Книги, научные публикации Pages:     | 1 | 2 | -- [ Страница 1 ] --

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ ГУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ:

СОВРЕМЕННАЯ ТАКТИКА ПРОФИЛАКТИКИ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ Пособие для врачей И.И.Дедов, Т.Л.Кураева, В.А.Петеркова, А.О.Емельянов МОСКВА 2005 АННОТАЦИЯ В этом пособии для врачей представлены современные высокие требон вания к компенсации сахарного диабета у детей и подростков как наиболее эффективному и единственно возможному пути профилактики развития спен цифических сосудистых осложнений, а также пути ее достижения с помощью современных методов инсулинотерапии. Рассмотрены вопросы особенностей инсулинотерапии в детском и подростковом возрасте. Пособие содержит свен дения по фармакокинетике современных видов инсулина, схемам их введения, проблемам инсулинотерапии в разные возрастные периоды и путям их решен ния. Особое внимание уделено наиболее современным и эффективным средсн твам лечения сахарного диабета - инсулиновым аналогам ультракороткого действия и пролонгированным, а также инсулиновым помпам. Подготовленные рекомендации по ведению больных сахарным диабетом основаны на большом опыте клинической работы, накопленный в отделении сахарного диабета Инсн титута детской эндокринологии ГУ ЭН - РАМН, где концентрируется наиболее сложный контингент больных, с учетом стандартов экспертов Всемирной Орган низации Здравоохранения.

Пособие предназначается для педиатров, эндокринологов, диабетологов и врачей общей практики.

Организация разработчик: Эндокринологический научный центр РАМН.

Составители:

Директор ГУ ЭН - РАМН академик РАН и РАМН И.И. ДЕДОВ Зав. отд. сахарного диабета НИИ детской эндокринологии ГУ ЭН - РАМН д.м.н., проф. Т.Л. КУРАЕВА Директор Института детской эндокринологии ГУ ЭН - РАМН д.м.н., проф. В.А. ПЕТЕРКОВА Научный сотрудник А.О. ЕМЕЛЬЯНОВ ВВЕДЕНИЕ Распространенность диабета увеличивается в эпидемических масштабах во всем мире. Нарастающее увеличение заболеваемости диабетом, как ожидаетн ся, будет сопровождаться увеличением распространенности специфических осложнений - ретинопатии, нейропатии, нефропатии и заболеваний сердечнон сосудистой системы. В свою очередь, это приведет к увеличению временной нетрудоспособности, повышенной инвалидизации и смертности больных, что в конечном счете явится дополнительным финансовым бременем для государсн тва. В Соединенных Штатах Америки общая стоимость расходов на обеспечен ние больных сахарным диабетом, включая и осложнения заболевания, в году составила более чем 98 миллиардов долларов.

В связи с этим, основные направления, развиваемые в настоящее время в отношении сахарного диабета, касаются в основном двух проблем:

1) разработка стратегии, направленной на предотвращение болезни (перн вичная профилактика), 2) осуществление клинических подходов, направленных на уменьшение часн тоты, отсрочку или замедление процессов прогрессирования этих разрушин тельных осложнений (вторичная профилактика).

Как показали наши и зарубежные эпидемиологические исследования, в ден тском и подростковом возрасте распространенность специфических осложн нений уже достаточно высока. Она составляет в зависимости от степени комн пенсации метаболических процессов и длительности СД от 5-10 до 40-50%.

Патогенетические основы для развития этих осложнений у взрослых пациенн тов, заболевших с детства, также закладываются уже в детском возрасте.

При решении вопросов вторичной профилактики определяющее значение имеет совершенствование методов инсулинотерапии для достижения максин мальной компенсации углеводного обмена. Высокое качество применяемых ин сулинов является одним из наиболее важных условий лечения СД. Помимо инсун линотерапии, лечение СД 1 типа у детей складывается из следующих основных факторов: диета, физические нагрузки, обучение самоконтролю и проведение его в домашних условиях, психологическая помощь. Каждый из этих факторов является необходимым звеном в цепи терапевтических мероприятий.

Все это требует наиболее пристального внимания органов здравоохранен ния к проблемам лечения СД у детей и подростков. От успешного решения этих проблем зависит состояние здоровья больных СД в популяции в целом.

Цели инсулинотерапии Непосредственной целью инсулинотерапии является максимально возможн ная имитация физиологического профиля инсулиновой секреции и достижен ние, таким образом, близких к норме показателей углеводного обмена.

Конечной целью инсулинотерапии является предотвращение поздних осн ложнений диабета, или, по крайней мере, снижение риска и сроков их развития наряду с улучшением качества жизни пациентов.

ПРОБЛЕМЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ БАЗАЛЬНАЯ И ПОСТПРАНДИАЛЬНАЯ ГЛИКЕМИЯ В физиологических условиях секреция инсулина складывается в основном из двух составляющих (рис.1) -базальная (постоянная) секреция инсулина для поддержания основного обмена и усиленная секреция инсулина в ответ на посн талиментарную гипергликемию или гипергликемию, вызванную выбросом кон тринсулярных гормонов в ответ на стрессовую ситуацию. При этом нормогли кемия в здоровом организме обеспечивается быстрой адекватной секрецией инсулина, а также коротким периодом полужизни (около 4 мин.) циркулируюн щего в крови инсулина.

Т.о., уровень гликемии у человека в течение суток состоит из двух компон нентов:

1) базальная (натощак и перед приемами пищи - препрандиальная) гликен мия - это гликемия вне приемов пищи или в условиях голодания;

1) постпрандиальная или посталиментарная гликемия - повышение гликен мии, связанное с приемом пищи.

На уровень базальной гликемии влияет процесс образования глюкозы в пен чени и чувствительность к инсулину печеночных рецепторов.

Уровень постпрандиальной гликемии зависит от ряда факторов:

1) уровня препрандиальной гликемии, 2) связанной с приемом пищи секреции инсулина, 3) количества принятых с пищей углеводов, 4) периферической чувствительностьи тканей к инсулину.

Базальная гликемия у здоровых людей обычно поддерживается в довольно ограниченных пределах. Однако нарушенные механизмы регуляции углеводнон го обмена у больных сахарным диабетом вызывают повышение и базальной, и постпрандиальной гликемии. А поскольку содержание гликированного ген моглобина определяется уровнем не только базальной, но и постпрандиальн ной гликемии, становится понятной важность достижения у больных сахарн ным диабетом такой степени компенсации углеводного обмена, которая обеспечивала бы нормальный уровень гликированного гемоглобина и небольшие перепады гликемии в течение суток. Это чрезвычайно важная концепция предполагает необходимость контроля гликемии как натощак и перед приемом пищи, так и постпрандиального ее уровня.

В то же время, традиционно у больных сахарным диабетом длительное врен мя осуществлялся контроль препрандиальной гликемии, и лишь последние годы были внесены соответствующие изменения. Причем вначале считалось, что исн следование постпрандиальной гликемии может быть лишь альтернативной клин нической стратегией, используемой в основном при диагностике СД как наибон лее ранний диагностический показатель нарушения углеводного обмена.

В дальнейшем было установлено, что уровень постпрандиальной гликемии в большей степени коррелирует с НЬА1с, чем базальной гликемии. Эти данные привели к изменению тактики ведения больных СД с большим акцентом на исн следование постпрандиальной гликемии и разработкой методов терапии, обесн печивающих ее нормальный уровень. Доказано также, что в развитии сосун дистых осложнений наибольшую роль играет именно постпрандиальная гипергликемия. Особенно важное значение она имеет для развития серн дечно-сосудистой патологии и преждевременной смертности от нее.

РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В НОРМЕ И ПРИ СД 1 ТИПА В здоровом организме происходит четкое регулирование концентрации глюкозы в крови. Между приемами пищи инсулин выделяется с постоянной базальной скоростью, достаточной для ограничения скорости печеночной прон дукции глюкозы, так, чтобы она соответствовала скорости поглощения глюкозы тканями. После приема пищи скорость секреции инсулина быстро увеличиван ется, что ведет к дальнейшему подавлению печеночной продукции глюкозы и увеличению поглощения глюкозы чувствительными к инсулину тканями. При этом уровень гликемии восстановливается до нормального содержания сахара крови натощак. Печень принимает активное участие в поддержании гомеостаза глюкозы, депонируя её в виде гликогена после еды, и выделяя вновь в кровь из депо путем активизации процесса гликогенолиза в перерывах между приемами пищи. При этом очень важно, что инсулин из поджелудочной железы поступан ет в систему воротной вены и далее - в печень - главный орган-мишень, где он наполовину инактивируется, участвуя в превращении глюкозы в гликоген.

Остающиеся 50% инсулина через большой круг кровообращения попадают к периферическим органам и тканям. Именно более высокий уровень инсулина в портальной системе по сравнению с периферической циркуляцией обеспечин вает активное депонирование глюкозы в печени по сравнению с другими инсу линзависимыми органами.

У больных с диабетом механизм гипергликемии вне приема пищи обусловн лен отсутствиеи торможения печеночной продукции глюкозы. Это происходит в связи с неадекватным уровнем инсулина к печени наряду с печеночной инсу линорезистентностью, вызванной глюкозотоксичностью. Основной стратегин ей терапии сахарного диабета должно быть восстановление нормальной концентрации глюкозы крови в условиях адекватного количества инсулин на, с тем, чтобы ограничить повышенное производство глюкозы печенью вне питания и после приема пищи.

Введеннный экзогенно инсулин из подкожного депо медленно всасывается в общий кровоток, где концентрация его длительно остаётся нефизиологично вын сокой. В результате у больных сахарным диабетом наблюдается более высокая, чем у здоровых, посталиментарная гипергликемия и склонность к гипогликемии в более поздние часы. Поэтому больные сахарным диабетом должны приспосабн ливать свой режим жизни к профилю действия вводимого инсулина. Возниско вение неизбежно стрессовых ситуаций требует дополнительной коррекции дозы экзогенного инсулина. Кроме того, из общего кровотока инсулин одновременн но поступает в печень и другие органы-мишени. В результате гликоген в первую очередь депонирует в мышечной ткани, а запасы в печени его постепенно снижан ются. Это является одной из причин гипогликемии, так как мышечный гликоген не участвует в поддержании нормогликемии. Добиться физиологического соотнон шения в концентрации гормона в портальной системе и на периферии при совн ременных методах введения экзогенного инсулина невозможно - и это является одной из наиболее сложных проблем заместительной инсулинотерапии.

Таким образом, несмотря на современные достижения в области терапии СД 1 типа, инсулинотерапия у детей и подростков является наиболее сложной задачей практической диабетологии.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ Диабет остается одной из главных причин инвалидизации и преждеврен менной смерти больных в большинстве развитых стран мира. Он является ведущей причиной слепоты у взрослых, является причиной более чем 50 % нетравматических ампутаций нижней части конечностей и приблизительно % новых случаев терминальной стадии почечной недостаточности. Было такн же установлено, что наличие диабета вызывает четырехкратное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Трудно вообразить, что некоторое время вклад гипергликемии в развитие этих осложнений подвергался сомнению. Исследования последнего десятилен тия практически не оставляют сомнений, что гипергликемия - действительно главный этиологический фактор в развитии осложнений. Однако точный механ низм, по которому хроническая гипергликемия вызывает патологические измен нения в тканях, до сих пор является областью обширных научных исследований и больших дискуссий.

Улучшение гликемического контроля у взрослых приводит к снижению частоты развития микрососудистых осложнений. Попытки достижения фин зиологического профиля действия инсулина должны сочетаться с сообран жениями безопасности и переносимости лечения с учетом качества жизни больных диабетом.

Данные по контролю и анализу клинических исходов сахарного диабета у ден тей немногочисленны. В исследовании ОССТ 13% больных были в возрасте от 13 до 18 лет, которые по мере продолжения исследования перешли в категорию молодых взрослых. В исследование не вошли дети допубертатного возраста. В подростковой когорте была продемонстрирована такая же взаимосвязь между улучшением показателей углеводного обмена и снижением частоты развития осложнений, что и у взрослых пациентов. С другой стороны, в течение всего исследования у подростков показатели углеводного обмена были хуже, чем у взрослых, более часто развивались кетоацидоз и гипогликемии.

Таким образом, данные ОССТ продемонстрировали, что поддержание гликемического контроля в детском возрасте является наиболее сложн ным процессом. В то же время, формирование специфических осложнений нередко начинается уже в детском возрасте. Недостаточная компенсация сахарного диабета в первые годы заболевания может приводить к развин тию тяжелых, малообратимых сосудистых осложнений в будущем.

ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ КОМПЕНСАЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА Согласно современным рекомендациям, уровень препрандиальной глин кемии у больных сахарным диабетом должен находиться в пределах 4.4-6. ммоль/л (80-120 мг%). В идеале доза экзогенного инсулина должна быть изменена при гликемии ниже 4,4 ммоль/л и выше 6,7 ммоль/л. Однако в ден тском возрасте существует высокий риск развития гипогликемических рен акций, в большинстве случаев препятствующих оптимальной компенсации углеводного обмена. Близкие к норме показатели гликемии в детском возн расте в большинстве случаев достижимо только в начале заболевания, осон бенно в период ремиссии. При стабильном течении заболевания возможно поддержание углеводного обмена на достаточно близком к нормогликемии уровне, однако такие больные занимают лишь небольшую часть среди детей и подростков с сахарным диабетом.

В табл.1 представлены показатели углеводного обмена при различной стен пени компенсации сахарного диабета.

Таблица 1. Оценка степени компенсации углеводного обмена (целевые пон казатели гликемического контроля) у детей Степень Идеальная Оптин Субоптимальн Высокий компенсации (у здоровых) мальная ная риск осложнений Клиническая оценка Полиурия, Ухудшение зрения, полидипсия, судороги, замедление Гипергликен Нет симн энурез, избын роста, задержка пуберн Отсутствует ток массы тела, тата, кожные или уро мия птомов плохое посен генитальные инфекции, щение школы сосудистые осложнения Легкие Эпизоды тяжелой гипогликемии (бессон Гипогликемия Отсутствует с-мы, нет знательное состояние, м.б. судороги) тяжелых Биохимическая оценка* СК натощак 3,6-6,1 4,0-7,0** >8,0 >9, СК постпран 4,4-7,0 5,0-11,0 11,1-14,0 > 14, диальный СК ночью*** 3,6-6,0 Не < 3,6 < 3,6 или > 9,0 < 3,0 или > НЬА1с <6,05 <7,6 7,6-9,0 > 9, * Представленные целевые параметры, выведенные на основании исследон вания определенных популяций, должны быть скорректированы с учетом инн дивидуальных особенностей каждого пациента. Для разных групп пациентов должны быть разные целевые параметры, например, для маленьких детей, для больных с асимптоматическими или частыми тяжелыми гипогликемиями.

** Если уровень гликемии натощак < 4 ммоль/л, возможна предшествующая ночная гипогликемия.

*** Предлагаемые параметры основаны на результатах клинических исслен дований, но еще нет четко доказанных клинических рекомендаций.

Как показывает наш опыт, у детей первых лет жизни, у больных с асимн птоматическими или тяжелыми гипогликемиями в анамнезе показатели гликемии должны быть на 1-2 ммоль/л выше. У больных с синдромом нан рушенной контррегуляции временно уровень препрандиальнои и ночной гликемии следует стараться удержать в рамках 7-10 ммоль/л. В каждой конкретной ситуации вопрос о допустимых пределах уровня препрандиальнои гликемии должен решаться индивидуально. Во избежание наиболее опасных гипогликемии в ночное время у большинства больных рекомендуется, чтон бы средний уровень гликемии во время сна был от 5.6 до 7.6 ммоль/л.

Что касается постпрандиальной гликемии (через 2 часа после приема пищи), то она должна поддерживаться, согласно последним рекомендациям, на уровне 5,0-11,0 ммоль/л. Применение новых ультаракоротких аналогов человеческих инсулинов позволяет удерживать у многих больных этот показатель на уровне 7-9 ммоль/л.

В отношении уровня гликированного гемоглобина мнение достаточно един нодушно - концентрация его должна быть насколько возможно приближена к норме, с тем, чтобы риск тяжелых гипогликемии был сведен к абсолютному минимуму. Уровень НЬА1 ниже 9 ммоль/л следует расценивать как показатель хорошей компенсации углеводного обмена.

С расширением школ по обучению и внедрением средств самоконтроля прон цент детей с нормальным уровнем гликированного гемоглобина стал повышатьн ся. Однако параллельно этому участились случаи течения заболевания с частым возникновением длительных постгипогликемических гипергликемий (синдром нарушенной контререгуляции). При этом у детей имеют место не только явные, но и скрытые (асимтоматические) гипогликемии, протекающие незаметно для ребенка и родителей. Поэтому критерии компенсации углеводного обмена в детском возрасте должны быть индивидуализированными для каждого пациента. Наличие гипогликемии у ребенка, особенно асимптоматических, а также синдрома нарушенной контррегуляции являются важными факторами в изменении целевых уровней показателей углеводного обмена. Кроме того, для больного необходимо ставить достижимые цели, чтобы предотвратить песн симистический настрой и неуверенность в своих возможностях в достижении компенсации сахарного диабета. Чрезвычайно важным фактором является динамика в изменении показателей компенсации. Например, снижение уровня НЬА1 с 12 до 10% уже имеет существенное клиническое значение и должно быть оценено врачем положительно, несмотря на то, что покан затель хорошей компенсации диабета (ниже 9%) еще не достигнут.

ХАРАКТЕРИСТИКА ИНСУЛИНОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ДЕТСКОЙ ПРАКТИКЕ На протяжении 60 лет для лечения СД применяли бычий и свиной инсули ны, которые по составу отличаются человеческого на 3 и 1 аминокислоты соотн ветственно. Иммунногенность максимальная у бычьих инсулинов, минимальная - у человеческих. Терапия инсулином животного происхождения (бычьим или свиным) - это длительная иммунизация организма ребенка, которая вызывает образование высоких титров антител (1дС). Образующийся комплекс антиген антитело является мощным патогенетическим фактором в развитии сосудистых осложнений - микро- и макроангиопатий, атакже инсулинорезистентности. Крон ме того, животные инсулины часто вызывают липодистрофические изменения подкожно-жировой клетчатки. При переходе на человеческие инсулины больные избавились от осложнений, наблюдавшихся при терапии инсулинами животного происхождения: отмечалось исчезновение анафилактических, местных и общих аллергических реакций, липодистрофий, происходило снижение 1дЕ, нормалин зация иммунного ответа, соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, снижалась потребность в инсулине и частота поздних сосудистых осложнений.

Человеческие генно-инженерные инсулины являются лучшими инсулинами, а их назначение - это не только оптимальный вариант лечения сахарного диан бета, но и ключевой фактор профилактики поздних сосудистых осложнений.

В России инсулин, произведенный с помощью генно-инженерной технолон гии, поставляется компаниями МоуоМогс11зкА/5 (Дания), ЕН УНу (США) и ЗапоИ АуепИз (Франция-Германия).

Последние годы характеризуются новым направлением в лечении сахарнон го диабета - создание аналогов человеческого инсулина с помощью генноин женерных технологий с новыми фармакокинетическими характеристиками.

Современные генно-инженерные инсулины и аналоги различаются по длин тельности действия:

Х инсулины ультракороткого действия;

Х инсулины короткого действия (лкороткий инсулин);

Х инсулины средней продолжительности действия (лпродленный инсулин);

Х инсулины длительного действия;

Их фарамакокинетические характеристики представлены в таблице 2.

Таблица 2. Фарамакокинетическая характеристика различных видов инсулина.

Начало Пик Время Вид исулина Производитель действия действия действия Инсулины ультракороткого действия Хумалог ЭлиЛилли 0-15 мин. 1ч. 3,5-4 ч.

НовоРапид Ново Нордиск 10-20 мин. 1-Зч. 3-5 ч.

Инсулины короткого действия Хумулин регуляр Эли Лилли 0,5-1ч. 1-Зч. 6-8 ч.

Актрапид НМ Ново Нордиск 0,5-1ч. 1-Зч. 6-8 ч.

Инсуман рапид Санофи - Авентис 0,5 ч. 1-4ч. 7-9 ч.

Инсулины средней продолжительности действия Хумулин НПХ Эли Лилли 1 -2ч. 4-12ч. 17-22ч.

Протафан НМ Ново Нордиск 1 -2ч. 4-12ч. До 24 ч.

Инсуман базал Санофи -Авентис 1 ч. 3-4 ч. 11-20ч.

Инсулины длительного действия Лантус Авентис 1 ч. Нет 24 ч.

До 24 ч. в зависин Левемир Ново Нордиск 2 ч. от 3-4 до 14ч.* мости от дозы** * для доз 0,2-0,4 ед/кг50% максимальный эффект **при дозе 0,4 ед/кг -20е Ведущие международные ассоциации рекомендуют к применению у детей и подростков с СД 1 типа инсулиновые аналоги ультракоротн кого действия, человеческие генно-инженерные инсулины короткого и средней продолжительности действия, и инсулиновые аналоги длин тельного действия (официальные рекомендации Американской диан бетической ассоциации по лечению детей и подростков с СД 1 типа, О/аЬеГея Саге У 28, Лапиагу 2005) Комбинация инсулинового аналога ультракороткого действия с ба зальным аналогом с отсутствием пика действия, является оптимальным выбором для базис-болюсной инсулинотерапии у детей и подростков.

(О/аЬегез Саге У/28, иапиагу 2005) В РОССИИ у детей и подростков в последние годы рекомендованы к применен нию только человеческие генно-инженерные инсулины и инсулиновые аналоги.

БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИЕ ИНСУЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ Особое место в лечении сахарного диабета в детском и подростковом возн расте занимают инсулины ультракороткого действия - Хумалог и НовоРапид.

Проблемы лечения диабета инсулинами короткого действия С развитием методов радиоиммуного определения уровня инсулина в плазн ме крови, в 1960-е гг. было установлено, что нормальная секреция инсулина главным образом регулировалась параллельно изменениям уровня глюкозы крови. После приема пищи уровень инсулина в плазме увеличивается в три - пять раз, достигая максимума через 30-60 минут, и возвращается к препран диальному уровню в пределах двух-трех часов.

Однако независимо от того, вводился ли экзогенный инсулин шприцом, шприц-ручкой или инсулиновой помпой, профиль инсулина в плазме значин тельно отличался от нормальной физиологической секреции. Медленное всан сывание простого инсулина требовало, чтобы иньекция инсулина была сделана за 30-45 минут до приема пищи для предотвращения постпрандиальной гин пергликемии. Требуемая задержка во времени была неудобна, и практически немного пациентов фактически выдерживали необходимое время. Кроме того, уровни инсулина в плазме вообще не достигали максимума к 60-120 минутам после приема пищи и оставались повышенными до 6 часов. Пытаясь огранин чить постпрандиальную гипергликемию, нередко увеличивали дозу короткого инсулина, что приводило к гипогликемическим реакциям перед следующим приемом пищи. Теперь это признается всеми, что гипогликемия является огн раничивающим фактором в стремлении достичь оптимального контроля углеводного обмена у больных, получающих инсулин.

Другой проблемой в достижении компенсации сахарного диабета являетн ся вариабильность ежедневных профилей действия инсулина. Инсулины короткого действия имеют 20-30% различия в пиковых концентрациях, а прон лонгированные - вдвое большие различия. Ряд факторов влияет на вариабельн ность фармакокинетических характеристик введенных под кожу инсулинов. Из них самое, пожалуй, большое значение имеет локализация участков иньекции.

Самое быстрое начало и минимальная продолжительность действия инсулина наблюдается при введении его в подкожную клетчатку передней брюшной стенн ки, затем по убывающей следуют руки (плечевая область), ягодицы и бедра.

Таким образом, несовершенство фармакокинетических свойств челон веческих инсулинов, вводимых подкожно, стимулирует активный поиск новых фармакологических форм современных инсулинов.

Теоретические предпосылки для получения аналогов, структура и фармакокинетическая характеристика быстродействующих аналогов инсулина В прошлом десятилетии начато новое направление в совершенствовании возможностей инсулинотерапии - получение ланалогов инсулина с новыми фармакокинетическими характеристиками путем замены аминокислот в опрен деленных положениях. К настоящему времени получены два препарата - лиз про и аспарт (коммерческие названия - Хумалог и НовоРапид), которые имен ют более высокую скорость всасывания и более короткую продолжительность действия, чем обычный человеческий инсулин короткого действия.

Простой человеческий инсулин (инсулин короткого действия) существует главн ным образом в виде комплекса из шести молекул инсулина (гексамеров) благон даря процессам самоассоциации. Меньшая часть его существует в виде одиночн ных (мономеры) или удвоенных (димеры) молекул. При внутривенном введении простой человеческий инсулин быстро диссоциирует до мономера. Однако после подкожного введения процесс диссоциации молекул из гекскамеров происхон дит намного медленнее. Поскольку инсулин из подкожного депо в кровь может всасываться только в виде мономера, эта медленная диссоциация задерживает поступление инсулина в кровь. Начало действия подкожно введенного простого человеческого инсулина составляет приблизительно 15-30 минут после введен ния, пик действия отмечается приблизительно через 120 минут, а продолжительн ность действия в клинически используемых дозах составляет 6- 8 часов. Эти данн ные касаются подкожного введения инсулина в область живота, которое является привилегированным участком введения. Всасывание из области живота является наиболее быстрым, далее по убывающей следует область плеча и бедра.

Стремление достичь максимально близкого к физиологичному профиля действия постпрандиального инсулина в организме человека побудило к поиску новых аналогов инсулина, с отличными от традиционных инсулинов фармакокин нетическими свойствами. Теоретическими предпосылками для получения анан логов с заменой аминокислот явились результаты изучения структурной основы самоассоциации молекул человеческого инсулина. Два из полученных аналогов, лизпро и аспарт, нашли широкое применение в клинической практике.

Накоплен значительный клинический опыт по применению ультракон ротких инсулиновых аналогов со структурой молекулы, позволяющей сохран нить основные эффекты инсулина и избежать некоторых характерных недостатн ков инсулина короткого действия.

Первым аналогом человеческого инсулина явился полученный фирмой Eli Lilly с помощью ДНК-рекомбинантной технологии инсулин лизпро, комерческое название - хумалог, а затем фирмой Novo Nordisk - инсулин аспарт, комерческое наименон вание - НовоРапид. Структура новых инсулинов идентична человеческому инсун лину за исключением взаимозамененных позиций лизина и пролина в положениях 28 и 29 (хумалог) либо замены пролина в 28 положении В-цепи молекулы инсулина на аспарагиновую кислоту (НовоРапид). Это изменение положения аминокислот не изменило биологической активности В-цепи, но уменьшило процессы самоассоцин ации молекул инсулина и увеличило скорость всасывания препарата из подкожного депо. При подкожном введении хумалог и НовоРапид имеют более быстрое начало и пик действия, параллельные уровню посталиментарной гипергликемии (рис. 2) и меньшую продолжительность действия в сравнении с растворимым человеческим инсулином. Это дает возможность вводить эти препараты непосредственно перед (или после) приема пищи, избегая при желании частых перекусов.

В Институте детской эндокринологии ЭН - РАМН накоплен большой опыт по переводу на инсулины ультракороткого действия. Около 80% больных перевен дены на новые инсулины в условиях стационара, остальные 20% - амбулатор но. Перевод в амбулаторных условиях проводился у больных, имевших компенн сированный углеводный обмен, хорошо обученных, при мотивации родителей к работе в амбулаторных условиях.

Каких-либо неблагоприятных влияний применения хумалога и инсулина Нон воРапид не отмечалось, не зарегистрировано тяжелых гипогликемии, аллергин ческих реакций. Большинство больных предпочитают лечение инсулиновыми аналогами, мотивируя это большим удобством в употреблении (возможность делать инъекции непосредственно перед едой), быстрым сахароснижающим эффектом при случайной гипергликемии, более легким управлением диабен том в нестандартных ситуациях, уменьшением количества гипогликемических состояний, а также возможностью при желании несколько расширить диету в отношении легкоусвояемых углеводов.

Преимущества быстродействующих инсулиновых аналогов Х Быстродействующие инсулины всасываются со скоростью вдвое большей, чем простой человеческий инсулин. Пиковые уровни инсулинов приблизительн но вдвое выше по сравнению с простым человеческим инсулином и приходятся на 52 и 109 минуту соответственно. Продолжительность действия составляет - 4 часа. Важно, что не имеется существенных различий в общей сахароснижа ющей способности между этими двумя инсулинами. Другим клинически полезн ным отличием их от простого инсулина является меньшее влияние на скорость всасывания анатомической локализации иньекции. Кроме того, время пика и общая продолжительность действия не зависит от дозы инсулина, как это нан блюдается при введении простого человеческого инсулина.

Еще одним важным свойством ультракоротких инсулиновых аналогов явин лось снижение частоты ночных гипогликемии. Одной из частых причин гин погликемии в ночное время является шлейф действия короткого инсулина, введенного перед ужином. При замене обычного короткого инсулина быстрон действующим аналогом за счет его более короткого действия возникающая в ранние ночные часы гипергликемия предотвращает развитие гипогликемии, обусловленной пиком действия пролонгированного ночного инсулина. Резульн таты клинических исследований показали, что перевод на быстродействующие аналоги человеческого инсулина снижает риск развития ночных гипогликемии.

Проведены большие клинические испытания, в которых сравнивали инсулин ны лизпро и аспарт с простым человеческим инсулином.

В ряде исследований доказано достоверно менее выраженная степень постпрандиальной гипергликемии и снижение такого показателя компенсации углеводного обмена, как гликированный НЬА1, у больных, получающихбыстро действующие инсулины. Однако при индивидуальном анализе уровень гликиро ванного гемоглобина снижается не у всех больных, несмотря на улучшение покан зателей гликемии. Этому могут быть два объяснения. Во-первых, частота легких гипогликемии у больных, получающих быстродействующие инсулины, ниже, чем у получающих простой инсулин, когда они используются в дозах, достаточных, чтобы получить сопоставимые уровни постпрандиальной гликемии. Также было доказано, что при использовании аналогов уменьшается частота тяжелых гин погликемии. Во-вторых, использование более коротких аналогов простого инн сулина проявило в макисимальной степени фармакокинетические особенносн ти используемых пролонгированных инсулинов, в связи с чем они не способны создать устойчивую базисную концентрацию инсулина в крови. Являющиеся результатом этого эпизоды повышения препрандиальной гликемии также в сон стоянии создавать более высокие показатели уровня гликированного гемоглон бина, чем это можно было бы ожидать, исходя из более низкого уровня постн прандиальной гликемии. При оптимизации инсулинотерапии, заключающейся в дополнительном введении третьей иньекции прологированного инсулина перед обедом или ужином, наблюдается более заметное снижение гликированного ген моглобина у больных, получающих быстродействующие аналоги инсулина.

У большинства пациентов доза инсулина короткого действия при переходе с простого человеческого инсулина на лизпро либо аспарт сопоставима, хотя в некоторых случаях требуется незначительная ее коррекция. В зависимости от уровня препрандиальной бысродействующий аналог инсулина вводится либо непосредственно перед едой, либо не более чем за 15 минут до еды. При низн ких показателях гликемии, гипогликемии, а также у маленьких детей, которые много времени тратят на прием пищи, аналог вводится после еды.

Таким образом, преимущества использования быстродействующих ин сулинов:

1. Улучшают состояние углеводного обмена:

Х снижение уровня постпрандиальной гликемии Х снижение уровня гликированного гемоглобина (в основном при одноврен менной оптимизации базальной инсулинотерапии).

2. Улучшают качество жизни больных:

Х удобство применения (непосредственно перед едой) Х возможность применения после еды (при изменяющемся аппетите) Х уменьшение риска гипогликемии, в том числе и в ночное время Х гибкость режима питания При решении вопроса о целесообразности перевода ребенка на инсулины ультракороткого действия можно использовать ответы на следующие вопросы:

1. Имеется ли у ребенка постпрандиальная гипергликемия?

2. Наблюдаются ли у ребенка ночные гипогликемии?

3. Считают ли ребенок или его родители введение обычного короткого инсун лина за 30 мин. до еды неудобным (возможно, вызывающим стресс)?

4. Хочет ли ребенок уменьшить свою зависимость от дополнительных прин емов пищи (перекусов)?

5. Существуют ли у ребенка проблемы питания в виде непостоянного в одни и те же приемы пищи аппетита или непрогнозируемого приема пищи?

6. Существует ли у ребенка потребность в дополнительных больших перекун сах, например, поздно вечером? Рассмотреть возможность назначения инсу линов ультракороткого действия.

Изучалась возможность использования аналогов инсулина ультракороткого действия в инсулиновыхпомпах. В отличие от подкожного введения, при внутн ривенных вливаниях не отмечено никакого преимущества мономерных аналон гов по сравнению с простым человеческим инсулином короткого действия. При подкожном введении в настоящее время в помпах используется инсулин только ультракороткого действия. При этом былодоказано, что инсулин аспартхорошо переносится при введении с помощью помпы, хорошо с ней совместим, имеет меньшую частоту кристаллизации, чем растворимый человеческий инсулин.

Преимущества использования инсулинов ультракороткого действия.

1. Улучшают качество жизни больных:

Х удобство применения (непосредственно перед едой) Х возможность применения после еды (при изменяющемся аппетите) Х уменьшение риска гипогликемии Х гибкость режима питания 2. Улучшают состояние углеводного обмена:

Х снижение уровня постпрандиальной гликемии и перепадов гликемии Х снижение уровня гликированного гемоглобина (в основном при одноврен менной оптимизации базальной инсулинотерапии).

Показания для первоочередного перевода на ультракороткие инсулины:

Х компенсированное и субкомпенсированное состояние углеводного обмена;

Х дети первых лет жизни с непостоянным, меняющимся аппетитом;

Х подростки при расширении режима жизни и питания;

Х склонность к гипогликемиям в поздние вечерние и ночные часы;

Х лабильное течение заболевания со значительными колебаниями гликемии;

Х невозможность достижения компенсации при применении традиционных инсулинов короткого действия.

У больных с декомпенсированным сахарным диабетом перевод осущестн вляли обычно после подбора дозы традиционного инсулина. При лабильном течении заболевания перевод проводился и при неудовлетворительных покан зателях гликемии. При этом у большинства больных удавалось достичь улучшен ния показателей углеводного обмена и течения заболевания.

Аналоги инсулина ультракороткого действия нашли свое широкое прин менение в инсулиновых помпах. Благодаря быстрой скорости всасывания и выведения, применение этих инсулинов значительно расширило возможн ности помп в достижении компенсации сахарного диабета. Было доказано, что инсулин аспарт хорошо переносится при введении с помощью помпы, хорошо с ней совместим, имеет меньшую частоту кристаллизации, чем расн творимый человеческий инсулин.

По мере совершенствования инсулинотерапии стало очевидным, что имен ющиеся в распоряжении клиницистов препараты продленного действия типа NPH или ультраленте не в состоянии обеспечить достаточно ровную, стабильн ную базальную инсулинемию в организме больного диабетом. Недостатками этих препаратов являются наличие выраженных пиков после иньекции, длин тельность действия менее 24 часов и чрезвычайная вариабельность абсорбн ции, достигающая 25-50%. Эти инсулины действуют слишком коротко и не позн воляют добиться необходимого уровня базального инсулина в течение суток, а увеличение концентрации их во время сна может привести к ночной гипогликен мии. Последний факт имеет особое значение для детей и подростков, которые более склонны к развитию эпизодов гипогликемии.

ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ИНСУЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ По мере совершенствования инсулинотерапии и приближении показатен лей углеводного обмена к целевым уровням стало очевидным, что имеющиен ся в распоряжении клиницистов препараты продленного действия типа NPH или ультраленте не в состоянии обеспечить достаточно ровную, стабильную базальную инсулинемию в организме больного диабетом. Недостатками этих препаратов являются наличие выраженных пиков после иньекции, длин тельность действия менее 24 часов и чрезвычайная вариабельность абсорбн ции, достигающая 25-50%. Инсулины NPH и ультраленте действуют слишком коротко и не позволяют добиться необходимого уровня базального инсулин на в течение суток, а увеличение концентрации их во время сна может прин вести к ночной гипогликемии. Последний факт имеет особое значение для детей и подростков, которые более склонны к развитию эпизодов гипоглин кемии. Для улучшения контроля гликемии была предложена оптимизированн ная схема базальной инсулинотерапии, которая заключалась в увеличении количества иньекций инсулина NPH до 3-4 в сутки. Однако и такой подход не дал достаточного эффекта. В идеале препарат базального инсулина должен обеспечивать ровную и стабильную концентрацию гормона, наблюдаемую у пациентов без сахарного диабета.

Следующим шагом в диабетологии стало клиническое внедрение беспикон вых аналогов инсулина продленного действия: Лантус (Sanofi-Aventis) и Леве мир (Novo Nordisk).

Структура и фармакокинетика инсулина Лантус Лантус (инсулин гларгин) - первый беспиковый инсулиновый аналог 24-чан сового действия, зарегистрирован FDA в апреле 2000 г., а Европейским агенс твом по экспертизе лекарственных средств - в июне 2000 г. С марта 2003 г. разн решено применение Лантуса у детей и подростков, начиная с 6 лет, в России.

Инсулин гларгин отличается от человеческого инсулина тремя аминокислотн ными остатками: наличие глицина вместо аспарагина в положении А21, и двух остатков аргинина, присоединенных к карбоксильному концу В цепи в положен ниях В31 и В32. Эти изменения структуры привели к смещению изоэлектричес кой точки молекулы в сторону более нейтральных значений (с рН 5,4 до 7,0), благодаря чему инсулин лучше растворяется в кислом содержимом флакона, но становится нерастворимым при нейтральном рН в подкожной клетчатке.

Образование микропреципитатов в месте иньекций замедляет поступление инсулина гларгин в кровоток. Замена глицина на аспарагин в положении А сделала более стабильной гексамерную структуру инсулина. Благодаря этим изменениям инсулин гларгин медленно всасывается из подкожной клетчатки, дает длительный эффект и обеспечивает практически постоянную базальную концентрацию инсулина (рис.3).

Лантус может вводиться в любое время суток, у подростков предпочтин тельнее в вечерние часы. Начальная доза его составляет 80% от суммарной суточной дозы пролонгированного инсулина. Дальнейшая титровка дозы проводится по показателям сахара крови натощак и в ночные часы с учетом уровня гликемии перед сном. Уровень гликемии после завтрака, в дневные и вечерние часы регулируется инсулином короткого или ультракороткого действия. Назначение Лантуса позволяет избежать дополнительных иньекн ций короткого инсулина в ранние утренние часы у большинтсва подростков с феноменом лутренней зари, а также уменьшает лабильность течения сан харного диабета у многих больных.

Для регистрации применения препарата Лантус у детей было проведено нен сколько крупных международных рандомизированных исследований. Полученные при этом данные по фармакодинамике Лантуса у подростков подтвердили его 24 часовой период действия, при стабильных значениях глюкозы крови в течение ночи, что соответствует профилю его действия у взрослых. Доказано достоверное снин жение уровня гликемии натощак, снижение частоты гипогликемии, особенно выран женное в ночное время, во многих исследованиях отмечено достоверное снижение содержания гликированного гемоглобина. В ряде других исследований показано, что инсулин гларгин по эффективности не уступает инсулину NPH, при этом снижан ется частота бессимптомных ночных гипогликемии и уровень утренней гликемии.

При оценке безопасности Лантуса у детей и подростков нежелательные явн ления, в том числе серьезные нежелательные явления, связанные с исследуен мым препаратом, а также аллергические реакции и изменения в месте инъекн ции не регистрировались.

Показания к переводу на инсулин Лантус 1. Невозможность достичь целевых уровней гликемии натощак.

2. Склонность к ночным гипогликемиям.

3. Феномен утренней зари, множественные (3-4) инъекции продленного инн сулина NPH для поддержания ровного профиля инсулинемии.

4. Плохо компенсирующийся диабет, нестабильность его течения.

5. При хорошей компенсации сахарного диабета, без труда достигаемой на традиционных инсулинах, единственной причиной перевода на Лантус может быть желание больного (родителей) иметь вместо двух инъекций продленного инсулина одну. Однако если целевые уровни углеводного обмена достигаются ценой многократных дополнительных инъекций инсулина, нормальный уровень НЬА1 с не должен быть аргументом против назначения инсулина Лантус.

6. У детей моложе 6 лет при нестабильном течении заболевания может быть предпринята попытка перевода на Лантус. В ряде случаев она оказывается дон статочно эффективной.

Когда перевод на Лантус должен проводиться в условиях стационара.

1. При некомпенсированном сахарном диабете.

2. При крайне лабильном течении заболевания.

3. При недостаточной опытности врача работы сданным инсулином.

4. При недостаточной обученности родителей либо их неуверенности в себе.

Лантус обеспечивает не менее эффективный гликемический контоль, чем НПХ, но при этом защищает ребенка от ночных гипогликемии.

Новый пролонгированный аналог - Левемир Левемир (инсулин детемир) - растворимый базальный инсулиновый аналог с уникальным механизмом продленного действия. Структура молекулы отличается от человеческого инсулина отсутствием аминокислоты треонин в позиции ВЗО и прин соединением жирнокислотной цепи с 14 атомами углерода (миристиновой кисоты) к аминокислоте лизин в позиции В29. Левемир медленно всасывается после инь екции, оставаясь растворимым как на уровне подкожного депо, так и в циркуляции.

Пролонгированное действие инсулина Левемир опосредовано 2 механизмами:

Х повышенной само-ассоциацией гексамеров Х обратимым связыванием с альбумином вследствие ацилирования молен кулы жирнокислотным остатком.

Обратимое связывание инсулина Левемир с альбумином как в подкожно жировой клетчатке, так и в кровотоке, обеспечивает важный буферный эффект.

Именно это свойство лежит в основе высокой интра-индивидуальной и меж-ин дивидуальной предсказуемости фармакодинамики инсулина Левемир в сравн нении с другими базальными инсулинами.

Левемир зарегистрирован в России во всех возрастных группах, включая детей и подростков старше 6 лет, с 2005 г.

Эффективность растворимого, базального инсулинового аналога Ден темир была ранее доказана в плане достижения оптимального гликеми ческого контроля с предсказуемым гликемическим профилем у взросн лых пациентов с СД 1 типа. Что касается преимуществ инсулина Детемир в терапии детей и подростков с СД 1 типа, они были продемонстированы в 6-месячном, мультинациональном, открытом, рандомизированном пан раллельном исследовании, которое проводилось в 44 центрах 16 стран Европы (К Robertson, Е Shnonle, Z Gusev, L Mordhorst et al, EASD 2004, OP 81, ADA 2004, P 606). Целью исследования было сравнение эффективн ности инсулина Детемир и НПХ у детей и подростков с СД 1 типа. Инсун лин Детемир или НПХ вводились 1 или 2 раза в день (в соответствии с режимом терапии до исследования);

перед основными приемами пищи вводился инсулиновый аналог короткого действия Аспарт. В исследован нии приняли участие 347детей и подростков. В результате исследования были продемонстрированы следующие преимущества инсулина Детемир в сравнении с инсулином НПХ:

1. Лучший контроль гликемии натощак 2. Меньшая вариабельность показателей гликемии натощак у одного и того же пациента, т.е., большая предсказуемость гликемии натощак 3. Значительно меньший риск ночных гипогликемии 4. Меньший ИМТ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ АНАЛОГОВ ИНСУЛИНА Инсулин Хумалог.

Инсулин Хумалог насчитывает уже 10-летнюю историю применения в педин атрической практике. Ни одного неблагоприятного события, связанного с прин менением этого препарата, среди наших пациентов зарегистрировано не было.

Аллергические реакции не регистрировались. В одном случае у пациентки лет с длительностью диабета 2 года появились аллергические реакции ко всем доступным видам короткого инсулина, сопровождавшиеся гиперемией и зудом кожи в месте инъекции, повышением потребности в инсулине, декомпенсацией углеводного обмена. При переводе на инсулин Хумалог наблюдалось исчезнон вение аллергических реакций, восстановление старой потребности в инсулине, нормализация показателей углеводного обмена.

Нами проведено исследование влияния на постпрандиальную гликемию двух режимов назначения Хумалога - до и после приема пищи в сравнении с назначением простого человеческого инсулина перед приемом пищи. Исн следование проведено в двух возрастных группах: у детей до 7 лет и у детей старше 7 лет. Результаты исследования показали, что у детей до 7 лет уровень постпрандиальной гликемии при использовании Хумалога был значительно ниже, чем при использовании простого инсулина и практически одинаковым при введении аналога как до, так и после еды (рис.4). У детей старше 7 лет уровень гликемии у пациентов, вводивших Хумалог после еды, соответствовал таковому у пациентов, получавших простой инсулин, и был выше, чем уровень постпрандиальной гликемии у пациентов, получавших Хумалог до еды (рис.5).

Полученные данные продемонстрировали высокую эффективность введения хумалога после еды у маленьких детей и сравнимую по уровню постпрандин альной гликемии с простым человеческим инсулином эффективность у детей школьного возраста, что имеет большие преимущества для детей, страдаюн щих непостоянным аппетитом.

Инсулин НовоРапид.

Нами было проведено исследование эффективности перевода на аналог инсун лина НовоРапид у 36 детей в двух возрастных группах: 1 группа-дети старше 12 лет (средний возраст 14,50,4 года);

2 группа - дети в возрасте моложе 12 лет (средн ний возраст 7,00,5 года). Используемый ранее короткий инсулин был заменен на ультракороткий инсулин НовоРапид, который вводился непосредственно перед осн новными приемами пищи с последующей коррекцией дозы продленного и быстрон действующего инсулина. Качество компенсации углеводного обмена оценивали по величине гликированного гемоглобина (НвА1с), а также уровню базальной и пост прандиальной (через 2 часа после еды) гликемии. Исследования были проведены до начала лечения НовоРапидом и через 3 мес. после назначения препарата.

В 1-й группе уровень НЬА1с достоверно снизился через 12 недель испольн зования НовоРапида по сравнению с исходными показателями (9,71,0 и 8,0 1,5% соответственно, р<0,01) (рис.6). При этом среди подростков, имеющих исходно удовлетворительную компенсацию углеводного обмена (НвА1с<9%), через 12 недель лечения НовоРапидом отмечалась тенденция к его снижению (8,20,2% и 7,60,4% соответственно). Уровень гликированного гемоглобина у исходно плохо компенсированных подростков (НвА1 с>9%) достоверно снизилн ся с 11,30,7% до 8,4+0,5%, р<0,05.

Уровень базальной гликемии к концу исследования также достоверно снин зился с 10,90,7до9,30,9ммоль/л, р<0,01 (рис. 7). Выраженная положитель ная динамика отмечалась и в величине постпрандиальной гликемии, которая через 12 недель достоверно снизилась с исходного уровня 10,81,1 до 8,40, ммоль/л, р<0,01 (рис.8).

Во 2-й группе динамика в уровне НвА1с через 3 месяца по сравнению с исн ходным была менее выражена (8,90,3% и 8,60,3% соответственно) (рис. 6).

Такие результаты связаны с лучшей исходной компенсацией углеводного обн мена у маленьких детей по сравнению с подростками. При анализе изменения уровня гликированного гемоглобина у детей с различной степенью исходной компенсации (<9% и >9%), были получены данные, идентичные таковым в группе подростков. Так, уровень НвА1с у детей, имевших удовлетворительную компенсацию углеводного обмена (НвА1с<9%), достоверно через 12 недель не изменился (7,90,4% и 8,60,4%). У детей с неудовлетворительной исходн ной компенсацией углеводного обмена (НвА1с>9%) величина гликированного гемоглобина достоверно снизилась с 10,10,2 до 8,6+0,6%, р<0,05). Наблюдан лось также снижение как базальной (10,31,0 и 8,4+0,6 ммоль/л, р<0,01), так и постпрандиальной гликемии (11,11,2 и 8,70,6 ммоль/л,р<0,01) (рис. 7 и 8). Улучшение степени метаболической компенсации у детей всех возрастных групп не приводило к заметному увеличению частоты гипогликемии и не сон провождалось увеличением дозы НовоРапида, однако требовалась коррекция дозы пролонгированного инсулина.

Таким образом, использование быстродействующих аналогов у детей всех возрастных групп приводит к существенному улучшению гликемического контн роля в виде снижения уровня базальной и постпрандиальной гликемии и содерн жания гликированного гемоглобина. Переход на быстродействующие аналоги позволяет вводить их у маленьких детей после еды в зависимости от аппетита ребенка без ухудшения уровня постпрандиальной гликемии. При наличии прон блем с питанием у более старших детей аналоги также могут вводиться после еды с эффектом, близким к простому инсулину.

Анализ анкетного материала показал, что использование быстродействуюн щих аналогов у детей и подростков значительно повышает удовлетворенность лечением и школьную/социальную активность, снижает частоту ощущений нен приемлемо высокого сахара, вызывает желание продолжить лечение этим прен паратом и рекомендовать его другим пациентам.

Инсулин Лантус.

Нами было проведено два исследования эффективности и безопасности применения инсулина Лантус в детском возрасте.

Первое - 24-недельное открытое нерандомизированное, контролируемое исн следование, проводилось у 49 больных сахарным диабетом типа 1 в возрасте от до 18 лет, длительностью диабета не менее 6 мес. и уровнем НЬА1сменее 12%.

Согласно протоколу исследования, детям, получающим пролонгированный инн сулин в одной инъекции, Лантус назначался в той же дозе. У детей, получающих две и более инъекции, начальная доза составляла 70-80% от суммарной суточной дозы пролонгированного инсулина. Лантус вводился однократно в 21 -23 часа. Тит рация дозы Лантуса проводилась один раз в 2-3 дня с изменением дозы на 1 -2 ед.

в зависимости от уровня гликемии натощак с учетом показателей гликемии перед сном. Одновременно проводилась коррекция дозы короткого инсулина.

Использование инсулина Лантус у детей и подростков привело к достоверн ному снижению уровня гликемии в ранние утренние часы (рис.9), уровня глики рованного гемоглобина НвА1с (рис.10) при хорошей переносимости препарата и тенденции к снижению частоты гипогликемии. К концу периода исследования доля пациентов, имеющих удовлетворительную степень компенсации углеводн ного обмена (НвА1с<7,5%) возросла с 18,4% до 32,7% и существенно уменьшин лось (в 2 раза) количество пациентов, имеющих крайне неудовлетворительные показатели гликированного гемоглобина (НвА1с>10,0%) (рис.10). Тяжелых гин погликемии у пациентов анализируемой группы в течение всего периода исн следования не отмечалось. Наблюдалась тенденция к снижению частоты легких гипогликемии в ночное время. 27 пациентов имели отрицательный титр антин тел как исходно, так и через 6 месяцев исследования. У12 обследованных пацин ентов отмечалось снижение уровня антител с 28 Мед до 21 Мед (рис.11). Улучн шение степени метаболической компенсации при переводе на инсулин Лантус не сопровождалось увеличением суммарной суточной дозы инсулина. Удобство однократного применения Лантуса, безопасный уровень ночной гликемии при достижении целевого уровня в утренние часы, исчезновение феномена утренн ней зари с отменой дополнительной инъекции короткого инсулина в ранние утн ренние часы были высоко оценены родителями и детьми, которые после оконн чания 6-месячного периода исследования продолжили лечение Лантусом.

Второе исследование было посвящено изучению эффективности примен нения инсулина Ланту в клинической практике. В отличие от предыдущего исн следования, предполагавшее строгое мониторирование пациентов в рамках клинического протокола, это исследование было ртетроспективным и отран жало влияние терапии инсулином Лантус на углеводный обмен в реальных клинических условиях. В исследование вошло 165 больных в возрасте от 5 до 18 лет, переведенных на Лантус в условиях ЭН - РАМН. Показатели гликемии натощак и содержание НВА1с оценивались при повторном обращении пацин ентов, чаще по поводу ухудшения показателей углеводного обмена. Отмечен но достоверное снижение уровня гликемии натощак, близкое к целевому, на протяжении всего периода наблюдения (рис.12), и существенное снижение уровня НЬА1с, достоверное к 6 мес. наблюдения, с последующим набольшим нарастанием его к 12 мес. Проведенная в этот период коррекция дозы инсун лина, в основном за счет пищевого инсулина, привела к еще более сущестн венному снижению уровня гликированного гемоглобина через 1,5 г. (рис.13).

Примечательно, что эти данные были получены нами при анализе результатов перевода на Лантус детей и подростков в реальной клинической практике, поскольку известно, что клинические испытыния по условиям проведения не всегда тождественны практической работе.

Удовлетворенность лечением Удобство однократного применения Лантуса было высоко оценено детьми всех возрастных групп. Наибольшее психологическое значение сокращение кон личества инъекций имело в группе детей дошкольного и младшего школьного возраста. У подростков преимуществом перевода на Лантус была возможность отказа от подкола короткого инсулина в 06.00 утра и переноса завтрака на бон лее позднее время (более продолжительный сон). Большинство пациентов и родителей маленьких детей после 6-тимесячного периода лечения инсулином Лантус отметили тот факт, что практически исчезло чувство постоянного опан сения и психологическая готовность к возможной ночной гипогликемии. Кроме того, дополнительным преимуществом инсулина Лантус были названы более легкое управление диабетом в домашних условиях и коррекция гликемии в тен чение дня без множества дополнительных подколов короткого инсулина. Нан блюдалось также уменьшение частоты эпизодов нарушенной контррегуляции или их полное исчезновение у многих больных. После окончания периода исн следования все пациенты выразили желание продолжить лечение Лантусом.

Заключение. Благодаря инсулиновым аналогам у детей и подростков с сан харным диабетом появилась реальная возможность достигать целевых уровней углеводного обмена с одновременным повышением качества жизни.

Доза инсулина.

В детском возрасте потребность в инсулине нередко выше, чем у взрослых, что обусловлено большей остротой аутиммуных процессов, а также активным ростом ребенка и высоким уровнем контринсулярных гормонов в период полон вого созревания. Доза инсулина изменяется в зависимости от возраста и длин тельности заболевания.

У детей и подростков выделяют несколько периодов, связанных с измененин ем потребности в инсулине, которое накладывается на колебание потребности изо дня вдень.

В первые 1-2 г. заболевания потребность в инсулине в среднем сон ставляет 0,5-0,6 ед/кг массы тела. В 40-50% в первые месяцы наблюдается частичная ремиссия заболевания, когда после достижения компенсации углен водного обмена потребность в инсулине снижается до минимальной - 0,1-0, ед/кг массы, а у некоторых детей даже при полной отмене инсулина при собн людении диеты удается поддерживать нормогликемию.

Вероятность ремиссии тем выше, чем раньше установлен диагноз диабета и начата инсулинотерапия, лучше качество вводимого инсулина и чем лучше дон стигнута компенсация углеводного обмена.

Дискутируется вопрос о целесообразности продления инсулинотерапии в период клинико-лабораторной ремиссии. Часто родители стремятся отказаться от инсулинотерапии, иногда стараясь искусственно затянуть возвращение к инн сулину ценой резкого ограничения углеводов в пище. Такая тактика абсолютно недопустима, поскольку несбалансированное питание замедляет физическое развитие ребенка, приводит к нарушению жирового обмена, развитию жировон го гепатоза, кетоацидоза, увеличению потребности в инсулине, ухудшению течен ния заболевания. Но даже в случае хорошей компенсации углеводного обмена на фоне разумной, сбалансированной диеты целесообразно назначение небольших доз инсулина с целью сохранения остаточной инсулиновой секреции на более длительный срок. Ремиссия может продолжаться до 3-6 мес, редко до 1-2 лет.

Через 5 лет от начала диабета у большинства больных р-клетки полностью прекращают функционировать. При этом потребность в инсулине обычно повын шается до 1 ед/кг массы. В период полового созревания она повышается еще больше, достигая у многих подростков 1,5, иногда 2 ед/кг. В последующем доза инсулина снижается в среднем до 1 ед/кг. В период декомпенсации сан харного диабета потребность в инсулине может достигать 2-2,5, иногда 3 ед/кг с последующем снижением дозы, в отдельных случаях вплоть до исходной.

Соотношение пролонгированного и короткого инсулина сдвигается от прен обладания пролонгированного инсулина у детей первых лет жизни к преоблан данию короткого инсулина у подростков.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИНСУЛИНОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ ПРИ МАНИФЕСТАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ Сразу после установления диагноза сахарный диабет у детей необходимо нан чинать инсулинотерапию. Исключение составляют лишь случаи небольшой гиперн гликемии (до 7-8 ммоль/л) в течение суток, когда за ребенком целесообразно по наблюдать для исключения крайне редкого в детском возрасте 2 типа сахарного диабета. При этом с целью проведения дифференциального диагноза 1 и 2 типа СД проводится исследование иммунологических маркеров СД 1 типа - антител к островковым клеткам (ICA), инсулину (IAA), глютаматдекарбоксилазе (GADA).

Лечение манифестировавшего сахарного диабета всегда следует начинать в условиях стационара не только для лучшего подбора дозы инсулина, но и для обун чения в школе самоконтроля и психологической адаптации ребенка и родителей.

Начинают инсулинотерапию с введения инсулина короткого действия. Перн вая доза инсулина зависит от возраста ребенка и степени гипергликемии и сон ставляет от 0,5-1 ед. у детей первых лет жизни до 2-4 ед. у школьников и 4-6 ед. у подростков. Повторное исследование сахара крови проводится кажн дые 3-6 часов в зависимости от степени гипергликемии и времени суток. Дальн нейшая доза инсулина изменяется в зависимости от динамики уровня гликемии:

если сахар крови остается на том же уровне, дозу инсулина повышают на 50%, нарастает - повышают на 100%, снижается - уменьшают на 25-50%. Кроме инън екций перед основными приемами пищи, при выраженной гипергликемии инсун лин вводится перед дополнительными перекусами - 2-м завтраком, полдником, 2-м ужином. Дополнительно делаются инъекции в 24 и 6 часов, а при выраженн ной декомпенсации углеводного обмена - и в 3 часа ночи. Однако, определяя дозу инсулина в эти часы, необходимо учитывать отсутствие приема пищи в ночн ное время. Поэтому доза инсулина должна быть несколько ниже, чем в дневные часы. Через 1 -2 дня дробное введение короткого инсулина в ночные часы постен пенно заменяется введением продленного инсулина перед ужином или на ночь с учетом суммарной дозы короткого инсулина в ночные часы. По мере необхон димости вводится инъекция продленного инсулина перед завтраком, а дополнин тельные инъекции короткого инсулина перед перекусами отменяются.

Нередко потребность в инсулина в первые дни заболевания ниже, чем в посн ледующие. Это может быть связано с несколькими причинами:

1) Постепенное расширение режима питания после резкого сокращения рон дителями углеводов при установлении диагноза сахарный диабет.

2) Повышение благодаря введению инсулина почечного порога для глюкозы, в результате чего уменьшается потеря сахара с мочой, повышение его содерн жания в крови и возрастание дозы инсулина.

3) При подключении пролонгированного инсулина - меньшая его всасываен мость из подкожного депо.

4) Некоторое подавление по принципу обратной связи эндогенной секреции инсулина.

После достижения компенсации углеводного обмена доза инсулина, как правило, снижается. Это происходит вследствие улучшения функциональной активности р-клеток, а также повышения чувствительности к инсулину.

Чувствительность к инсулину - это степень снижения гликемии при введен нии 1 ед. инсулина короткого действия. У взрослых больных 1 ед. кроткого инсун лина снижает сахар крови на 2-3 ммоль/л в зависимости от степени гипергликен мии, суточной дозы инсулина и времени суток. У детей массой менее 25 кг 1 ед.

короткого инсулина снижает сахар крови на 5-10 ммоль/л, а у детей с большей массой - на 3-7 ммоль/л. Однако конкретные значения могут быть определены для каждого ребенка в каждое конкретное время суток, поскольку чувствительн ность к инсулину -это достаточно изменчивый показатель даже у одного и того же больного. В большой степени он зависит от уровня гликемии в данный час и степени метаболической компенсации, а также суточной дозы инсулина.

При поздней диагностике сахарного диабета и выраженной декомпенсации углеводного обмена наблюдается значительное снижение чувствительности к инсулину, так что увеличение дозы в 2,3 и больше раз не сразу приводит к снижен нию сахара в крови. Низкий уровень гликемии резко повышает чувствительность к инсулину. При этом необходимо быстро корригировать дозировку следующей инъекции инсулина, уменьшая ее на 1 -2 ед. При достижении определенной стен пени компенсации углеводного обмена, чем меньше амплитуда колебания глин кемии в течение суток (то есть чем ровнее показатели гликемии), тем выше чувсн твительность к инсулину, что выражается в снижении потребности в нем.

При подборе дозы инсулина используются два подхода:

1) ретроспективный анализ уровней гликемии в предшествующие сутки;

2) проспективный подход с изменением дозы инсулина, исходя из уровня гликемии в данный момент.

Только ретроспективный подход используется в стационарах, не имеющих возможность проводить экспресс-исследование уровня гликемии. При этом доза инсулина изменяется в соответствии с его фармакокинетическим прон филем. Например, при высокой (низкой) гликемией перед вторым завтраком увеличивают (уменьшают) дозу короткого инсулина перед завтраком, а при вын соком (низком) уровне гликемии перед обедом соответственно изменяют дозу утреннего прологированного инсулина.

Проспективный подход всегда основывается на ретроспективных данных о дозе инсулина и уровне гликемии в предшествующие сутки и учитывает возможн ные ситуации в течение предстоящих суток. Как правило, пользующийся таким подходом врач назначает не одну, а две-три дозы инсулина в зависимости от уровня гликемии. Подобная тактика касается в основном короткого инсулина.

Такой комбинированный подход повышает скорость подбора оптимальной дозы инсулина.

Режимы инсулинотерапии Имеющиеся общие рекомендации по режиму инсулинотерапии являются тольн ко основой для разработки индивидуального режима, который должен учитывать физиологические потребности и сложившийся образ жизни каждого ребенка.

В процессе подбора оптимальной схемы лечения диабета врач приходит к тому или иному режиму инсулинотерапии.

Наибольшее распространение в настоящее время получила интенсифицин рованная (или базис-болюсная) схема, которая заключается во введении кон роткого инсулина перед каждым основным приемом пищи и пролонгированного инсулина от 1 до 3 раз в сутки (рис.4). Наиболее часто пролонгированный инсун лин вводится дважды - в вечерние и утренние часы. При этом предпринимаются попытки имитировать с помощью продленного инсулина базальную секрецию, а с помощью инсулина короткого действия посталиментарную секрецию.

У детей первых двух лет жизни интенсифицированная схема применяется реже.

Традиционная схема инсулинотерапии заключается во введении инсулина короткого и пролонгированного действия 2 раза в сутки - перед завтраком и ужином. Применение ее возможно у ряда детей в первые 1 -2 года заболевания, редко при большей длительности сахарного диабета (рис.7).

При небольшой дозе короткого инсулина перед обедом такая схема может быть искусственно продлена на некоторое время путем увеличения дозы прон дленного инсулина перед завтраком и некоторого перераспределения питания (перенос 1 -2 хлебных единиц с обеда на 2-й завтрак).

Кроме того, существует ряд нетрадиционных схем (рис.8):

Х только пролонгированный инсулин утром и вечером;

Х один пролонгированный инсулин только утром;

Х пролонгированный и короткий инсулин - утром и только короткий инсулин - вечером;

Х только короткий инсулин перед завтраком, обедом и ужином и пр.

Они используются иногда у больных с небольшой длительностью сахарного диабета при частичной сохранности функции р-клеток.

В любом случае выбор схемы инсулинотерапии определяется не столько жен ланием врача или семьи больного, сколько тем оптимальным профилем введен ния инсулина, который обеспечивает компенсацию углеводного обмена. Какое то, обычно непродолжительное время лудержать ребенка на нетрадиционной схеме позволяет некоторая коррекция питания. Однако в этом нет большой нен обходимости, так как обычно дети достаточно легко соглашаются на интенсин фицированную схему инсулинотерапии, позволяющую им нормально питаться, нередко в этой мотивации опережая родителей.

После выписки из стационара в большинстве случаев необходима дополнин тельная коррекция дозы инсулина, поскольку домашний режим отличается схемой и качеством питания, физической нагрузкой, эмоциональным климатом и т.д.

НЕКОТОРЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ Обычно небольшую декомпенсацию углеводного обмена удается ликвидин ровать в домашних условиях. В большинстве случаев коррекция дозы инсулина в дневные часы не представляет больших сложностей и проводится в соответствии с профилем гликемии с учетом фармакокинетики вводимых инсулинов. Максимальн ные сложности вызывает у многих больных коррекция высокого уровня гликемии натощак при хороших показателях гликемии перед сном. В этом случае необходин мо принять ряд мер по выяснению и устранению причины гипергликемии натощак.

Возможные причины утренней гипергликемии.

1.Фармакокинетические особенности современных пролонгированных инн сулинов с пиком действия через 6-12 часов не позволяют у больных без остан точной секреции собственного инсулина обеспечить достаточную базальную инсулинемию. Обычно перенос иньекции пролонгированного инсулина перед ужином на более позднее время (22-23 часа) и/или утренней иньекции и зан втрака на более раннее время дает возможность улучшить показатели глике мии натощак. Для создания более ровного уровня базальной концентрации иногда вводится дополнительная иньекция пролонгированного инсулина перед обедом. В этой ситуации большие надежды возлагаются на создающиеся нон вые беспиковые аналоги пролонгированных инсулинов.

2. Ночные гипогликемии вследствие передозировки вечернего пролонгирон ванного инсулина могут быть причиной выраженной утренней гипергликемии (порядка 16-20 ммоль/л) (синдром Сомоджи). Для исключения ночных гипоглин кемии проводится исследование уровня гликемии в период максимума дейсн твия вечернего прологированного инсулина - в 3 часа ночи: он не должен быть ниже 6 ммоль/л. Однако ночные гипогликемии могут происходить в разные часы, и их не всегда удается зафиксировать. Нередко при этом наблюдаются лучшие показатели гликемии натощак в случаях, когда перед сном больной имеет отнон сительно высокие уровни гликемии. При подозрении на ночные гипогликемии проводится снижение дозы вечернего пролонгированного инсулина. При этом улучшение гликемии натощак является подтверждением данной причины.

В силу больших индивидуальных различий фармакокинетики инсулинов, у некоторых больных набюдаются гипогликемии в поздние вечерние часы. Макн симальный эффект в этой ситуации дает переход с обычного инсулина короткон го действия на хумалог, имеющий меньшую продолжительность действия.

3. Отсроченные ночные гипогликемии после физической нагрузки в дневные или вечерние часы, которые могут наблюдаться у недостаточно тренированных пациентов либо при чрезмерной нагрузке вследствие обеднения мышц запан сами гликогена. Для устранения их в дни физической нагрузки снижают дозу вечернего прологированного инсулина.

4. Дневные и вечерние гипогликемии могут стать причиной выраженной отн сроченной гипергликемии в ночные часы из-за выброса большого количества контринсулярных гормонов в ответ на гипогликемический стресс. Поэтому при наличии таковых в первую очередь необходимо принять меры к их устранению в зависимости от причин, их вызывающих (передозировка инсулина, нарушение питания, физическая нагрузка).

5. Недостаток дозы вечернего пролонгированного инсулина. При исключен нии всех предыдущих причин и уровне гликемии в ночные часы выше 8 ммоль/л постепенно, под контролем уровня гликемии в 3 часа ночи, увеличивается доза вечернего пролонгированного инсулина 6. Феномен утренней зари. При исключении всех вышеперечисленных факн торов, когда достаточно низкий уровень гликемии (ниже 7 ммоль/л) не позволят прибавлять дозу вечернего пролонгированного инсулина, наиболее вероятной причиной утренней гипергликемии является выброс контринсулярных гормонов в ранние утренние часы, а также инсулинорезистентность, обусловленная глю конеогенезом в печени. Феномен утренней зари чаще наблюдается при больн шой длительности заболевания, у подростков, а также у декомпенсированных больных. При этом временно, а иногда на длительный срок, приходится вводить дополнительную иньекцию короткого инсулина в ранние утренние часы.

Ведение больных сахарным диабетом и коррекция дозы инсулина - процесс сложный, требующий высокого профессионального уровня врача, хорошей обученности больных и/или их родителей, контакта и взаимопонимания между врачем и семьей пациента. При этом врач вооружен знаниями и опытом лечен ния всего сахарного диабета в целом, в то время как знание сахарного диабета даже опытными родителями достаточно узко, зато они хорошо знают особенн ности своего ребенка.

Причины неудовлетворительной компенсации сахарного диабета у больного в домашних условиях могут быть самые разнообразные:

1) недостаточная обученность в школе самоконтроля, несоблюдение диеты, недостаточная мотивация к проведению самоконтроля, отсутствие средств самоконтроля;

2) плохо подобранная доза и схема инсулинотерапии, недостаточная доза инсулина, хроническая передозировка инсулина, частые гипогликемии;

3) эмоциональные стрессы, чрезмерные физические нагрузки, интеркурен тные заболевания, наличие очагов хронической инфекции;

4) использование просроченных или неправильно хранившихся инсулинов, аллергические реакции на инсулин, ошибки в дозе вводимого инсулина из-за несоответствия концентрации, на которую рассчитан используемый шприц, концентрации вводимого инсулина, неисправность шприц-ручек.

При однократных, случайных повышениях сахара в крови не требуется измен нения дозы инсулина в последующие дни, проводится лишь соответствующая ее коррекция на момент гипергликемии. Систематически определяемые нен удовлетворительные показатели углеводного обмена требуют вмешательства в схему инсулинотерапии. Изменение дозы инсулина должно быть осторожным и постепенным.

Каждая гипогликемия, не связанная с нарушением питания и/или физичесн кой нагрузкой, требует тщательного анализа ситуаций в предшествующие дни для исключения скрытых гипогликемии.

Некоторые проблемы, возникающие в процессе подбора дозы инсулина При безуспешных попытках компенсировать сахарный диабет в амбулаторных условиях, больной нуждается в госпитализации, поскольку в условиях стационара более строгий режим жизни, питания и физических нагрузок и постоянный конн троль и анализ гликемии позволяют легче подобрать оптимальную дозу и схему инсулинотерапии. Повторные госпитализации также дисциплинируют больных и увеличивают мотивацию к проведению самоконтроля в домашних условиях.

Однако и в условиях стационара не всегда удается достичь хорошей комн пенсации сахарного диабета. Анализ опыта нашей работы позволяет выделить некоторые основные причины таких неудач.

Наиболее частые ошибки при ведении больных сахарным диабетом:

1) Психологическая неготовность врача значительно пересечь рубеж суточн ной дозы инсулина в 1 ед/кг. В то же время при выраженной декомпенсации сан харного диабета резко снижается чувствительность к инсулину и потребность в инсулине может временно достигать 2 и даже 3 ед/кг массы тела. Единственн ным способом борьбы с такой инсулинорезистентностью является постепенн ное увеличение дозы инсулина до необходимого уровня.

2) Гипердиагностика хронической передозировки инсулина (синдрома Со моджи), в основе которой лежит ориентация врача на средние показатели сун точной потребности в инсулине и недоучитывается фактор инсулинорезистен тности на фоне декомпенсации. Существующие при этом засчет длительной декомпенсации ножницы между относительно невысокой гипергликемией и огромной глюкозурией создают дополнительные сложности в интерпретации результатов лечения. Дело в том, что увеличение дозы инсулина у таких больн ных нередко в первую очередь оказывает эффект на резко сниженный почечн ный порог, повышая его. Это проявляется уменьшением полиурии, снижением суточной глюкозурии и, как следствие этого, не изменяющимся или даже врен менно нарастающем уровнем гликемии. Нарастание гликемии при увеличении дозы инсулина расценивается как результат скрытых гипогликемии.

3) Гипергликемия, возникающая в ответ на скрытые гипогликемии, являютн ся большой проблемой компенсации сахарного диабета у многих больных. Она характеризуется неожиданным выраженным повышением сахара крови у комн пенсированных больных, достигающем уровня 17-20 и выше ммоль/л, нередко длительно существующем (от нескольких часов до 1 -2 суток) и крайне торпид ном к повышению дозы инсулина. Такие реакции наблюдаются обычно у детей, родители которых всеми силами стараются вести ребенка на нормогликемии.

Можно предполагать, что в ответ на частые скрытые гипогликемии в организме таких больных формируется гиперэргическая реакция контринсулярных гормон нов. Снятие этой гиперэргической реакции - достаточно длительный процесс.

При этом длительное время больных приходится вести на заведомо повышенн ных показателях гликемии - порядка 10 ммоль/л.

4) Резко повышенный аппетит ребенка при декомпенсации нередко объясн няют непосредственным влиянием инсулина на аппетит либо скрытыми гипог ликемиями. Последними объясняют и выраженную потливость декомпенсиро ванного ребенка. Между тем, и повышенный аппетит, и выраженная потливость являются результатом голодания периферических тканей в отношении глюкозы из-за дефицита инсулина при декомпенсации диабета, подобно тому, как это происходит при гипогликемиях. Причиной постоянного чувства голода являетн ся и дефицит веса, сопутствующий декомпенсации. При нормализации показан телей углеводного обмена и веса аппетит ребенка нормализуется.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА Традиционно течение сахарного диабета у детей первых лет жизни считается наиболее тяжелым. Это связано как с эндогенными факторами (острота иммунон логических процессов, быстрое исчезновение остаточной инсулиновой секреции, незрелость центральной нервной системы и т.д.), так и с психологическими осон бенностями маленького ребенка (страх перед уколом, невозможность оценить свое состояние, трудности соблюдения диетического режима питания и пр.).

При подборе дозы инсулина у маленьких детей необходимо помнить, что короткий инсулин снижает сахар крови у них быстрее и сильнее, чем у более старших детей и взрослых. Часто при введении 1 ед короткого инсу лина гликемия снижается на 10 и более ммоль/л. С этим связана тактика изн менения соотношения инсулинов короткого и продленного действия в сторону значительного преобладания инсулина продленного действия в терапии детей первых лет жизни. Однако у большинства детей при этом все равно не удается достичь приемлемой степени компенсации углеводного обмена.

Введение новых шприц-ручек с шагом в 0,5 ед. - NovoPen 3 Demi для инсун линов фирмы Novo Nordisk и одноразовых шприцев на 30 ед, позволяющих также дозировать инсулин по 0,5 ед, привело к улучшению течения заболевания у больн шинства пациентов первых лет жизни.

Особенности питания маленьких детей также необходимо учитывать при выборе схем терапии и видов инсулиновых препаратов. При частом питании небольшими порциями неплохой эффект дает применение пролонгированного или смешанных видов инсулина. Однако при этом существует большая психон логическая проблема у многих детей, заключающаяся в значительном измен нении, непостоянстве аппетита. Особенно опасен отказ от еды после того, как уже введен инсулин. Попытка накормить ребенка сладостями во избежании гипогликемии нередко приводит к тому, что в дальнейшем ребенок пытается манипулировать родителями с помощью отказа от еды. Инсулины ультракоротн кого действия благодаря своему быстрому всасыванию могут вводиться после еды, при этом, как показали наши исследования, по своему сахароснижающе му эффекту они приближаются к действию традиционных коротких инсулинов, вводимых за 20-30 мин. до еды. Употребление хумалога или Ново-Рапида после еды позволяет менять его дозу в зависимости от аппетита ребенн ка, что значительно улучшает показатели углеводного обмена.

Исследования, проведенные в нашей клинике, показали, что снижение глин кемии через 2 часа после приема пищи было одинаково эффективным как при введении хумалога до, так и после приема пищи (рис.9) и более выраженным, чем после введения обычного инсулина короткого действия. Режим введения хумалога после приема пищи у маленьких детей позволяет изменять дозу инсун лина в зависимости от количества потребленных углеводов, что улучшает покан затели углеводного обмена.

Современные технические средства (создание тонких атравматичных игл и безболезненных автоматов для прокалывания пальцев) позволяют свести до минимума психогенные реакции, связанные с необходимостью делать иньек ции инсулина и исследовать сахар крови.

Следует подчеркнуть, что добиваться необходимости вести новый образ жизни у маленьких детей необходимо через игру. Концепция опасности развин тия осложнений в детском возрасте не должна использоваться. Значение разн вития заболевания в будущем детьми не оценивается, а страх перед возможн ными осложнениями приносит больше вреда, чем пользы.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ПОДРОТСКОВ В период полового созревания происходит ухудшение течения сахарного диабета у большинства больных. Подростки имеют наиболее высокий уровень гликированного гемоглобина. Причины этого - как эндогенные, связанные с вын бросом контринсулярных гормонов, в первую очередь СТГ и половых гормонов, так и экзогенные, обусловленные психосоциальным становлением личности.

Пубертатный период характеризуется снижением чувствительности периферических тканей к инсулину. У здоровых лиц в период полового сон зревания для поддержания нормального гомеостаза глюкозы происходит усин ление секреции инсулина. Соответственно повышается потребность в экзогенн ном инсулине у подростков с сахарным диабетом. При отсутствии остаточной инсулиновой секреции и незначительной физической активности потребность в инсулине нередко возрастает до 1,5-1,7ед/кг массы, является физиолон гичной и необходимой для нормального роста и развития. Такая повышенная потребность в инсулине, также как и относительная инсулинорезистентность, является преходящей и с возрастом снижается.

Растущее стремление к самостоятельности и независимости, нередко прон тест против лечения и попытка игнорирования заболевания, расширение рен жима жизни (дискотеки, дополнительные занятия по подготовке в ВУЗы), экн заменационные стрессы - вот далеко не полный перечень экзогенных причин ухудшения компенсации сахарного диабета у подростков.

Как показал анализ государственного регистра детей, больных сахарным диабетом г. Москвы, при одинаковой длительности заболевания подростки имеют достоверно более высокую частоту специфических осложнений, чем допубертатные пациенты. Таким образом, подростковый возраст является фактором риска развития специфических осложнений и требует наибон лее строгой коррекции углеводного обмена. В связи с этим приказом МЗ РФ подростки с сахарным диабетом вплоть до 18-летнего возраста с 1999 г.

остаются под наблюдением эндокринолога-педиатра, который хорошо знаком с особенностями течения сахарного диабета в подростковом возрасте и индин видуальными особенностями каждого своего пациента.

В подростковом возрасте наиболее показана интенсивная инсулинотера пия и замена обычного короткого инсулина его ультракороткими аналогами.

Исследования, проведенные нами в группе подростков, больных СД 1 типа, показали, что при введении хумалога до приема пищи уровень постпранди альной гликемии (через 2 часа после завтрака) был достоверно ниже, чем при введении инсулина короткого действия. При введении хумалога после приема пищи уровень постпрандиальной гликемии был такой же, как при введении инн сулина короткого действия до еды (рис.10). Поэтому при лечении подростков следует отдать предпочтение введению ультракороткого инсулина до приема пищи, хотя введение его после приема пищи при необходимости также возн можно, так как не ухудшает показатели гликемии по сравнению с обычным инн сулином короткого действия.

Переход на хумалог позволяет расширить режим жизни, облегчает комн пенсацию углеводного обмена в нестандартных ситуациях. Например, перед сном после посещения дискотеки или длительной прогулки обычно появляется потребность в дополнительном ужине. При этом иньекция инсулина короткого действия потребовала бы дополнительного перекуса через три часа - во время ночного сна подростка. Введение хумалога с его фармакокинетическим профи лем позволяет избегать риска гипогликемии во сне. Кроме того, употребление хумалога делает необязательными дневные перекусы, неудобные для многих подростков, и уменьшает риск развития гипогликемии при занятиях спортом.

Корректная беседа в спокойной, снимающей напряжение атмосфере, прон фессиональная помощь диабетологов и психологов, совместный отдых подн ростков с сахарным диабетом в специализированных санаториях или туризм и даже совместное пребывание в диабетологическом стационаре позволяют им преодолеть чувство тревоги, апатии, повышают жизненный тонус и мотивацию поддерживать компенсацию.

Избыток веса. Проблема лишнего веса характерна для некоторых девочек периода полового созревания как с сахарным диабетом, так и без него. Причина этого - в конституциональной предрасположенности, переедании и нарушении обменных процессов по типу юношеского диспитуитаризма, усиливающихся не фоне липогенетического эффекта эстрогенов. При сахарном диабете склонн ность к ожирению поддерживается ятрогенным влиянием гиперинсулинизма, индуцирущем полифагию. Избыток веса и вторичная гиперхолестеринемия озн начают повышенный риск развития сосудистых осложнений.

Для борьбы с избытком веса совершенно недопустимой тактикой является практикуемое многими пациентками поддержание декомпенсации углеводного обмена путем введения заниженной дозы инсулина, при котором снижение веса происходит благодаря большой потере углеводов через почки. Однако увеличен ние дозы инсулина у них приводит к чрезмерной прибавке в весе, если не снин жать калораж питания, вследствие уменьшения суточной глюкозурии. Поэтому при склонности к ожирению необходимо снижать калораж питания, в то время как доза инсулина должна быть достаточной для компенсации углеводного обн мена. Для уменьшения процессов всасывания в кишечнике у отдельных больных мы назначали с хорошим эффектом препараты, содержащие грубые волокна, типаакарбозы, подбирая индивидуально переносимую дозу. При наличии симпн томов юношеского диспитуитаризма проводится соответствующее лечение.

Инсулинорезистентность при сахарном диабете 1 типа у подростков Инсулинорезистентность определяют как состояние резистентности клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина, которое у больных сахарным диабетом, получающих инсулин, выражается в высокой потребности в инсулине.

Инсулинорезистентность в мягкой форме нередко наблюдается у больных СД 1 типа. При этом временная инсулинорезистентность может иметь место при декомпенсации сахарного диабета, кетоацидозе, инфекционных заболеван ниях, а также после перенесенной гипогликемии. Длительная ( на протяжении нескольких лет) инсулинорезистентность наблюдается в основном у больных пубертатного возраста и выражается в повышении потребности в инсулине бон лее 1 ед/кг массы, достигающей в отдельных случаях 1,5 и даже 2 ед/кг. Одна из основных причин повышения потребности в инсулине при этом - увеличение секреции контринсулярных гормонов в период полового созревания, и в пер вую очередь - СТГ. Это является отражением физиологической инсулинорезис тентности периода полового созревания, выражающейся в повышении уровня ИРИ и С-пептида в крови у здоровых подростков.

При СД 2 типа инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинен мия развивается в результате дефекта в периферическом действии инсулин на, снижающего метаболический эффект циркулирующего инсулина и обычно сочетается с избыточной массой тела. Причины инсулинорезистентности при СД 2 типа гетерогенны. Она может быть следствием мутации гена рецептора к инсулину, мутации гена гексокиназы 2 типа, гена СИР-1 и гена регуляторной субъединицы 1 типа протеинфосфотазы.

У лиц пожилого возраста распространенность СД 2 типа достаточно высока, особенно у женщин, и достигает в семьях с отягощенной по 2 типу СД наследсн твенностью 20% и более. Причем гиперинсулинемия может возникать задолго до клинической манифестации диабета 2 типа. Теоретически у одного больного возможно сочетание двух типов СД, однако у больных СД 1 типа диагноз СД типа никогда не диагностируется в связи с проводимой инсулинотерапиеи. В то же время периферические нарушения действия инсулина у этих больных могут быть одной из причин возникающей инсулинорезистентности.

Учитывая вышеизложенное, нами успешно предпринята попытка лечения инсулинорезистентности у подростков с СД 1 типа параллельным инсулину нан значением Сиофора* (метформина).

Попытка назначения Сиофора" (фирма Берлин-Хеми) предпринята у 16 больн ных СД 1 типа (10 девочек и 6 мальчиков), находившихся на стационарном лечении в детском отделении ЭН - РАМН. Основанием для назначения служило наличие у больного потребности в инсулине более 1 ед/кг массы тела и/или избыточной масн сы тела. Возраст больных составлял от 12 до 17 лет, длительность сахарного диан бета - от 1 года до 12 лет. У половины больных была отягощена наследственность по 2-ому типу СД у родственников II-III ст.родства, у 10 человек имелось ожирение у одного из родителей. Сиофор R назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки (после завтрака и ужина) при сохранении прежней дозы инсулина. Результат считался пон ложительным, если в течение 5-7 дней наблюдалось выраженное снижение уровня гликемии и дозы инсулина. Длительность назначения препарата составляла от 2- нед. до 3 мес. В отдельных случаях курсы лечения повторялись.

Явный положительный результат наблюдался у 9 человек (4 мальчиков и девочек) из 16. При этом в среднем доза инсулина у них снизилась с 91 до ед, что составило 27,5%, а среднесуточная гликемия - с 14,6 до 8,8 ммоль/л, что составило 39,8%. Отсутствие эффекта наблюдалось у 6 человек (4 девочки, 2 мальчика), у одной больной препарат был отменен в связи с появлением резн ко-положительной реакции мочи на ацетон. Зависимости эффективности прен парата от пола больных, а также отягощенной наследственности по 2-му типу СД или ожирению не получено Увеличение дозы Сиофора" до 1500 мг в сутки не приводило к усилению полученного эффекта.

Эффект от назначения Сиофора" наблюдался у больных с потребностью в инсулине более 1,1 ед. на 1 кг массы тела и не зависел от индекса массы тела. Таким образом, у подростков с ожирением, но не имеющих инсулино резистентности (доза инсулина меньше 1,1 ед/кг массы тела) назначение Омн офора" существенно не влияет на потребность в инсулине и состояние углен водного обмена. В то же время даже при отсутствии ожирения при высокой инсулинорезистентности (1,4-1,8 ед/кг массы) можно ждать эффекта от нан значения этого препарата.

Антигипергликемическое действие метформина обусловлено несколькими механизмами, из которых важнейшими являются: а) торможение глюконеоге неза в печени путем ингибирования окисления липидов;

б) повышение утилизан ции глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности, тирозинкиназы и фосфотирозинфосфотазы.

Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности под влиянием метформина у больных СД 2 типа. В нашем исследовании при СД типа эффект от назначения метформина получен у больных с дозой инсулина 1,1-1,8 ед/кг массы тела, причем у 5 из 9 человек ассоциированной с ожирен нием (индекс массы тела от 24,1 до 25,8). Отметим, что истинная потребность в инсулине у них была выше, так как все больные были в декомпенсированном состоянии. Полученный эффект от применения метформина у них может быть косвенным доказательством участия периферических нарушений чувствительн ности к инсулину в патогенезе развития инсулинорезистентности при СД типа за счет генетической предрасположенности к развитию СД 2 типа. С друн гой стороны, в свое время было установлено, что у практически здоровых лиц, без ожирения, инсулинорезистентность встречается более чем в 25% случаев, причем степень выраженности ее сопоставима с инсулинорезистентностью, наблюдаемой у больных СД 2 типа.

Особое значение такая тактика имеет у больных, имеющих избыточную масн су тела в сочетании с инсулинорезистентностью. В отличие от СД 2 типа, для СД 1 типа ожирение не характерно. Однако у ряда больных в период полового созревания появляется избыточная масса тела, также как это происходит у их здоровых сверстников. Как правило, появление ожирения ухудшает компенн сацию углеводного обмена, поскольку больные пытаются регулировать вес не снижением калоража питания, а с помощью увеличения глюкозурии за счет снин жения дозы инсулина, а нередко и нарушений в диете. Назначение Сиофора" позволяет достаточно безболезненно для пациентов решать одновременно проблему лишнего веса и компенсации сахарного диабета.

Следует помнить о возможности развития лактацидоза при применении бигуанидов. Однако по механизму действия метформин имеет преимущесн тва перед другими бигуанидами. Он накапливается преимущественно в тонн ком кишечнике и слюнных железах, а не в мышцах, которые являются осн новным местом образования лактата. Поэтом при применении метформина лактацидоз встречается редко. Чаще всего лактацидоз развивается при нен соблюдении противопоказаний к его применению. Для его развития также имеет значение неоправданно малое употребление углеводов. Очевидно, что у больных СД 1 типа при появлении кетоацидоза, присоединении интер куррентных заболеваний, оперативных вмешательствах, травмах, ожогах метформин должен быть отменен. Без сомнения, его нельзя назначать при употреблении подростком алкоголя.

Полученные нами данные свидетельствуют о целесообразности курсового назначения Сиофора R (метформина) у подростков с СД 1 типа и высокой потн ребностью в инсулине, превышающей 1,1 ед/кг массы тела, особенно в сочен тании с ожирением. Оценка эффективности назначения препарата проводится на основании изменения потребности в инсулине и показателей углеводного обмена в первые 3-5 дней его применения.

Интеркуррентные заболевания В детском возрасте часто наблюдаются инфекционные заболевания, сопрон вождающиеся повышением температуры. При каждом таком заболевании возн растает потребность в инсулине в связи развивающейся относительной тканевой резистентностью и повышенным выделением гормонов стресса. В первые часы заболевания при сниженном аппетите и уменьшенном приеме пищи или рвоте может быть необходимость в обычной дозе инсулина. Однако достаточн но быстро появляется гипергликемия, в соответствии с которой должна повышатьн ся и доза инсулина засчет увеличения инсулина короткого действия и введения дополнительных его иньекций. В большинстве случаев повышение дозы инсулина составляет около 20% от обычной. Нередко возникает кетонурия, даже когда гиперн гликемия и глюкозурия недостаточно выражены. При тяжелой рвоте необходимо снижать дозу короткого и пролонгированного инсулина на 50%, при необходимосн ти коррегируя ее дополнительными иньекциями короткого инсулина. Если рвота не прекращается, и больной не может принимать и усваивать жидкость, необходима госпитализация для борьбы с электролитными нарушениями и эксикозом.

В период интеркуррентных заболеваний больной нуждается в более частом и более тщательном контроле углеводного обмена с соответствун ющей коррекцией дозы инсулина.

Оперативные вмешательства у больных сахарным диабетом В случае плановой операции ребенок должен быть госпитализирован за сутн ки до хирургического вмешательства. Необходимо учитывать, что у больного будет исключено нормальное питание, а также влияние операционного стресса на уровень сахара крови. При этом надо иметь возможность быстро получать набор данных по содержанию глюкозы, газов и электролитов в крови чтобы изн бежать нарушений обмена веществ во время операции. Перед и во время опен рации больному вводится в/в капельно 5% раствор глюкозы в 0,45% растворе NaCI с 20 ммоль/л KCI. Параллельно этому в капельницу добавляется короткий инсулин, так чтобы на 2-4 г глюкозы приходилось 2 ед. инсулина. Контроль сан хара крови проводится ежечасно, инфузионную жидкость необходимо регулин ровать таким образом, чтобы поддерживать сахар в крови около 5,5-6 ммоль/л.

После того, как больной придет в сознание, будет переведен на свое место, нан чнет разговаривать и сможет принимать жидкость и пищу, следует переходить на подкожные иньекций инсулина с учетом возможного снижения калоража пин тания в первые часы и дни после операции.

ПРИМЕНЕНИЕ КОРОТКОДЕЙСТВУЮЩИХ ИНСУЛИНОВЫХ АНАЛОГОВ В детском отделении ЭН - РАМН накоплен большой опыт по переводу на инсулины ультракороткого действия. Около 80% больных переведены на нон вые инсулины в условиях стационара, остальные 20% - амбулаторно. Показан нием к амбулаторному переводу служили компенсация углеводного обмена, хорошая обученность в школе самоконтроля, мотивация родителей к работе в амбулаторных условиях.

Каких-либо неблагоприятных влияний применения хумалога и НовоРапида не отмечалось, не зарегистрировано тяжелых гипогликемии, аллергических реакн ций. Опрос больных по специально разработанной анкете показал, что более 95% больных предпочитают лечение инсулиновыми аналогами, мотивируя это больн шим удобством в употреблении (возможность делать инъекции непосредственно перед едой), быстрым сахароснижающим эффектом при случайной гипергликен мии, более легким управлением диабетом в нестандартных ситуациях, уменьшен нием количества гипогликемических состояний, а также возможностью при желан нии несколько расширить диету в отношении легкоусвояемых углеводов.

Инсулиноваые аналоги при манифестации заболевания При внутривенном введении быстродействующие аналоги не имеют преимун щества перед обычным человеческим инсулином короткого действия, поэтому их введение нецелесообразно в первые дни ведения больных, поступивших в коман тозном и предкоматозном состоянии. В последущем при переходе на подкожное введение инсулина такие больные могут быть переведены на один из аналогов.

При более своевременной диагностике сахарного диабета, в докетоацидо тическую стадию или стадию легкого кетоацидоза, быстродействующие анан логи могут быть препаратом выбора при назначении инсулинотерапии. Таким образом, у больных с впервые выявленным сахарным диабетом Хумалог или НовоРапид могут применяться сразу после перехода на подкожное введение инсулина.

При этом следует учитывать, что терапия при диабете должна быть приспон соблена к индивидуальному и социальному образу жизни пациента. Это трен бует от врача детального ознакомления с распорядком дня каждого пациента, привычного режима питания, уровня физической активности. После подбора адекватной дозы в условиях режима жизни и питания в стационаре, при выписн ке врачу необходимо провести предварительную коррекцию инсулинотерапии, учитывая образ жизни и режим питания больного в домашних условиях. После выписки проводится дальнейший подбор дозы инсулина пациентами и их рон дителями с обязательным контролем эндокринолога. Такая стратегия постон янного обучения укрепляет рабочие взаимоотношения между пациентами и их лечащими врачами, помогая достижению индивидуально поставленных целей.

Инсулиновые аналоги, обеспечивающие большую гибкость режима жизни и питания, чем традиционные инсулины, а также возможность поддержания более физиологического профиля инсулинемии помогают легче достигать поставленных целей.

При сахарном диабете неизбежно приходится в той или иной степени изн менять диетические привычки. Больные должны отчетливо осознавать, что при соблюдении регулярного режима питания достичь оптимального гликемичес кого контроля намного легче, чем при свободном питании. При выборе инсули нотерапии следует принимать во внимание особенности привычного режима приема пищи. Пищевые привычки значительно различаются в разных странах, этнических и социально-экономических группах, в значительной степени мен няются с возрастом ребенка. Например, многие дети первых лет жизни предн почитают многократные перекусы в течение дня, в то время как большинство подростков стремятся свести количество перекусов к минимуму.

Продолжение активного образа жизни является составной частью управлен ния диабетом. Ребенка с сахарным диабетом нужно по возможности поощрять продолжать вести такой же активный образ жизни, как до заболевания. Однако следует учитывать, что физическая активность может повысить чувствительн ность к инсулину и связанную с этим вероятность развития гипогликемии. С переходом на быстродействующие инсулиновые аналоги легче справляться с диабетом и избегать гипогликемии в условиях физических нагрузок.

Перевод на терапию инсулиновыми аналогами Перевод на быстродействующие аналоги может проводиться как амбула торно, так и в условиях стационара. У большинства больных этот перевод может осуществляться в амбулаторных условиях. Показанием к амбулаторному перен воду является компенсация углеводного обмена, хорошая обученность в школе самоконтроля, мотивация родителей к работе в амбулаторных условиях. Замен на короткого инсулина на быстродействующий аналог проводится по принципу один к одному. Однако при переводе может потребоваться некоторая коррекн ция дозы как быстродействующего, так и прологированного инсулина. Поэтому после изменения терапии в течение нескольких дней, до подбора адекватной дозы необходимо интенсифицировать частоту мониторирования глюкозы до раз в сутки, с исследованием не только пре-, но и постпрандиальной гликемии.

Пациент должен быть информирован о свойствах инсулинового аналога и его отличиях от традиционных инсулинов короткого действия. В частности, пациент должен хорошо понимать, что более быстрое начало действия инсулин влечет за собой отмену тридцатиминутного интервала между иньекцией и приемом пищи. Советы по диете могут включать предложение уменьшить калорийность прекусов, в некотрые часы - их отмену, или необходимость введения дополнин тельной иньекции инсулина при обильных перекусах.

У больных с декомпенсированным сахарным диабетом перевод осущестн вляется обычно после подбора дозы традиционного инсулина, предпочтин тельно в условиях стационара. При лабильном течении заболевания перевод проводится и при неудовлетворительных показателях гликемии. При этом у большинства больных удается достичь улучшения показателей углеводного обмена и течения заболевания.

Преимущество применения инсулиновых аналогов непосредственно перед едой или после еды Необходимость соблюдать тридцатиминутный интервал между иньекцией короткого инсулина и приемом пищи воспринимается ребенком и членами его семьи как крайне неудобная и стрессовая ситуация. Во многих случаях пациенн там трудно выдерживать этот тридцатиминутный интервал, и нередко это трен бование просто игнорируется, что вызывает нежелательное увеличение пост прандиальной гликемии. При терапии быстродействующими инсулиновыми аналогами, такими как инсулин НовоРапид, эти ограничения отсутствуют. Одн нако необходимо помнить, что во избежание гипогликемии пищу необходимо принимать достаточно быстро после иньекции.

В некоторых случаях инсулиновые аналоги нужно вводить после еды:

Х При низких показателях гликемии (при гипогликемии начинать с приема быстрых углеводов) Х У маленьких детей, которые довольно медленно едят Х Когда режим питания или количество съеденной пищи труднопредсказуемы:

- у маленьких детей с непостоянным аппетитом;

- школьные обеды;

- поход в гости или в ресторан;

- больные дети, в том числе с желудочно-кишечными заболеваниями (тошнота, рвота).

В последних ситуациях идеальным является введение инсулина, когда уже известно, сколько реально ребенок съел, либо когда точно известно, какая еда и в каком количестве будет предложена. Как показали наши и зан рубежные исследования, уровень гликемии при введении инсулинового анан лога в конце приема пищи близок к таковому при введении препарата непосн редственно перед едой и существенно лучше, чем при введении короткого человеческого инсулина за 20 мин. до еды. Назначение быстродействующих аналогов, например, инсулина НовоРапид, маленьким детям после еды в зан висимости от количества съеденной пищи помогает значительно улучшить показатели углеводного обмена.

Инсулиновые аналоги и дополнительные перкусы Хотя ультракороткое действие инсулиновых аналогов не требует дополнин тельных перекусов, вопрос об их сохранении в каждом конкретном случае рен шается индивидуально и зависит от желания пациента и времени перекуса.

Например, 2 завтрак, по желанию пациента, может быть сохранен благодаря небольшому увеличению дозы продленного инсулина утром. Прием полдника у большинства больных нежелателен (либо он должен быть малокалорийным), поскольку к этому времени заканчивается действие как пролонгированного инн сулина, введенного утром, так и обеденного аналога. При раннем ужине и ввен дении вечернего пролонгированного инсулина перед сном добавление перен куса вечером у многих больных также приводит к нежелательному повышению гликемии перед сном. Однако многие пациенты хотели бы иметь дополнительн ный перекус в эти часы. В этой ситуации могут быть рекомендованы либо перен нос нескольких единиц прологированного инсулина с 22-23 час. на 18-19 час, либо дополнительная иньекция быстродействующего инсулина перед вторым ужином, в дозе, адекватной количеству съеденной пищи.

При желании пациента иметь достаточно калорийный 2 ужин наиболее эфн фективно дополнительное введение в это время быстродействующего инсулина.

Такая тактика наиболее удобна для подростков, учитывая их более свободный рен жим жизни (посещение вечером дискотек, встреча с друзьями, дополнительные вечерние занятия на подготовительных курсах, работа в вечерние часы и пр.).

При использовании быстродействующих инсулинов любой обильный перекус требует дополнительного введения этого инсулина. Доза опреден ляется индивидуально в зависимости от уровня гликемии, величины перекуса и той дозы инсулина, которая требуется в это время для усвоения 1 ХЕ пищи, а также уровня предстоящей физической активности. Для проверки правильносн ти выбранной дозы подкола необходимо дополнительное исследование гликен мии не только перед, но и через 1,5-2 часа после иньекции.

Показатели гликемии, доза инсулина, калорийность пищи и физические нан грузки следует фиксировать в дневнике, с тем чтобы в будущем при возникн новении подобной ситуации оценить правльность предыдущей дозы и внести необходимые поправки.

Как видно, использование быстродействующих аналогов, и в частности, Но воРапида, позволяет в значительной степени либерализировать режим питания у детей и подростков. Однако использование свободного режима возможно лишь удетей и подростков, хорошо справляющихся со своим диабетом, и трен бует постоянного анализа имеющейся ситуации и дополнительного контроля уровня глюкозы в крови.

Уменьшение проблем инсулинотерапии у маленьких детей Хорошо известно, что маленьких детей с сахарным диабетом довольно трудн но лечить по ряду причин:

Х очень высокая чувствительность к инсулину Х необходимость использования очень маленьких доз Х частые простудные заболевания Х непредсказуемость в режимах питания у малышей требует проявлять вын сокую степень гибкости при выборе режима инсулинотерапии.

В настоящее время только инсулины фирмы НовоНордиск имеют шприц ручку с шагом в 0,5 ед, необходимую детям первых лет жизни. Использование такой шприц-ручки позволяет значительно улучшить возможности компенсан ции диабета у маленьких детей. У младенцев возможно, что даже кратность дозы инсулина в 0,5 ед. оказывается велика, в такой ситуации иногда приходитн ся прибегать к разведению инсулина с помощью специальных растворов.

Хотя в настоящее время не существует каких-либо специальных режимов инсулинотерапии для маленьких детей с диабетом, можно дать наиболее об щие рекомендации. Соотношение длинного и короткого инсулина у маленьких детей по сравнению с более старшими пациентами смещается в сторону прен обладания пролонгированных инсулинов. Они создают возможность для мнон гочисленных перекусов, которыми так грешат маленькие дети. Режим питан ния у некоторых детей может быть изменен таким образом, чтобы он получал максимум пищи в период 2-го завтрака и в ужин. При этом 1-й завтрак, обед, полдник и 2-й ужин будут менее калорийными. Это даст возможность у некотон рых детей обойтись без введения короткого инсулина в обед, а возможно и в завтрак. Если такая тактика ведения не удается, подбирается другая, подходян щая для данного ребенка схема инсулинотерапии. У некоторых детей хорошие результаты дает и интенсифицированная схема инсулинотерапии, хотя у малын шей она используется реже.

Подключение у маленьких детей инулина НовоРапид позволяет в большинстве случаев добиться более легкого управления диабетом благодаря возможности:

Х вводить НовоРапид после еды в дозе, адекватной количеству съеденной пищи Х ввести дополнительную дозу НовоРапида при дополнительном большом перекусе Х быстрее снижать содержание сахара в крови при гипергликемии, вызванн ной перееданием или интеркуррентным заболеванием Х более гибко менять дозу инсулина при рвоте и других желудочно-кишечн ных расстройствах, нередко наблюдающихся у детей первых лет жизни.

Инсулиновые аналоги и интеркуррентные заболевания При гипергликемии, тем более кетонурии, обычно сопутствующих инфекцин онному заболеванию, обычно рекомендуется вводить дополнительные иньек ции короткого инсулина каждые 4-6 часов. И хотя отсутствуют исследования, подтверждающие более быструю компенсацию углеводного обмена при прин менении быстродействующих аналогов, при их употреблении легче бороться с декомпенсацией благодаря более быстрому сахароснижающему эффекту, возможностью более часто подкалывать инсулин - каждые 2-3 часа в меньших дозах, без большого риска гипогликемических реакций.

Преимущества инсулиновых аналогов при физических нагрузках Детям, получающих обычный короткий инсулин, рекомендуется дополн нительно перекусывать перед физической нагрузкой для предотвращения гипогликемии. Однако заниматься спортом после еды не совсем комфортн но. При использовании быстродействующих аналогов возможно проводить занятия спортом без больших перекусов спустя 2 и более часов после инь екции. Однако при этом необходимо исследование уровня гликемии перед и после занятий спортом для проведения необходимой коррекции содержан ния глюкозы в крови.

Показания для перевода на быстродействующие инсулиновые аналоги Вопрос о переводе на другие виды инсулина должен рассматриваться в том слун чае, если пациент не может достичь целевых уровней гликемического контроля на проводимой терапии либо если получаемая им терапия по той или иной причине ему неудобна - ухудшает качество жизни. Если пациент имеет хорошие показатели углеводного обмена, оцениваемые по уровню пре- и постпрандиальной гликемии и показателю гликированного гемоглобина, приемлимое качество жизни и удовлетн воренность проводимой терапией, нет необходимости менять вид инсулина.

В целом показаниями для первоочередного перевода на ультракоротн кие инсулины являются следующие:

Х дети с непостоянным, меняющимся аппетитом;

Х подростки при расширении режима жизни и питания;

Х склонность к гипогликемиям в поздние вечерние и ночные часы;

Х лабильное течение заболевания со значительными колебаниями гликемии;

Х невозможность достижения компенсации при применении традиционных инсулинов короткого действия.

Мониторинг углеводного обмена у больных, получающих быстродействующие инсулиновые аналоги Как и при любой другой инсулинотерапии, дети и подростки, получающие бысн тродействующие инсулиновые аналоги, должны проводить регулярный контроль показателей гликемии, не реже 4 раз в сутки (пред основными приемами пищи и перед сном), с тем, чтобы провести коррекцию дозы вводимого инсулина или принять необходимые меры перед отходом ко сну. Периодически, для проверки адекватности дозы быстродействующего аналога, следует проводить полный 8 порционный профиль исследования гликемии, включающий исследование гликен мии через 2 часа после приема пищи и в ночные часы. Более быстрое изменение концентрации глюкозы в крови, происходящее при введении инсулиновых аналон гов, делают регулярное тестирование еще более важным. Увеличить чатоту мо ниторирования глюкозы следует также при декомпенсации сахарного диабета, а также подозрении на гипогликемии, интеркуррентных заболеваниях, физических нагрузках, любых изменениях режима жизни или питания, стрессовых ситуациях.

ЛАНТУС В ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ К настоящему времени в Институте детской эндокринологии ЭН - РАМН на инсулина гларгин (Лантус) переведено более 200 больных в возрасте от 2 до 23 лет. Накопленный опыт клинической работы с инсулином Лантус и анализ литературных данных позволяет высказать ряд соображений по клиническому применению препарата.

Показания к переводу на инсулин Лантус Х 7. Невозможность достичь целевых уровней гликемии натощак.

8. Склонность к ночным гипогликемиям.

9. Феномен утренней зари, множественные (3-4) инъекции продленного инсулина.

10. Плохо компенсирующийся диабет, нестабильность его течения.

11. При хорошей компенсации сахарного диабета, без труда достигаен мой на традиционных инсулинах, единственной причиной перевода на Ланн тус может быть желание больного (родителей) иметь вместо двух инъекций продленного инсулина одну. Однако если целевые уровни углеводного обн мена достигаются ценой многократных дополнительных инъекций инсулина, нормальный уровень НЬА1с не должен быть аргументом против назначения инсулина Лантус.

12. У детей моложе 6 лет при нестабильном течении заболевания может быть предпринята попытка перевода на Лантус. В ряде случаев она оказываетн ся достаточно эффективной.

Когда перевод на Лантус должен проводиться в условиях стационара 5. При некомпенсированном сахарном диабете.

6. При крайне лабильном течении заболевания.

7. При недостаточной опытности врача работы сданным инсулином.

8. При недостаточной обученности родителей либо их неуверенности в себе.

Титрация дозы Лантуса и инсулинов короткого действия 1. Первая доза Лантуса составляет 80% от суммарной суточной дозы прон лонгированного инсулина, получаемого пациентом, при двух и более инъекциях, либо дозе пролонгированного инсулина в случае, когда он вводится однократно.

2. Титрация дозы Лантуса проводится в соответствии с показателями утренн ней и ночной гликемии, с обязательным учетом уровня гликемии перед сном.

Например, при гипергликемии перед сном доза Лантуса не увеличивается, даже если утором уровень гликемии в значительной степени не достигает целевого уровня - вначале необходимо добиться приемлемого уровня гликемии с помон щью инъекций короткого инсулина. Также не следует увеличивать дозу Лантуса, если ночная и утренняя гипергликемия явилась следствием предшествующей вечером или днем гипогликемии - вначале необходимо избавиться от гипогли кемических реакций. Дозу Лантуса повышают в случае, если после приемлемых показателей гликемии перед сном (ориетировочно, порядка 6-9 ммоль/л) отмен чается нарастание уровня гликемии в ночные и утренние часы (рис.14).

Целевые уровни гликемии оцениваются врачем индивидуально и зависят от возраста ребенка, степени предшествующей компенсации сахарного диабета.

Наличие гипогликемии у ребенка, особенно асимптоматических, а также синдн рома нарушенной контррегуляции являются важными факторами в изменении целевых уровней показателей углеводного обмена. При выраженной декомпенн сации углеводного обмена к стадии компенсации следует проходить через стан дию субкомпенсации.

3. Длительность этого перехода определяется длительностью декомпенсации, уровнем гликемии, при котором ребенок ощущает гипогликемическое состояние, наличием осложнений. Имеются наблюдения прогрессирования диабетической ретинопатии при быстром снижении уровня гликированного гемоглобина.

Кроме того, для больного необходимо ставить достижимые цели, чтобы прен дотвратить пессимистический настрой и неуверенность в своих возможностях в достижении компенсации сахарного диабета. Чрезвычайно важным фактором является динамика в изменении показателей компенсации. Например, снижен ние уровня НЬА1 с 12 до 10% уже имеет существенное клиническое значение и должно быть оценено врачем положительно, несмотря на то, что показатель хорошей компенсации диабета (ниже 9%) еще не достигнут.

4. Изменение дозы Лантуса проводится 1 раз в 1 -3 дня на 1 -2 ед. в зависин мости от возраста ребенка и степени нарушения углеводного обмена в ночн ные и утренние часы. У детей первых лет жизни, возможно, потребуется измен нение дозы на 0,5 ед.

5. При наличии ночной или утренней гипогликемии или повторяющихся низких показателях гликемии (ниже 4,5 ммоль/л) доза Лантуса должна быть снижена.

6. При подозрении на ночную гипогликемию - высокие показатели гликемии (выше 15-16 ммоль/л) с инсулинорезистентностью в ночные и/или утренние часы целесообразно проверить версию скрытой гипогликемии попыткой снин жения дозы Лантуса.

7. При правильно подобранной дозе Лантуса ребенок просыпается прмерно с тем же уровнем гликемии, который имел перед сном (рис.13). Поэтому все дети, получающие Лантус, должны проверять уровень гликемии на ночь с посн ледующей ее коррекцией, при необходимости, с помощью дополинительного подкола коротким инсулином или дополнительного приема пищи.

8. Все посталиментарные уровни гликемии (в течение дня) коррегируются только инсулином короткого действия.

9. Как и в других случах подбора дозы инсулина, при переходе на Лантус нен обходимо проведение расширенных (не менее 8 раз) исследований гликеми ческого профиля до полного подбора дозы инсулина. Коррекцию инсулиноте рапии невозможно проводить на основании единичных исследований уровня гликемии. При подборе дозы инсулина следует добиваться снижения вариан бельности гликемии, а не коррекции отдельных показателей.

10. При подборе инсулинотерапии необходимо четкое соблюдение режин ма питания. В условиях свободного питания подбор оптимальной дозы инсун лина невозможен.

11. Оптимальным является сочетание Лантуса с инсулинами ультракоротн кого действия (Хумалог, Новорапид). Однако при этом в большинстве случаев требуется исключение дополнительных углеводистых перекусов (либо введен ние дополнительной дозы ультракороткого инсулина в дозе, зависящей от вен личины перекуса). При сочетании лантуса с инсулинами короткого действия необходимость (и возможность) перекусов сохраняется.

12. Если Вам не удается подобрать эффективную дозу Лантуса, это не означан ет, что Ваш пациент плохо компенсируется на данном виде инсулина. В этой син туации целесообразно обратиться к более опытному коллеге. В ряде случаев пон мощь может оказать система длительного мониторирования гликемии (CGMS).

13. Когда перевод на Лантус не дает достаточного эффекта?

Х У маленьких детей либо при недавно диагностированном диабете, при частичной сохранности функции инсулярного аппарата, кода отсутствует потн ребность в базисном инсулине в ночные часы.

Х У больных с крайне нестабильным течением заболевания, у которых не удавалось добиться сколь-нибудь заметного улучшения углеводного обмена и до перевода на Лантус. У таких больных может быть предпринята попытка дон биться улучшения углеводного обмана с помощью инсулиновой помпы.

ИНСУЛИНОВЫЕ ПОМПЫ В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В настоящее время во всем мире широко применяются инсулиновые помпы, как средство введения инсулина. Улучшение качества работы современных помп осуществляется благодаря усовершенствованию всех составляющих помпы и прон грессу в получении новых видов инсулинов. Это происходит одновременно с улучн шением наших знаний о необходимых целевых уровнях гликемии, основанных на ретроспективных исследованиях, дающих стимул к улучшению контроля диабета.

Усовершенствование технологии помпы привело к уменьшению величины помпы от непрактичной, но плодотворной идеи помпы размером с ранец (разн работана впервые Арнольдом Кадишом в Лос-Анджелесе) до современных помп, которые весят меньше 100 граммов.

Инсулиновая помпа представляет собой новое средство для введения инсун лина. При этом по-прежнему целью лечения является достижение физиологин ческого профиля инсулинемии у больных сахарным диабетом.

Успехи в достижении компенсации сахарного диабета при применении ин сулиновых помп стали возможны только благодаря появлению новых технолон гий, позволяющих пациентам быстро и точно определять сахар в крови. Самон контроль глюкозы крови позволяет более точно подобрать скорость введения инсулина, имитирующую базисную его секрецию, и проводить коррекцию бо люсной дозы инсулина, таким образом обеспечивая более точное и эффективн ное использование инсулина.

Современные помпы стали легче и имеют меньшие размеры. Они способны обеспечивать введение базисного инсулина с любой заданной скоростью, кон торую можно дифференцировать в различные временные интервалы. Доза ввон димого инсулина может меняться в различные дни в зависимости от меняющен гося режима жизни: например, рабочий или выходной день, праздник, отпуск, занятия спортом, путешествия, изменение чувствительности к инсулину, свян занное с предменструальным периодом или интеркуррентным заболеванием.

Болюсное введение инсулина может быть запрограммировано, в соответствии с режимом и калоражем питания. Болюсная доза инсулина может быть также введена с помощью пульта дистанционного управлением, облегчая введение инсулина пациентам или родителям детей младшего возраста.

Программное обеспечение современных помп включает функции безопасн ности ее использования, а также сохранения информации о введенном инсулин не. Это представляет дополнительные возможности для усовершенствования инсулинотерапии. Безопасность помп теперь стандартизирована и обеспечин вает дополнительную гарантию, что насос производит постоянную поставку инсулина. Эти возможности помпы, наряду с усовершенствованием обучения больных и проведения более частого контроля глюкозы, привели к снижению частоты диабетического кетоацидоза. Усовершенствованные катетеры соедин няет резервуар с инсулином в помпе с подкожной клетчаткой пациента. Катетен ры больше не имеют проблемы совместимости с инсулином, которая в прошлые годы приводила ктромбированию катетера и нарушению скорости введения инн сулина. Под кожу катетеры безболезненно и эффективно вводятся с помощью устройства типа Sofserter, разработанного для этой цели. Имеется возможность индивидуального выбора различных катетеров в зависимости от толщины подн кожно-жировой клетчатки. Начиная с 1995 г. помпу стало возможно отсоединять - при плавании, принятии душа, ванны или сауны и других ситуациях, при котон рых помпа нежелательна. Прогрессом в использовании помпы стало примене ние быстродействующих аналогов инсулина, имеющих новые фармакокинети ческие характеристики, отличные от простого (короткого) инсулина.

Общие сведения о возможностях помпы Если мы принимаем предпосылку, что все пациенты должны рассматриватьн ся кандидатами на интенсивную терапию и что инсулиновая помпа является нан иболее физиологичным способом введения инсулина в практике интенсивной терапии, мы должны подготовить клиницистов к практическому использованию помпы и умению достигать положительных результатов. Наиболее важным для успешного использования помпы в клинической практике является предоставн ление пациентам ясного понимания возможностей современных помп, а также тех функций, которые они не могут пока обеспечить.

Х Помпа - не способ излечения от диабета.

Х Помпа - это устройство, которое позволяет осуществлять более точный контроль над количеством введенного инсулина, и, таким образом, количеством инсулина, которое будет доступно рецепторам клетки через какое-то время.

Х Использование инсулиновой помпы не отменяет интенсивную теран пию, а помогает совершенствовать ее, с тем, чтобы доводить контроль углеводного обмена до целевых уровней.

Х Помпа непосредственно не требует большего количества времени и усин лий от пациента или органов здравоохранения;

это - способ достижения норн мальных или улучшенных уровней гликемии.

Х Помпы - эффективный и удобный способ введения инсулина, когда целью лечения являются почти нормальные уровни гликемии.

Х Не имеется никакого возрастного ограничения для использования помп - они применялись у больных, начиная с возраста 3 дня и кончая пациентами старше 80 лет.

Х Помпы имеют большое количество функциональных режимов, что позвон ляет пациентам осуществлять необходимый им выбор, а успех лечения зависит от мотивации, уровня подготовки больного и дальнейшего активного вовлечен ния его в процесс самоконтроля.

Х Следует иметь в виду, что при использовании инсулиновой помпы введен ние ультракороткого инсулина приводит к быстрому нарастанию кетоациодоза в случае отказа помпы или ее длительного отключения (более 1-1,5 часов) за счет небольшой продолжительности действия данного инсулина.

Х Больные и их родители должны быть информированы о возможности откан за в работе помпы и необходимости временного перехода на множественные инъекции инсулина.

Основные принципы отбора больных для перевода на помпу Учитывая вышеизложенное, необходимо тщательно подходить к отбору больных, подлежащих переводу на инсулиновую помпу. Одного только желания пациентов и/или их родителей или материальных возможностей семьи недон статочно для успешного перевода на помпу. Требуется достаточная обучен ность больного и родителей самоконтролю, необходимый интеллектуальный уровень для обучения семьи работе с помпой.

При манифестации диабета нецелесообразно быстро осуществлять перен вод больного на инсулиновую помпу до получения навыков введения инсулина и компенсации диабета с помощью традиционных методов инсулинотерапии.

Таким образом, требования, предъявляемые к семье при переводе на инсулиновую помпу:

Х Мотивация на лечение с помощью инсулиновой помпы Х Информированность семьи о технических возможностях инсулиновой помпы Х Достаточный интеллектуальный и культурный уровень семьи Х Хороший уровень знаний по самоконтролю Х Постоянное проведение самоконтроля, внутренняя дисциплина больного и членов семьи Х Материальные возможности семьи Технические характеристики инсулиновой помпы модели MINIMED Инсулиновая помпа Minimed 508, наиболее часто применяемая в России в настоящее время, представляет собой мобильное электронное устройство размером с пейджер (размеры: 4,8x8,6x2,0 см, вес- 100 г) (Рис. 15). Она имеет соленоидный мотор, который позволяет вводить инсулин (U-40, U-50, U-100) с шагом 0,1 Ед и точностью +/- 5%. Внутрь помпы вставляется пластмассовый резервуар с инсулином, емкостью Змл, из которого поршень выдавливает инн сулин в инуфузионную систему и далее в подкожно-жировую клетчатку.

Инсулиновая помпа позволяет менять базисную скорость введения инсулина каждые полчаса, например с 12-00 до 12-30 вводить инсулин со скоростью 0,5 Ед/ час, с 12-30 до 13-00 - со скоростью 0,6 Ед/час и т. д. Более того, есть возможность заранее запрограммировать скорость подачи инсулина в разные дни недели, что очень удобно для людей, имеющих, к примеру, сидячую работу и предпочитающих активный отдых. В случае резкого, неожиданного изменения режима дня, помпа имеет режим временная базисная доза. При активизации этой функции текущий базальный режим отменяется, и помпа начинает подавать инсулин в новом режиме, в течение от 30 мин до 24 часов. После отмены или прекращения времени действия этого режима, помпа вновь возвращается к подаче текущей базисной дозы.

Для регуляции постпрандиальной гликемии помпа имеет болюсный режим введения инсулина. Человек, желающий перекусить, может запустить его нен посредственно во время еды, и инсулин будет подаваться со скоростью 0,1 Ед в несколько секунд. Болюсный режим имеет несколько модификаций:

нормальный - инсулин подается быстро;

квадратная волна - в этом случае скорость подачи инсулина может быть растянута до 8 часов - это очень удобно при длительном застолье, если принин маются в основном длинные углеводы;

двойная квадратная волна - сначала быстро подается болюсная доза на легкоусвояемые углеводы, а затем медленно - на длинные углеводы.

При необходимости (например, принятие водных процедур) помпа может быть отключена, в общей сложности не более чем на 1 -1,5 часа.

Помпа имеет память на введенные болюсные дозы (последние 20 доз), на общую суточную дозу инсулина за последние 7 дней. Кроме того, инсулиновая помпа сзади имеет инфракрасный порт, что позволяет через устройство corn station загрузить данные в компьютер. В этом случае для анализа доступны бун дут последние 400 введенных болюсных доз.

Помпа запрограммирована так, что более 50 независимых систем безопасн ности постоянно мониторируют все ее действия.

Для удобства использования, инсулиновая помпа имеет звуковой и вибран ционный режимы для оповещения о процессе подачи и завершения подачи болюсной дозы, окончании инсулина в резервуаре, разряжении элементов пин тания, появлении различные неисправностей и сбоев. Помпа имеет также подн светку и пульт дистанционного управления для подачи болюсной дозы и остан новки подачи инсулина.

Pages:     | 1 | 2 |    Книги, научные публикации