиму, найврогднше активност ГТP1-регульованих кназ застосоТyr7, який бере участь у координац залза вували муноблотинг з антитлами до фосфо[ 2]. Спордненсть ГТР1 до комплексу ДНДГЗ рильованих форм протенв-мшеней цих кназ у 00 разв перевищу спордненсть до ньо- [ 8, 9].

го альбумну, який ранше вважався основним Кназа JNK разом з кназою, яка репереносником комплексу ДНДГЗ. Ця влас- гулються позаклтинними сигналами (ERK), тивсть ГТР1 зумовлю здатнсть звТязувати та кназою р-38 належить до родини стресових in vivo бльше нж 9 % комплексу ДНДГЗ кназ, як активуються мтогенними стимула[49]. При цьому каталтична активнсть задя- ми (MAPK) [61]. До мшеней кнази JNK налено у комплексоутворенн субодиниц ГТР1 жать активуючий транскрипцйний фактор втрачаться. Конформаця друго субодиниц (ATF2), ELK-1, транскрипцйний фактор Sap-змнються таким чином, що афннсть до [62]. Вона вплива також на шляхи передаванДНДГЗ знижуться на три порядки, але це не ня сигналу за участю р 3 та NF-B [ 7, 63]. В зашкоджу трансферазнй активност через системах n vitrо та n vivo показано, що ГТРзалучення вищеописаного механзму само- звТязуться з С-кнцем кнази JNK через прозахисту ензиму [48]. Утворення комплексу ГТ - ДНДГЗ веде до внутршньоклтинного збергання оксиду азоту у вдносно нетоксичнй форм та запобга необоротному пошкодженню глутатонредуктази, яке спричинються комплексом ДНДГЗ [49]. Окрм ГТРздатнсть звТязувати ДНДГЗ притаманна ГТA та ГТM. На вдмну вд них ГТТ, яка ма стеВрусн онкопротени рично важкодоступний G-сайт, не взамод з Пероксид водню комплексом ДНДГЗ. Оскльки в позапечнкових тканинах внутршньоклтинний вмст ГТР та ГТМ превалю над вмстом ГТА, то саме ц ензими головними протенами, як звТязують ДНДГЗ, не зважаючи на те, що афннсть х до цього ганду на три порядки нижча, нж у ГТА. Суттвим той факт, що ГТР та ГТМ псля звТязування з ДНДГЗ збергають каталтичну активнсть друго субодиниц на вдмну вд ГТА, яка повнстю втрача [48].

Наш уявлення стосовно рол ГТР1-1 у захист клтини вд д рзних шкдливих чинникв значно розширилися за останн роки. Було показано, що ГТР1-1 протид оксидативному стресу та рзним цитотоксичним агентам, як спричинюють апоптоз, наприклад Н2О2, УФ, цисплатину та триокису арсену, але не викоРис. 5. Взамодя глутатонЧS-трансферази Рристову при цьому сво типов властивост [ 3Ц ]. ЗТясувалося, що ГТР1-1 може вза- з компонентами сигнальних шляхв ISSN 0201 Ч 8470. Укр. бохм. журн., 2009, т. 81, № 1 оГЯДИ тен-протенову взамодю в межах наномо- зац [ 8]. У клтинах, що знаходяться у стан лярних концентрацй Кd. Вважають, що два спокою, ГТР1-1 зТднана з TRAF2 через свй протени утримуються разом через взамодю мотив звТязку TRAF2 (TWQE амнокислоти позитивно заряджених амнокислот (194Ц210) 38Ц41) з TRAF-доменом у протен TRAF2 [ 8].

ГТР1 з длянкою негативно заряджених ам- Пд впливом ФНП- ГТР1-1 конкуру з кнанокислот на поверхн кнази. з кназою JNK зою ASK за взамодю з протеном TRAF2 або ГТР1 взамод в мономернй форм [ 6, 64], поступаться й, клтина йде шляхом апоптохоча на пдстав компТютерного моделюван- зу [ 8]. До реч ГТМ1 безпосередньо взамод ня не виключають взамод димеру ГТР1-1 з кназами ASK МЕКК1 стоть на завад х з кназою JNK [ 7]. Таким чином, ГТР1 пе- активац, але теж вивльнються з комплексв решкоджа взамод кнази з субстратами з кназами пд впливом генотоксичних агентв пригнчу ензиматичну активнсть звТязано з [66]. Крм того ГТР1 може звТязуватися з пронею кнази [ 7]. Нова функця ГТР1-1 сут- апоптотичною кназою ASK1 та перешкоджати твою для життдяльност клтини. Це яскра- взамод з TRAF2 та автофосфорилюванню во демонструють дослди на мишах з нокау- [ 8].

том генв ГТ Р1/-//P2/-/, в яких спостергали Активнсть ншо кнази, MEKK1, також двократне збльшення активност кнази JNK може регулюватися ГТР1-1. Кназа MEKKта восьмиразове збльшення активност транс- фосфорилю одну з кназ, МАР2К, на шлякрипцйного фактора АР-1 [6 ]. Пд час окси- ху передач сигналу вд рзних генотоксичних дативного стресу вльн радикали, що утворю- стимулв, а саме ФНП, епдермального факються, зумовлюють незворотну димеризацю та тора росту, осмотичного шоку, LPS тощо, чемультимеризацю ГТР1 за рахунок утворення рез TRAF2 до кнази JNK. ГТР1-1 пригнчу мжмолекулярних дисульфдних звТязкв. При активнсть ц кнази за наявност неушкоцьому з звТязку з ГТР1 вивльнються JNK дженого G-сайту , таким чином, перешкоджа набува здатност фосфорилювати сво м- активац каспази 3 та PARP вдповдно розшен [ 6]. Залежно вд стану клтини це може витку апоптозу [ 9].

приводити до активац стресово вдповд та Накопичен дан щодо взамод ГТР1 з виживання клтини, або спричинювати за- сигнальними протенами зайвий раз свдчать гибель через апоптоз [63]. ЗвТязування з ГТР1 про багатофункцональнсть цього ензиму, протену Prx1 (пероксиредоксин 1) стаблзу зокрема про його протиапоптотичн властикомплекс ГТР1Ц1/JNK. Утворення потрйно- вост. Наприклад, доведено, що ГТР1 перего комплексу JNK/ГТР1Ц1/Prx1 перешкоджа шкоджа розвитку апоптозу, ндукованого мультимеризац ГТР1-1 звльненню JNK пд пероксидом водню [67], етопозидом [ 9], дичас оксидативного стресу. Це захища клти- метилсульфоксидом [68], пополсахаридом ни, як експресують Prx1, вд апоптозу, зумов- [69] та онзуючою радацю [60]. Бльше того, леного оксидативним стресом [60]. звТязок антиапоптотичних протенв Prx1 [60] ФНП- плейотропним цитокном з ши- та протену анем Фанкон С (FANCC) [70] роким спектром д, який може стимулювати з ГТР1 приводить вдповдно до пдвищення пролферацю, диференцацю, апоптоз клти- протензвТязувально та каталтично функц ни [ 8]. Його сигнал передаться в середину ензиму. Натомсть проапоптотичн стимули клтини через два рецептори: р TNF (R1) пригнчують активнсть ГТР1 у клтин через та p7 TNF (R2), як за д ФНП- утворюють мультимеризацю та протеолтичну деградацю димер приднують до свох цитоплазматич- ензиму [71, 72]. Зокрема, тканинна трансглутаних длянок адаптерн протени. TRAF2 - це мназа звТязуться з ГТP1-1 каталзу ациадаптерний протен, який опосередкову ак- лювання, що веде до нактивац, мультимеритивацю транскрипцйних факторв АР-1 та зац та протеолтичного розщеплення ензиму NF-B через звТязок з N-кнцевим доменом [71].

TNFЦR2 та/або через взамодю з протеном, Таким чином, ГТР1 модулятором багаякий ма домен смерт асоцйований з TNFR1 тьох сигнальних шляхв вд рвня експрес (TRADD, TNF-R1 associated death domain залежить захист клтин вд апоптозу та коорprotein) [ 8]. Пд впливом ФНП- TRAF2 без- динаця роботи стресових кназ. З огляду на посередньо зТднуться з кназою, яка регулю високий вмст цього протену у клтин, його апоптоз (ASK, apoptosis signal regulating kinase), вплив на активнсть сигнальних шляхв сзумовлю активацю через олгомеризацю та тотним. Але з ц ж причини ГТP1 не може аутофосфорилювання , таким чином, переда розглядатись як тонкий регулятор передач проапоптичний сигнал дал шляхом його реа- сигналу, скорше за все вона утриму про10 ISSN 0201 Ч 8470. Укр. бохм. журн., 2009, т. 81, № А. М. СлончАк, М. Ю. оболенСькА апоптотичн кнази в неактивнй форм, але structure-function relationships are emphasized.

напоготов. За надмрно потреби (що переви- Novel functions of GSTP1 in cell signaling moduщу норму реакц) знешкоджувати токсичн lation, NO storage and metabolism are highlighted речовини, проапоптотичн кнази вивльню- in this paper.

ються з звТязку з ГТР1, клтина йде шляхом K e y w o r d s: glutathione S-transferase P1-1, апоптозу. Можливсть сприяти апоптозу через detoxification, protein kinase, nitrogen monoxide, штучне блокування взамод ГТР1-1 з кназаglutathione, ligandin, apoptosis.

ми використовуться в розробц сучасних протиракових препаратв [ 0].

1. Fields W. R., Morrow C. S., Doss A. J. et. al. // Mol. Pharmacol. - 1998. - 54, N 2. - P. 298Ц структура и функции 304.

глутатионЧs-трансферазЫ р1-2. Hayes J. D., Flanagan J. U., Jowsey I. R. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 200. - А. н. Слончак, М. Ю.оболенская 45. - P. 1Ц88.

3. Hayes P. C., May L., Hayes J. D. et al. // Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины, Киев; Gut. - 1991. - 32, N 12. - P. 1 46Ц1 49.

e-mail: elephass@gmail.com 4. Knapen M. F. // Eur. J. Obstet. Gynecol.

Reprod. Biol. - 2000. - 91, N 2. - P. 127Ц ГлутатионЧS-трансфераза Р1-1 (GSTP1-1) 129.

является многофункциональным энзимом, за. Moscow J. A., Fairchild C. R., Madden M. J.

щищающим клетку от действия генотоксичet al. // Cancer Res. - 1989. - 49, N 6. - ных факторов и апоптоза. В обзоре обобщеP. 1422Ц1428.

ны современные данные о строении молекулы 6. Duvoix A., Schnekenburger M., Delhalle S. et глутатионЧS-трансферазы Р1-1 и ее функциях, al. // Cancer Lett. - 2004. - 216, N 2. - показана взаимосвязь между ее структурными P. 207Ц219.

особенностями и каталитическими свойства7. Daniel V. // Crit Rev. Biochem. Mol. Biol. - ми. Сравниваются структурно-функциональ1993. - 28, N 3. - P. 173Ц207.

ные особенности изоформы Р1 с другими глу8. Harrison D. J., May L., Hayes P. C. et al. // татионЧS-трансферазами. Основной акцент в Gut. - 1990. - 31, N 8. - P. 909Ц912.

обзоре сделан на недавно открытых свойствах 9. Wilce M. C., Parker M. W. // Biochim. Biophys.

энзима модулировать работу сигнальных пуActa. - 1994. - 1205, N 1. - P. 1Ц18.

тей и обеспечивать внутриклеточное хранение 10. Cookson M. S., Reuter V. E., Linkov I. et al. // и метаболизм оксида азота.

J. Urol. - 1997. - 157, N 2. - P. 673Ц676.

К л ю ч е в ы е с л о в а: глутатионЧS-транс11. Kantor R. R., Giardina S. L., Bartolazzi A. et al.

фераза Р1-1, детоксикация, протеинкиназа, ок// Int. J. Cancer. - 1991. - 47, N 2. - P. 193Ц сид азота, глутатион, лигандин, апоптоз.

201.

12. Lee W. H., Morton R. A., Epstein J. I. et al.

structure aNd FuNctiONs // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - 91, OF GlutathiONe s-traNsFerase N 24. - P. 11733Ц11737.

p1-13. Moskaluk C. A., Duray P. H., Cowan K. H. et al. // Cancer. - 1997. - 79, N 8. - P. 1 9 - A. M. Slonchak, M. Yu. Obolenska 1 99.

14. Parl F. F. // Cancer Lett. - 200. - 221, Institute of Molecular Biology and Genetics, N 2. - P. 123Ц129.

National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv;

1. Tew K. D. // Cancer Res. - 1994. - 54, N 16. - e-mail: elephass@gmail.com P. 4313Ц4320.

S u m m a r y 16. Pinkus R., Weiner L. M., Daniel V. // Biochemistry. - 199. - 34, N 1. - P. 81Ц88.

Glutathione S-transferase P1-1 (GSTP1-1) is 17. Cowell I. G., Dixon K. H., Pemble S. E. et al. // a multifunctional enzyme which protects the cell Biochem. J. - 1988. - 255, N 1. - P. 79Ц83.

from the influence of genotoxic factors and apop18. Mannervik B. // Adv. Enzymol. Relat Areas tosis. Contemporary knowledge about the GSTPMol. Biol. - 198. - 57. - P. 3 7Ц417.

molecule structure and the enzyme functions are 19. Di I. C., Aceto A., Bucciarelli T. et al. // Biochem.

summarized in this review. Also P1 isoform is J. - 1990. - 271, N 2. - P. 481Ц48.

compared to other glutathione S-transferases and ISSN 0201 Ч 8470. Укр. бохм. журн., 2009, т. 81, № 1 оГЯДИ 20. Ahmad H., Wilson D. E., Fritz R. R. et al. 44. Listowsky I., Abramovitz M., Homma H. et al.

// Arch. Biochem. Biophys. - 1990. - 278, // Drug Metab. Rev. - 1988. - 19, N 3Ц4. - N 2. - P. 398Ц408. P. 30 Ц318.

21. Dao D. D., Partridge C. A., Kurosky A. et al. // 4. Bukovsky A., Caudle M. R., Cekanova M. et al.

Biochem. J. - 1984. - 221, N 1. - P. 33Ц41. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2003. - 1. - 22. Oakley A. J., Lo B. M., Battistoni A. et al. // J. P. 36.

Mol. Biol. - 1997. - 274, N 1. - P. 84Ц100. 46. Paakki P., Kirkinen P., Helin H. et al. // 23. Frova C. // Biomol. Eng. - 2006. - 23, N 4. - Placenta. - 2000. - 21, N 2Ц3. - P. 241Ц246.

P. 149Ц169. 47. Turella P., Pedersen J. Z., Caccuri A. M. et 24. Kong K. H., Nishida M., Inoue H. et al. // al. // J. Biol. Chem. - 2003. - 278, N 43. - Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - P. 42294Ц42299.

182, N 3. - P. 1122Ц1129. 48. De M. F., Pedersen J. Z., Caccuri A. M. et al. // 2. Kolm R. H., Sroga G. E., Mannervik B. // Ibid. - P. 42283-42293.

Biochem. J. - 1992. - 285 (Pt 2). - P. 37Ц 49. Pedersen J. Z., De M. F., Turella P. et al. // 40. Ibid. - 2007. - 282, N 9. - P. 6364Ц6371.

26. Stenberg G., Board P. G., Mannervik B. // FEBS 0. Turella P., Cerella C., Filomeni G. et al. // Lett. - 1991. - 293, N 1Ц2. - P. 1 3Ц1. Cancer Res. - 200. - 65, N 9. - P. 37 1Ц 27. Prade L., Huber R., Manoharan T. H. et al. // 3761.

Structure. - 1997. - 5, N 10. - P. 1287Ц129. 1. Lo B. M., Nuccetelli M., Caccuri A. M. et al. // J.

28. Ji X., Tordova M., OТDonnell R. et al. // Biol. Chem. - 2001. - 276, N 4. - P. 42138Ц Biochemistry. - 1997. - 36, N 32. - P. 9690Ц 4214.

9702.

2. Cesareo E., Parker L. J., Pedersen J. Z. et al. // 29. Hegazy U. M., Mannervik B., Stenberg G. // J. Ibid. - 200. - 280, N 1. - P. 42172Ц42180.

Biol. Chem. - 2004. - 279, N 10. - P. 9 86Ц 3. Gate L., Tew K. D. // Expert. Opin. Ther.

9 96. Targets. - 2001. - 5, N 4. - P. 477Ц489.

30. Desideri A., Caccuri A. M., Polizio F. et al. // J. 4. Townsend D. M., Shen H., Staros A. L. et al.

Biol. Chem. - 1991. - 266, N 4. - P. 2063Ц // Mol. Cancer Ther. - 2002. - 1, N 12. - 2066. P. 1089Ц109.

Pages:     | 1 | 2 | 3 |    Книги по разным темам