Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 21 | Оглавление Предисловие.............................................................. Авторский коллектив..................... ...
-- [ Страница 3 ] --Таблица 12. Фармакокинетические параметры аминогликозидов ЛС Способ Сmax, применения, мг/л доза, мг Tmax, ч T1/2, ч Биодоступность (F),% СВ, % ВМ, % Амикацин Гентамицин Канамицин Нетилмицин в/в 500 в/м 500 в/в 80 в/м 1000 в/в 80 в/м 20Ч30 0,5 1Ч1,5 10 0, 2 2 3 2 Ч Ч Плохо всасывается при приеме внутрь Ч Ч Ч 4Ч5 10 10 10 35 95 60Ч100 30 > 80 > 90 > 15Ч20 1Ч1,5 10Ч15 0,5 1Ч1,5 40Ч45 1Ч1, Стрептомицин в/м 500 Тобрамицин 10Ч12 0,5 Ч в/м 2 0,5 Ч в,в 1Ч1,5 в/м Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Проникновение аминогликозидов в ткани В ткани печени, почек, скелетной муску латуре создаются высокие концентрации антибиотиков;
препараты накапливают ся и длительно обнаруживаются после прекращения введения в корковом слое почек. В плевральном, перикардиальном экссу дате концентрация превышает 50% от содержания в сыворотке крови;
концент рация в перитонеальном экссудате при перитоните, в асцитической жидкости при циррозе печени может составлять 90%, в бронхиальном секрете Ч 25Ч50%. Проникает через плаценту. При отсутствии воспаления аминоглико зиды плохо проникают через ГЭБ. При воспалении менингеальных оболочек проницаемость ГЭБ увеличивается, и концентрация в СМЖ может составлять 20Ч50% от содержания в сыворотке крови. В полиморфноядерных лейкоцитах ан тибиотики обнаруживаются в концент рациях, составляющих 70% от внекле точных концентраций.
благоприятны с точки зрения лечения пи елонефрита, но, с другой стороны, они явля ются причиной нефротоксичности.
Место в антимикробной терапии Показания Клиническое значение аминогликозидов определяется высокой активностью в от ношении большинства аэробных грамотри цательных возбудителей. Их назначают эмпирически в виде монотерапии, но чаще в комбинации с бета лактамами, антиана эробными препаратами в зависимости от локализации процесса и предполагаемых возбудителей при: госпитальных инфекциях разной лока лизации;
сепсисе;
интраабдоминальной инфекции;
послеоперационных гнойных осложне ниях;
подозрении на сепсис у больных с нейт ропенией;
эндокардите;
тяжелых формах пиелонефрита;
инфицированных ожогах;
септическом артрите, вызыванном гра мотрицательными микроорганизмами;
после операций на костях и суставах в комбинациях с бета лактамными анти биотиками, антианаэробными препара тами по показаниям;
туберкулезе: стрептомицин, канамицин (при устойчивости к стрептомицину);
опасных инфекционных заболеваниях (чуме, туляремии);
инфекциях мочевыводящих путей, вы званных грамотрицательными микроор ганизмами (P. aeruginosa, Klebsiella spp., Citrobacter spp, Enterobacter spp.) при не эффективности других, менее токсич ных антибиотиков. Сочетания аминогликозидов с бета лак тамами могут предупреждать развитие ус тойчивости микробов в процессе лечения благодаря бактерицидному синергизму. В стационаре при подозрении на гентамицин резистентность грамотрицательных бакте рий вместо гентамицина и тобрамицина в со ставе первоначальной эмпирической терапии Выведение аминогликозидов Аминогликозиды в организме не метаболи зируются и не инактивируются, они выво дятся почками путем клубочковой фильт рации. Скорость выведения зависит от воз раста, функции почек, сопутствующей па тологии. У лиц пожилого возраста, а также новорожденных, особенно у недоношенных, выведение замедляется. Почечный клиренс аминогликозидов составляет 60 мл/мин. В течение первых 1Ч2 дней с мочой выде ляется около 40% введенной дозы. В после дующие дни, по мере установления равно весия концентраций в сыворотке и тканях, экскреция с мочой возрастает и в конце ле чения дневная доза экскретируется полно стью. Концентрация аминогликозидов (кро ме стрептомицина) в корковом слое почек превышает сывороточную в 100 и более раз. Их накопление в мозговом слое почек и в со сочках определяются в тканях почек в тече ние 25 дней после окончания лечения. Высо кие уровни аминогликозидов в тканях почек РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ назначают амикацин;
при подозрении на ме тициллинрезистентность коагулазонегатив ных S. epidermidis, S. aureus Ч ванкомицин. При тяжелом сепсисе с бактериологически подтвержденным диагнозом (грамотрица тельные бактерии) без нейтропении аминог ликозиды применяют в сочетании с бета лактамами (цефотаксимом, цефтриаксоном). При инфекциях средней тяжести доста точно монотерапии аминогликозидами. Аминогликозиды не назначаются при фак торах риска, способствующих проявлению токсичности этих антибиотиков. При терапии смешанной инфекции ма лого таза, в зависимости от чувствитель ности возбудителей, аминогликозиды со четают с антианаэробными препаратами (клиндамицином, метронидазолом) При подтвержденной синегнойной ин фекции различной локализации аминогли козиды показаны в сочетании с антисинег нойными пенициллинами (пиперацилли ном, пиперациллин/тазобактамом) либо цефалоспоринами III (цефтазидимом) или IV (цефепимом) поколения. Профилактика инфекций Аминогликозиды используют для: профилактики инфекций у больных с нейтропенией;
профилактики и лечения микобактери оза, вызываемого M. avium intracellulare complex у больных с ВИЧ инфекцией (липосомальная форма гентамицина).
Беременность Ч проявление ото и не фротоксичности у плода. Гериатрия Ч нефротоксичность и ней ротоксичность при передозировке, а также вследствие возрастных слуховых и вестибулярных расстройств. Для предотвращения побочных реакций у пожилых следует применять аминогли козиды при постоянном контроле функ ций почек и регулярном аудиометриче ском контроле.
Взаимодействия Противопоказания и предостережения Гиперчувствительность. Поражения VIII пары черепных нервов, вестибулярные нарушения, расстройст ва слуха. Нарушение выделительной функции по чек. Развитие тяжелых нейтропенических реакций Ч опасность передозировки. Ступор, угнетение дыхания и др. Ч воз можность развития комы. Ботулизм, миастения, паркинсонизм Ч повышение риска развития нейромышеч ной блокады.
Аминогликозиды нельзя вводить в одном шприце или инфузионной системе с дру гими лекарственными препаратами из за возможной физико химической несов местимости. Одновременное или последовательное назначение аминогликозидов и других ЛС (всех аминогликозидов, ванкомицина и других гликопептидов, полимиксинов, амфотерицина В, фуросемида, этакри новой кислоты и др.), обладающих ото или нефротоксическими свойствами, мо жет усиливать эти эффекты. Одновременное назначение аминоглико зидов со средствами для ингаляционного наркоза, сульфатом магния и др. может увеличивать частоту и выраженность симптомов нейро мышечной блокады, в редких случаях наблюдаемых при лече нии аминогликозидами. Совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и аминогликозидов может замедлять вы ведение последних из организма с воз никновением специфических побочных эффектов.
Побочные эффекты Основные группы побочных эффектов: токсичность;
нефротоксичность;
нейромышечная блокада. Аллергические реакции и местно раз дражающее действие (при технически правильном введении препаратов) наблю даются редко.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Нефротоксичность Ч аминогликозиды из бирательно концентрируются в клетках кор кового слоя почек и могут вызывать струк турные и функциональные изменения в проксимальных канальцах. При умеренных дозах препаратов наблюдается набухание эпителия канальцев, при высоких Ч острый канальцевый некроз. Электронно микроско пическое исследование в эксперименте пока зало, что эти изменения возникают уже пос ле 2 дней лечения аминогликозидами. Энзи мурия (аланинаминопептидазы) является ранним признаком нефротоксичности. Повы шение уровня креатинина сыворотки служит предвестником поражения нефрона и нару шения его функции. Наблюдаются также ги покалиемия, глюкозурия, гипокальциемия, алкалоз, индуцируемые аминогликозидами. К факторам риска относятся длительное лечение высокими дозами, сочетание с другими нефротоксичными препаратами, пожилой возраст и др. Для предупреждения нефротоксичнос ти необходим постоянный контроль функ ции почек: анализы мочи (энзимурия, протеинурия), крови с определением кон центрации креатинина, фармакокинети ческий мониторинг концентраций аминог ликозидов в крови. Выраженность симп томов нефротоксичности дозозависима, обычно они обратимы. Ототоксичность Ч тяжелое проявление побочного действия аминогликозидов. При нормальной выделительной функции и со блюдении рекомендуемых доз, стандарт ной продолжительности лечения, лабора торном и инструментальном контроле раз вивается редко. Слуховые и вестибулярные расстройства, выражающиеся в наруше нии координации движений, головокруже нии, атаксии, нарастающей глухоте, обус ловлены проникновением аминогликозидов в перилимфу с поражением сенсорных кле ток внутреннего уха и их деструктивными изменениями. Профилактику этих ослож нений обеспечивают лабораторный и ауди ометрический контроль, проводимый не ре же 2 раз в неделю, мониторинг концентра ций препаратов в крови. Аминогликозиды не следует назначать беременным, ново рожденным (в связи с проникновением че рез плаценту и возрастной незрелостью ме ханизмов выведения), если это не вызвано жизненными показаниями. Во время тера пии аминогликозидами нельзя назначать другие ото и нефротоксичные препараты. Нейромышечная блокада возникает пре имущественно у взрослых при введении обычных доз аминогликозидов. Проявляется дыхательной недостаточностью, вплоть до полной остановки дыхания, почечной недо статочностью, снижением уровня кальция в крови, резкой слабостью даже при коротких курсах терапии аминогликозидами. Этот эф фект описан при передозировке ранних ами ногликозидов (стрептомицин, канамицин), вводимых внутрибрюшинно. При лечении гентамицином синдром может развиваться на фоне недиагностированной миастении, маскируя это заболевание. Факторами риска являются одновременное применение мио релаксантов, паркинсонизм и пр. При возникновении симптомов нейромы шечной блокады показано в/в введение раствора кальция хлорида, антихолинэс теразных препаратов;
при необходимости проводят реанимационные мероприятия. Другие проявления реакций ЦНС Ч эн цефалопатия, парестезии, общая слабость, головная боль и др. Аллергические реакции Ч кожные сыпи, при парентеральном введении и местном применении (мази, аэрозоли, капли и др.) возникают редко. Литература 1. Davis B.D. J Antimicrob Chemother. 1988;
22: 1Ч12. 2. Nichols W.W. J Antimicrob Chemother 1989;
23: 673Ч681;
Taber H.W., Mueller J.P., Mieller P.F., et al. Microb Rev 1987;
51: 431Ч452. 3. Anti infective agents and their use in ther apy. Seventh Edition, Edd JТGrady F., Lambert H.P., Finch R.G., Greenwood D. Churchill. Livingstone USA 1997. Antibiot ic and Chemotherapy. 1997, 987, 165Ч201. 4. Mc. Cormack J.P., Jevesson P.J. A critical re evaluation the therapeutic range of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1992;
145: 320Ч328.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Макролиды Указатель описаний ЛС Кетолиды Телитромицин* Полусинтетические Азитромицин Азитрокс Зитролид Сумамед Хемoмицин Диритромицин* Кларитромицин Биноклар Клабакс Клацид Фромилид Миокамицин* Рокитамицин* Рокситромицин Рулид Флуритромицин* Природные Джозамицин Лейкомицин* Мидекамицин Макропен Олеандомицин Спирамицин Ровамицин Эритромицин 703 701 764 891 918 783 733 783 788 869 747 819 809 843 880 868 Антимикробные препараты группы макролидов широко используются в клинической практике более 50 лет и за это время зарекомендовали себя как высокоэффектив ные и одни из наиболее безопасных антибиотиков с мини мальным числом противопоказаний к назначению. Осно ву химической структуры макролидов составляет макро циклическое лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми уг леводородными цепями. По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические, кето лиды и пролекарства. В зависимости от числа атомов уг лерода, составляющих кольцо, выделяют 14 членные (эритромицин, олеандомицин, телитромицин, роксит ромицин, кларитромицин, пролекарства), 15 членные (азитромицин) и 16 членные (все остальные) макролиды. Первым из применяемых в клинической практике мак ролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 г. из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Дальнейшая разработка макролидов шла путем изменения размеров лактонного кольца и боковых цепей для получения но вых ЛС с более высокой кислотоустойчивостью, биодос тупностью и минимальным мотилиноподобным дейст вием. Данный процесс сопровождался и расширением спектра активности in vitro создаваемых антибиотиков. Наблюдаемый в течение последнего десятилетия рост устойчивости ряда возбудителей (S. pneumoniae, S. pyogenes) к макролидам послужил импульсом для поиска новых химических соединений, в результате чего на основе 14 членного макролактонного кольца были синтезированы кетолиды (телитромицин).
Антимикробная активность Макролиды имеют примерно одинаковый спектр ак тивности in vitro, включающий грамположительные, ряд грамотрицательных, а также внутриклеточные возбудители (табл. 13). Однако существуют и различия, клиническое значение которых не всегда очевидно. Так, против метициллинчув ствительных штаммов S. aureus наиболее активны кларит ромицин и миокамицин, а в отношении эритромицинустой чивых штаммов S. aureus (МПК > 2 мг/мл) Ч джозамицин. Ни один из макролидов не проявляет активности в отноше нии метициллинрезистентных штаммов S. aureus. Все макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой активностью. Однако в отношении резистентных S. pneu moniae (MLSB фенотип) с успехом применяются только кетолиды. Кларитромицин активнее, чем другие макро лиды, в отношении C. pneumoniae, L. pneumophila, H. py lori и атипичных микроорганизмов, азитромицин Ч в от ношении M. pneumoniae, L. pneumophila, H. influenzae.
Пролекарства Ацeтилциcтeинат (соль эфиров эритромицина)* Ацистpaт (соль эфиров эритромицина)* Пpoпиoнил (эфир эритромицина)* Пpoпиoнилмepкaп тосyкцинат (соль эфиров эритромицина)* Стeapaт (соль эритромицина)* Тpoлeaндoмицин (эфир олеандомицина)* Эcтoлaт (соль эфиров эритромицина)* Этилcyкцинат (эфир эритромицина)* Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Таблица 13. Чувствительность микроорганизмов к макролидам Чувствительные высокочувствительные чувствительные слабочувствительные Устойчивые Высокоустойчивые Грамположительные C. diphtheriae S. agalactiae S. aureus MS S. pneumoniae2 S. pyogenes S. viridans Грамотрицательные C. pneumoniae C. trachomatis Legionella spp. M. catarrhalis M. pneumoniae B. pertusis N. gonorrhoeae T. gondii T. pallidum U. urealyticum Микобактерии E. fecalis MRSA1 E. faecium S. pneumoniae B. burgdorferi C. jejuni G. vaginalis H. ducrei H. pilory B.antracis Bacteroides spp. C.perfringes H.influenzae Peptostreptococcus M. hominis Aeromonas spp. E. coli5 P. aeruginosa Salmonella spр.5 Shigella spр. M. avium M. chelonae M. intracellulare M. leprae 1 2 3 4 5 M. tuberculosis Возможна активность кетолидов, что, однако, не имеет клинического значения в связи с необходимостью при менения при MRSA инфекции гликопептидов и линкозамидов;
Пенициллиночувствительный;
Пенициллинорезистентный;
чувствительность к макролидам вариабельна, наилучшая активность телитроми цина;
Чувствительность к джозамицину in vitro;
В отношении E. coli активен азитромицин, однако это не имеет существенного клинического значения в связи с необходимостью применения других классов ЛС;
Кларитромицин, азитромицин, рокситромицин, эритромицин Новый класс антимикробных ЛС Ч кето лиды (телитромицин) Ч характеризуются высокой активностью против S. pneumoni ae и других грамположительных аэробных кокков, устойчивых к эритромицину;
их активность в отношении грамотрицатель ных бактерий сравнима с другими макро лидами.
риальной активностью, дающей, прежде всего, противовоспалительный эффект. Данные особенности, наряду с активно стью против C. pneumoniae и M. pneumoni aе, послужили основанием для изучения эффективности макролидов при бронхи альной астме и атеросклерозе.
Механизм действия Небактериальная активность Макролиды характеризуются не только антимикробным действием, но и небакте Структурно различающиеся макролиды, линкозамиды и стрептограмины объединя ются в группу MLS антибиотиков, имею РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ щих одинаковый механизм действия. Суть его состоит в обратимом связывании с раз личными доменами каталитического пепти дил трансферазного центра 50S субъеди ницы рибосом. В результате этого наруша ются процессы транслокации/транспепти дации и преждевременно отщепляется растущая тРНК полипептидная цепочка, что приводит к прекращению сборки бел ковой молекулы. Обычно макролиды описываются как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, зависящих от ви да микроорганизма, концентрации антиби отика и размера микробной нагрузки, можно наблюдать и бактерицидное дейст вие (например, в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, N. meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии). Антимикробный эффект в отношении H. influenzae и S. pneumoniae азитромицина, телитромицина и в некоторой степени кла ритромицина зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации, а для ос тальных макролидов Ч от поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 40Ч50% временного интер вала между приемом доз. Резистентность Широкое применение макролидов обус ловливает рост устойчивости среди штам мов S. pneumoniae и S. pyogenes Ч основ ных возбудителей внебольничных пневмо ний (ВП) и острого тонзилофарингита. Известно, что устойчивость микроор ганизмов к макролидам в основном (> 90%) определяется двумя механизма ми: модификацией мишени их действия (это происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы эритромицинрезистентности) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки. Под действием метилазы 14, 15 и 16 членные макролиды, линкозамиды и стреп тограмин В теряют способность связыва ния с рибосомами (MLSB фенотип), а мик роорганизм приобретает высокий уровень устойчивости ( > 32Ч64 мг/л). Кетолиды преодолевают MLSB устойчивость. Дан ный механизм резистентности харак терен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp. и Bacteroides spp. Другой распространенный механизм ус тойчивости к макролидам обусловлен ак тивным выведением препарата (эффлюк сом) из микробной клетки (М фенотип). В результате формируется устойчивость к 14 и 15 членным макролидам, но менее выраженная (МПК=1 32 мг/л), чем в слу чаях MLSB фенотипа резистентности. Штаммы, обладающие М фенотипом ре зистентности, сохраняют чувствитель ность к 16 членным макролидам, кето лидам, линкозамидам, стрептограминам группы В. Эффлюкс характерен для S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp. Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.), распространенность S. pneumoni ae, резистентных к эритромицину, соста вила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 2000Ч2001 гг. варьировала в широких пределах Ч от 12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1% (Испания и Франция соответственно). Чтобы выяснить, как распространена резистентность клинических штаммов S. pneumoniae в России, в 2000Ч2001 гг. в различных регионах было проведено ис следование ПеГАС I. При этом штаммы были получены из мокроты (62%), ликвора (9%), содержимого синусов (8,7%), отделяе мого среднего уха (6,7%), жидкости БАЛа (5,5%), крови (3,3%) и др. Согласно полу ченным результатам, резистентность к макролидам в среднем составила 6% (эрит ромицин) и 5,5% (азитромицин, кларитро мицин). Более настораживающие данные были получены в 1998Ч1999 гг. и 2000Ч 2001 гг. в ходе проспективного исследова ния резистентности пневмококков, выде ленных при респираторных инфекциях у госпитализированных пациентов в несколь ких стационарах Москвы, в частности, к эритромицину Ч 12,1 и 8,4%, к азитроми цину Ч 14,3 и 7,9% соответственно. При этом преобладают механизмы устойчивос ти пневмококков к макролидам, обуслов Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций ленные активным выведением антибиоти ков из бактериальных клеток (около 75%). Резистентность, вызванная изменением мишени действия макролидов, т.е. метили рованием рибосом, встречалась в 25%. Однако, несмотря на многочисленные сви детельства едва ли не повсеместного роста резистентности пневмококка к макролидам, доказательств клинического значения этого микробиологического феномена немного. Это объясняется следующими причинами: в большинстве случаев макролиды при меняются в лечении больных в амбула торных условиях, что существенно огра ничивает возможности мониторинга ре зистентности;
инфекционные заболевания, по поводу которых назначаются макролиды, не редко протекают в легкой/среднетяже лой форме и характеризуются тенденци ей к спонтанному излечению;
у ряда больных макролиды используют ся в рамках комбинированной терапии (например, вместе с бета лактамами);
при проведении контролируемых исследо ваний по оценке эффективности макроли дов пациенты с факторами риска резис тентности, как правило, исключаются и т.д. Резистентность S. pyogenes к макроли дам неоднородна в пределах страны: от 0% в южном регионе до 25% в Сибири. При этом в 89,4% случаев она была обусловлена метилированием рибосом, а в остальных случаях Ч активным выведением антиби отика из клетки. Уровень резистентности H. pylori к кла ритромицину среди взрослых колеблется от 0 до 10%, достигая 28% у детей младше 5 лет, что отражает более частое примене ние макролидов в младшей возрастной группе. Обнадеживающим является тот факт, что совместное применение макро лидов с ингибиторами протонной помпы в трети случаев восстанавливает чувстви тельность изначально устойчивых штам мов H. pylori.
эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и выра женный мотилиноподобный эффект пре парата объясняют его низкую биодоступ ность. Пища оказывает разное влияние на всасывание макролидов из ЖКТ: биодос тупность телитромицина, кларитромици на, джозамицина и мидекамицина ацетата (миокамицина) никак от нее не зависит, мидекамицина Ч снижается незначитель но, а эритромицина основания и спирами цина Ч существенно. Фармакокинетика макролидов характе ризуется выраженной зависимостью от уровня рН среды, при снижении которого увеличивается ионизация и препараты превращаются в неактивные формы;
опти мальным уровнем pH для эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина является >7,5 (табл. 14). Проникновение в ткани Макролиды хорошо проникают в различ ные ткани. Максимальное накопление на блюдаются в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов, бронхи альном секрете, слюне, миндалинах, сред нем ухе, синусах, слизистой ЖКТ, пред стательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придат ках и плаценте. В отличие от многих других антибиотиков, макролиды хорошо проникают внутрь кле ток организма человека, создавая высокие внутриклеточные концентрации, что имеет важное значения для лечения инфекцион ных заболеваний, вызываемых внутрикле точными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylo bacter spp.). За исключением рокситромици на, их концентрация в моноцитах, макрофа гах, фибробластах и полиморфонуклеарах в десятки (а для азитромицина Ч в сотни) раз превышает сывороточную. Важной особенностью макролидов явля ется их способность накапливаться в фаго цитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериаль ных стимулов, и обратный активный за хват "неутилизированного" микроорганиз мами препарата.
Фармакокинетика Для макролидов характерно быстрое вса сывание в ЖКТ. Исключение составляет РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 14. Фармакокинетика макролидов ЛС, форма, доза Cmax, мг/л Тmax, ч T1/2 F, % СВ, % Vd, л/кг ВМ, % ВЖ, % AUC, мгч/л Азитромицин Форма и доза Капсулы 500/250 мг Раствор 500 мг У пожилых Джозамицин Таблетки 2500 мг Растворимые табл. Кларитромицин Форма и доза Таблетки 500 мг Таблетки 250 мг Сусп. у детей по 7,5 мг/кг 2 р/сут Сусп. у детей по 15 мг/кг 2 р/сут Миокамицин Таблетки 600 мг Рокситромицин Таблетки по 0,15 г 2 р/сут У детей суспен зия по 2,5 мг/кг 2 р/сут Спирамицин Форма и доза Таблетки 1,0/2,0 г 1/1,6Ч3,1 Инфузия 500 мг у пожилых Телитромицин 800 мг, многодо зовый режим Эритромицин Форма и доза Стеарат 250 мг Стеарат 500 мг 0,2Ч0,8 2,4 2Ч3 2Ч4 1,2Ч3 1,6Ч3 1,9Ч3 45Ч60 74Ч90 0,6Ч0,9 2,5Ч4,5 0,2Ч1,5** 5,8Ч18 15 1,8Ч3,6 0,75Ч2 9,8Ч14,3 57 66Ч89 11,8 20,2 2,3Ч3 3Ч4 5,5Ч8 4,5Ч6,2 9,8Ч13,5 33Ч39 10Ч25 10Ч69 383Ч660 4Ч14 80 8,5 5,34Ч10 8,7Ч10,1 1,5Ч2 8Ч14 20 92Ч96 31,2 7Ч10 70Ч80 53Ч132 1,3Ч3 1Ч2 0,6Ч1,5 <5 95 2Ч3 0,6Ч1 3Ч7 6Ч15 2 2 5Ч7 3Ч4 55 65Ч75 243Ч266 (3Ч5) 30 20 40 4 19 4Ч6 0,05Ч0,71 (3,8) 1,640,67 (3,8) 0,33Ч2 0,390,08 1,2 15 15 <20 0,03Ч0,95 (7,9) 1,51 0,69 (7,9) 0,38Ч0,41/ 2,7Ч3,2 0,24Ч0,26 1,1Ч3,6 1Ч2 3,8Ч4,4 48Ч96* 37 100 7Ч50 31 33 4,5 11Ч14 50 3,39Ч6, * При однократном приеме Ч 11Ч14 ** Всего лишь 1,5% дозы эритромицина основания и 0,2% дозы эстолата определяются в желчи в первые 8 часов после приема, причем часть ЛС, выделившись в кишечник, подвергается повторной реабсорбции. Высокие уровни эритромицина в крови, отмечаемые при приеме эстолата, связаны как с его улучшенным всасыванием в желудочно кишечном тракте, так и с замедленной билиарной экскрецией. После приема эритромицина внутрь большие количества антибиотика обнаруживаются в стуле. Они складываются из неабсорбировавшейся пор ции ЛС и той его части, которая была экскретирована с желчью Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Продолжительность периода полуэли минации отличается у различных макро лидов: наибольшее Т в крови у азитроми цина (до 96 ч), а наименьшее у эритроми цина и джозамицина (1,5 ч). Элиминация Элиминация макролидов осуществляется печенью, почками и кишечной стенкой. Метаболизм макролидов происходит в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства с ферментами все макролиды могут быть разделены на три группы: наибольшим сродством обла дают олеандомицин и эритромицин, кла ритромицин, мидекамицин, джозамицин и рокситромицин Ч слабым, а у азитроми цина, диритромицина и спирамицина взаи модействия с ферментами печени не про исходит. Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицина, миокамицина, спирами цина) обладают самостоятельной антимик робной активностью. Причем один из мета болитов кларитромицина Ч 14 гидроксик ларитромицин Ч характеризуется боль шей антигемофильной активностью и Т1/2, чем сам кларитромицин. Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечно печеночной рециркуляции. Ввиду минимальной почечной экскреции (5Ч10%) у больных с почечной недостаточ ностью величина Т1/2 большинства макро лидов не изменяется и соответствующей коррекции режимов дозирования не тре буется. Исключение составляют кларитро мицин и рокситромицин, экскреция кото рых при клиренсе креатинина <30 мл/мин замедляется и требует двукратного умень шения доз или увеличения интервала между приемами ЛС. При циррозе печени может значитель но возрастать Т1/2 эритромицина, спира мицина и джозамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режи ма введения. И только при применении рокситромицина в данной клинической ситуации обсуждается необходимость снижения дозы.
Место в антимикробной терапии Показания Внебольничная пневмония. Обострение хронического бронхита/хро нической обструктивной болезни легких. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (язва, гастрит). Инфекции, передаваемые половым пу тем. Инфекции органов малого таза. Неосложненные инфекции кожи и мяг ких тканей, вызванные стафилококками или стрептококками. Токсоплазмоз беременных и новорож денных. Атипичные микобактериозы у ВИЧ ин фицированных. Офтальмологические инфекции, тра хома. Острый стрептококковый тонзилофа рингит. Острый средний отит (не связанный с H. influenzae инфекцией). Острый синусит. Коклюш. Дифтерия. Периодонтальные инфекции. Лепра. Муковисцидоз. Показания к применению макролидов определяются спектром их активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и в определенных случа ях противовоспалительным действием. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызван ных внутриклеточными возбудителями. Высокие концентрации в очаге воспаления делают их средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H. pylori ассоциированной патоло гии (хронический гастрит Ч пангастрит или антральный, язвенная болезнь). В настоящее время непредсказуемая биодоступность и плохая переносимость оральной формы эритромицина ограничи вают его применение случаями лечения урогенитальных инфекций, вызванных C. trachomatis, конъюнктивита у новорож РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ денных, дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы, назначают его беременным и кормящим женщинам. В случае неперено симости пенициллинов возможно примене ние эритромицина при лечении гонореи и сифилиса. Внутривенное введение эритро мицина оправдано при лечении легионел леза, а в комбинации с другими препарата ми (бета лактамами) Ч в рамках эмпири ческой терапии тяжелой внебольничной пневмонии. Однако и в этих случаях оче видны преимущества новых макролидов (кларитромицина, азитромицина). Послед ние, наряду с аминопенициллинами и док сициклином, рассматриваются в качестве ЛС выбора в лечении нетяжелой внеболь ничной пневмонии. Макролиды являются препаратами ре зерва при лечении неосложненных кокко вых инфекций кожи и мягких тканей, ост рых синуситов, острого среднего отита (бактериологическая неэффективность при отитах, вызванных H. influenzae, до стигает 53Ч71%) и стрептококкового тон зиллофарингита. В последнем случае они имеют эффективность, схожую с амокси циллином. Однако рост устойчивости воз будителей, в том числе S. aureus и S. pyo genes, вызванный увеличением потребле ния макролидов, требует ограничения их применения исключительно случаями не переносимости пенициллинов. Кларитромицин является средством вы бора при терапии H. pylori ассоциирован ной патологии желудка и двенадцатипер стной кишки. Роль других макролидов, де монстрирующих в высоких дозах сравни мую бактериологическую эффективность, требует уточнения. В последнее время кларитромицин ис пользуется и как ключевое средство в сис теме комбинированной терапии Mycobac terium avium complex (MAC) диссемини рованных инфекций у ВИЧ инфицирован ных. Макролиды, наряду с фторхинолонами, нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и уроге нитального тракта, вызванных C. trachom atis, N. gonorrhoeae, M. hominis и U. urea lyticum.
Особенности фармакокинетики и про филь безопасности спирамицина опреде ляют и особые показания к его примене нию. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингиви тах, является средством выбора при лече нии токсоплазмоза (T. gondii) беременных и новорожденных. Изучается возможность применения макролидов при бронхиаль ной астме и атеросклерозе. Профилактика инфекций Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях: селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными опе рациями (кишечнорастворимые формы);
санация носителей C. diphtheriae. Рок ситромицин применяется с целью профи лактики бактериального эндокардита в группах риска при непереносимости пе нициллинов. Азитромицин применяется для предотвращения вспышек внеболь ничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие), маля рии P. falciparum, P. vivax в эндемиче ских очагах, а также с целью санации но сителей N. meningitidis. Эффективность кларитромицина, рокситромицина, азит ромицина доказана в рамках длительной профилактики MAC инфекций у боль ных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+ лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплаз моза. Спирамицин применяют для про филактики инфицирования плода T. gon dii, а также назначают лицам, контакти рующим с больным менингококковым ме нингитом.
Противопоказания Абсолютные (риск/эффект): гиперчув ствительность немедленного типа;
бере менность (кларитромицин). Относительные (риск/эффект): бере менность (мидекамицин, рокситромицин, азитромицин);
грудное вскармливание (азитромицин, кларитромицин, мидека мицин);
тяжелая печеночная недоста точность (азитромицин).
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Особенности применения Беременность и кормление грудью ЛС, которые могут безопасно применяться у беременных, являются эритромицин, спирамицин, азитромицин и джозамицин. В период беременности не рекомендовано применение кларитромицина, а также эритромицина эстолата. Ограничения при менения макролидов при грудном вскарм ливании обусловлены исключительно их проникновением в молоко и неизученно стью влияния ряда ЛС на новорожденных. Возраст до 18 лет Макролиды с успехом могут применяться у детей до 16 летнего возраста. Исключе ния: до сих пор не исследованы безопас ность и эффективность для детей до 6 мес кларитромицина и суспензии азитромици на, для лиц до 16 лет Ч таблеток, капсул, взрослой суспензии и раствора азитроми цина. Гериатрия Наблюдаемое с возрастом умеренное сни жение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции ре жима дозирования макролидов, несмотря на увеличение Т1/2. Сопутствующая патология Корректировка дозы кларитромицина тре буется в случаях выраженной почечной недостаточности Ч клиренс креатинина 30 мл/мин. Макролиды следует с осто рожностью применять при тяжелых пора жениях печени в связи с возможным хо лестатическим эффектом. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.
Взаимодействия Нежелательные сочетания Астемизол, терфенадин. Линкозамиды, хлорамфеникол. Повышение сывороточной концентра ции, возможность токсического эффекта (кроме 16 членных макролидов): ксантины (исключая диффилин);
карбамазепин;
циклоспорин;
вальпроевая кислота;
непрямые антикоагулянты. Основной причиной ограничения приме нения макролидов с другими препаратами является их взаимодействие с системой цитохрома Р450 (CYP3A4) в печени и энте роцитах. Лекарственные взаимодействия макро лидов с препаратами, имеющими узкую терапевтическую широту и метаболизи рующихся с участием CYP3A4 (карбама зепин, циклоспорин, терфенадин, астеми зол, цизаприд и теофиллин), встречаются наиболее часто. Предпочтительно избегать подобных комбинаций в связи с повышени ем риска гепатотоксичности или удлине ния интервала QT с развитием желудочко вых аритмий. Риск нежелательных лекарственных ре акций возрастает при нарушениях метабо лизма и выведения ЛС (тяжелая печеноч ная и почечная недостаточность). Влияние на степень всасывания азитро мицина оказывают магний или алюминий, содержащиеся в антацидах. Комбинация макролидов с другими ан тибиотиками может обеспечить синергид ное или аддитивное действие. Комбинация бета лактамов, рифампицина с бактери цидными дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых вне больничных пневмоний и предназначена для действия на атипичные возбудители, в отношении которых неэффективны бе та лактамы. Ввиду идентичности механизма анти микробного действия неадекватным пред ставляется сочетание макролидов с линко замидами и хлорамфениколом. Следует избегать конкурентного назначения эрит ромицина с пенициллином в случаях, когда требуется немедленный бактерицидный эффект последнего (менингит, сепсис). Ри фампицин, включаемый совместно с кла ритромицином в схемы терапии инфекций, вызванных Mycobacterium spp. и Legionella spp., ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Комбинированное применение макроли дов возможно с: бета лактамами;
фторхинолонами;
аминогликозидами;
рифампицином.
Острый холестатический гепатит. Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT, аритмии). Псевдомембранозный колит. Острый интерстициальный нефрит. Снижение слуха (обратимое).
Побочные эффекты Макролиды характеризуются хорошей пе реносимостью. Наиболее часто побочные эффекты наблюдаются со стороны ЖКТ. В случае применения азитромицина и кла ритромицина их частота редко достигает 12%, но может доходить до 32% при примене нии эритромицина основания. При приме нении джозамицина, кларитромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (4 мг/сут) возможно развитие острого хо лестатического гепатита. При проведении высокодозной терапии эритромицином в сро ки от 1,5 до 8 суток возможно также обрати мое снижения слуха. Высокие дозы эритро мицина, телитромицина и спирамицина мо гут вызвать удлинение интервала QT и воз никновение желудочковой тахикардии типа "torsades de pointes". Наблюдаются и пере крестные аллергические реакции ко всем макролидам. Их характерной чертой (при применении азитромицина) является возоб новление в отдаленные сроки после прекра щения симптоматической терапии, что тре бует наблюдения в течение 3Ч4 недель. Макролиды могут способствовать изме нению биоценоза кишечника. Однако кли ническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии ассоцииро ванного псевдомембранозного колита, вы званного C. difficile, диареи, вагинального или орального кандидоза. Несколько чаще непереносимость мак ролидов наблюдается при их длительном применении или назначении в высоких до зах. Однако и в этом случае необходимость прекращения терапии отмечена не чаще чем в 3% случаев. Побочные эффекты, требующие внимания и отмены препарата Аллергические реакции Ч анафилаксия и отек Квинке (крайне редко).
Побочные эффекты, требующие внимания, если они длительно сохраняются и/или плохо переносятся Аллергические реакции (крапивница, зуд кожи). Боль в месте введения раствора. Тошнота, рвота, изменение вкуса (кла ритромицин), боль и неприятные ощу щения в животе, диарея. Головокружение и головная боль (крайне редко).
Литература 1. Антибактериальная терапия. Прак тическое руководство. Под ред. Стра чунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Москва: Фармединфо;
2002. 2. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макро лиды в современной клинической прак тике. Смоленск: Русич;
1998. 3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Совре менная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. Москва: Боргес;
2002. 4. Сharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997;
53: 349 357. 5. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical im plications. CID 2002;
34: 482 492. 6. Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Hand book of antibiotics. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2000. 7. Retsema J., Fu W. Macrolides: structures and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001;
18 (Suppl 1): 3?10. 8. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001;
18: S71Ч76. 9. Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V., Antto nen O., Juvonen J., Melin J., Vuorinen Markkola H., Nieminen M.S., for the Clari Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций thromycin in Acute Coronary Syndrome Patients in Finland (CLARIFY) Study Group. Effect of 3 months of antimicrobial treatment with clarithromycin in acute nonЦQ wave coronary syndrome. Circula tion 2002;
105: 1555. 10. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001;
18 (Sup pl): S17Ч23. 11. Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1995;
13(2): 105Ч 122. 12. Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Ver caigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Kar lovsky J.A. Review of macrolides and ke tolides. Focus on respiratory tract infec tions. Drugs 2001;
61: 443Ч498. 13. Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Ver caigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs 2002;
62: 1771Ч1804.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Линкозамиды Указатель описаний ЛС Линкомицин Клиндамицин 805 Первым из применяемых в клинической практике линкозамидов был линкомицин, выделенный в 1963 г. из Streptomyces lincolnensis. Поскольку это ЛС вызы вает значительное число нежелательных реакций, его в настоящее время вытесняет клиндамицин. Отличи тельной чертой последнего являются лучшая перено симость, большая антимикробная активность и высо кое сродство к тканям.
Антимикробная активность Спектр действия линкозамидов включает грамполо жительные, ряд грамотрицательных и внутриклеточ ных микроорганизмов, а также некоторые микоплаз мы и простейшие (табл. 15, 16). Характерная черта данных ЛС Ч активность в отношении анаэробов, кро ме C. difficile. Основные различия между этими ЛС касаются чувствительности грамположительных кок ков, в отношении которых клиндамицин в восемь раз активнее линкомицина, а также простейших (T. gondii, P. falciparum, в т.ч. резистентных штаммов) и грибов (P. carinii), на которые линкомицин не действует.
Грамположительные аэробы Линкозамиды высоко активны в отношении стафило кокков (в т.ч. продуцирующих пенициллиназу), стреп тококков и бацилл. Активность в отношении пеницил линоустойчивых штаммов S. pneumoniae, S. pyogenes вариабельна и нередко снижена. Некоторые штаммы метициллинорезистентных S. aureus (MRSA) сохраня ют чувствительность к клиндамицину. Однако высокая распространенность S. aureus, устойчивых к клинда мицину, делает применение данного ЛС не перспек тивным. Это же касается коагулазонегативных стафи лококков (S. epidermidis). Клиндамицин оказывает умеренно выраженное действие на B. cereus, B. anthra cis и L. monocytogenes, хотя клиническое значение это го не установлено. Энтерококки, коринебактерии (кро ме C. diphtheriae) и N. asteroids резистентны к линко замидам.
Грамотрицательные аэробы Умеренная активность линкозамидов in vitro, имею щая неопределенное клиническое значение, определя ется в отношении M. catarrhalis, H. influenzae, N. men ingitidis и N. gonorrhoeae, а также Campylobacter spp. и H. pylori. Высоко чувствительна к клиндамицину M. hominis. На пограничном уровне находится чувстви тельность M. pneumoniae и С. trachomatis in vitro, хотя Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Таблица 15. Чувствительность микроорганизмов к линкозамидам Чувствительные высокочувствительные чувствительные слабочувствительные Устойчивые Высокоустойчивые Аэробы грамположительные S. agalactiae S. pneumoniae S. pyogenes C. diphtheriae S. aureus MS S. capitis S. pneumoniae S. saprophyticus S. simulans S. viridans MS S. warneri Аэробы грамотрицательные C. fetus C. jejuni C. trachomatis G. vaginalis H. ducrei M. hominis T. gondii Анаэробы грамположительные A. israelii Lactobacillus spp. P. acnes Peptostreptococcus spp. Анаэробы грамотрицательные B. fragilis B. melaninogenicus Fusobacterium spp. Mobiluncus spp. Veillonella spp. Bacteroides spp. Actinomyces spp. C. perfringes Eubacterium spp. C. botulinum C. difficile B. anthracis H. pylori M. catarrhalis U. urealyticum Enterobacteriaceae H. influenzae Legionella spp. M. pneumoniae N. gonorrhoeae N. meningitidis Y. enterocolitica P. aeruginosa L. monocytogenes N. asteroides E. faecalis S. haemolyticus S. hominis S. viridans MR E. faecium S. aureus MR внутриклеточное накопление ЛС может предопределять его клиническую эффек тивность. Непостоянный эффект оказы вает клиндамицин на U. urealyticum: часть штаммов теряет жизнеспособность в присутствии низких концентраций этого ЛС, однако относительно большая попу ляция микроорганизма устойчива к дан ному ЛС.
ces spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Peptostreptococcus spp., Propionobacterium spp. и Clostridium spp. Клостридии, в отли чие от других анаэробов, менее чувстви тельны к линкозамидам. Наибольшая ва риабельность характерна для С. difficile, МПК90 ЛС в отношении которой находится в пределах от 4до > 256 мг/л.
Грамотрицательные анаэробы Грамположительные анаэробы Наряду с высокой антиаэробной активно стью, линкозамиды характеризуются хо рошей эффективностью в отношении боль шинства клинических штаммов Actinomy Наиболее важным с клинической точки зрения свойством линкозамидов является высокая активность в отношении предста вителей группы Bacteroides fragilis, а так же B. melaninogenicus, Veillonella spp. и Fu РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 16. Антимикробная активность линкозамидов in vitro (МПК90, мг/л) Микроорганизмы Линкомицин Клиндамицин Аэробы C. diphtheriae Enterococcus spp. L. monocytogenes S. agalactiae S. aureus MS S. aureus MR S. epidermidis S. pneumoniae S. pyogenes S. viridans C. f etus C. jejuni C. trachomatis G. vaginalis H. influenzae H. pylori M. catarrhalis M. hominis M. pneumoniae N. meningitidis N. gonorrhoeae T. gondii U. urealyticum Анаэробы Actinomyces spp. B. ragilis B. melaninogenicus C. botulinum C. difficile C. perfringes Fusobacterium spp. Lactobacillus spp. Mobiluncus spp. Propionibacterium spp. Veillonella spp 0,1Ч2 2Ч4 0,03Ч1 4 8Ч256 0,5Ч8 0,1Ч2 0,5Ч2 0,12 0,2 <2 0,1Ч1 0,06Ч4 0,03Ч0,5 4 4Ч256 0,25Ч8 0,06Ч2 0,5Ч1 0,06Ч0,12 0,1Ч0,2 0,25Ч2 0,06Ч0,25 0,25Ч0,5 8 1 0,5 0,5Ч2 > 16 0,5 0,1Ч1 0,1Ч1 0,5Ч1 1Ч2 0,5Ч8 1 0,5 4Ч16 4 2 0,4Ч1,6 4 > 32 8Ч64 0,001 4 0,1Ч0,25 4 1 0,06Ч0,5 0,12Ч1 >8 0,1Ч0,5 0,03Ч0,25;
0,06 0,1Ч0,25 0,06Ч1,6 1Ч1.6 0,39Ч8 0,5Ч16 0,03Ч0,39 0,5Ч16 2Ч3,1 1Ч2 0,25Ч0,8 4 4 0,5Ч4 0,001 дают активное выведение антибиотика из микробной клетки и индуцибельный MLSB фенотип резистентности. Из тестирован ных клинических штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes устойчивость к клиндамици ну выявлена менее чем у 1,9% и 0,7% соот ветственно. Наибольшее количество устой чивых штаммов S. pyogenes выделено в Уральском регионе (6,5%).
Механизм действия Механизм действия линкозамидов заключа ется в обратимом связывании с пепти дил трансферазным центром 50S (23S) субъединицы рибосом и в ингибировании сборки белковой молекулы. В отношении большинства микроорганизмов линкозамиды обладают бактериостатическим действием, однако в зависимости от концентрации мо гут оказывать бактерицидное действие на стафилококки, стрептококки и анаэробы. ЛС, угнетающие синтез белков микробной клетки, обладают клинически значимым постантибиотическим эффектом (ПАЭ) в отношении чувствительных микроорганиз мов, что, по видимому, связано с их фикса цией в течение определенного времени в местах связывания на рибосомах. Клиническое значение ПАЭ заключает ся во влиянии на режим дозирования, а суб МПК эффект линкозамидов Ч в уве личении хемотаксического индекса микро организмов посредством подавления син теза факторов вирулентности (токсинов, гликокаликса, факторов адгезии, протеи нов А и М, противодействующих опсониза ции и активации комплемента). Суб МПК эффект клиндамицина прояв ляется как в отношении чувствительных микроорганизмов, так и природно устой чивых грамотрицательных бактерий, на пример, P. aeruginosa, K. pneumoniae. Фармакодинамический эффект линкоза мидов описывается как зависимый от вре мени поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 40Ч50% временного интервала между последова тельным приемом доз. Этот эффект также зависит от суб МПК эффекта и от положи тельного влияния на иммунную систему.
Peptostreptococcus spp. < sobacterium spp. Устойчивость бактероидов к ЛС невелика и составляет не более 5%. Устойчивость к линкозамидам определя ется тремя механизмами, характерными также для макролидов. В России преобла Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Результатом взаимодействия линкоза мидов с фагоцитами является активация хемотаксиса, фагоцитоза и киллинга.
Фармакокинетика Для линкозамидов характерно быстрое вса сывание в ЖКТ. Прием пищи значительно уменьшает всасывание линкомицина (с 30 до 5%), однако не влияет на биодоступность клиндамицина. Более короткий по сравнению с линкомицином период полувыведения клин дамицина требует более частого его примене ния. Тем не менее режимы дозирования по 600 мг 3 р/сут и 450 мг 4 р/сут являются би оэквивалентными и, следовательно, за счет повышения разовой дозы ЛС возможно со кращение кратности его применения. Линкозамиды характеризуются высо ким сродством к тканям и клеткам. По сте пени тканевого накопления линкомицин заметно уступает клиндамицину. Высокие концентрации последнего определяются в легких, слизистой бронхов, плевре, печени, трофических язвах, стекловидном теле и червеобразном отростке, а также в жидких средах (слюна, периодонтальный секрет, плевральная и синовиальная жидкости, секрет придаточных пазух, среднего уха и брюшины, полости абсцессов). Кроме того, в желчи наблюдается высо кая концентрация клиндамицина, в 2Ч10 раз превосходящая сывороточную. Накоп ление линкозамидов в костной ткани не столь интенсивное и составляет 60Ч80% от их сывороточной концентрации. С другой стороны, соотношение костная/сывороточ ная концентрация для клиндамицина фос фата превышает единицу, что связано с выраженной связывающей способностью гидроксиаппатита. В ткани интактного мозга линкозамиды практически не проникают. Для создания терапевтических концентраций в СМЖ необходимо интратекальное введение 1Ч2 мг клиндамицина (Ср 6 мг/л). При приеме внутрь 300 мг концентрация ЛС в жидкос ти желудочков мозга достигает 0,14Ч0,46 мг/л, что соответствует сывороточной, но при этом наблюдается более длительный период полувыведения.
Благоприятные фармакокинетические характеристики обеспечивают линкозами дам преимущества при серьезных интра абдоминальных, легочных и кожных ин фекциях. Высокий коэффициент проникновения в клетки (внутриклеточная/сывороточная концентрация) наблюдается в полиморф ноядерных лейкоцитах (1,8 и 11,1 для лин комицина и клиндамицина фосфата1 соот ветственно), альвеолярных макрофагах (2,9 и 23,5;
у курильщиков Ч 3,2 и 47,9). Важной особенностью накопления лин козамидов в фагоцитирующих клетках яв ляется устойчивое равновесие между вне и внутриклеточной концентрациями. На практике это означает, что обратный эф флюкс ЛС увеличивается при снижении его концентрации вне клетки. При этом ос таточная концентрация клиндамицина до статочна для подавления роста чувстви тельных возбудителей. Метаболизм линкозамидов осуществля ется в печени. После исходно высокой ско рости гидролиза активность ферментов падает, что связано с накоплением неорга нического фосфата (для клиндамицина). В результате через 4 ч в неизмененном виде остается 50% клиндамицина фосфата. По добный механизм ингибирования предотв ращает быстрый гидролиз ЛС в гное, где содержание фермента, высвобождаемого нейтрофилами, велико. Некоторые метабо литы линкозамидов (основание и диме тил клиндамицин) обладают антимикроб ной активностью. Почечная экскреция клиндамицина со ставляет 5Ч20% в зависимости от способа применения. Менее 10% клиндамицина фосфата и 13% пальмитата (гидрохлорида) выделяется в неизмененном виде. Биоак тивность ЛС в моче сохраняется в течение четырех суток после приема последней до зы, что отражает медленное выделение из тканей. В фекалиях определяется менее 5% принятой внутрь дозы. При перораль ном применении линкомицина в моче опре деляется 3Ч13%. После внутривенного Клиндамицин гидрохлорид в фагоцитах не на капливается РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 17. Фармакокинетика линкозамидов ЛС Лекарст венная форма, доза (мг) Cmax, мг/л Тmax, ч T1/2, ч F, % СВ, % Vd, л/кг ВМ, % ВЖ, % AUC, мгч/л Линко мицин капсулы 500 Раствор в/м 600 Раствор в/в 600 Раствор в/в 2Ч7 8Ч18 18Ч22 8Ч 2Ч4 0,5Ч 4Ч6 4Ч6 3,5Ч 5Ч 70Ч 3Ч13* 10Ч47* 13Ч 72* 13Ч 72* 80Ч96* 30Ч40* Клинда мицин фосфат 300 в/в 300 в/м 11 мг/кг 100 мг крем инт раваги нально пальми тат гидро хлорид гидро хлорид 300 внутрь 300 внутрь 600 внутрь 8,8Ч15 0,18 4,6Ч6 40 0,016 8Ч24 2,5Ч4 2,58 2,96 6,3 2,1 3,6 1,5Ч2,6 2Ч 80Ч94 0,66Ч1, 6Ч10* 90Ч94 3,6* 21,7 30, 5Ч7 мг/кг 8Ч 1,4Ч4,2 3, 90 90 75 17,4 18,9 13, 3,6Ч4,8 0,65Ч2 2Ч3,2 3,4 0,85 2, * В неизмененном виде введения, в первые 4 ч с мочой выводится до 60% ЛС, с фекалиями Ч около 40;
5Ч15% выделяется в виде метаболитов с желчью. Фармакокинетические параметры лин козамидов представлены в таблице 17.
Место в антимикробной терапии Показания Стафилококковые инфекции костей и суставов. Деструктивная и аспирационная пнев мония. Эмпиема плевры. Гинекологические инфекции. Интраабдоминальные инфекции. Инфекции кожи и мягких тканей. Рецидивирующие: Ч тонзиллофарингит;
Ч средний отит;
Ч синусит. Токсоплазмоз. Тропическая малярия. Клиническое значение линкозамидов оп ределяется их активностью при инфекци ях, вызванных: смешанной анаэробно аэробной флорой;
стафилококками, в том числе некоторы ми штаммами MRSA;
анаэробами, продуцирующими бета лактамазы. Высокие концентрации в очагах воспале ния и деструкции делают линкозамиды од ним из оптимальных средств лечения хро нических рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей, некротизи рующей (деструктивной) пневмонии, ле гочного абсцесса и эмпиемы плевры, ин фекций органов малого таза и брюшной по Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций лости, костей и суставов, кожи и мягких тканей. Клиндамицин с успехом применяют при терапии стафилококковых инфекций, включая вызванные метициллиноустойчи выми штаммами, особенно инфекций костей и суставов. Линкозамиды также использу ются как альтернатива пенициллинам или другим бета лактамам при их непереноси мости. Однако применение линкозамидов при инфекциях дыхательных путей может оказаться неэффективным в связи с рас пространенностью H. influenzae и M. pneu moniae, устойчивых к действию этих ЛС. Имеются сообщения об эффективности линкозамидов в лечении дифтерии и сана ции носителей C. diphtheriae. Линкозамиды применяют для профилак тики и лечения анаэробной инфекции, прежде всего, вызванной B. fragilis: интра абдоминального сепсиса, инфекций уроге нитального тракта у женщин, включая бак териальные вагинозы. Их также использу ют при аспирационных абсцессах легких. В тех случаях, когда характер и локализация инфекции предполагают высокую вероят ность грамотрицательной флоры (хрониче ский средний отит, абдоминальный сепсис, проникающие ранения в брюшную по лость), линкозамиды следует комбиниро вать с азтреонамом или аминогликозидами. В связи с высокой биодоступностью клиндамицин можно использовать при тя желых инфекциях в режиме ступенчатой терапии. Особенности фармакодинамики клиндамицина определяют специальные показания к его применению, в комбина ции с другими ЛС: токсоплазменный энцефалит (T. gondii) у больных СПИДом Ч пириметамином;
инфекции, вызванные P. carinii, Ч при махином;
малярия, вызванная хлорохинустойчивы ми штаммами P. falciparum, Ч хинином.
ной полости, орофарингеальной зоны, пи щевода, сопровождающихся высоким ри ском развития анаэробно аэробной инфек ции средостения.
Противопоказания и предостережения Противопоказания Абсолютные: гиперчувствительность немедленного типа.
Относительные: неспецифический язвенный колит;
болезнь Крона;
энтероколит при применении антибиотиков.
Предостережения Линкозамиды не рекомендуют применять при нейроинфекциях.
Особенности применения Беременность и кормление грудью Линкозамиды могут применяться в периоды беременности и грудного вскармливания.
Педиатрия Разрешено применение у детей, в том чис ле недоношенных.
Гериатрия Наблюдаемое с возрастом умеренное сни жение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции ре жима введения линкозамидов.
Нарушение функций печени и почек Коррекция доз линкозамидов при наруше нии функции печени не требуется. Выра женная печеночная недостаточность ведет к двукратному увеличению показателя Т1/2 ЛС в крови. Удлинение элиминации также наблюдается при почечной недостаточнос ти. Однако коррекция доз в связи с широ ким терапевтическим индексом линкозами дов необходима только в случае тяжелой инфекции при применении максимальных Профилактика инфекций Линкозамиды применяют для предопера ционной профилактики в абдоминальной хирургии. Можно также рассматривать возможность их профилактического ис пользования при ранениях органов брюш РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ доз. Гемодиализ не оказывает влияния на фармакокинетику ЛС.
Взаимодействия Нежелательные сочетания:
макролиды, хлорамфеникол;
ЛС для ингаляционного наркоза, миоре лаксанты, опиоидные анальгетики;
каолин и аттапульгит, входящие в состав противодиарейных ЛС. При сочетанном применении с макроли дами и хлорамфениколом возможна конку ренция за связь с белками плазмы и ослаб ление эффектов линкозамидов. Подобная комбинация нерациональна и с точки зре ния идентичного механизма действия ЛС. Линкозамиды могут оказать влияние на метаболизм миорелаксантов, опиоидов и ЛС для ингаляционного наркоза, усиливая их действие, повышая риск нервно мы шечной блокады и остановки дыхания. Противодиарейные ЛС, содержащие ка олин и аттапульгит, существенно снижают биодоступность линкозамидов, поэтому интервал между их введением должен со ставлять не менее 4 ч. Линкозамиды проявляют синергидный эффект при назначении в комбинации с: цефтазидимом Ч в отношении различ ных аэробов и анаэробов;
примахином Ч в отношении P. carinii;
хлорохином Ч в отношении P. falci parum;
пириметамином Ч в отношении T. gondii. Показан аддитивный эффект комбинации клиндамицина с кетолидами при экспери ментальном токсоплазменном энцефалите, причем эффективность клиндамицина зави сит от степени обсемененности возбудителем. Комбинированное применение линкоза мидов возможно с: азтреонамом;
бензилпенициллином1;
аминогликозидами;
антисинегнойными цефалоспоринами;
рифампицином;
фторхинолонами;
телитромицином (T. gondii);
пириметамином;
примахином;
хлорохином. Комбинацию с бета лактамами, рифам пицином и аминогликозидами можно при менять при эмпирической терапии некроти зирующей (деструктивной) пневмонии, ле гочного абсцесса, интраабдоминальной и ги некологической инфекции. Однако in vitro аминогликозиды снижают бактерицидный эффект клиндамицина в отношении энтеро бактерий, S. aureus и S. mutans. Напротив, наблюдается синергизм в отношении зеле нящих стрептококков, а спустя 24Ч48 ч ин кубации и в отношении S. aureus. При назначении комбинации линкозами дов с аминогликозидами возможно развитие энтерококковой и клостридиальной супе ринфекции. Линкозамиды проявляют сине ргизм с цефтазидимом в отношении различ ных аэробов и анаэробов, примахином Ч P. carinii, хлорохином Ч P. falciparum, пи риметамином Ч T. gondii. Показан аддитив ный эффект комбинации кетолидов с клин дамицином при экспериментальном токсоп лазменном энцефалите, причем эффектив ность последнего зависела от степени обсемененности возбудителем.
Побочные эффекты Линкозамиды характеризуются хоро шей переносимостью. Наиболее частым по бочным эффектом является диарея (до 30% при применении клиндамицина и око ло 10% линкомицина). Она чаще развива ется у женщин и лиц старше 60 лет и не всегда связана с изменением биоценоза ки шечника. В 40% случаев диарея прекраща ется спонтанно без отмены ЛС. С другой стороны, она может сохраняться в течение некоторого времени (обычно 1Ч2 недели) после окончания терапии. В редких случа ях (1Ч2%) отмечается развитие псевдо мембранозного колита, вызванного C. difi cille и характеризующегося тяжелым, иногда фатальным течением.
При подозрении на анаэробную инфекцию, вы званную устойчивыми к линкомицину штам мами. Тем не менее в этом случае показано применение альтернативных ЛС.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Риск развития желудочно кишечных ос ложнений выше у лиц, имеющих в анамне зе указания на: язвенный колит;
болезнь Крона;
антибиотикоассоциированный колит. При интравагинальном введении час тыми осложнениями являются цервицит, вагинит, вульвовагинит (35% Ч у бере менных и 16% Ч у небеременных жен щин). При быстром внутривенном введении высоких доз линкомицина может наблю даться падение артериального давления, сопровождающееся тошнотой, рвотой, аритмией и остановкой сердца. Подобное действие ЛС связывают с его структурным сходством с хинином. Линкомицин может вызывать транзи торную нейромышечную блокаду и угнете ние дыхания во время анестезии.
Литература 1. Антибактериальная терапия. Прак тическое руководство. Под ред. Страчун ского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: Фармединфо;
2002. 2. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макро лиды в современной клинической прак тике. Смоленск: Русич;
1998. 3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современ ная антимикробная химиотерапия. Ру ководство для врачей Ч М.: Боргес;
2002. 4. Amsden G.W. Pneumococcal macrolide re sistance ? myth or reality? J Antimicrob Chemother 1999;
44:1Ч6. 5. Asaka M., Satoh K., Sugano K., Sugiyama T., Takahashi S., Fukuda Y., Ota H., Mu rakami K., Kimura K., Shimoyama T. Guidelines in the management of Helico bacter pylori infection in Japan. Helico bacter 2001;
6:177Ч86. 6. Сharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997;
53:349Ч57. 7. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., So rensen H.T. A case control teratological study of sppiramycin, roxithromycin, ole andomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;
79(3):234Ч7. 8. Ferwerda A., Moll H.A., Hop W.C.J., Kou wenberg J.M., Tjon Pian Gi C.V., Robben S.G.F., de Groot R. Efficacy, safety and tol erability of 3 day azithromycin versus 10 day Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;
2000. 9. Garau J., Lonks J.R., Gomez L. et al. Fail ure of macrolide therapy in patients with bacterremia due to macrolide resistant Streptococcus pneumoniae [
Abstract
7.09]. In: Program and abstracts of the 5th Inter national Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins, and Ketolides (Barcelona, Spain). 1998. 10. Labro M.T., Abdelghaffar H. Immunomod ulation by macrolide antibiotics. J Chem other 2002;
13:3Ч8. 11. Langtry H.D., Brogden R.N. Clarithromy cin. A review of its efficacy in the treat ment of respiratory tract infections in im munocompetent patients. Drugs 1997;
53:973Ч04.
Нежелательные реакции, требующие внимания и отмены ЛС:
аллергические реакции: анафилаксия и отек Квинке (крайне редко);
псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile (1Ч2%);
цервицит, вагинит, вульвовагинит кан дидоз;
токсический эпидермальный некроли зис;
длительная нейромышечная блокада при передозировке (2,4 г в/в).
Нежелательные реакции, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются длительное время:
аллергические реакции (до 10% Ч кра пивница, зуд кожи, лекарственная лихо радка, эозинофилия периферической крови);
тошнота, рвота, боль и неприятные ощу щения в животе, диарея Ч 10Ч30%;
боль в месте введения раствора, тром бофлебит;
головокружение, головная боль;
гранулоцитопения, тромбоцитопения;
повышение уровня щелочной фосфата зы и трансаминаз.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 12. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical im plications. CID 2002;
34: 482Ч92. 13. Lynch J.P. III, Martinez F.J. Clinical rele vance of macrolide resistant Streptococcus pneumoniae for community acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2002;
34(Suppl 1): 27Ч46. 14. Matsumoto K. New approaches to Pseu domonas aeruginosa lower respiratory tract infections. Verh K Acad Geneeskd Belg 1995;
57(2): 109Ч22. 15. Miyashita N., Fukano H., Niki Y., Matsu shima T. In vitro activity of telithromycin, a new ketolide, against Chlamydia pneu moniae. J Antimicrob Chemother 2001;
48: 403Ч5. 16. Periti P., Mazzei T. Clarithromycin: phar macokinetic and pharmacodinamic inter relationships and dosage regimen. J Chem other 1999;
11:11Ч27. 17. Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Hand book of antibiotics. 3rd ed. antibiotics against Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia ce pacia, Stenotrophomonas maltophilia, and Alcaligenes xylosoxidans isolated from pa tients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 2002;
46(4): 1105Ч7. 18. Retsema J., Fu W. Macrolides: structures 19.
20.
21.
22.
23.
24.
and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001;
18 (Suppl 1): 3Ч10. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001;
18: 71Ч76. Saiman L., Chen Y., Gabriel P.S., Knirsch C. Synergistic activities of macrolide anti biotics against Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, and Alcaligenes xylosoxidans isolated from patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother 2002;
46(4):1105Ч1107. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001;
18 (Sup pl): S17Ч23. Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1995;
13(2): 105?22. Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Ver caigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Kar lovsky J.A. Review of macrolides and ke tolides. Focus on respiratory tract infec tions. Drugs 2001;
61: 443Ч98. Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Ver caigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs 2002;
62: 1771Ч804.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Гликопептиды Указатель описаний ЛС Ванкомицин Эдицин Тейкопланин 737 957 К гликопептидам относятся природные антибиотики ванкомицин и тейкопланин, обладающие активно стью в отношении грамположительных микроорганиз мов, в том числе устойчивых к антимикробным ЛС других классов. В настоящее время гликопептиды являются базовыми ЛС при лечении госпитальных инфекций, вызванных мультирезистентными стафилококками и энтерококками.
Антимикробная активность Гликопептиды проявляют активность только против аэробных и анаэробных грамположительных бактерий (табл. 18).
Таблица 18. Антимикробная активность in vitro (МПК90, мг/л) ванкомицина и тейкопланина в отношении грамположительных бактерий Микроорганизмы Ванкомицин Тейкопланин S. aureus MS S. aureus MR Staphylococcus spp. CN MS Staphylococcus spp. CN MR S. viridans S. pyogenes S. pneumoniae S. agalactiae E. faecalis E. faecium L. monocytogenes Peptostreptococcus spp. C. jeikeium C. perfringens C. difficile Propionibacterium spp.
2 2 4 4 1 1 0,5 0,5 4 4 0,5 4 1 0,5 0,5 0, 0,5 0,5 2 4 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5 1 0,25 0,5 1 0,5 0,25 0, MS Ч метициллинчувствительные штаммы MR Ч метициллинрезистентные штаммы CN Ч коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis, S. haemolyti cus, S. saprophyticus) Критерии чувствительности к ванкомицину (МПК):
стафилококки и энтерококки: Ч чувствительные Ч 4 мг/л;
Ч умеренно чувствительные Ч 8Ч16 мг/л;
Ч устойчивые Ч 32 мг/л;
стрептококки и пневмококки: чувствительные Ч 1 мг/л.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Критерии чувствительности к тейкопланину (МПК):
стафилококки и энтерококки: Ч чувствительные Ч 8 мг/л;
Ч умеренно чувствительные Ч 16 мг/л;
Ч устойчивые Ч 32 мг/л;
стрептококки и пневмококки (МПК): Ч чувствительные Ч 8 мг/л.
Механизм действия Гликопептиды нарушают: второй этап синтеза клеточной стенки бактерий, блокируя образование пепти догликана (гликопептиды и бета лакта мы воздействуют на разные этапы син теза пептидогликана);
структуру и функцию цитоплазматиче ской мембраны;
синтез РНК на уровне рибосом. На энтерококки, коагулазонегативные стафилококки, некоторые стрептококки группы viridans гликопептиды воздейст вуют бактериостатически, на другие мик роорганизмы оказывают бактерицидное действие. Гликопептиды обладают незна чительным постантибиотическим эффек том. Вторичная резистентность микроорга низмов к гликопептидам развивается сверхмедленно (более 30 сут). Перекрест ная резистентность между этими ЛС и другими антибиотиками отсутствует.
ками плазмы и скорости элиминации. Тей копланин почти полностью (на 90Ч97%) связывается с белками плазмы, в то время как ванкомицин в среднем на 55%. Период полувыведения ванкомицина составляет 6Ч8 ч, тейкопланина Ч от 40 до 120 ч, в за висимости от метода его определения, в связи с чем кратность введения ванкоми цина составляет 3Ч4 р/сут, а тейкоплани на Ч 1 р/сут. ЛС проникают в ингибирую щей концентрации в плевральную, пери кардиальную, асцитическую, синовиаль ную жидкости, в мочу, в ткани ушка предсердия, но с трудом диффундируют (особенно тейкопланин) через нормальные мозговые оболочки в СМЖ (когда оболочки воспалены, проникновение ЛС в ликвор все же происходит). ЛС не удаляются при гемодиализе. Гликопептиды мало метаболизируют в организме, выводятся почками.
Место в антимикробной терапии Показания Фармакокинетика Ванкомицин и тейкопланин практически не всасываются при приеме внутрь (табл. 19). Биодоступность тейкопланина при в/м введении составляет около 90%. Наиболь шие различия в фармакокинетике двух ЛС наблюдаются в степени связывания с бел Инфекции любой локализации, вызванные: Ч метициллинорезистентными стафи лококками;
Ч метициллиночувствительными ста филококками (при аллергии к пени циллинам и цефалоспоринам);
Ч штаммами E. faecium;
Ч штаммами E. faecalis, устойчивыми к ампициллину;
Ч штаммами S. viridans или S. bovis (при аллергии к бета лактамам), E. faecalis Ч в комбинации с гента мицином (инфекционный эндокар дит);
Ч пенициллинорезистентными пневмо кокками (менингит).
Таблица 19. Фармакокинетические параметры гликопептидов ЛС Доза Cmaх, мг/л Т1/2 в крови, ч СВ, % Vd, л/кг ВМ, % Метаболизм, % Ванкомицин Тейкопланин 1г 0,4 г 25Ч40 12*, 50** 6Ч8 40Ч 55 0,5Ч0,8 40Ч 90Ч100 <1 < * После в/м введения 6 мг/кг;
** После в/в введения 6 мг/кг.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Заболевания инфицированных шунтов, катетеров, клапанов и т.п. (эмпирическая терапия): Ч инфекционный эндокардит трикус пидального клапана или после проте зирования (в сочетании с гентамици ном);
Ч катетер ассоциированный сепсис;
Ч посттравматический или послеопера ционный гнойный менингит (в сочета нии с цефалоспоринами III поколе ния);
Ч перитонит при перитонеальном ди ализе. Псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile, и стафилококковый энтеро колит. В этом случае гликопептиды при меняют внутрь. Тейкопланин и ванкомицин зарегистри рованы в России, но наиболее хорошо изу ченным и широко применяемым является последний. Ванкомицин используется только в ви де медленной в/в инфузии (60 минут и бо лее). Быстрое введение ЛС может сопро вождаться развитием реакции гиперчув ствительности, проявляющейся в покрас нении лица и верхнего плечевого пояса, кожном зуде, болями за грудиной и тахи кардией.
Нарушение функции почек Риск нефротоксического действия более выражен: при хронических заболеваниях почек;
гиповолемии;
застойной сердечной недостаточности;
длительном применении ЛС;
у пациентов пожилого возраста. Риск нефротоксичности также возможен при сочетании с: аминогликозидами;
амфотерицином В;
полимиксином;
циклоспорином;
этакриновой кислотой;
фуросемидом. При назначении гликопептидов следует рассчитывать режим дозирования с учетом клиренса креатинина, в процессе лечения Ч мониторировать диурез, концентрации креатинина в крови, по возможности, сы вороточные концентрации ЛС.
Нарушение слуха и вестибулярные расстройства Риск повышен у пациентов пожилого воз раста, при хронической почечной недоста точности, сочетанном назначении с ами ногликозидами, этакриновой кислотой. При длительном применении гликопепти дов (более 10 дней) необходим периодиче ский контроль слуха и вестибулярных на рушений. У детей младшего возраста эти осложнения развиваются реже, чем у де тей старшего возраста и взрослых.
Противопоказания Гиперчувствительность ванная).
(документиро Гериатрия Особенности применения Беременность, период кормления грудью Гликопептиды не обладают эмбриотокси ческим или тератогенным действием, од нако риск токсического действия ЛС на плод или новорожденного исключить нель зя, т.к. эти антибиотики проходят через плаценту. Поэтому следует назначать гли копептиды беременным или кормящим женщинам только по жизненным показа ниям.
У пациентов пожилого возраста может по требоваться снижение дозировки глико пептидов из за риска развития побочных эффектов.
Синдром Украсной шеиФ Возникает покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за гру диной и тахикардия, иногда Ч гипотензия, что связано с высвобождением гистамина из тучных клеток. Возникает при быстром введении глико пептидов и/или при их совместном приме нении с местными анестетиками.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С целью профилактики возможно пред варительное введение Н1 гистаминоблока торов.
Аллергические реакции: сыпь, крапив ница, лихорадка, анафилактический шок (редко).
Взаимодействия Нежелательные сочетания Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или долго продолжаются Амфотерицин В. Дигоксин. Местные анестетики. Полимиксин В. Этакриновая кислота. При одновременном применении ванко мицина и местных анестетиков увеличива ется риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции. Глико пептиды могут снизить выраженность клинического эффекта дигоксина.
ЦНС: головокружение, головная боль. ЖКТ: тошнота, рвота, диарея. Изменения лабораторных показателей: лейкопения, эозинофилия, тромбоцито пения, повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы.
Рекомендации по безопасному применению гликопептидов Комбинации гликопептидов Гликопептиды хорошо сочетаются по про тивоинфекционному действию при одно временном введении с рифампицином или аминогликозидами. Однако их опасно вво дить вместе в ото и нефротоксичными ЛС (аминогликозидами, амфотерицином В, по лимиксинами и т.п.), т.к. последние сами по себе вызывают названные осложнения. Степень бактерицидного действия в от ношении стрептококков и энтерококков существенно увеличивается при комби нации с гентамицином или стрептомици ном.
Расчет режима дозирования у каждого пациента с учетом клиренса эндогенного креатинина. Внутривенная инфузия ванкомицина в течение не менее 1 ч. Коррекция гиповолемии, сердечной не достаточности. Регулярный контроль функции почек (диурез, креатинин), слуха и вестибу лярной функции. Исключение комбинированного назначе ния с лекарствами, усиливающими ток сические эффекты гликопептидов. По возможности контроль сывороточ ных концентраций в процессе примене ния.
Побочные эффекты Побочные эффекты, требующие особого внимания Литература 1. Антибактериальная терапия. Прак тическое руководство. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: Р - "Фармединфо", 2000;
с. 52Ч54. 2. Parenti F, Schito GC, Courvalin P. Teico planin. Chemistry and microbiology. J Chemotherapy 2000;
12 (Suppl 5): 5Ч14. 3. Hiramatsu K, Hanaki H. Glycopeptide re sistance in staphylococci. Curr Opin Infect Dis 1998;
11:653Ч658. 4. Harding I, Sorgel F. Comparative pharma cokinetics of teicoplanin and vancomycin. J Chemotherapy 2000;
12 (Suppl 5):15Ч20.
Снижение функции почек: анурия, повы шение мочевины и креатинина в крови. Нарушение слуха и вестибулярные рас стройства: обратимое снижение слуха (реже Ч необратимая глухота), наруше ния координации. Реакции при в/в введении: покраснение лица и верхней части туловища, кожный зуд, боль за грудиной и тахикардия, иногда гипотензия;
боль и флебиты в месте введения.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Оксазолидиноны Указатель описаний ЛС Линезолид Зивокс Эперезолид* AZD256* 805 Оксазолидиноны Ч новый класс синтетических антимикробных ЛС, проявляющих активность в отношении грамположительных микроорганиз мов. В настоящее время в нашей стране и за рубе жом зарегистрирован только один из этих препа ратов Ч линезолид, подробное описание которого приведено в Разделе III. Он стал первым в мире ан тибиотиком, зарегистрированным специально для лечения инфекций, вызванных метициллиноре зистентным S. aureus (MRSA), и вторым (после хи нупристин/далфопристина*) Ч для лечения ин фекций, вызванных ванкомицинорезистентными энтерококками (VRE).
Антимикробная активность Линезолид проявляет высокую активность в отноше нии преимущественно грамположительных микроор ганизмов Ч стафилококков, энтерококков, пневмокок ков, различных стрептококков (групп А, В, С, а также viridans), анаэробных кокков, клостридий и некоторых других микробов. Грамотрицательные аэробные мик роорганизмы природно устойчивы к линезолиду, за исключением M. catarrhalis, H. influenzae, B. pertussis, N. gonorrhoeae, Legionella spp., в отношении которых отмечается умеренная активность этого ЛС (МПК90 от 4 мг/л и выше). Критерии чувствительности грамположительных бактерий к линезолиду (МПК): энтерококки Ч чувствительные, промежуточные и устойчивые (соответственно 2, 4 и 8 мг/л);
стафилококки Ч чувствительные ( 4 мг/л);
пневмококки Ч чувствительные ( 2 мг/л);
золотистый и коагулазонегативные стафилококки Ч чувствительные (1Ч2 мг/л). Антимикробная активность линезолида представле на в таблице 20. Практически важно, что линезолид сохраняет ак тивность в отношении метициллинорезистентных ста филококков, причем МПК не различаются в отноше нии чувствительных и резистентных к метициллину штаммов. В отношении S. aureus и коагулазонегатив ных стафилококков линезолид проявляет бактериос татическое действие. Линезолид оказывает выраженное бактерицидное дей ствие в отношении S. pneumoniae, причем штаммов как чувствительных, так и устойчивых к пенициллину или эритромицину. В настоящее время не выделены штам мы S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 20. Антимикробная активность линезолида in vitro (мг/л) Микроорганизмы МПК50 МПК Грамположительные аэробные E. faecalis VR E. faecalis VS E. faecium VR Ч VanA E. faecium VR Ч VanB E. faecium VS E. gallinarum Enterococcus spp. S. aureus MR S. aureus MS S. epidermidis MR S. epidermidis MS S. haemolyticus MR S. haemolyticus MS S. pneumoniae ER S. pneumoniae PR S. pneumoniae PS S. pyogenes S. pyogenes ER Staphylococci CN Streptococcus spp. C. difficile C. perfringens Clostridium spp. P. acnes Peptostreptococcus spp. B. fragilis F. nucleatum Fusobacterium spp. Prevotella spp. 2 1 2 2 2 0,5 0,5 2 2 1 1 1 1 0,5 0,5 0,5 1 1 1 1 1 2 1 0,25 1 4 0,5 0,5 2 4 2 2 4 2 1 1 2 2 2 1 1 1 1 1 1 2 2 1 2 2 2 2 0,5 Грамположительные анаэробные нину, причем ЛС проявляет активность при различных фенотипах устойчивости к гликопептидам (Van A и Van B). В отноше нии энтерококков линезолид действует бактериостатически. Линезолид обладает сходной с ванкоми цином активностью в отношении грампо ложительных анаэробов Ч C. perfringens, C. difficile и пептострептококков. В отли чие от ванкомицина, линезолид действует также на грамотрицательные анаэробные бактерии, в частности B. fragilis, Fusobac terim spp., Prevotella spp. В отношении ана эробных бактерий линезолид проявляет бактерицидный эффект. Линезолид высокоактивен в отношении Bacillus spp. (МПК 0,5Ч1 мг/л), Corynebac terium spp. (МПК 0,25Ч0,5 мг/л), L. mono cytogenes (МПК 0,5Ч2 мг/л), M. tuberculo sis (МПК 0,5Ч2 мг/л) и умеренную в отно шении Nocardia spp. (МПК50 2Ч4 мг/л). Линезолид проявляет слабый постанти биотический эффект (ПАЭ) in vitro. При концентрациях, равных 1 МПК и 4 МПК, ПАЭ линезолида в отношении MRSA, MSSA и ванкомицинорезистентного E. fae cium составляет 0,5, 0,3, 0,8 и 0,6, 1,1, 1,4 ч соответственно. Более длительный ПАЭ линезолида отмечен in vivo: при дозе 20 и 80 мг/кг он составил 3,6 и 3,8 ч в отноше нии пенициллиночувствительных S. pneu moniae и 3,9 и 3,7 ч в отношении MSSA.
Грамотрицательные анаэробные 4 0,5 4 Механизм действия Механизм действия оксазолидинонов свя зан с ингибированием синтеза белка в ри босомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, они действуют на ранних этапах трансляции (необратимое связыва ние с 30S и 50S субъединицей рибосом), в результате чего нарушается процесс обра зования 70S комплекса и формирование пептидной цепи. В результате уникального механизма действия не отмечается пере крестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, дей ствующим на рибосомы (макролиды, лин козамиды, стрептограмины, аминоглико зиды, тетрациклины и хлорамфеникол).
линезолиду. Линезолид также проявляет активность в отношении штаммов пневмо кокка, устойчивых к цефтриаксону, клин дамицину, тетрациклину, хлорамфениколу. Линезолид проявляет стабильную ак тивность в отношении E. faecalis, E. fae cium и других энтерококков со значениями МПК90 от 1 до 4 мг/л. Важным свойством линезолида является сохранение актив ности в отношении штаммов энтерококков, резистентных к ванкомицину и тейкопла Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Резистентность к линезолиду in vitro развивается крайне медленно. Спонтанные мутации S. aureus и развитие резистент ности не отмечены при экспозиции линезо лида в концентрациях 2, 4 и 8 МПК. Часто та спонтанных мутаций метициллинорезис тентных и метициллиночувствительных S. aureus (MRSA и MSSA) и S. epidermidis составила <1 х 10 9. Очень низкая устойчивость клиниче ских штаммов грамположительных микро организмов к линезолиду отмечена в раз личных многоцентровых исследованиях. В международном исследовании SENTRY (2000 г.) не отмечено резистентных к ли незолиду штаммов энтерококков, в то время как к ампициллину и ванкомицину устойчивость проявили соответственно 24 и 17% штаммов. В многоцентровом иссле довании в Европе (2001 г.) также не выде лено резистентных к линезолиду штам мов стафилококков, пневмококков и энте рококков;
90% штаммов стрептококков подавлялись линезолидом в концентраци ях 0,25Ч1 мг/л, а стафилококков и энте рококков Ч 1Ч2 мг/л. При исследовании 9000 свежевыделенных штаммов грампо ложительных бактерий линезолид ока зался наиболее активным (чувствительны 99,7% штаммов) по сравнению с ванкоми цином, левофлоксацином и моксифлокса цином. Однако, начиная с 2001 г. стали появ ляться регулярные сообщения о выделе нии устойчивых к линезолиду штаммов грамположительных бактерий, прежде всего среди E. faecium, хотя их частота су щественно меньше, чем для ванкомицина или тейкопланина. Фармакокинетику, показания, противо показания, предостережения, особенности применения у разных категорий пациен тов, лекарственные взаимодействия и по бочные эффекты см. в Разделе III.
и мягких тканей, вызванные чувстви тельными к линезолиду возбудителями (в основном S. aureus). Инфекции, вызванные метициллиноре зистентными стафилококками. Инфекции, вызванные E. faecium (в т. ч. устойчивым к ванкомицину). Опасные для жизни инфекции, вызван ные устойчивыми к ампициллину штам мами E. faecalis. Катетер ассоциированный сепсис. Эффективность линезолида в контр олируемых исследованиях установлена при инфекциях различной локализации (пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интрааб доминальные, эндокардит, сепсис), вы званных грамположительными микроор ганизмами. Основная область применения линезо лида Ч инфекции, вызванные мультире зистентными грамположительными бак териями, прежде всего, стафилококками и энтерококками. В сравнительных иссле дованиях отмечена одинаковая клиниче ская эффективность линезолида и ван комицина, но переносимость первого Ч лучше. Линезолид оказывает слабое действие на грамотрицательные бактерии, поэтому при их наличии к лечению следует присоеди нить цефалоспорины IIIЧIV поколения или фторхинолоны. Литература 1. Яковлев С.В. Линезолид Ч первый препа рат нового класса антимикробных средств оксазолидинонов: перспективы лечения грамположительных инфекций. Инфекции и антимикробная терапия 2001;
3 (6): 169Ч74. 2. Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs 2000;
59 (4): 815Ч27. 3. Diekema DJ, Jones RN. Oxazolidinones. A review. Drugs 2000;
49 (1): 7Ч16. 4. Norrby R. Linezolid Ч a review of the first oxazolidinone. Exp Opin Pharmacother 2001;
2 (2): 293Ч302.
Место в антимикробной терапии Показания Пневмония (внебольничная или госпи тальная), осложненные инфекции кожи РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Тетрациклины Указатель описаний ЛС Диметилхлортетрациклин Доксициклин Метациклин* Миноциклин** Окситетрациклин Тетрациклин Тетрациклины Ч большая группа природных и полусинтетических антибиотиков, близких по хи мической структуре и биологическим свойствам, основу которых составляет полифункциональное 4 членное гидронафтаценовое соединение.
Классификация тетрациклинов:
природные: диметилхлортетрациклин, окситетра циклин и тетрациклин;
полусинтетические: доксициклин.
Антимикробная активность Тетрациклины обладают широким спектром антимик робного действия, охватывающим грамположитель ные и грамотрицательные микроорганизмы, некото рые простейшие (табл. 21). Критерии чувствитель ности микробов к тетрациклинам (МПК): чувствитель ные Ч 0,25Ч1 мг/л, устойчивые Ч 2Ч3 мг/л. В результате многолетнего применения тетрацик линов у многих микроорганизмов, особенно госпи тальных штаммов (стафилококков и грамотрицатель ных бактерий), сформировалась устойчивость к дан ным ЛС. Грамположительные бактерии К тетрациклинам чувствительны: S. aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, S. pyo genes Ч группа A;
S. pneumoniae, S. viridans;
анаэробные кокки;
спорообразующие анаэробы Ч B. anthracis, C. perf ringens, C. tetani;
A. israelii;
L. monocytogenes;
другие микроорганизмы. Доксициклин характеризуется несколько более высокой антистафилококковой активностью. К его действию чувствительны некоторые устойчивые к природным тетрациклинам штаммы этих микроорга низмов.
Грамотрицательные бактерии Среди энтеробактерий чувствительны к тетрацикли нам многие штаммы: E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella, Yersinia spp., включая Y. pestis, C. jejuni, C. fetus и H. pylori. H. influenzae, H. ducreyi, M. catarrhalis, бета лакта мазообразующие штаммы N. gonorrhoeae умеренно чувствительны к тетрациклинам.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Таблица 21. Антимикробная активность тетрациклина и доксициклина Микроорганизмы Тетрациклин Доксициклин Грамположительные аэробные микроорганизмы A. israelii C. jeikeium Enterococcus spp. L. monocytogenes S. aureus (MRSA) S. aureus (MSSA) S. epidermidis S. pneumoniae S. viridans Aeromonas spp. B. cepacia Chlamydia spp. E. coli H. influenzae Klebsiella spp. Legionella spp. M. catarrhalis M. pneumoniae N. gonorrhoeae N. meningitidis P. aeruginosa S. maltophilia Salmonella spp. Shigella spp. Y. enterocolitica B. fragilis C. difficile Clostridium spp. P. melaninogenica + + + + + ++ ++ ++ + + + + + ++ ++ ++ ++ + + +++ ++ + + + + + ++ + ++ ++ + + +++ ++ + + + + + ++ + +++ +++ + ++ ++ Среди них выделяются штаммы, на ко торые терапевтические концентрации комбинации гентамицина с доксицикли ном действуют синергидно. К тетрацик линам также чувствительны другие бак тероиды Ч Prevotella spp., P. aknes, Fuso bacterium spp. Другие микроорганизмы Многие внутриклеточно расположенные возбудители (хламидии, уреаплазма) так же чувствительны к тетрациклинам. В от ношении хламидий тетрациклин превосхо дит по активности доксициклин: МПК со ставляют соответственно 0,008 и 0,01Ч0,06 мг/л. M. pneumoniae, M. hominis обычно чувствительны к тетрациклинам, однако в последние годы появились данные о выде лении штаммов M. hominis, устойчивых к этой группе антибиотиков. Значение МПК тетрациклинов для тре понем составляет 0,2 мг/л, т.е. находится в пределах терапевтических концентраций антибиотика. К тетрациклинам чувстви тельны также Leptospirae spp., B. burgdor feri. Практическое значение представляет активность тетрациклинов в отношении Rickettsia и Coxiella spp. Ч возбудителей тяжело протекающих инфекций: эпидеми ческий тиф (R. prowazekii), пятнистая ли хорадка Скалистых гор (R. rickettsii), лихо радка с клиникой тяжелой пневмонии и эндокардита у пациентов с иммунодефи цитом (C. burnetti). Тетрациклины проявляют высокую ак тивность в отношении возбудителей особо опасных инфекций (F. tularensis, Y. pestis и др.). Активность тетрациклинов в отношении M. tuberculosis низкая и не имеет клиниче ского значения. В то же время они прояв ляют активность в отношении атипичных микобактерий (M. fortuitum Ч МПК док сициклина 0,1 мг/л). При лечении нету беркулезных микобактериозов описано развитие устойчивости микобактерий к тетрациклинам. Имеются данные об активности тетра циклинов в отношении малярийного плаз модия, T. gondii, T. vaginalis, E. histolytica Грамотрицательные аэробные бактерии Анаэробные микроорганизмы Peptostreptococcus spp. + + Ч слабочувствительные;
++ Ч чувствительные;
+++ Ч высокочувствительные.
B. pseudomallei, S. maltophilia, Acineto bacter spp. чувствительны только к полу синтетическим тетрациклинам (доксицик лину);
природные ЛС на них не действуют. К доксициклину чувствительны Bar tonella (Rochalimea) spp. Для представите лей группы B. fragilis характерна гетеро генная чувствительность к тетрациклинам.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (в отношении двух последних доксициклин в силу большей липофильности и лучшего проникновения в клетку паразитов более активен, чем природные тетрациклины). В настоящее время в клиническую меди цину внедряются новые полусинтетиче ские тетрациклины, производные мино циклина Ч глицилциклины. Они активны в отношении большинства устойчивых к другим тетрациклинам штаммов грампо ложительных и грамотрицательных мик роорганизмов. Обладают высокой актив ностью в отношении MRSA, тетрацик линоустойчивых и устойчивых к бензил пенициллину штаммов Ч S. pneumoniae, энтерококков, энтеробактерий, бактеро идов и др.
Резистентность В больницах частота выделения устойчи вых стафилококков превышает 40%, при чем она сохраняется даже при снижении потребления тетрациклинов. Среди устой чивых стафилококков преобладают муль тирезистентные штаммы, устойчивые од новременно к трем и более антибиотикам. При внебольничных инфекциях процент выделения устойчивых к тетрациклинам Staphylococcus spp. обычно не превышает 8Ч10%. Процент тетрациклиноустойчивых штаммов среди S. pyogenes (группа А) со ставляет 35% и более (но снижается при уменьшении потребления антибиотиков ~ 10%), среди бета гемолитических стрепто кокков группы В Ч 60Ч75%, а среди групп C, G, F Ч 70% и более. Устойчивые к тетрациклинам пневмо кокки обнаруживаются более чем в 13% случаев. Выделены пневмококки с устой чивостью к двум (тетрациклину и хлорам фениколу, бензилпенициллину и тетра циклинам) и более антибиотикам. Распространение тетрациклиноустойчи вости коснулось и грамположительных анаэробных бактерий (C. perfringens Ч до 40%, C. tetani Ч 100%). Среди грамположительных анаэробных кокков, Propionibacterium, Bifidobacteri um, Lactobacillus spp. также выделены штаммы, устойчивые к тетрациклинам. Чувствительность Peptococcus и Pepto streptococcus к доксициклину сохраняется. Резистентность к тетрациклинам широ ко распространена среди грамотрицатель ных бактерий. Часто наблюдается множе ственная резистентность к нескольким ан тибиотикам. Она является трансферабель ной и переносится плазмидами или транспозонами. В больницах тетрациклиноустойчивые штаммы энтеробактерий обнаруживают ся среди E. сoli, Klebsiella, Enterobacter spp. с частотой 60%;
среди Proteus и Serra tia spp. Ч 90Ч97%. Частота выделения (из фекалий) штаммов E. coli с высоким уров нем устойчивости меньше в случаях лече ния доксициклином, чем тетрациклином. Устойчивость шигелл к тетрациклинам составляет до 25%. Она носит множествен ный характер и включает от двух до шести маркеров резистентности в одном штамме с возрастанием частоты обнаружения ус тойчивых штаммов S. dysenteriae, S. flexneri, S. boydii до 69%. Аналогичные по казатели характерны для сальмонелл и холерных вибрионов. Устойчивые к тетрациклинам штаммы выявлены и среди других микробных ви дов: N. meningitidis, N. gonorrhoeae и др. Частота выделения тетрациклиноустой чивых штаммов H. influenzae колеблется от 2Ч6 до 50% и более. Резистентность пе редается плазмидами и является, как пра вило, множественной. С меньшей частотой обнаруживаются тетрациклиноустойчи вые штаммы среди M. catarrhalis (устойчи вость является нетрансферабельной).
Механизм действия Тетрациклины обладают бактериостати ческим действием, подавляют синтез бел ка в бактериальной клетке на уровне 30S рибосомы.
Фармакокинетика При приеме внутрь биодоступность докси циклина выше, чем тетрациклина. Тетра циклины хорошо распределяются в тканях Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Таблица 22. Фармакокинетика тетрациклинов ЛС Доза, мг Cmax, мг/л Tmax, ч T1/2, ч F, % СВ, % Vd, мл/кг ВМ, % Доксициклин внутрь в/в Тетрациклин 200 200 500 3,0 5Ч10 3,5 1Ч3 5Ч8 70 24Ч65 2Ч3 14Ч18 93 90 50 108 60 и жидкостях организма (доксициклин, об ладающий более высокой липофильно стью, превосходит по этому показателю тетрациклин). Выделяются из организма с мочой и фекалиями. Основные фармакокинетические пара метры тетрациклинов представлены в таб лице 22.
Место в антимикробной терапии Показания Чума (неосложненная бубонная форма). Туляремия. Бруцеллез. Сибирская язва. Холера. Риккетcиозы (сыпной, возвратный тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор и др.). Коксиеллез (Q лихорадка). Хламидиозы (трахома;
цервицит, урет рит). Лептоспироз. Боррелиоз. Гинекологические инфекции (аднексит, сальпингоофорит) Ч только доксицик лин. Инфекции, передаваемые половым пу тем (сифилис, гонорея;
венерическая лимфогранулема, урогенитальный хла мидиоз и микоплазмоз). Флегмоны, абсцессы, мастит, угревая сыпь, фурункулез, трофические язвы (местно). Инфекции после укуса животных. Геликобактериоз (в схемах комплексной терапии) Ч только тетрациклин. Актиномикоз. Кишечные инфекции (обусловленные C. jejuni;
C. fetus). Диарея путешественников.
Микобактериозы (вызываемые M. avi um/intracellulare complex и M. fortui tum). Конъюнктивит, блефарит, язвы рогови цы и другие заболевания глаз (местно). Профилактика малярии. Внебольничные инфекции дыхательных путей (пневмония, бронхит) Ч только доксициклин как альтернативное ЛС (при аллергии к бета лактамам). В последние годы тетрациклины значи тельно утратили свою роль в качестве ЛС выбора в связи с распространением устой чивых возбудителей (перекрестной для всей группы), узким терапевтическим ин дексом и созданием новых антимикробных ЛС, превосходящих их по эффективности и безопасности (бета лактамы, макролиды, фторхинолоны и др.). Как ЛС выбора их используют при инфекциях, передавае мых половым путем, некоторых формах инфекций верхних и нижних дыхательных путей, неосложненных инфекциях моче выводящих путей, особо опасных инфек циях, у пациентов с гиперчувствительно стью к бета лактамам и ЛС других групп.
Противопоказания Гиперчувствительность (перекрестная). Беременность. Кормление грудью. Применение у детей (до восьми лет). Печеночно почечная недостаточность (за исключением доксициклина).
Взаимодействия Снижают всасывание тетрациклинов: одновременный прием с пищей;
катионы магния, алюминия, кальция, железа.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Тетрациклины усиливают: антикоагулянтный эффект варфарина, периферических миорелаксантов;
гипогликемическое действие противоди абетических ЛС, производных сульфо нилмочевины;
Тетрациклины ослабляют действие оральных контрацептивов. Карбамазепин, барбитураты, фенитоин усиливают метаболизм доксициклина в пе чени, снижают его концентрацию в крови. Метоксифурановые анестетики могут способствовать проявлениям нефроток сичности тетрациклинов;
При одновременном назначении с вита мином А возможно развитие синдрома псевдоопухоли мозга;
Одновременное применение тетрацикли нов с диуретиками: повышает уровень мочевины в крови;
усиливает проявления токсического дей ствия циклоспорина и др.
Побочные эффекты В большинстве случаев переносимость тетрациклинов хорошая. Развитие ослож нений, частота их возникновения и тя жесть проявлений часто зависят от: нарушения режимов применения;
величины назначаемых доз тетрацикли нов;
длительности лечения;
использования ЛС с истекшим сроком годности;
назначения больным с факторами риска.
Расстройства со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, бо ли в подложечной области, редко Ч ди арея (обусловлена прямым раздражаю щим действием тетрациклинов на сли зистую кишечника или изменениями нормальной кишечной микрофлоры, ко лонизация Proteus spp., P. aeruginosa при назначении для деконтаминации кишеч ника);
колит (чаще стафилококковый или вы званный C. difficile);
раздражение слизистой оболочки рта (язвенный или везикулярный стоматит с болезненностью и образованием пузырь ков на слизистой щек;
отечностью, ги пертрофией сосочков языка, его потем нением, отечностью глотки). Частота возникновения реакций со сто роны ЖКТ при лечении доксициклином ниже, чем при назначении тетрациклина. Одновременный прием пищи уменьшает частоту этих расстройств, но существенно снижает всасывание тетрациклинов. Суперинфекция грибами Candida носог лотки;
фунгиемия Candida у ослабленных больных. Накопление тетрациклинов в костях скелета плода, у детей до восьми лет, про являющееся в замедлении линейного рос та костей, отложении тетрациклинов в дентине и эмали зубов, в гипоплазии зуб ной эмали, изменении цвета, возрастании частоты кариеса. Нарушение белкового метаболизма (возрастание азотемии у больных с почеч ной недостаточностью). Реакции гиперчувствительности (пе рекрестные ко всем тетрациклинам): кожные высыпания, дерматит, гипереги ческое воспаление слизистых оболочек;
отек Квинке, крапивница;
в очень редких случаях Ч анафилактический шок. Ал лергические реакции наблюдаются в 0Ч 4% случаях применения тетрациклинов, с меньшей частотой при лечении доксицик лином. Фотосенсибилизация (отек кожи, сыпь, дерматит при действии солнечных лучей) может сочетаться с поражением ногтей. В период лечения нельзя подвергаться воз действию солнечных лучей. Реакции со стороны ЦНС: головная боль;
головокружение;
повышение внутричерепного давления (рвота, раздражительность, у грудных детей Ч напряжение и выпячивание родничка, у взрослых Ч головная боль, расплывчатое очертание предметов). Аноректальный или гениторектальный синдром с явлениями проктита, вульвова гинита, с болезненной дефекацией и тенез мами.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Гепатотоксичность и нефротоксич ность. Для предупреждения витаминной недостаточности, обусловленной дисбиоти ческими изменениями нормальной микро флоры, одновременно с тетрациклином на значают витамины группы B, фунгицид ные ЛС. Литература 1. Практическое руководство по антиин фекционной химиотерапии. Под редак цией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусо ва, С.Н. Козлова. М., "Боргес", 2002. 2. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибак териальная химиотерапия. Справоч ное руководство для врачей;
Р врач се рия "Нозология". М., "Ремедиум", 2001. 3. Яковлев С.В. Клиническая химиотера пия бактериальных инфекций. Изд. 2 е, переработанное. М., "Ньюдиамед", 1997. 4. Amendola M.A., Spera T.D. Doxycyline induced esophagitis. JAMA, 1985;
253: 1009Ч12. 5. Bennett W.M. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults. 3rd ed, USA, 1994. 6. Center for Disease Control. 1993, Sexually transmitted diseases treatment guidelines. 1993, M. M. W. R. 42 (RR 14), 1Ч102. 7. Medical Letter. The choice antibacterial drugs. Bacterial resistance to tetracy cline. Med Lett Drugs therapy, 1996;
38: 25Ч38.
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Хинолоны и фторхинолоны Указатель описаний ЛС Фторхинолоны (новые) Алатрофлоксацин* Гатифлоксацин* Гемифлоксацин* Грепафлоксацин* Клинафлоксацин* Левофлоксацин Таваник Моксифлоксацин Авелокс Ситафлоксацин* Спарфлоксацин* Спарфло Тровафлоксацин* Циноксацин** Фторхинолоны (ранние) Ломефлоксацин Норфлоксацин Норбактин Офлоксацин Заноцин Офлоксин Пефлоксацин Абактал Руфлоксацин* Темафлоксацин* Тосуфлоксацин* Флероксацин* Ципрофлоксацин Ципробай Ципролет Цифран Эноксацин Хинолоны Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая кислота 802 894 824 807 839 838 846 760 848 850 952 951 954 827 842 Антимикробные ЛС группы хинолонов содержат боль шое число веществ, являющихся производными наф тиридина и хинолина (в том числе налидиксовую кис лоту, оксолиновую кислоту, пипемидовую кислоту, ци ноксацин). Их фармакокинетика отличается низкими концентрациями ЛС в сыворотке крови, плохим проник новением в органы, ткани и клетки макроорганизма (вы сокие концентрации ЛС обнаружены только в моче и со держимом кишечника). Отмечается быстрое развитие резистентности микроорганизмов к хинолонам. С учетом этих свойств хинолоны нашли достаточно ограниченное применение, в основном при лечении инфекций мочевы водящих путей и некоторых кишечных инфекций. Фторхинолоны, синтезированные путем введения в молекулу хинолона нафтиридина одного, двух или трех атомов фтора, по своим свойствам принципиально отли чаются от не фторированных соединений. Благодаря широкому антимикробному спектру действия, высокой биодоступности при приеме внутрь, хорошим фармако кинетическим свойствам и относительно низкой токсич ности, фторхинолоны широко применяются при лечении бактериальных инфекций различной локализации. В последние годы появилась новая группа фторхино лонов (грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлокса цин, тровафлоксацин и др.), отличительная особенность которых, наряду с высокой активностью в отношении многих грамотрицательных бактерий, является повы шенная активность в отношении грамположительных микробов, атипичных микроорганизмов и анаэробов. В связи с побочными эффектами, выявившимися пос ле успешного проведения широких межнациональных, многоцентровых (в большинстве случаев контролируе мых) испытаний, некоторые ЛС (темафлоксацин, кли нафлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин) были отозваны фирмами производителями с фармацевтиче ского рынка или получили существенные ограничения на применение.
Антимикробная активность Преимущественная активность фторхинолонов проявля ется в отношении грамотрицательных бактерий (табл. 23). Активность большинства фторхинолонов (кроме новых препаратов) в отношении грамположительных микро организмов менее выражена, чем в отношении грамот рицательных. Большинство анаэробов (Clostridium spp., Bacteroides spp., за исключением B. urealyticus) ре зистентны или умеренно чувствительны к фторхиноло нам, за исключением моксифлоксацина (табл. 23).
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Таблица 23. Чувствительность микроорганизмов к фторхинолонам Чувствительные (МПК 4 мг/л) Устойчивые (МПК > 4Ч32 мг/л) Высокоустойчивые (МПК > 32 мг/л) Грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter spp. Bordetella spp. Brucella spp. Campylobacter spp. Citrobacter spp. E. aerogenes E. cloacae E. coli Fusobacterium spp.* Gardnerella spp. H. ducreyi H. influenzae Klebsiella spp. Legionella spp. M. catarrhalis N. gonorrhoeae N. meningitidis P. aeruginosa Proteus spp. Providencia spp. Pseudomonas spp. Salmonella spp. Serratia spp. Shigella spp V. cholerae Yersinia spp. Bacteroides spp.* Грамположительные микроорганизмы Clostridium spp.* Mycobacterium spp.** Enterococcus spp. S. pneumoniae Listeria spp. Staphylococcus spp. Другие Chlamydia spp. Mycoplasma spp.
Streptococcus spp.* C. difficile* Clostridium spp.* Вирусы Грибы Простейшие Treponema spp.
* Анаэробные бактерии. ** Главным образом, группы avium intracellularae.
Механизм действия Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку отличается от действия других антимикробных ЛС. Независимо от наличия или отсутствия атома фтора, все химические соединения класса хинолонов обладают единым механизмом действия Ч ингибирование ключевого фермента бакте рий Ч ДНК гиразы (топоизомеразы II), Ч определяющего процесс биосинтеза ДНК и деления клетки. На основании единого ме ханизма антимикробного действия хиноло ны и фторхинолоны получили обобщенное название "ингибиторы ДНК гиразы". Не которые фторхинолоны ингибируют топо изомеразу IV. Фторхинолоны имеют достаточно выра женный постантибиотический эффект Ч продолжение антимикробного действия по сле удаления ЛС из среды. Длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации. Резистентность бактерий к фторхино лонам развивается относительно медленно:
одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к фтор хинолонам, возникают нечасто (10Ц11Ч10Ц9);
у некоторых штаммов частота мутаций со ставляет 10Ц7. При отсутствии контакта ЛС с микробной клеткой спонтанные мутанты не редко вновь становятся чувствительными.
Фармакокинетика Все фторхинолоны быстро всасываются в ЖКТ (Тmax составляет 1Ч3 ч), при этом прием пищи несколько замедляет всасы вание препаратов, но не влияет на полно ту всасывания. Фторхинолоны достаточно долго циркулируют в организме людей (для большинства препаратов Т1/2 со ставляет 5Ч10 ч), что позволяет назна чать их два раза в сутки. У некоторых фторхинолонов (спарфлоксацина, руфлок сацина, моксифлоксацина) Т1/2 в крови зна чительно больше, в связи с чем возможно их применение один раз в сутки и реже. Все фторхинолоны метаболизируют в организ ме, ряд метаболитов обладает некоторой ан тимикробной активностью (табл. 24).
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Таблица 24. Антимикробная активность фторхинолонов Микроорганизмы Левофлок сацин Ломеф Мокси Норф Офлок локсацин флоксацин локсацин сацин Пефлок сацин Спарф Ципроф локсацин локсацин Грамотрицательные микрооганизмы Acinetobacter spp. Ч ++ C. freundii + ++ C. jejuni + ++ E. aerogenes ++ E. cloacae ++ ++ E. coli ++ ++ H. influenzae +++ +++ K. pneumoniae ++ +++ Legionella spp. ++ +++ M. catarrhalis +++ ++ M. morganii ++ ++ N. gonorrhoeae +++ +++ N. meningitidis +++ +++ P. aeruginosa + + P. mirabilis ++ ++ P. rettgeri + ++ Pseudomonas spp. + P. stuartii + ++ P. vulgaris + ++ Salmonella spp. + ++ Shigella spp. +++ ++ S. marcescens + ++ S. typhi +++ Y. enterocolitica +++ +++ Грамположительные микрооганизмы S. aureus ++ ++ Стрептококки групп А,С + S. pneumoniae + + Aльфа и негемолитиче Ч ские стрептококки Энтерококки Ч Ч Микобактерии M. tuberculosis Ч + M. aviumЧintracellularae Ч + Анаэробы B. fragilis + Ч B. melaninogenicus + B. urealyticus ++ Clostridium spp. + Ч Fusobacterium spp. + + Peptococcus spp. + Peptostreptococcus spp. + + Хламидии и микоплазмы C. trachomatis ++ ++ C. pneumoniae ++ ++ M. pneumoniae ++ + M. hominis + U. urealyticum + Ч +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ ++ ++ +++ +++ + ++ ++ ++ ++ +++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ + ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + + + + ++ + Ч Ч ++ Ч Ч + + + ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ +++ +++ + ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ + + ++ + + ++ ++ + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ +++ +++ + ++ ++ + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ Ч + Ч ++ + + Ч Ч +++ Ч Ч + + ++ ++ + +++ ++ ++ +++ +++ + ++ +++ +++ ++ +++ ++ +++ ++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ + + ++ + + + +++ + + + + ++ + ++ ++ + ++ ++ ++ ++ +++ ++ + + ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ + ++ +++ +++ ++ +++ ++ "+++"Ч высокочувствительные (МПК < 0,1 мг/л);
"++" Ч чувствительные (МПК от 0,1 до 2 мг/л);
"+" Чслабочув ствительные (МПК 2Ч8 мг/л);
"Ц" Ч устойчивые (МПК > 8 мг/л).
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Таблица 25. Фармакокинетические параметры фторхинолонов ЛС Доза, мг Сmax, мг/л Тmax, ч Т1/2, ч F, % СВ, % Vd, л/кг ВМ, % ВЖ, % Левофлоксацин Ломефлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Спарфлоксацин 500 400 400 400 400 5,2 Ч6,2 3,0Ч5,2 2,5Ч4,9 1,4Ч1,8 3,5Ч5,3 3,8Ч4,1 1,2Ч1,6 2,0Ч2, 1,2Ч1,3 0,5Ч2 0,9Ч2,0 1Ч3 1,1Ч1,4 1,5 2,7Ч6 1Ч1, 7,0Ч7,4 6,5Ч7,8 9,3Ч15,6 3,3Ч5,5 5Ч7 6Ч14 18Ч20 3Ч 100 95Ч100 86Ч89 35Ч40 95Ч100 90Ч100 60 60Ч 30Ч40 21 40 14 25 20Ч30 44 1,3Ч1,6 1,5Ч2,1 3,1Ч3,3 1,2Ч1,4 1,1Ч1,7 1,6Ч1,9 2,5Ч3, 70Ч76 70Ч80 13Ч23 30Ч40 80Ч90 60 10Ч15 40Ч60 17Ч30 28 4 Моксифлоксацин Ципрофлоксацин Фторхинолоны распределяются: в ткани ЖКТ, мочеполовых и дыхатель ных путей, легкие, почки, синовиальную жидкость (концентрации составляют бо лее 150% по отношению к сывороточным);
в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспали тельную жидкость и слюну (концентра ция фторхинолонов Ч 50Ч150% по отно шению к сывороточным);
в СМЖ, жир и ткани глаза (концентра ция Ч менее 50% по отношению к сыво роточным);
в различные клетки: полиморфноядер ные нейтрофилы, макрофаги, альве олярные макрофаги (концентрации в 2Ч12 раз превышают внеклеточные концентрации, что имеет важное зна чение при лечении инфекций с внутри клеточной локализацией микроорганиз мов). Фторхинолоны выводятся почками, вне почечными механизмами (биотрансформа ция в печени, экскреция с желчью, выведе ние с фекалиями и др.). Выведение фторхинолонов почками про исходит различными механизмами: наря ду с клубочковой фильтрацией, некоторые ЛС (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломеф локсацин, норфлоксацин, эноксацин) ак тивно секретируются в канальцах почек, а другие (пефлоксацин, спарфлоксацин) подвергаются канальцевой реабсорбции. При экскреции фторхинолонов почками в моче создаются высокие концентрации, достаточные для подавления чувствитель ной к ним микрофлоры в течение длитель ного времени.
Место в антимикробной терапии Показания Инфекции мочевыводящих путей. Инфекции, передаваемые половым путем. Кишечные инфекции. Инфекции дыхательных путей. Хирургические инфекции. Гинекологические инфекции. септицемия, бактериемия. Инфекции центральной нервной системы. Инфекции у пациентов с нейтропенией. Туберкулез и другие микобактериозы. Профилактика других инфекций (эндо кардит, лепра, офтальмологические ин фекции и др.). Основное клиническое значение фторхино лонов определяется их эффективностью при инфекциях, вызванных в первую очередь грамотрицательными и некоторыми грам положительными микроорганизмами и бак териями с внутриклеточной локализацией. Клиническая эффективность новых фтор хинолонов (спарфлоксацин, моксифлокса цин, левофлоксацин), которые сохраняют высокую активность в отношении грамот рицательных микроорганизмов, превосхо дит эффективность ранних фторхиноло нов при инфекциях, вызванных следую щими микроорганизмами: грамположительными микроорганиз мами (включая S. pneumoniae), ре зистентными к другим ЛС (в связи с чем они в основном позиционируются как ЛС для лечения инфекций дыхатель ных путей, т. н. респираторные фтор хинолоны);
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ атипичными микроорганизмами и анаэ робами. Большинство новых фторхинолонов имеет более длительный период полувы ведения по сравнению с ранними фторхи нолонами, в связи с чем они могут приме няться один раз в сутки. Важными преимуществами фторхино лонов являются: широкий антимикробный спектр, кото рый позволяет проводить эффективную эмпирическую терапию при тяжелых формах генерализованной инфекции до постановки микробиологического диаг ноза;
высокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет приме нять ЛС перорально при тяжелых, в том числе генерализованных, инфек циях. Наряду с этим при особо тяжелых забо леваниях, инфекциях ЦНС, сепсисе и при невозможности применять ЛС внутрь на значают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разрабо таны для некоторых препаратов (ципро флоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). В на стоящее время препараты, имеющие ле карственные формы для парентерального и перорального применения, успешно используют для последовательной (ступенчатой) терапии: после относитель но короткого курса в/в введения пере ходят на прием препаратов внутрь (пер оральные лекарственные формы обладают высокой биодоступностью). Ступенчатая терапия сопоставима по эффективности с парентеральной, но более удобна для пациентов и медперсонала, позволяет сократить сроки госпитализации и сущест венно снизить стоимость лечения. Как профилактическое средство фтор хинолоны применяются: при различных оперативных вмеша тельствах (преимущественно урологи ческих) с высоким риском развития ин фекций;
при трансплантации костного мозга;
при профилактике инфекций мочевы водящих путей;
при эндоуретральных манипуляциях, перед операцией по поводу мочекамен ной болезни;
при подготовке к литотрипсии. Имеются данные о том, что некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлокса цин, ломефлоксацин) эффективны в пред упреждении послеоперационной (в том числе раневой) инфекции у больных, пе ренесших урологические, колоректаль ные, билиарные и гинекологические опе ративные вмешательства. ЛС использу ются для профилактики рецидивов ин фекции (при муковисцидозе, хронической инфекции мочевыводящих путей, нейтро пении и др.).
Противопоказания Гиперчувствительность.
Особенности применения Беременность, кормление грудью Фторхинолоны проникают через плаценту и выделяются с молоком, поэтому в период беременности и кормления грудью их применение не рекомендуется. Возраст до 18 лет Несмотря на ограничения применения фторхинолонов у детей, их назначали по жизненным показаниям (инфекции ниж них дыхательных путей у детей с муко висцидозом;
неэффективность пред шествующей терапии при тяжелых фор мах бактериальных инфекций;
инфек ции, вызванные полирезистентными штаммами микроорганизмов;
септице мия;
гнойный менингит;
токсические формы шигеллеза и др.). Накопленный в мире опыт применения фторхинолонов в педиатрии (более 5000 детей) свидетель ствует об их высокой эффективности и хорошей переносимости (побочные ре акции были такими же, как у взрослых, и встречались с той же частотой). Арт ралгии наблюдались у детей, полу чавших фторхинолоны, в 0,4Ч1,3% слу чаев. Тем не менее, фторхинолоны не следует широко применять в педиатрии Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций за исключением случаев тяжелых, угро жающих жизни инфекций при отсутст вии альтернативных ЛС. Гериатрия Снижение функции почек и метаболиче ской активности у лиц пожилого возраста может потребовать коррекции дозы фтор хинолонов. Нарушение функции почек Коррекция дозы фторхинолонов может потребоваться для ЛС, которые элими нируют главным образом путем почеч ной экскреции (офлоксацин, ломефлок сацин), особенно при тяжелой почечной недостаточности. Для других фторхино лонов, элиминирующих почечными и внепочечными путями, изменения фар макокинетики при нарушении функции почек занимают промежуточное поло жение. При тяжелой почечной не достаточности гемодиализ и перитоне альный диализ или не влияют, или ока зывают незначительное действие на фармакокинетические параметры фтор хинолонов. Нарушение функций печени При циррозе печени отмечаются заметное снижение общего клиренса (более чем на 70%) и объема распределения, а также уве личение периода полуэлиминации пефлок сацина. При болезнях печени отмечены из менения фармакокинетики различной сте пени выраженности некоторых фторхино лонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, спарфлоксацина). Муковисцидоз и другие заболевания В сравнительных исследованиях показа ны достаточно выраженные изменения ряда фармакокинетических параметров ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлок сацина у пациентов с муковисцидозом, по сравнению со здоровыми людьми. Некоторые изменения фармакокинети ки фторхинолонов выявлены при ряде других заболеваний (тяжелая травма, серьезные инфекции нижних дыхатель ных путей).
Взаимодействия Нежелательные сочетания Антациды. Магнийсодержащие слабительные сред ства. Аминофиллин. Варфарин. Железа сульфат. Кофеин. Теофиллин.
Антацидные ЛС, содержащие алюминий и магний, существенно снижают всасывание фторхинолонов из ЖКТ. Относительная биодоступность ципрофлоксацина при одновременном применении антацидных ЛС составила 9,5%, офлоксацина Ч 30%, эноксацина Ч 27%, флероксацин Ч 69%, ломефлоксацина Ч 80%. Если интервал между приемом антацидов и фторхиноло нов Ч 4 ч, влияние на всасывание незна чительно. Фторхинолоны могут оказывать влия ние на метаболизм метилксантинов (те офиллина и кофеина). Наиболее выра женное действие оказывает эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45Ч75%, менее выраженное Ч ципроф локсацин и пефлоксацин (снижение кли ренса теофиллина на 18Ч32 и 18Ч31% соответственно). Другие фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, флерок сацин, спарфлоксацин) не взаимо действуют с теофиллином. Некоторые фторхинолоны влияют на метаболизм другого метилксантина Ч кофеина, при этом ЛС, снижающие метаболизм те офиллина, тормозят и биотрансформа цию кофеина. Комбинация фторхинолонов с другими антимикробными ЛС не приводит в боль шинстве случаев к существенным изме нениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эф фект;
реже Ч синергидный или антаго нистический, который был отмечен с ЛС, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). Возмож но применение комбинаций фторхиноло нов и следующих ЛС:
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Аминогликозидов Пенициллинов Цефалоспоринов Ванкомицина Клиндамицина Метронидазола Эритромицина Побочные эффекты Фторхинолоны, как правило, хорошо пере носятся пациентами как при приеме перо рально, так и при парентеральном введе нии. Побочные реакции при применении фторхинолонов встречаются в основном со стороны ЖКТ (до 10%) и ЦНС (0,5Ч6%). Ал лергические реакции, вызванные фторхи нолонами, наблюдаются не более чем у 2% пациентов. Все фторхинолоны (в различной степени) в условиях избыточной инсоляции вызывают фототоксические реакции. Изме нение печеночных тестов встречается не чаще, чем в 3% случаев. У некоторых новых фторхинолонов выявлен ряд тяжелых по бочных реакций: фототоксичность, кардио токсичность, гепатотоксичность, в связи с чем в предрегистрационных исследованиях новых ЛС особое внимание обращают на выявление этих эффектов. Побочные эффекты, требующие внимания ЦНС (редко) Ч острый психоз, ажита ция, спутанность сознания, галлюцина ции, дрожание. Реакции гиперчувствительности (ред ко) Ч кожная сыпь, зуд, покраснение, одышка, отечность лица или шеи, васку лит. Интерстициальный нефрит (редко) Ч кровь в моче или мутная моча, повышен ная температура, сыпь, отечность стоп или лодыжек. Фотосенсибилизация (редко).
Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время ЦНС (часто) Ч головокружение, голов ная боль, нервозность, сонливость, бес сонница. ЖКТ (часто) Ч боль или неприятные ощущения в животе, диарея, тошнота или рвота.
Литература 1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхино лоны. М.: Биоинформ, 1995;
220 с. 2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Анти микробные препараты группы фтор хинолонов в клинической практике. М., Логата, 1998;
352 с. 3. Яковлев В.П. Антибактериальная химио терапия в неинфекционной клинике: но вые бета лактамы, монобактамы и хи нолоны. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1992;
202 с. 4. Яковлев В.П. Антибактериальные пре параты группы фторхинолонов. Рус ский медицинский журнал, Антибакте риальные препараты, 1997;
4 (21): 1405Ч1413. 5. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхинолонов. Обзор. Клинич. фармакология и терапия, 1994;
3 (2): 53Ч58. 6. Quinolone Antimicrobial Agents. 2nd ed. Eds. Hooper D.C., Wolfson J.S. Washing ton, 1993. 7. The New Generation of Quinolones. Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Damaglia J.M. Marcel Dekker, 1990;
422 pp. 8. The Quinolones. 2nd ed., Ed. Andriole V.T. Acad. Press., 1998;
441 pp. 9. The Quinolones. Ed. Andriole V.T. Acad. Press, 1988.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций Полимиксины Указатель описаний ЛС Полимиксин В Полимиксин М В группу полимиксинов входят антибиотики, образуе мые споровой палочкой Bacillus polymyxa.
Антимикробная активность Полимиксины активны в отношении грамотрица тельных микроорганизмов: P. aeruginosa, множест венноустойчивых штаммов энтеробактерий (эше рихий, клебсиелл, энтеробактеров, йерсиний, саль монелл, шигелл), холерных вибрионов, H. influenzae, B. pertussis. Устойчивы к этой группе антибиотиков: новые (бен гальские) штаммы V. cholerae, V. El Tor, N. meningi tidis, N. gonorrhoeae, Brucella spp. Среди энтеробактерий проявляют резистентность Proteus spp, Serratia spp. Грамотрицательные не спорообразующие анаэробы (Prevotella, Fusobacteri um spp.) умеренно чувствительны к полимиксинам;
B. fragilis Ч устойчивы (табл. 26).
Механизм действия На микробную клетку полимиксины действуют бакте рицидно. Подобно катионным детергентам они нару шают осмотическую целостность клеточных мембран путем взаимодействия с липополисахаридами и фос фолипидами наружной мембраны. Они конкурентно вытесняют двухвалентные катионы (кальций и маг ний) из фосфатных групп мембранных липидов. Нару шение клеточных барьеров приводит к выведению внутриклеточных компонентов клетки и ее гибели.
Таблица 26. Антимикробная активность полимиксинов Микроорганизмы МПК, мг/л Антимикробная активность E. aerogenes E. coli H. influenzae K. pneumoniae N. gonorrhoae N. meningitidis P. aeruginosa Proteus spp. S. typhi Salmonella spp. Shigella spp. Yersinia spp.
0,4Ч4 0,1Ч3 0,1Ч0,5 0,2Ч3 20Ч100 и более 5 10 и более 0,1Ч1 100 и более 0,3Ч2 0,1Ч2 0,1Ч3 0,1Ч0, ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Резистентность к полимиксинам разви вается редко, в связи с чем они сохраняют активность в отношении полирезистент ных штаммов P. аeruginosa и Enterobacte riaceae.
Место в антимикробной терапии Показания Тяжелые инфекции, вызываемые P. aer uginosa или грамотрицательными мно жественными устойчивыми возбудите лями. При непереносимости других антимик робных ЛС. При отсутствии эффекта лечения други ми, менее токсичными антимикробными ЛС у пациентов с нарушенным иммуни тетом и агранулоцитозом. Сепсис (ЛС второго ряда). В связи с внедрением в последние два десятилетия в медицину менее токсичных антибиотиков (цефалоспорины III поколе ния, современные аминогликозиды, фтор хинолоны и др.) полимиксины при лечении тяжелых инфекций заняли место ЛС вто рого ряда. Они применяются при лечении сепсиса, пиелонефрита и других инфек ций, вызываемых множественно устойчи выми штаммами энтеробактерий и псевдо монад при отсутствии эффекта других ан тибиотиков, применяемых по этим показа ниям. Неудачи в лечении псевдомонадной ин фекции полимиксинами чаще всего обус ловлены неправильным бактериологиче ским диагнозом, выделением устойчивых к их действию возбудителей: Stenotropho monas, Burkholderia, Flavobacterium, Ser ratia, Enterococcus и др. Полимиксин В в высоких суточных дозах (400Ч800 мг) входит в состав схем для се лективной деконтаминации при подготов ке к операциям на толстой кишке, что обеспечивает быструю эрадикацию чувст вительных к его действию аэробных возбу дителей при сохранении анаэробных. Полимиксин В применяется местно в комбинации с другими антибиотиками (ба цитрацином, неомицином и др.) в виде ма зей, кремов, растворов для орошения ран, аэрозолей, глазных капель и пр. Преимущества местной лекарственной формы полимиксина В перед другими ан тимикробными ЛС обусловлены отсутст вием развития устойчивости в процессе лечения и хорошей переносимостью даже Фармакокинетика Полимиксины не всасываются при приеме внутрь, назначаются в/в, в/м, местно, в виде растворов, мазей, кремов, аэрозолей и др. Полимиксин М применяют только внутрь и местно на пораженные участки кожи (парентеральное введение не разре шено). После однократного в/м введения 50 мг полимиксина В Т1/2 в крови этого ЛС состав ляет 6 ч;
Cmax в крови достигается в течение двух часов, причем значения максималь ных концентраций в крови подвержены ин дивидуальным колебаниям в пределах от 1Ч2 до 8 мг/л с медленным снижением кон центраций в течение 8Ч12 ч. Полимиксины плохо проникают в ткани и жидкости организма, что объясняется большой величиной их молекулы. Не обна руживаются в плевральной, синовиальной жидкостях;
не проникают через ГЭБ. Рас пределяются в ткани почек, легких, пече ни. Диффундируют через плацентарный барьер и в концентрации 1 мг/кг обнару живаются в тканях плода. Полимиксины выводятся из организма почками путем клубочковой фильтрации. Выведение полимиксина В в начальной фазе замедлено (только 0,1% выделяется в течение первых 12 ч). Концентрации в моче колеблются от 20 до 100 мг/л. Всего с мо чой выделяется около 67% полимиксина В, введенного в/м, и 75% Ч в/в. При нарушении выделительной функ ции почек наблюдается кумуляция поли миксинов. В моче они обнаруживаются в течение 2Ч3 дней после окончания лече ния. Полимиксины не метаболизируются пе ченью и не экскретируются желчью. Пред полагается, что часть не выведенных с мо чой полимиксинов инактивируется фермен тами нормальных тканей путем гидролиза.
Глава 3. Лекарственные средства для лечения бактериальных инфекций при длительном использовании и примене нии повторными курсами. Полимиксин M широко применяется местно и внутрь. В лекарственных формах, аналогичных описанным для полимиксина В, назначается по тем же показаниям.
ушных капель;
возможно также проявле ние его токсичности при кормлении грудью. Педиатрия У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь. Гериатрия У пациентов пожилого возраста в связи с возрастным снижением выделительной функции почек может наблюдаться замед ление выведения ЛС, а также возрастать риск развития нейро и нефротоксических побочных эффектов. Нарушение функции почек При нарушении функции почек необходимо корректировать режим применения поли миксинов в связи с повышением риска раз вития побочных эффектов. При лечении сле дует контролировать экскреторную функ цию (определение концентрации креатинина в сыворотке, в моче и др. Ч каждые 3 дня). У пациентов с почечной недостаточно стью в связи с кумуляцией ЛС схемы ле чения модифицируются в зависимости от концентрации антибиотика в крови путем уменьшения доз или увеличения интерва лов между введениями. Схемы лечения по лимиксинами при почечной недостаточ ности приводятся в таблице 27. У пациентов в состоянии анурии Т1/2 по лимиксина В удлиняется до 2Ч3 дней и бо лее, интервал между введениями увеличи вается до 5Ч7 дней. В связи с диализуемо стью ЛС рекомендуется вводить дополни Таблица 27. Режимы назначения полимиксина В при почечной недостаточности Клиренс креати нина (КК) Режим назначения Противопоказания Гиперчувствительность. Почечная недостаточность. Миастения Ч опасность блокады нейро мышечной проводимости (при обработке растворами послеоперационных ран). Кишечные инфекции. У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.
Предостережения Антимикробная активность полимикси нов пропорциональна токсичности, по этому нельзя превышать дозы, рекомен дуемые инструкцией. При появлении признаков нефротоксич ности следует контролировать состояние функции почек каждые 3 дня. Необходи мо мониторировать содержание поли миксинов в крови (не выше 2 мг/л). Пациентам, имевшим предшествующие за болевания почек, полимиксины назначают по модифицированным схемам при контро ле лабораторных показателей, характери зующих выделительную функцию почек. Даже в рекомендованных дозах, рассчи танных на кг массы тела, возможна пере дозировка. Более точным является расчет доз полимиксинов по поверхности тела, что лучше коррелирует со скоростью клу бочковой фильтрации и объемом цирку лирующей крови.
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 21 | Книги, научные публикации