Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 22 | Titul_ctr_1.qxd 21.11.2006 13:38 Page 1 РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СЕРДЕЧНО СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Редакционный совет серии Ю.Б. Белоусов, председатель А.А. Баранов Г.М. Барер Ю.Н. Беленков Б.С. ...
-- [ Страница 3 ] --ное ПВ)МИЧ, где В начале лечения препараты рекомен ПВ Ч протромбиновое время, дуют назначать в средней поддержива МИЧ Ч международный индекс чувст ющей дозе (для варфарина около 5 мг).
вительности используемого тромбоплас МНО 2 ожидается через 4Ч5 сут.
тина. У пожилых, при нарушении питания, Для рассчета МНО необходимо иметь заболеваниях печени и почек, исполь тромбопластин с известным МИЧ (указы зовании ЛС, усиливающих действие вается производителем). АКНД, повышенном риске возникнове В зависимости от показаний на практи ния кровотечения, используют более ке обычно используют три диапазона зна низкие начальные дозы. В зависимости чений МНО: 2,5Ч3,5 (в среднем 3), 2Ч3 (в от достигнутого МНО доза АКНД мо среднем 2,5) и в отдельных случаях ме жет быть увеличена или уменьшена.
нее 2. Эффективность и безопасность МНО определяют до начала лечения и АКНД напрямую зависит от поддержания затем ежедневно до тех пор, пока в те терапевтических значений МНО. Риск чение двух последовательных дней не развития кровотечений растет с увеличе будет сохраняться терапевтическое нием МНО и при МНО более 3 становится значение показателя. В последующие особенно высоким. При МНО менее 2 эф 1Ч2 нед МНО рекомендуют определять фективность АКНД заметно снижается. 2Ч3 р/нед, затем реже (частота зави АКНД без контроля МНО используют сит от устойчивости результата). При крайне редко (минидозы варфарина для сохранении желаемых значений МНО профилактики тромбоза катетера, поме кратность определений уменьшают до щенного в центральную вену). 1 р/мес. Дополнительный контроль АКНД способны достаточно быстро по МНО требуется при нарушенной функ давить синтез полноценных факторов ции печени, возникновении интеркур свертывания крови в печени, однако из рентных заболеваний, применении пре за длительного T1/2 циркулирующего паратов, влияющих на эффективность протромбина полное антикоагулянтное АКНД, выраженных изменениях в дие действие проявляется не менее чем через те (особенно включающей салаты и ово 4 сут. Быстрое снижение содержание в щи) и характере использования алкого крови антикоагулянтного белка С, обла ля. При изменении дозы АКНД вновь дающего коротким T1/2, может стать при необходимо частое определение МНО.
чиной гиперкоагуляции и тромботиче Подходы к ведению больных с чрезмерно ских осложнений в первые 36 ч после на высокими значениями МНО и геморраги чала применения АКНД. Реальная опас ческими осложнениями при применении ность такого осложнения существует у АКНД следующие:
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Значения МНО Тактика Выше верхней терапевтической границы, Уменьшение дозы или пропуск одного приема но менее 5, в отсутствие клинически с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО значимых кровотечений и необходимости вернется в терапевтические границы в немедленном устранении эффекта препарата перед операцией 5Ч9, нет кровотечений В отсутствие факторов риска развития кровотечений пропуск 1Ч2 приемов с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО вернется в терапевтические границы При повышенном риске кровотечений пропуск 1 приема и 1Ч2,5 мг витамина К1 внутрь При необходимости более быстрого устранения эффекта (неотложная операция, удаление зуба) 2Ч5 мг витамина К1 внутрь;
при высоком МНО через 24 ч возможно дополнительно 1Ч2 мг витамина К1 внутрь МНО >9, нет клинически значимых 3Ч5 мг витамина К1 внутрь;
тщательный контроль МНО, кровотечений при необходимости повторный прием витамина К1, если МНО остается высоким через 24Ч48 ч МНО >20 или тяжелое кровотечение Медленная в/в инфузия 10 мг витамина К1 (за 30 мин), при необходимости в сочетании со свежезамороженной плазмой или концентратом протромбинового комплекса;
может потребоваться повторное введение витамина К каждые 12 ч При возобновлении применения варфарина после введения высоких доз витамина К1 необходимо использовать гепарин до прекращения действия витамина К1 и восстановления чувствительности к варфарину.
Если необходимо быстрое начало дей вторичная профилактика ИМ;
ствия антикоагулянтов, одновременно с профилактика тромбозов при антифос АКНД назначают препараты прямого фолипидном синдроме;
действия (лечебную дозу гепарина). Ге профилактика тромботических ослож парин можно отменить не ранее чем че нений при длительном нахождении ка рез 4 сут, и только при достижении стой тетера в центральной вене.
кого терапевтического эффекта АКНД (МНО в терапевтическом диапазоне два последовательных дня). Побочные эффекты Показания Кровотечение Благодаря возможности приема внутрь Факторы риска:
АКНД являются средством выбора, если интенсивность антикоагуляции (значе требуется длительное назначение анти ния МНО);
коагулянтов: сопутствующие заболевания (почечная профилактика и лечение венозного недостаточность и др.);
тромбоза и ТЭЛА;
лекарственные взаимодействия;
профилактика и лечение артериаль возраст старше 65 лет;
ных тромбоэмболий у больных из инсульт или желудочно кишечное кро группы высокого риска (протезы кла вотечение в анамнезе.
панов сердца, клапанные пороки серд Кровотечения при МНО менее 3 часто ца, мерцательная аритмия, потенци связаны с травмой, наличием источни ально эмбологенный тромб в полости ка кровопотери в желудочно кишеч левого желудочка);
ном тракте или мочевыводящих путях.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Для быстрого устранения действия Больные старше 75 лет более чувстви АКНД используют витамин К1, а также тельны к действию АКНД (возможно, из внутривенное введение свежезаморо за сниженного клиренса), в пожилом воз женной плазмы или концентрата про расте повышен риск развития геморраги тромбинового комплекса, содержащих ческих осложнений. Поэтому у этих боль недостающие факторы свертывания кро ных рекомендуют поддерживать МНО на ви. Витамин К1 накапливается в печени и нижней границе терапевтического диапа его применение в дозе более 5 мг может зона (при повышенном риске возникнове стать причиной невосприимчивости к ния кровотечений даже чуть меньше), АКНД вплоть до 1 нед. тщательнее контролировать МНО, избе Другие побочные эффекты: гать его чрезмерного увеличения, а также аллергические реакции;
регулярно повторно оценивать сохране некрозы кожи (возникают в начале лече ние необходимости и соотношение пользы ния из за тромбоза венул и капилляров в и риска применения АКНД.
подкожно жировой клетчатке;
риск по При использовании эффективной дозы вышен при дефиците белков С и S);
АКНД важно избегать травматизации головная боль, астения, летаргия, лихо (в том числе десен при чистке зубов), не радка;
желательны внутримышечные инъекции.
анорексия, тошнота, рвота, понос, боль Перед операцией может потребоваться в животе, нарушение вкуса, образова отмена АКНД. Прием варфарина прекра ние язв во рту;
щают за 4Ч5 сут и выполняют вмешатель парестезии, остеопороз;
ство после нормализации МНО (менее 1,2).
приапизм;
При этом больной оказывается незащи сыпь, дерматит, буллезные высыпания, щенным на протяжении примерно 2Ч зуд, облысение;
3 сут. Сократить этот опасный период мо холестериновые микроэмболии (обычно жет отмена препарата за 2 сут до операции после нескольких недель лечения);
с назначением внутрь витамина К1 в дозе лейкопения, агранулоцитоз, лейкемо 2,5 мг. Прием АКНД возобновляют после идные реакции;
операции. При повышенном риске разви нарушение функции печени, повыше тия тромбоэмболических осложнений на ние активности аминотрансфераз, жел период отмены АКНД до восстановления туха, токсический гепатит;
терапевтических значений МНО назнача нарушение функции почек. ют гепарин (особенности применения зави сят от риска развития тромбоэмболичес ких осложнений). При стоматологических Противопоказания процедурах, как правило, достаточно мест и предостережения ных кровоостанавливающих средств (ами нокапроновая кислота, транексамовая кис Гиперчувствительность. лота).
Геморрагический диатез. АКНД проникают через плаценту и мо Высокий риск развития кровотечений. гут вызвать ранний аборт, эмбриопатию и Внутричерепное кровотечение. преждевременные роды. Риск развития Тяжелая неконтролируемая артери эмбриопатии особенно высок между 6 й и альная гипертония. 12 й неделями беременности, однако су Тяжелое поражение печени. ществует и в более поздние сроки. Исполь Бактериальный эндокардит. зование АКНД вплоть до родов связано с Внезапные падения в анамнезе или по риском возникновения внутричерепных вышенный риск внезапных падений. кровоизлияний у новорожденного. Поэто Беременность, особенно I триместр и му АКНД не рекомендуют назначать в вторая половина III триместра. I триместре беременности и за 4Ч6 нед до Несоблюдение врачебных рекомендаций. родов;
при возможности их следует избе Невозможность контролировать МНО. гать в течение всей беременности. Если от Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов мена АКНД приводит к значительному зон, пенициллин (высокие дозы паран увеличению риска развития тромботи терально), фенилбутазон, сульфинпи ческих осложнений, предлагают исполь разон;
зовать подкожное введение терапевти угнетение прокоагулянтных факторов:
ческой дозы НФГ под контролем АЧТВ антиметаболиты, хинидин, хинин, сали или НМГ в I триместре беременности, цилаты;
АКНД во II и III триместрах вплоть до ульцерогенное действие: глюкокорти 36Ч38 й недели с последующим исполь коидные средства (ГКС), ацетилсали зованием терапевтической дозы гепари циловая кислота, НПВС, оксифенбута на вплоть до родов или кесарева сечения. зон, фенилбутазон.
Варфарин практически не проникают в Усиление антикоагулянтного действия:
грудное молоко и его использование не уменьшение образования витамина К в считают препятствием для кормления кишечнике: антибиотики для приема грудью. У кормящей матери следует из внутрь (возможен и обратный эффект), бегать чрезмерного уровня антикоагуля сульфонамиды;
ции;
оценку степени антикоагуляции у дополнительное антикоагулянтное дей ребенка проводить не нужно. ствие: ацетаминофен, хлоралгидрат, клофибрат, диазоксид, этакриновая кислота, миконазол, налидиксовая кис Взаимодействия лота, фенилбутазон, салицилаты (более 1,5 г/сут), сульфонамиды, производные Уменьшение антикоагулянтного действия: сульфонилмочевины;
индукция ферментов: барбитураты, кар угнетение метаболизма: аллопуринол, бамазепин, глютетимид, гризеофульвин;
амиодарон, хлорамфеникол, хлорпро фенитоин, рифампицин, алкоголь (хро памид, циметидин, омепразол, цефало ническое употребление);
спорины II и III поколений, ципрофлок увеличение содержания прокоагулянт сацин, котримоксазол, дисульфирам, ных факторов: эстрогены, гормональ этанол (острый прием), флютамид, изо ные контрацептивы;
ниазид, метронидазол, норфлоксацин, уменьшение абсорбции: гидрохлорид офлоксацин, омепразол, фенилбутазон, алюминия, холестирамин, колести фенитоин, пропафенон, пропоксифен, пол;
хинидин, статины (особенно ловастатин повышенное поступление витамина К: и флувастатин), сульфинпиразон, суль яйца, говяжья и свиная печень, зеленый фонамиды, тамоксифен, толбутамид, чай и покрытые листьями зеленые ово зафирлукаст, зилеутон;
щи (люцерна, спаржа, брокколи, капус другие механизмы: ацетаминофен, ана та, салат, шпинат, зеленая репа и др.), болические стероиды, целекоксиб, ка некоторые пищевые добавки;
пецитабин, кларитромицин, клофибрат, другие механизмы: мочегонные (гемо даназол, эритромицин, гемфиброзил, концентрация), сукральфат. глюкагон, противогриппозная вакцина, Повышение риска развития кровотече пропранолол, пропилтиоурацил, рани ний: тидин, рофекоксиб, сулиндак, тетра угнетение агрегации тромбоцитов: аце циклин, тиреоидные гормоны, витамин тилсалициловая кислота, клопидогрел, Е (400 МЕ/сут и более).
тиклопидин, дипиридамол, нестероид Хроническое и чрезмерное использова ные противовоспалительные средства ние алкоголя способно как уменьшить, (НПВС), цефалоспорины, оксифенбута так и усилить действие АКНД.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Ацетилсалициловая кислота Указатель описаний ЛС Механизм действия и фармакологические эффекты Ацетилсалициловая кислота Аспирин Кардио......... Из механизмов влияния ацетилсалициловой кислоты на гемостаз основное значение придают ее способности Ацетилсалициловая кислота/магния гидроксид селективно и необратимо модифицировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующий первый этап Кардиомагнил.......... биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты (ацетилирование участка ЦОГ приводит к измению конформации активной области фермента и потере спо собности связывать арахидоновую кислоту). В невысо ких дозах препарат влияет преимущественно на изо форму ЦОГ 1. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах практически прекращается образование тромбоксана А2, оказывающего проагрегантное и сосу досуживающее действие, а в клетках эндотелия и сли зистой оболочки желудка уменьшается образование простациклина (простагландина I2), угнетающего агре гацию тромбоцитов, секрецию кислоты в желудке и оказывающего сосудорасширяющее действие. Умень шается также образование простагландинов E2, D2 и F2.
Образование тромбоксана А2 угнетается на весь период жизни тромбоцита (7Ч10 сут). Кроме того, не исключено, что ацетилсалициловая кислота способ на инактивировать ЦОГ в относительно зрелых ме гакариоцитах. Поэтому несмотря на быстрое выве дение, влияние препарата сохраняется длительное время. Поскольку ежедневно обновляются около 10% тромбоцитарного пула, через 5Ч6 сут после приема ацетилсалициловой кислоты нормально функционируют примерно 50% тромбоцитов. Экспе риментальные и клинические наблюдения свиде тельствуют, что действию ацетилсалициловой кис лоты на ЦОГ в тромбоцитах может быть присущ эф фект насыщения, наступающий при использовании малых доз (75Ч100 мг).
Влияние низких доз ацетилсалициловой кислоты на синтез простациклина не столь выражено и короче из за меньшей чувствительности к действию препарата ЦОГ, содержащейся вне тромбоцитов, а также способ ности клеток, обладающих ядром, синтезировать но вые молекулы фермента вместо прекративших функ циональную активность. Кроме того, простациклин мо жет синтезироваться с помощью изоформы ЦОГ 2, для угнетения которой требуются более высокие дозы препарата и более короткие интервалы между его приемами. При этом не исключено образование и тромбоксана А2, хотя основным его источником явля ются тромбоциты.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Фармакокинетика Место в терапии Ацетилсалициловая кислота быстро (за Особенности дозирования 5Ч16 мин) и полностью всасывается из Диапазон доз ацетилсалициловой кисло желудка и верхних отделов кишечника. ты, применяемых для предотвращения и Прием пищи замедляет всасывание, но не лечения тромботических осложнений, со влияет на его выраженность. Абсорбция ставляет 75Ч325 мг/сут. Использование ускоряется при меньшем размере частиц более высоких доз не приводит к повыше препарата. нию эффективности, но увеличивает риск Максимальная концентрация в плазме развития побочных реакций ЖКТ.
крови достигается через 30Ч40 мин. Боль Для быстрого начала действия у боль шая часть препарата всасывается в тонкой ных, ранее не принимавших ацетилсали кишке и достаточно быстро подвергается циловую кислоту, необходимо разжевать пресистемному гидролизу эстеразами, со и проглотить таблетку, содержащую держащимися в слизистой оболочке ки 160Ч325 мг лекарственного вещества, не шечника, плазме крови, эритроцитах и пе покрытую кишечно растворимой оболоч чени. Однако поскольку ацетилирование кой (если доступны только лекарствен изоформы ЦОГ 1 в тромбоцитах происхо ные формы, покрытые кишечно раство дит при их прохождении через порталь римой оболочкой, первую таблетку надо ный участок кровотока, антитромбоцитар жевать обязательно). Внутривенное вве ное действие ацетилсалициловой кислоты дение не имеет преимуществ и оправдано мало зависит от системной биодоступности. при невозможности принимать препара При использовании низких доз ацетил ты внутрь.
салициловой кислоты антитромбоцитар Для длительного приема внутрь могут ное действие нарастает медленно;
для использоваться лекарственные формы, максимального эффекта необходимы по покрытые и не покрытые кишечно рас вторные приемы препарата. Однократ творимой оболочкой. Рекомендуемая доза ный прием как минимум 100 мг ацетилса составляет 75Ч160 мг 1 р/сут;
по отдель лициловой кислоты способен полностью ным показаниям возможно назначение подавить образование тромбоксана А2 в более низких (50 мг/сут) или высоких доз тромбоцитах. (до 325 мг/сут).
Кишечно растворимая оболочка задер Показания к применению ацетилсали живает высвобождение действующего циловой кислоты основываются на ре вещества до поступления таблетки в тон зультатах крупных рандомизированных кую кишку, где ацетилсалициловая кис исследований, в которых все больные по лота гидролизуется в щелочной среде. лучали заранее определенную дозу пре В результате замедляется абсорбция и парата. Целесообразность индивидуаль снижается биодоступность ацетилсали ного подбора дозы неясна.
циловой кислоты. Максимальная концен У 5Ч40% больных угнетение агрегации трация ЛС в крови достигается через 3Ч тромбоцитов и/или подавление образова 4 ч. После разжевывания таблетки, по ния тромбоксана A2 при использовании крытой кишечно растворимой оболочкой, ацетилсалициловой кислоты оказывают быстрота наступления эффекта становит ся мало выраженными. Однако до уточне ся такой же, как у обычных лекарствен ния распространенности, природы, зна ных форм. При постоянном использова чения, оптимального способа диагности нии эффективность лекарственных форм ки, целесообразности и возможностей ацетилсалициловой кислоты, покрытых и коррекции этого феномена, определение не покрытых кишечно растворимой обо функции тромбоцитов для оценки эффек лочкой, считается одинаковой. Однако тивности ацетилсалициловой кислоты у эффективность доз, не превышающих конкретного больного не рекомендуется.
100 мг, не столь хорошо установлена. При выявлении лабораторных признаков Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ резистентности к ацетилсалициловой Одной из новых лекарственных форм кислоте прежде всего необходимо убе АСК, мало влияющих на желудочно ки диться, что больной на самом деле прини шечный тракт, является препарат Кар мает препарат и не использует НПВС. диомагнил, представляющий собой со единение АСК (75 и 150 мг) с невсасываю Показания щимся антацидом Ч гидроокисью маг Первичная профилактика ИМ у боль ния, действующим на протяжении всего ных из группы высокого риска. желудочно кишечного тракта. Его поло Лечение и вторичная профилактика жительные свойства связаны с адсорбци тромботических осложнений у боль ей соляной кислоты, снижением протео ных с клиническими проявлениями литической активности желудочного со атеросклероза: ка, обволакивающими свойствами, а так Ч ИМ;
же связыванием лизолецитина и желч Ч нестабильная и стабильная стенокар ных кислот, оказывающих негативное дия;
воздействие на слизистую желудка.
Ч чрескожная реваскуляризация мио Кровотечения (тяжелые 1Ч2%, внут карда;
ричерепные не более 0,5%).
Ч шунтирование коронарных артерий;
Редко встречающиеся Ч ишемический инсульт и преходя Аллергические реакции.
щие нарушения мозгового кровооб Бронхоспазм.
ращения;
Компенсированый респираторный ал Ч периферический атеросклероз (пере калоз.
межающаяся хромота и др.). Нарушение функции почек (в дозах ме Фибрилляция предсердий у больных с нее 325 мг/сут обычно не оказывает вы умеренным риском развития тромбоэм раженного влияния;
возможно преиму болических осложнений или при проти щественно у пожилых с гипоальбуми вопоказаниях к АКНД. немий, при хронической почечной недо Ревматический митральный стеноз, статочности, гломерулонефрите, гломе если не используются АКНД. рулосклерозе).
В дополнение в АКНД у отдельных Нарушение функции печени.
больных с механическими искусствен Синдром Рейе у детей (угрожающая ными клапанами сердца. жизни энцефалопатия с поражением печени).
Побочные эффекты Противопоказания Наиболее частые и предостережения Желудочно кишечные: диспепсия, тош Аллергия к салицилатам.
нота, реже изъязвление, кровотечение.
Геморрагический диатез.
Риск растет по мере увеличения дозы.
Эрозивно язвенное поражение ЖКТ в Выраженность неблагоприятного воз фазе обострения.
действия на слизистую оболочку же Продолжающееся кровотечение.
лудка можно уменьшить, используя за Тяжелая печеночная недостаточность.
буференные или покрытые кишечно растворимой оболочкой лекарственные У больных бронхиальной астмой, полипо формы ацетилсалициловой кислоты. зом носа могут возникнуть аллергические Однако их способность реже вызывать реакции.
серьезные желудочно кишечные кро Нецелесообразно сочетанное примене вотечения не доказана. Предлагают ние с НПВС (из за конкуренции за учас также принимать препарат одновре ток связывания с ЦОГ 1 возможно ослаб менно с пищей или запивая стаканом ление антитромбоцитарного действия воды либо молока. ацетилсалициловой кислоты).
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Избегать назначения кормящим мате чай, женьшень, гинкго, конский каш рям и детям в возрасте до 16 лет (риск тан, некоторые травяные сборы).
возникновения синдрома Рейе). Ослабление антитромбоцитарного эф фекта при одновременном использова нии НПВС (ибупрофен).
Взаимодействия Увеличение риска ульцерогенного дей ствия при сочетании с НПВС или ГКС.
Увеличение риска развития кровотече Клиническое значение возможного ослаб ний при сочетании с другими антитром ления некоторых эффектов ингибиторов ботическими ЛС и некоторыми расте АПФ при совместном использовании с аце ниями (антитромбоцитарной активнос тилсалициловой кислотой пока не опре тью обладают также чеснок, зеленый делено.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Производные тиенопиридина Указатель описаний ЛС Механизм действия и фармакологические эффекты Клопидогрел Тиклопидин.............. Механизм действия этих лекарственных средств про должает уточняться. В настоящее время полагают, что метаболиты, образующиеся при первом прохождении производных тиенопиридина через печень при учас тии цитохрома Р450, необратимо модифицируют ре цепторы к АДФ подтипа P2Y12 на мембране тромбоци тов. В результате становится невозможной связь АДФ с его тромбоцитарным рецептором, что приводит к уг нетению агрегации тромбоцитов. На ЦОГ производные тиенопиридина не действуют.
Фармакокинетика Фармакологические свойства тиклопидина и клопидо грела представлены в таблице 14.2. После приема пи щи биодоступность тиклопидина увеличивается при мерно на 20%, при применении после антацида снижа ется на 20%. На абсорбцию клопидогрела прием пищи и антацидов не влияет.
Необходимость предварительного метаболизма про изводных тиенопиридина приводит к задержке прояв ления их антитромбоцитарного действия. Угнетение индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов при применении клопидогрела в дозе 75 мг/сут или тикло пидина в дозе 250 мг 2 р/сут отмечается на 2 е сутки.
Для достижения максимального эффекта требуется 3Ч7 сут. Начало действия и максимальный эффект препаратов можно ускорить, используя нагрузочную (ударную) дозу.
После применения тиклопидина в дозе 250 мг 2 р/сут в течение 2Ч3 нед его T1/2 удлиняется, а содержание в крови увеличивается примерно в 3 раза (происходит кумуляция).
Агрегация тромбоцитов постепенно нормализуется в пределах 7 сут после отмены клопидогрела и 7Ч10 сут после отмены тиклопидина.
Место в терапии Особенности дозирования Для более быстрого начала действия первая доза про изводных тиенопиридина должна быть более высокой.
В настоящее время рекомендуют одномоментно при нять внутрь 300Ч600 мг клопидогрела или 500 мг тик Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Таблица 14.10. Показания к использованию производных тиенопиридина Показания Тиклопидин Клопидогрел Как альтернатива ацетилсалициловой кислоте:
при вторичной профилактике ИМ;
++ при вторичной профилактике нестабильной стенокардии;
при вторичной профилактике ишемического инсульта или преходящих нарушений мозгового кровообращения;
при профилактике тромботических осложнений при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей (перемежающаяся хромота) Профилактика тромботических осложнений во время и после стентирования коронарных артерий (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой) ++ В сочетании с ацетилсалициловой кислотой при нестабильной Ч1 + стенокардии или ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ (с ранних сроков заболевания, в течение 9 12 мес) В этой ситуации тиклопидин не изучен.
лопидина. При этом максимальный эф Побочные эффекты фект достигается как минимум за не сколько часов.
Для длительного регулярного приема Кровотечения внутрь рекомендуют дозы клопидогре Факторы риска см. выше.
ла 75 мг 1 р/сут, тиклопидина 250 мг 2 р/сут. Нейтропения, тромбоцитопения, редко Как и при использовании ацетилсали агранулоцитоз, апластическая анемия циловой кислоты, показания к примене Нейтропения обычно развиваются в пер нию производных тиенопиридина осно вые 3 мес применения тиклопидина, чаще вываются на результатах крупных ран на 4Ч6 й неделе (в 2,4% случаев с уров домизированных исследований, в кото нем нейтрофилов менее 1,2 109/л, в 0,8% рых применялись фиксированные дозы случаев с уровнем нейтрофилов менее препаратов. Целесообразность индивиду 0,45 109/л). У больных, получающих ального подбора дозы неясна. клопидогрел, частота развития нейтропе Имеются сообщения о недостаточном нии значительно ниже (0,1%). Отмена угнетении агрегации тромбоцитов у части препаратов, как правило, приводит к нор больных, принимающих клопидогрел. мализации показателей.
Распространенность, механизмы и кли ническое значение этого феномена нуж Тромботическая даются в дальнейшем изучении. тромбоцитопеническая пурпура Возникает очень редко (примерно 1 слу Показания чай на 1600 получавших тиклопидин и Показания к применению производных 15 000 получавших клопидогрел). Обычно тиенопиридина продолжают уточнять развивается в первые 3 мес (чаще на 3Ч ся, при этом в различных клиниче 4 нед) после начала приема тиклопидина ских ситуациях клопидогрел изучен и в первые 2 нед после начала приема в большей степени, чем тиклопидин клопидогрела. Характеризуется тромбо (табл. 14.10). цитопенией, гемолитической анемией и Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ повышенным уровнем фрагментоцитов в цитарной формулы крови не реже, чем периферической крови. Клинически про каждые 2 нед. Препарат следует отме является неврологическими симптомами нить при абсолютном содержании нейт (головная боль, нарушение сознания, па рофилов менее 1,2 109/л.
рез, афазия) и появлением геморрагиче При нарушенной функции печени необ ского диатеза (пурпура, носовые и желу ходимо следить за уровнем аминотранс дочно кишечные кровотечения). Смерт фераз первые 4 мес лечения. В начале ле ность может достигать 50%. Необходима чения тиклопидином или клопидогрелом немедленная отмена производных тиено следует контролировать содержание пиридина. Эффективен плазмафорез. тромбоцитов в крови;
препараты отменя ют, если оно понизится до менее 80 109/л.
Другие Метаболизм производных тиенопириди аллергические реакции (чаще тиклопи на в печени уменьшается с возрастом. При дин);
серьезно нарушенной функции печени их кожная сыпь, зуд (чаще тиклопидин);
антитромбоцитарная активность может боль в животе, тошнота, рвота, диарея понизиться. Требуется осторожность при (чаще тиклопидин);
тяжелом нарушении функции почек.
холестатическая желтуха, повышение Клопидогрел рекомендуют отменить за уровня печеночных ферментов (чаще 5Ч7 сут, тиклопидин Ч за 10Ч14 сут до тиклопидин);
планирующегося крупного хирургиче увеличение содержания холестерина в ского вмешательства, связанного с высо крови (тиклопидин);
ким риском развития кровотечения.
образование язв в желудке и двенадца Данных об экскреции препаратов с типерстной кишке;
грудным молоком нет;
их использование головная боль, головокружение, парес при кормлении грудью не рекомендуется.
тезии.
Взаимодействия Противопоказания и предостережения Увеличение риска развития кровотече ний при сочетании с другими антитром Гиперчувствительность. ботическими ЛС.
Активное кровотечение. Уменьшение всасывания при сочетании Геморрагический диатез. с антацидами.
Тяжелая печеночная недостаточность. Увеличение уровня тиклопидина при Нейтропения, тромбоцитопения. сочетании с циметидином.
Тромботическая тромбоцитопениче Уменьшение уровня циклоспорина и ская пурпура в анамнезе. дигоксина, увеличение уровня фенито В первые 3 мес после назначания тикло ина и теофиллина при сочетании с тик пидина необходимо определение лейко лопидином.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов Указатель описаний ЛС Фармакологические свойства наиболее известных ЛС этой группы представлены в таблице 14.11.
Абциксимаб Тирофибан Эптифибатид............ Механизм действия Воздействуют на конечную стадию агрегации тромбо цитов, блокируя участок взаимодействия активиро ванных гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тром боцитов с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами.
Фармакокинетика Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов.
После внутривенного введения болюса около 2/3 ле карственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинами IIb/IIIa. При этом T1/ составляет около 30 мин и для поддержания постоян ной концентрации препарата в крови необходима внут ривенная инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы аб циксимаба, находящиеся в связанном состоянии, спо собны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраня ется достаточно долго Чдо 70% рецепторов тромбоци тов остаются неактивными через 12 ч после внутривен ного введения и небольшое количество абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.
Тирофибан и эптифибатид являются конкурентны ми антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa на поверх ности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют.
Поэтому антитромботическое действие этих ЛС доста точно быстро исчезает после уменьшения их концент рации в плазме крови.
Место в терапии Особенности дозирования Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов вводят в виде внутривенной инфузии в сочетании с приемом внутрь ацетилсалициловой кис Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Таблица 14.11. Фармакологические свойства используемых блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов Характеристика Абциксимаб Тирофибан Эптифибатид Тип Химерное антитело Небольшая молекула, Циклический мыши и человека производное тирозина, гептапептид не пептид Молекулярная масса, Да Около 45 000 495 Сродство к другим интегринам Взаимодействие Селективен дляСелективен для с интегринами V3 гликопротеинов IIb/IIIa гликопротеинов на поверхности клеток IIb/IIIa эндотелия (рецептор к витронектину) и лейкоцитарным M (рецептор МАС 1) Связывание с белками, % Нет данных 65 Начало действия при Минуты Минуты Минуты внутривенном введении Обратимость действия24Ч48 ч 4Ч8 ч 4Ч8 ч T1/2 в плазме Около 30 мин 1,6 ч 2,5 ч на рецепторе Часы Секунды Секунды ЭкскрецияНет данных Почки (65%), Преимущественно ЖКТ (25%) почки В дополнение к антитромбоцитарному действию подавляет активацию нейтрофилов, адгезию мо ноцитов к поврежденной сосудистой стенке, миграцию и апоптоз гладких мышечных клеток и др.
Часть из этих эффектов выявлена только в эксперименте, их клиническое значение неясно.
лоты и внутривенным введением НФГ Во время введения необходимо контро (длительная инфузия, а также болюсные лировать содержание тромбоцитов в кро введения во время чрескожного вмеша ви, уровень гемоглобина, гематокрит, а так тельства на коронарных артериях). Изу же активно искать признаки кровотечения.
чается возможность замены НФГ на НМГ.
Показания Побочные эффекты Показания к применению блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов Кровотечения тромбоцитов (табл. 14.12) основываются Риск можно уменьшить, отказавшись от на результатах крупных рандомизиро избыточных доз гепарина, при выборе доз ванных исследований, в которых боль НФГ с учетом массы тела больного, быст ные получали одинаковые дозы препа ром выполнении инвазивных процедур и ратов. В последнее время появились со раннем удалении интродьюссера.
общения о том, что для достижения клинического эффекта необходимо уг Тромбоцитопения нетение агрегации тромбоцитов не ме Частота возникновения доходит до 5% (тя нее чем на 95%. Однако определенных желая, с содержанием тромбоцитов менее рекомендаций относительно метода ла 50 109/л, возникает менее чем в 1% случа бораторного контроля и индивидуаль ев). Может появиться в первые часы после ного подбора дозы при использовании начала введения препаратов и обычно ис этих ЛС пока нет. чезает после их отмены. Для своевременно Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Таблица 14.12. Показания к применению блокаторов гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов Показания Абциксимаб Тирофибан Эптифибатид Чрескожные вмешательства ++ + на коронарных артериях (ангиопластика, стентирование) Раннее лечение нестабильной 1 ++ стенокардии или ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ у больных из группы высокого риска Только в случае, если в ближайшие 24 ч планируется чрескожное вмешательство на коронарных артериях.
го выявления рекомендуют определить со Клинически значимое желудочно ки держание тромбоцитов в крови до начала шечное кровотечение или кровотечение введения препаратов, через 4Ч6 и 12Ч24 ч. из мочевых путей, крупное хирургичес Тактика при выявлении тромбоцитопе кое вмешательство или травма в пред нии: шествующие 6 нед.
убедиться в отсуствии других причин, Острое нарушение мозгового кровооб включая псевдотромбоцитопению;
ращения в предшествующие 30 сут (ти если содержание тромбоцитов 50Ч рофибан, эптифибатид) Ч 2 года (аб 100 109/л, ограничиться тщательной циксимаб), остаточный неврологичес оценкой симптомов и определениями кие нарушения или геморрагический содержания тромбоцитов каждые 6 ч;
инсульт в анамнезе.
если содержание тромбоцитов менее Геморрагический диатез.
50 109/л, отменить блокатор гликопро Использование АКНД в предшествую теиновых IIb/IIIa рецепторов тромбо щие 7 сут (кроме случаев, когда МНО не цитов и гепарин, избегать внутримы превышает 1,2).
шечных инъекций;
Содержание тромбоцитов менее если содержание тромбоцитов менее 100 109/л.
20 109/л или имеется кровотечение, Внутричерепное новообразование, по перелить свежие тромбоциты и при не роки развития артериовенозной систе обходимости ввести протамина сульфат мы или аневризма.
для быстрого устранения эффекта ге Тяжелая неконтролируемая АГ.
парина. Тяжелая почечная недостаточность Другие побочные ффекты: (тирофибан, эптифибатид).
артериальная гипотония;
Одновременное использование другого тошнота, рвота, боль в животе;
блокатора гликопротеиновых IIb/IIIa головная боль;
рецепторов тромбоцитов.
головокружение;
Риск развития кровотечений повышен у боль в спине. женщин, больных с массой телой менее 75 кг, в возрасте старше 65 лет, с заболе ваниями ЖКТ в анамнезе, недавнем или Противопоказания одновременном введении фибринолити и предостережения ка, при использовании слишком высокой дозы гепарина и длительном выполнении Гиперчувствительность. чрескожного вмешательства на коронар Продолжающееся кровотечение или ных артериях (более 70 мин).
кровоточивость в предшествующий При необходимости быстрого устра месяц. нения антитромбоцитарного действия Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa Данных об экскреции препаратов с рецепторов тромбоцитов (тяжелое кро грудным молоком нет;
их использование вотечение, неотложное оперативное при кормлении грудью не рекомендуется.
вмешательство) обычно достаточно от мены тирофибана и эптифибатида, при использовании абциксимаба может по Взаимодействия требоваться переливание свежих тром боцитов. Риск развития кровотечений увеличива При почечной недостаточности дозу ти ется при сочетании с другими антитром рофибана и эптифибатида уменьшают. ботическими ЛС.
Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Фибринолитики Указатель описаний ЛС Фибринолитические препараты (активаторы плазми ногена) переводят содержащийся в крови неактивный Алтеплаза белок плазминоген в активный фермент плазмин, вы Проурокиназа зывающий лизис фибрина и разрушение тромба Пуролаза.............. (тромболизис).
Ретеплаза Стрептокиназа Механизм действия Тенектеплаза и фармакологические эффекты Урокиназа** Стрептокиназа Ч непрямой активатор плазминогена, получаемый из культуры гемолитического стрепто кокка. Сначала молекула стрептокиназы образует со единение с молекулой плазминогена, которая приоб ретает способность активировать другие молекулы плазминогена, как связанные с тромбом, так и цирку лирующие в крови. В результате из за возникновения системной плазминемии снижаются уровни фибрино гена, плазминогена, факторов свертывания крови V и VIII и возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся не которое время после прекращения введения препара та. После однократного введения стрептокиназы через 3Ч4 сут в крови могут появиться антитела, способные сохраняться не менее 10 лет. При введении препарата возможно возникновение артериальной гипотонии, что связывают с образованием брадикинина.
Тканевый активатор плазминогена Ч сериновая протеаза, идентичная человеческому активатору плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов.
В настоящее время используется преимущественно одноцепочечная рекомбинантная молекула тканевого активатора плазминогена (альтеплаза). Альтеплаза обладает повышенным сродством к фибрину. На его поверхности она становится значительно более актив ной и избирательно воздействует на находящий рядом связанный с фибрином плазминоген, превращая его в плазмин. Системное влияние фибринолитика намного менее выражено. Кроме того, по сравнению со стрепто киназой альтеплаза способна разрушать фибрин с бо лее выраженными перекрестными связями, входящий в состав дольше существующих тромбов. Действию альтеплазы препятствуют ингибиторы активатора плазминогена.
Ретеплаза Ч мутантная форма альтеплазы, создан ная за счет отщепления части исходной молекулы. Т1/ ретеплазы примерно в 2 раза больше, чем у альтепла зы, но она обладает меньшей фибринспецифичностью.
Тенектеплаза Ч мутантная форма альтеплазы, со зданная с помощью генной инженерии за счет замены Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ аминокислотных остатков в трех участках Побочные эффекты исходной молекулы. Это привело к увели чению Т1/2 в плазме крови, более выра Кровотечения (включая внутричереп женной фибринспецифичности и появле ные).
нию устойчивости к влиянию ингибитора Аллергические реакции (преимущест активатора плазминогена 1 го типа. венно стрептокиназа, особенно при по Урокиназа Ч природный прямой акти вторном использовании).
ватор плазминогена. Намного менее анти Артериальная гипотония (стрептоки генна, чем стрептокиназа. наза).
Проурокиназа Ч рекомбинантный од Тошнота, рвота.
ноцепочечный предшественник урокина зы, обладающий небольшой фермента тивной активностью. Имеет очень корот Противопоказания кий Т1/2 и по фибринспецифичности и предостережения аналогична тканевому активатору плаз миногена. Циркулирует в комплексе с ин Противопоказаниями являются:
гибитором, который диссоциирует в при Продолжающееся или недавно перене сутствии фибрина, что позволяет фибри сенное кровотечение, травма или хи нолитику проявить активность. рургическое вмешательство.
Геморрагические диатезы.
Расслаивающая аневризма аорты.
Фармакокинетика Нарушение мозгового кровообращения, особенно недавно перенесенное, с оста Некоторые фармакологические показа точными неврологическими изменения тели представлены в таблице 14.13. ми или геморрагическое.
Недавние симптомы язвенного пораже ния ЖКТ.
Место в терапии Тяжелая неконтролируемая АГ.
Активное деструктивное заболевания Особенности дозирования легких.
Зависят от показаний и используемого Острый панкреатит.
препарата. Специфического коагулологи Тяжелое заболевание печени.
ческого контроля обычно не требуется. Варикозное расширение вен пищевода.
Введение фибринолитиков может соче Предшествующая аллергическая реак таться с применением ацетилсалициловой ция.
кислоты и/или внутривенной инфузией Длительное (не менее чем в течение НФГ (зависит от показания и препарата). 10 лет) сохранение антител к стрептоки Наиболее часто проводится системная назе может уменьшить эффективность тромболитическая терапия с внутривен последующего лечения и стать причиной ным введением фибринолитика. В от аллергических реакций, поэтому ее не ре дельных случаях ЛС подводится непо комендуют использовать повторно, если средственно к тромбу. после первоначального введения прошло более 4 сут. Однако в большинстве случа Показания ев повторное введение препарата не вы Острый ИМ с подъемами сегментов ST зывает тяжелых аллергических реакций.
на ЭКГ. Риск развития кровотечений увеличи Массивная ТЭЛА. вается при венопункции или инвазивных Тяжелый проксимальный ТГВ. вмешательствах, любом наружном сдав Острая артериальная тромбоэмболия. лении грудной клетки, беременности, Тромбоз центральной артерии и вены аневризме брюшного отдела аорты, не сетчатки. давнем или продолжающемся использо Тромбоз артериовенозных шунтов. вании антикоагулянтов. При диабетиче Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page Глава 14. Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов Таблица 14.13. Сравнительная характеристика наиболее распространенных фибринолитических препаратов Препарат Фибрин Метаболизм T1/2, Антигенность Способ специфичность мин введения Ретеплаза + Почки 15Ч18 - В/в двойной болюс Стрептокиназа - Печень 18Ч23 + В/в инфузия Тенектеплаза +++ Печень 18Ч20 - В/в болюс Тканевый ++ Печень 3Ч8 - В/в болюс + активатор инфузия плазминогена Урокиназа - Печень 14Ч20 - В/в инфузия Пуролаза + Печень 20 - В/в (модифициро Почки болюс + инфузия ванная проукиназа) При проведении системной тромболитической терапии;
особенности введения и дозы зависят от показания к назначению препарата.
ской ретинопатии вероятность кровоизли 5. Ansell J., Hirsh J., Dalen J. et al.
яния в сетчатку незначительна. Менстру Managing Oral Anicoagulant Therapy.
альное кровотечение не считают противо In: Sixth ACCP Consensus Conference.
показанием к тромболитической терапии. Chest. 2001;
119: 22SЧ38S.
6. Dager W.E., White R.H. Treatment of Heparin Induced Thrombocytopenia. Ann.
Взаимодействия Pharmacother 2002;
36: 489Ч503.
7. Diuguid D.L. Choosing a Parenteral Риск развития кровотечений увеличива Anticoagulant Agent. N. Engl. J. Med.
ется при сочетании с другими антитром 2001;
345: 1340Ч2.
ботическими ЛС. 8. Gawaz M. Blood Platelets. Physiology, Pathophysiology, Membrane Receptors, Литература Antiplatelet Principles, and Therapy for Atherothrombotic Diseases. Thieme 2001.
1. Козлова Т.В. Контроль за лечением 9. Ginsberg J.S., Greer I., Hirsh J. Use of оральными антикоагулянтами. Фар Antithrombotic Agents During Pregna матека, 2003;
3: 87Ч92. ncy. Chest. 2001;
119: 108Ч122.
2. Лечение оральными антикоагулян 10.Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R. et al.
тами. Рекомендации Всероссийской Oral Anticoagulants: Mechanism of ассоциации по изучению тромбозов, Action, Clinical Effectiveness and геморагий и патологии сосудов им. Optimal therapeutic Range. In: Sixth А.А. Шмидта и Б.А. Кудряшова. М., ACCP Consensus Conference. Chest.
2002. 2001;
119: 8Ч21.
3. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. 11.Hirsh J., Fuster V., Ansell J., Halperin J.L.
Тромбозы в кардиологии. Механизмы American Heart Association/ American развития и возможности терапии. М.: College of Cardiology Foundation Guide Спорт и культура, 1999. to Warfarin Therapy. Circulation 2003;
4. Ansani N.T. Heparin Induced Thrombo 107: 1692Ч711.
cytopenia and Thrombosis: A Review of 12.Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughes Pharmacologic Therapy. Ann. Pharma sy S.G. et al. Heparin and Low Mole cother. 2001;
17: 189Ч97. cular Weight Heparin: Mechanism of Glava14.qxd 21.09.04 12:44 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Action, Pharmacokinetics, dosing, in Acute Myocardial Infarction. Chest Monitoring, Efficacy, and Safety. In: 2001;
119: 253Ч277.
Sixth ACCP Consensus Conference. 19.Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al.
Chest. 2001;
119: 64Ч94. Expert Consensus Document on the Use 13.Levine M., Raskob G., Landefeld S., of Antiplatelet Agents. The Task Force on Kearon C. Hemorrhagic Complications the Use of Antiplatelet Agents in Patients of Anticoagulant Treatment. Chest. with Atherosclerotic Cardiovascular 2001;
119: 108SЧ121S. Disease of the European Society of 14.McCart G.M., Kayser S.R. Therapeutic Cardiololgy. Eur. Heart. J. 2004;
25:
Equivalency of Low Molecular Weight 166Ч81.
Heparins. Ann. Pharmacother. 2002;
36: 20. Patrono C., Coller B., Dalen J.E. et al.
1042Ч57. Platelet active Drugs: the Relationships 15.McKee S.A., Sane D.C., Deliargyris E.N. Among Dose, Effectiveness, and Side Aspirin Resistance in Cardiovascular effects. In: Sixth ACCP Consensus Disease: A Review of Prevalence, Mecha Conference. Chest. 2001;
119: 39Ч63.
nisms, and Clinical Significance. Thromb. 21.Raschke R., Hirsh J., Guidry J.R.
Haemost. 2002;
88: 711Ч5.17. Suboptimal monitoring and dosing of 16.Michelson A.D., editor. Platelets. Aca unfractionated heparin in comparative demic Press, 2002. studies with low molecular weight 17.Oakley C., Child A., Jung B. et al. Expert heparin. Ann. Intern. Med. 2003;
138:
consensus document on management of 720Ч3.
cardiovascular diseases during pregnancy. 22. Sarret M., Kher A., Toulemonde F., editors.
The Task Force on the Management of Low Molecular Weight Heparin Therapy.
Cardiovascular Diseases During Preg An Evaluation of Clinical Trials Evidence.
nancy of the European Society of Cardio Marcel Dekker, Ink. 1999.
logy. Eur. Heart. J. 2003;
24: 761Ц81. 23.Weitz J.I., Hirsh J. New Anticoagulant 18.Ohman E.M., Harrington R.A., Can Drugs. Chest 2001;
119: 95SЧ107S.
non C.P. et al. Intravenous Thrombolysis 24.www.uptodate.com.
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства Глава 15. Гиполипидемические средства Гиполипидемические ЛС являются основой проти Ингибиторы редуктазы восклеротической терапии. Современные гиполипи ГМГ КоА (статины).... демические ЛС делят на 4 группы: ингибиторы редук Производные тазы 3 гидрокси 3 метилглутарил коэнзим А (ГМГ фиброевой кислоты КоА), или статины, секвестранты желчных кислот, (фибраты).............. производные фиброевой кислоты, или фибраты, и Никотиновая кислота препараты никотиновой кислоты.
и ее производные...... Каждая из этих групп представлена активно дейст вующими ЛС.
Секвестранты Однако широта их применения определяется не желчных кислот....... только терапевтической эффективностью, но и пере носимостью, частотой и характером побочных эф фектов.
При этом сравнительная эффективность гиполипи демических ЛС, их влияние на продолжительность и качество жизни больных, страдающих атеросклеро зом, до сих пор остаются предметом многочисленных клинических исследований.
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Ингибиторы редуктазы ГМГ КоА (статины) Указатель описаний ЛС Ингибиторы редуктазы ГМГ КоА (статины) обратимо ингибируют активность редуктазы 3 гидрокси 3 ме Аторвастатин тилглутарил коэнзима А Ч ключевого фермента био Ловастатин.............. синтеза холестерина (ХС) у человека. Результаты кон Кардиостатин тролируемых клинических исследований с использо Медостатин............701 ванием статинов свидетельствуют, что эти ЛС не толь ко оказывают гиполипидемическое действие, но и сни Питавастатин жают сердечно сосудистую и общую смертность, Правастатин............. улучшают качество жизни и прогноз больных ишеми Розувастатин ческой болезнью сердца (ИБС) и с другими проявлени Симвастатин............. ями атеросклероза. По данным многочисленных ран Симвор................ домизированных исследований, лечение статинами в Флувастатин............. течение 2Ч4 лет способствует замедлению прогресси рования атеросклероза, а в отдельных (до 14%) случа ях вызывает его обратное развитие в коронарных ар териях (симвастатин, правастатин и флувастатин).
Применение статинов при остром коронарном синд роме (ОКС) также может улучшить течение ИБС, сни зить частоту осложнений (аторвастатин, симваста тин). По данным исследований LISTRAMI и CHAMP, применение статинов в стационаре на фоне соблюде ния диеты с низким содержанием ХС резко повышает степень выполнения больными предписаний врача и облегчает достижение целевых уровней липидов в крови. Результаты плацебо контролируемых рандо мизированных исследований свидетельствует, что прогноз больных, перенесших реконструктивные опе рации на сосудах сердца Ч аортокоронарное шунти рование и транслюминальную ангиопластику, намного лучше в случаях проведения предшествующей и по следующей терапии статинами.
Классификация ингибиторов редуктазы ГМГ КоА основана как на различиях статинов в химической структуре (ЛС, полученные путем ферментации гри бов, и синтетические статины), так и по времени нача ла использования в клинической практике (статины IЧIV поколения):
ЛС Суточные дозы, мг I поколение Ловастатин 20Ч Симвастатин 10Ч Правастатин 10Ч II поколение Флувастатин 20Ч Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства Флувастатин ЭЛ1 держание ХС и происходит компенсатор ное повышение активности рецепторов III поколение липопротеидов низкой плотности и соот Аторвастатин 10Ч ветственно ускорение катаболизма ХС IV поколение ЛПНП.
Розувастатин2 5Ч Форма с замедленным высвобождением ле Фармакологические эффекты карственного вещества.
Статины дают как липидные, так и нели Препарат зарегистрирован в Голландии и на ходится в процессе регистрации в США, Ев пидные (плейотропные) эффекты.
ропе и России.
Гиполипидемический эффект связан со снижением уровня общего ХС за счет К статинам, полученным путем фер ХС ЛПНП. В зависимости от дозы стати ментации грибов (лестественные стати ны снижают этот уровень до 65% (розува ны), относят ловастатин, симвастатин статин в дозе 80 мг/сут). Действие стати (полусинтетический статин) и праваста нов на уровень ХС ЛПНП зависит от до тин. Полностью синтетическими статина зы, но эта связь носит не линейный, а экс ми являются флувастатин, аторвастатин, поненциальный характер. Каждое удвое розувастатин и питавастатин. Ловаста ние дозы статина приводит к дополнитель тин и симвастатин в своей структуре ному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% имеют закрытое лактоновое кольцо, кото (лправило шести). Эффективность раз рое после поступления в организм гидро ных статинов в отношении снижения уров лизуется, поэтому эти статины считают ня ХС ЛПНП различна. По данным иссле ся пролекарствами. Правастатин, флува дования CURVE, действие 10 мг аторвас статин, аторвастатин, розувастатин и пи татина эквивалентно действию 20 мг сим тавастатин поступают в организм в ак вастатина, 40 мг ловастатина и праваста тивной форме. Лактоновое кольцо у син тина и 80 мг флувастатина. В настоящее тетических статинов открыто, в нем ме время из статинов, зарегистрированных в тильный радикал замещен либо атомом России, наибольший гиполипидемиче водорода (правастатин), либо натриевой ский эффект дает аторвастатин. При ис (флувастатин) или кальциевой (аторвас пользовании высоких доз (до 80 мг/сут) татин и розувастатин) солью. эффекты по снижению уровня ХС ЛПНП у разных статинов (аторвастатин и сим вастатин, атровастатин и флувастатин) Механизм действия становятся схожими. Влияние статинов на уровни триглицеридов (ТГ) и ХС липо Одна из частей молекулы статинов протеидов высокой плотности (ЛПВП) за (лактоновое кольцо) по своей структуре висит от исходных значений их и, по ви схожа с частью фермента редуктазы димому, не зависит от дозы. Применение ГМГ КоА. По принципу конкурентного статинов при умеренной гипертриглице антагонизма молекула статина связыва ридемии обосновано, если уровень ТГ не ется с той частью рецептора кофермента превышает 4,5 ммоль/л. При этом можно (коэнзима) А, к которой прикрепляется добиться снижения уровня ТГ примерно этот фермент. Другая часть молекулы на 1/3 от исходных значений. При выра статина ингибирует процесс превраще женной гипертриглицеридемии (уровень ния гидрометилглутарата в мевалонат, ТГ более 10 ммоль/л) лечение статинами промежуточной субстанции в синтезе мо оправдано только в комбинации с фибра лекулы ХС. Ингибирование активности тами или никотиновой кислотой. Влияние редуктазы ГМГ КоА приводит к серии статинов на уровень ХС ЛПВП еще не до последовательных реакций, в результате конца изучено. В среднем при использова которых снижается внутриклеточное со нии статинов в начальных и средних дозах Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ возможно повышение уровня ХС ЛПВП на оказывают прямое влияние на функцию 6Ч10%. Один из новых статинов Ч форма тромбоцитов, уровень фибриногена и флувастатина с замедленным высвобож свертываемость крови. К нелипидным дением лекарственного вещества Ч спо эффектам статинов относят иммуномо собен повышать уровень ХС ЛПВП на дулирующие свойства;
в частности, у 20%. Ингибиторы редуктазы ГМГ КоА больных, получавших флувастатин, от практически не влияют на уровни фибри мечено уменьшение числа цитотоксич ногена и липопротеида а (ЛП а), счита ных Т лимфоцитов и пролиферация бо ющимися дополнительными факторами лее зрелых периферических моноцитов.
риска (ФР) развития атеросклероза. В настоящее время ведутся работы по изу Плейотропные (нелипидные) эффек чению влияния статинов на уровень арте ты статинов. Статины дают множество риального давления и противораковую ак положительных плейотропных (нелипид тивность. Предполагается, что плейот ных) эффектов: противовоспалительное ропные эффекты статинов не связаны с действие, улучшение функции эндоте их гиполипидемическим действием.
лия, антиоксидантные и иммуномодули рующие свойства.
Снижение активности медиаторов вос Фармакокинетика паления и проатерогенных медиаторов:
ингибитора активатора плазминогена Абсорбция статинов в желудочно кишеч 1 го типа (ICAM 1), молекулы сосудис ном тракте варьирует от 31% у ловастати той адгезии типа 1 (VCAM 1), белка хе на до 99% у аторвастатина. Основное мес моаттрактанта моноцитов (MCP 1), ин то фармакологического действия всех терлейкина 8, CD 40L, ингибитора акти статинов Ч печень, где они подвергаются ватора плазминогена типа 1 (PAI 1), эффекту первого прохождения. Сте тканевого фактора, снижение миграции пень экстракции в печени варьирует от и пролиферации гладких мышечных 46% у правастатина до 90% у розуваста клеток. тина. Большую роль в гиполипидемичес Антиоксидантые свойства (снижение ком эффекте статинов и их переносимос способности к окислению фосфолипи ти играет степень селективности дейст дов и ЛПНП). вия в печени;
для флувастатина она со Улучшение функции эндотелия (усиле ставляет более 90%, и лишь 6% активного ние зависимой от эндотелия вазодила вещества присутствует в перифериче тации и синтеза оксида азота). ских тканях. У других статинов количест Иммуномодулирующие свойства (уве во активного вещества в периферической личение количества Т лимфоцитов). циркуляции больше: у правастатина Ч Снижение выработки фактора некроза 53%, у аторвастатина Ч 30%. Все ингиби опухоли. торы редуктазы ГМГ КоА очень интен Повышение минерализации кости. сивно (более 95%) связываются с белками Уменьшение литогенности желчи. плазмы, за исключением правастатина Статины снижают активность медиато (48%). Высказывалось предположение, ров воспаления в атеросклеротической что высокая степень связывания с белка бляшке, уровень С реактивного белка на ми плазмы может уменьшить риск разви 30Ч49%. В частности, симвастатин в дозе тия побочных эффектов статинов в пери 40 мг/сут снижает уровень С реактивно ферических органах, например в попе го белка на 37% всего за 14 дней лечения. речнополосатой мускулатуре (миопатии), Лечение симвастатином приводит к улуч однако четких доказательств этого не по шению сниженной функции эндотелия лучено.
(после 2Ч4 нед применения), а при уме Печень Ч не только основной орган для ренной гипертриглицеридемии Ч к улуч фармакологического эффекта статинов, шению реологических свойств крови, хо но и главный путь удаления этих ЛС.
тя ингибиторы редуктазы ГМГ КоА не Только правастатин, самый гидрофиль Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства ный ингибитор редуктазы ГМГ КоА, экс только (и не столько) концентрацией ли кретируется главным образом через поч пидов в крови, сколько наличием клини ки (до 60%), однако почечная недостаточ чески значимых проявлений атероскле ность (ПН) не вызывает повышения кон роза и/или наличием ФР развития ИБС.
центрации правастатина в плазме крови. Так, согласно Национальной образова У других статинов доля печеночной экс тельной программе по холестерину креции (за счет синтеза желчных кислот) (National Cholesterol Education Program, достигает 70Ч90%. Так, отмечено повы США, 2001), при наличии 0Ч1 ФР разви шение концентрации ловастатина у боль тия ИБС лечение статинами начинают ных с уремией. при уровне ХС ЛПНП более 190 мг/дл Фармакокинетика правастатина, флу (5 ммоль/л), при наличии более 2 ФР Ч вастатина у пожилых людей не изменена. при уровне ХС ЛПНП более 130Ч У пациентов старше 70 лет на фоне при 160 мг/дл (3,4Ч4,2 ммоль/л), при наличии ема ловастатина и симвастатина площадь признаков ИБС или другого атеросклеро под фармакокинетической кривой боль тического заболевания сосудов Ч при ше на 40Ч60% у женщин и на 20Ч50% у уровне ХС ЛПНП более 100Ч130 мг/дл мужчин. Этот же показатель на фоне (2,6Ч 3,4 ммоль/л).
приема аторвастатина у больных в возра Соответственно целевые уровни ХС сте 66Ч92 лет выше на 42%, чем у моло ЛПНП на фоне лечения статинами в ука дых больных. Тем не менее в исследова занных случаях составляют менее нии ACCESS, включавшем более 1000 па 160 мг/дл (наличие 0Ч1 ФР), менее циентов старше 65 лет, не было отмечено 130 мг/дл (более 2 ФР), менее 100 мг/дл (на разницы по эффективности, безопасно личие ИБС или другого атеросклеротиче сти и переносимости аторвастатина в до ского заболевания сосудов).
зе 10Ч20 мг/сут по сравнению с анало Рекомендации европейских кардиоло гичными показателями у молодых паци гических научных обществ определяют ентов. несколько иной подход к терапии: целе вой уровень ХС ЛПНП не должен превы шать 3,0 ммоль/л, независимо от наличия Место в терапии или отсутствия ИБС и количества ФР ее развития.
Основываясь на принципах медицины, Согласно недавно полученным данным, основанной на доказательствах, статины подтвержденная ИБС является показани применяют для снижения смертности и ем к лечению независимо от уровня ХС улучшения прогноза больных ИБС и с ЛПНП. Об этом свидетельствуют резуль другими проявлениями атеросклероза, а таты самого крупного исследования с при также для лечения нарушений липидного менением симвастатина в дозе 40 мг/сут Ч обмена, в частности у больных с наследст HPS (Heart Protection Study). Официально венными и вторичными дислипидемиями. нижней границы общего ХС при лечении Основное показание к применению ста статинами не существует;
эксперимен тинов Ч первичная гиперхолестерине тальные данные указывают, что повыше мия IIа и IIб типа по классификации Фре ние синтеза мевалоновой кислоты как ин дриксона, рефрактерная к диетотерапии дикатора эндогенного метаболизма липи по крайней мере в течение 3 мес. Абсо дов у человека происходит при уровне об лютное показание к применению стати щего ХС < 2 ммоль/л. В обычной клиниче нов Ч семейная (наследственная) гетеро ской практике такого низкого уровня обще зиготная гиперхолестеринемия IIа типа, го ХС не удается достичь даже с использо при которой уровень общего ХС превы ванием экстракорпоральных процедур.
шает 10 ммоль/л за счет дисфункции или При первичной профилактике ИБС дан дефекта ЛПНП рецепторов гепатоцитов. ные по снижению сердечно сосудистой В клинической практике показания к смертности получены для ловастатина, назначению статинов определяются не правастатина (исследования AFCAPS/ Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ TexcAPS и WOSCOPS);
статистически Профилактика инсульта высокозначимые данные исследования К настоящему времени получены убеди HPS свидетельствуют, что применение тельные доказательства, что при лечении симвастатина приводит к снижению сер симвастатином риск развития инсульта дечно сосудистой и общей смертности. статистически значимо снижается на Назначение статинов для первичной 27%. Вполне вероятно, что это является профилактики показано при риске раз эффектом класса статинов, поскольку ча вития осложнений ИБС, равном более 2% стота развития мозговых инсультов была в год. статистически значимо снижена как в ис Лечение статинами больных отдельных следовании MIRACL с высокими дозами категорий имеет некоторые особенности. аторвастатина, так и в метаанализе дан ных классических контролируемых ис Дети следований с правастатином и симваста Лечение статинами детям противопока тином.
зано. Исключением является примене ние высоких доз аторвастатина и симва Больные сахарным диабетом 2 го типа статина (80 мг/сут) в сочетании с плаз Назначение статинов больным СД 2 го мафорезом при гомозиготной форме се типа, как показано в ретроспективном мейной гиперхолестеринемии ЛПНП. анализе и проспективном исследовании Возможна комбинация с ионообменными HPS, статистически значимо снижает смолами (холестирамин 4Ч16 г/сут) или риск развития смертельных и несмер ингибиторами абсорбции ХС (эзетемиб тельных осложнений ИБС. Согласно ре 5Ч10 мг/сут). комендациям NCEP ATP III, СД без ИБС считается ее эквивалентом и на Женщины и мужчины значение ингибиторов редуктазы ГМГ По данным исследования HPS с симвас КоА может быть обосновано для пер татином, в котором участвовали более вичной профилактики макрососудис 10 000 больных, не найдено половых раз тых осложнений СД.
личий по гиполипидемическим и клини ческим эффектам в течение 5 лет наблю Больные СПИДом дения. В исследовании WATCH с аторва У таких больных нередко развивается статином продемонстрирована хорошая вторичная гиперлипидемия, или гипер переносимость аторвастатина у женщин липопротеидемия (ГЛП), которая сопро как с ИБС, так и без нее. вождается сначала повышением уровня общего ХС, позднее Ч повышением уров Пожилые пациенты ня ТГ. Ингибиторы протеиназ, которые У пожилых пациентов фармакокинети используются при лечении больных со ка многих статинов изменена, поэтому СПИДом (зидовудин, ставудин, ритона им рекомендовано назначать половину вир и др.), также способствуют развитию суточной дозы. В исследовании HPS от липодистрофии и гипертриглицериде сутствовали различия по основным мии. Во избежание развития побочных клиническим исходам при лечении лиц эффектов у больных со СПИДом нельзя старше и моложе 65 лет. В исследова применять симвастатин и ловастатин;
у нии PROSPER с правастатином в дозе таких больных можно использовать на 40 мг/сут (средний возраст больных 78 лет) чальные дозы правастатина, аторваста за 3 года лечения было получено весьма тина и флувастатина.
умеренное снижение частоты развития основных сердечно сосудистых ослож Больные с хронической ПН нений (примерно 15%), а различия по ча и пересаженными органами стоте развития инсультов в исследуе С учетом того, что ловастатин симваста мых группах оказалось статистически тин и аторвастатин катаболизируются незначимым. через изоформу 3А4 цитохрома Р450, эти Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства ЛС нельзя назначать больным с переса ют такие побочные эффекты, как диарея, женными органами, получающим цито тошнота, неприятные ощущения в пече статики (циклоспорин и др.). При вторич ни, запоры, бессонница. Как правило, эти ной ГЛП в таких случаях, как правило, явления временные и исчезают после назначают флувастатин или правастатин первых 2Ч3 нед лечения или снижения в дозе менее 40 мг/сут. дозы.
Больные, перенесшие операции на сосудах сердца Противопоказания Статины должны быть назначены всем и предостережения больным, перенесшим реконструктивные операции на сосудах сердца при пораже Статины следует назначать с осторожно ниях атеросклеротической этиологии, за стью лицам с активными заболеваниями исключением случаев с выраженной ги печени в анамнезе, жировым гепатозом с пертриглицеридемией. Принцип лечения небольшой гиперферментемией, при вы таких больных: Чем ниже уровень ХС раженных метаболических заболеваниях ЛПНП, тем лучше. (неконтролируемый СД и клинически вы раженный гипотиреоз). Статины проти вопоказаны при заболеваниях печени в Побочные эффекты активной фазе, гиперферментемии любой этиологии, когда активность аспартата Побочные эффекты при лечении стати минотрансферазы (АсАТ) и аланинами нами редки и связаны главным образом с нотрансферазы (ААТ) более чем в 3 ра превышением верхней границы нормы за превышает верхнюю границу нормы.
активности сывороточных ферментов Ингибиторы редуктазы ГМГ КоА проти более чем в 3 раза в 0,2Ч2,3% случаев, в вопоказаны детям, беременным и кормя зависимости от применяемой дозы ЛС щим женщинам, а также лицам с повы (10Ч80 мг/сут). Еще реже встречаются шенной чувствительностью (аллергией) к такие тяжелые побочные эффекты, как ингибиторам редуктазы ГМГ КоА. Ста миопатии и рабдомиолиз. Десятикратное тины не назначают женщинам репродук превышение верхней границы нормы ак тивного возраста, которые не используют тивности КФК на фоне терапии ингиби адекватные методы контрацепции.
торами редуктазы ГМГ КоА встречает ся крайне редко (менее чем в 0,1% случа Способы контроля ев). Не описано ни одного случая рабдо При назначении статинов необходимо ис миолиза при применении флувастатина. ходно выполнить анализ крови для опреде Чаще всего рабдомиолиз регистрировал ления уровня липидов, АсАТ, ААТ, креа ся при лечении церивастатином (как тинфосфокиназы (КФК). После 4Ч6 не правило, при его комбинированном при дельного курса лечения следует оценить менении с фибратами), в связи с чем це переносимость и безопасность терапии ривастатин перестали использовать в (повторный анализ крови для определе клинике. ния уровня липидов, АсАТ, ААТ). При До сих пор не определены прогностиче подборе дозы следует ориентироваться ские факторы миопатии и рабдомиолиза. в первую очередь на переносимость и Особую осторожность необходимо соблю безопасность лечения, во вторую оче дать, если у больного на фоне лечения редь Ч на достижение целевых уровней статинами возникает острая инфекция, липидов. В случае если активность ами при которой необходим прием антибиоти нотрансфераз печени более чем в 3 раза ков, тяжелая травма, производится боль превышает верхнюю границу нормы, шая полостная операция, имеются эндо необходимо повторить анализ крови по кринные или электролитные нарушения. крайней мере еще раз. Кроме того, необ На фоне приема статинов редко возника ходимо исключить другие причины ги Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ перферментемии: прием алкоголя или (см. выше у больных со СПИДом). Ловас сока грейпфрута накануне, восходящий татин, симвастатин, аторвастатин и розу холангит, холелитиаз, вирусный гепа вастатин катаболизируются через изо тит, переливание крови. Причиной повы форму 3А4 цитохрома Р450, поэтому их шения активности КФК может служить не рекомендуется использовать вместе с интенсивная физическая нагрузка нака эритромицином, сульфаниламидами, тет нуне или внутримышечные инъекции. рациклином, противогрибковыми ЛС кло тримазолом и кетоконазолом, ингибито рами протеиназ, циклоспорином, амиода Взаимодействия роном, гемфиброзилом. В этих случаях ЛС выбора являются флувастатин и пра Статины взаимодействуют со следующи вастатин. Крайнюю осторожность следу ми ЛС: антациды, антипирин, колестипол, ет соблюдать при одновременном приме дигоксин, эритромицин, кларитромицин, нении статинов и фибратов из за повы азитромицин, гормональные контрацеп шения риска развития рабдомиолиза тивы, амлодипин, ингибиторы протеиназ (см. выше).
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР Кардиостатин: новый отечественный препарат для лечения гиперхолестеринемии и профилактики атеросклеротических осложнений Сегодня препараты из группы статинов нуклеарных клеток посредством много (аторвастатин, ловастатин, правастатин, численных механизмов, не связанных с симвастатин, флувастатин) рассматрива метаболизмом холестерина.
ются как препараты первого ряда выбора Одним из первых представителей класса для лечения гиперхолестеринемии и про статинов, появившихся на мировом фарма филактики осложнений атеросклероза. цевтическом рынке, стал ловастатин.
В ряде крупных клинических исследо Оценку гиполипидемической эффек ваний продемонстрировано позитивное тивности ловастатина проводили в влияние статинов на патологию цереб крупном плацебоконтролируемом ис ральных и периферических сосудов. Уста следовании EXCEL, включавшем свыше новлено, что применение статинов в каче 8 тыс. пациентов с высокими уровнями стве средств вторичной профилактики не общего холестерина и холестерина ли благоприятных атеротромботических ис попротеидов низкой плотности (ЛПНП).
ходов достоверно снижает частоту нару В дозах 20Ч80 мг/сут ловастатин вызы шений мозгового кровообращения. На ос вал зависимое от дозы снижение уровня новании серийных ультразвуковых иссле холестерина ЛПНП (на 24Ч40%) уже дований сонных артерий у пациентов с на после 12 недельного применения. Па личием или отсутствием ИБС было дока раллельно этому наблюдалось повыше зано, что статины замедляют прогрессиро ние концентрации холестерина ЛПВП вание атеросклероза и даже способствуют (до 9,5%), имеющее благоприятное про его реверсии. Отмечена также способность гностическое значение. Кроме того, при статинов воздействовать на функцию эн менение ловастатина сопровождалось дотелия, которая значительно улучшается гипотриглицеридемическим действием.
в результате действия этих препаратов. В клиническом исследовании ловастати По данным 48 часового холтеровского мо на, проведенном в Центре атеросклероза ниторирования, ловастатин существенно НИИ физико химической медицины уменьшают частоту и тяжесть приступов Минздрава РФ, препарат оказывал выра ИБС уже после 4 месяцев лечения (с ука женное гипохолестеринемическое дейст занными результатами согласуются на вие уже в дозе 20 мг/сут. На фоне специ блюдения в исследованиях 4S и CARE). альной диеты уровень общего холестери При дополнительном анализе результатов на после месячного курса терапии ловас исследования CARE показано, что стати татином снижался на 20Ч30%. Концент ны уменьшают уровень в крови С реак рация триглицеридов уменьшалась при тивного белка и устраняют повышенный этом на 10Ч15%.
риск тяжелых проявлений сердечно сосу В нескольких крупных исследованиях дистых заболеваний, наблюдаемых при оценивали эффективность ловастатина в высоком уровне этого маркера воспале качестве средства вторичной и первичной ния. Влияние на клеточные компоненты профилактики атеросклеротических по атеросклеротической бляшки проявляет ражений.
ся в лечебных дозах статинов, которые по В исследовании Post CABG, включав давляют рост лимфоцитов и других моно шем 1351 пациента с ИБС после перене Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ РЕФЕРАТИВНЫЙ ОБЗОР сенной операции аортокоронарного шун клинических исследованиях, распростра тирования (АКШ), ловастатин, назначав нено, к сожалению, в значительно меньшей шийся в начальной дозе 40 мг/сут, суще степени. Врачи и пациенты все еще недо ственно замедлял прогрессирование ко статочно информированы о достоинствах ронарного атеросклероза. Это выража статинов, но основной причиной их ограни лось в снижении риска повторных ревас ченного использования является высокая куляризационных вмешательств (ангио стоимость препаратов этой группы зару пластика, АКШ) на 29%. бежного производства. Проблема может Лечение ловастатином, проводившееся быть решена путем производства джене в этом исследовании в течение 4Ч5 лет, риков, что дает возможность снизить рас снижало среднюю концентрацию холес ходы на лекарственную терапию и сделать терина ЛПНП на 60%, целевой уровень ее более доступной. Однако неоднократно этого показателя (100 мг/дл) был достиг показано, что далеко не все дженерики эк нут у 70% больных. вивалентны оригинальным препаратам.
В исследовании AFCAPS/TexCAPS, Поэтому при выборе лекарственного сред включавшем 6805 мужчин и женщин в воз ства с на наиболее оптимальным соотноше расте 45Ч73 лет с относительно невысоким нием качество Ч цена практический риском развития ИБС (в т.ч. по липидным врач должен располагать информацией о критериям) без клинических проявлений биоэквивалентности и терапевтической эк атеросклероза, ловастатин (20Ч40 мг/сут) вивалентности имеющихся на рынке дже назначался в течение 5 лет. В результате нериков оригинальным препаратам.
не только благоприятно изменялись пока При сравнении отечественного препара затели липидного спектра крови, но и на та ловастатина (Кардиостатин, МАКИЗ 37% снижался суммарный риск таких тя ФАРМА) с препаратом Мевакор (Merck желых проявлений ИБС, как внезапная ко Sharp & Dohme), проведенное на базе Про ронарная смерть, инфаркт миокарда и не блемной лаборатории по разработке, изу стабильная стенокардия. Исследование чению, внедрению, производству и марке AFCAPS/TexCAPS остается по сути един тингу лекарственных средств РАМН, при ственным, в котором препарат из группы определении биодоступности Кардиоста статинов был с успехом использован для тина и Мевакора была продемонстрирова первичной профилактики ИБС у лиц со на их полная биоэквивалентность.
сравнительно невысоким риском коронар ных осложнений. Литература Ловастатин хорошо переносится боль ными, что допускает его непрерывное 1. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al.
применение в течение нескольких лет. AFCAPS/TexCAPS (Texas Coronary Показаниями к применению ловаста Atherosclerosis Prevention Study Ч USA).
тина являются первичная гиперхолесте Primary prevention of acute coronary events ринемия с высоким содержанием ЛПНП with lovastatin in men and women with aver типов IIa и IIb (не корригируемая специ age cholesterol levels: results of the AFCAPS/ альной диетой и физической нагрузкой);
TexCAPS Trial. JAMA 1998;
279: 1615Ч22.
сочетанная гиперхолестеринемия и ги 2. Bradford R.H., Sher C.L., Chremos AN, et пертриглицеридемия;
наличие коронар al. Expanded Clinical. Evaluation of ного атеросклероза у больных ИБС с це Lovastatin (EXCEL) Study results. Arch.
лью замедления его прогрессирования. Intern. Me.d 1991;
151: 43 9.
В развитых странах мира статины с ус 3. Blankenhorn D.H., Azen S.P., Dramsch пехом применяют миллионы больных, а по D.M., Mack W.J. et al. Coronary angio казания к их использованию постоянно graphic Changes with lovastatin therapy.
расширяются. В России применение этих The Monitored Atherosclerosis Regression препаратов, эффективность и безопас Study (MARS). Ann. Intern. Med. 1993;
ность которых доказаны в многочисленных 119: 969 76.
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства Производные фиброевой кислоты (фибраты) Производные фиброевой кислоты (фибраты) исполь Указатель описаний ЛС зуют в клинической практике с конца 50 х годов Безафибрат............. ХХ века. Гиполипидемические ЛС этого класса пока Гемфиброзил............ заны для лечения больных с гипертриглицеридемией, Клофибрат** семейной комбинированной дислипидемией и диабе Фенофибрат.............806 тической дислипидемией;
фибраты значительно по Ципрофибрат............826 вышают уровень ХС ЛПВП. Фибраты весьма эффек тивно снижают уровень подвергающихся разрушению (ремнантных) частиц в плазме крови при ГЛП III типа.
Из положительных эффектов фибратов следует от метить снижение уровня алиментарной дислипиде мии, снижения уровня фибриногена, ЛП а, мочевой кислоты, активности глутамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), улучшение рео логических свойств крови и углеводного обмена. В се рии контролируемых клинических испытаний выяв лено, что отдельные представители этого класса ЛС замедляют прогрессирование атеросклероза у боль ных ИБС (безафибрат Ч в испытании BECAIT;
гем фиброзил Ч в испытании LOCAT) и у больных СД 2 го типа (фенофибрат Ч в исследовании DAIS). Лечение фенофибратом и гемфиброзилом способствует статис тически значимому снижению сердечно сосудистой смертно сти, в то время как для безафибрата, ципро фибрата таких доказательств пока не получено.
Производные фиброевой кислоты классифицируют ся по времени появления в клинической практике: ЛС I поколения Ч клофибрат (который практически не используется после получения данных о том, что он может вызывать холангиокарциному и другие злока чественные опухоли в ЖКТ (ВОЗ, 1984), ЛС II поко ления Ч гемфиброзил и безафибрат и ЛС III поколе ния Ч фенофибрат и ципрофибрат.
Механизм действия и фармакологические эффекты В последнее время появились сообщения о принципи ально новых молекулярных механизмах действия фи братов. Установлено, что производные фиброевой кис лоты действуют через активацию факторов транс крипции генов, известных как пероксисомальные про лифератор активированные рецепторы. Эти рецепто ры принадлежат к семейству ядерных гормональных рецепторов, которые экспрессируются преимущест венно в печени и модулируют транскрипцию генов, от вечающих за многие важные звенья метаболизма ТГ:
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ повышение активности эндотелиаль нение фибратов при изолированной ги ной, или липопротеиновой, липазы пертриглицеридемии (ГЛП IV типа) мо (ЛПЛ) и печеночной липазы;
жет сопровождаться парадоксальным по снижение концентрации аполипопроте вышением уровня общего ХС в крови. Это да (апо)С III, который ингибирует ак происходит вследствие активации пече тивность ЛПЛ;
ночной липазы, увеличивающей пул час повышение активности синтетазы аце тиц ЛПНП. Избежать этого эффекта тилкоэнзим А, которая ускоряет внут можно, добавив к терапии небольшие до риклеточный транспорт ХС и снижение зы статина (флувастатин 20 мг/сут, сим концентрации жирных кислот (субст вастатин 10 мг/сут). При первичных ГЛП рат для синтеза ТГ);
I или V типа по классификации Фредрик повышение концентрации апоА 1 пу сона или при декомпенсированном СД тем прямого воздействия на промотор 2 го типа монотерапия фибратами, как ную часть генов апоА 1 и апоА II. Важ правило, бывает недостаточна. В этих слу ный механизм действия фибратов Ч чаях целесообразно назначение коротких воздействие на уровень алиментарных курсов плазмафереза в сочетании с ком липидов;
в основе этого механизма ле бинированной гиполипидемической тера жит снижение концентрации апоС III и пией (фибрат + никотиновая кислота + активация ЛПЛ. препараты рыбьего жира). Фибраты весь Имеются сообщения, что безафибрат по ма эффективно снижают уровень рем вышает инсулинорезистентность путем нантных частиц Ч остатки хиломикронов воздействия на активность 5 десатура и липопротеидов очень низкой плотности зы и увеличения количества полиненасы (ЛПОНП), что позволяет успешно приме щенных жирных кислот в скeлетных нять их при ГЛП III типа. Важный гиполи мышцах. пидемический эффект фибратов Ч сни Гиполипидемическое действие. Лече жение в крови уровня алиментарных ли ние фибратами приводит к существенно пидов, что особенно важно при лечении му снижению уровня ТГ до 20Ч50% в за больных с инсулинорезистентностью и висимости от исходного уровня и повы диабетической дислипидемией. Фибраты шению уровня ХС ЛПВП до 30%. Повы способны снижать уровень ЛП а.
шение уровня ХС ЛПВП происходит за Плейотропные эффекты. Фибраты по счет активации рецептора, активируемо мимо гиполипидемического действия об го индукторами пероксисом (PPAR), и по ладают рядом плейотропных свойств, вышения синтеза апоA I и апоA II. Фи проявляя противовоспалительный, анти браты третьего поколения (фенофибрат и оксидантный и антитромботический эф ципрофибрат) способствуют также эф фекты и улучшая функцию эндотелия.
фективному снижению уровня ХС ЛПНП Посредством активации PPAR фибра до 25%. Это эффект опосредован за счет ты ингибируют индуцированную тромби перераспределения пула ЛПНП в менее ном продукцию эндотелина 1 Ч мощного плотные и большие липопротеиды, что вазоконстрикторного пептида. Фенофи способствует более эффективному их ка брат угнетает местный воспалительный таболизму. В случае изолированной ги ответ в атероме и ингибирует индукцию перхолестеринемии (ГЛП IIа типа) сни молекулы сосудистой адгезии типа жение уровня общего ХС при использова (VCAM 1) в эндотелиальных клетках.
нии фибратов может достигать 25%, ТГ Ч В отличие от статинов, фибраты оказыва до 40Ч50%, при этом уровень ХС ЛПВП ют более выраженное влияние на реоло увеличивается почти на 1/4. В случае гические свойства крови и фибринолиз.
комбинированной гиперхолестеринемии В наибольшей степени изучено влияние (ГЛП IIб типа) снижение уровня общего фибратов на уровень фибриногена. В ча ХС плазмы крови может быть умеренным стности, известно, что фенофибрат сни (до 20%), а воздействие на уровень ТГ Ч жает уровень фибриногена на 3% у паци более выраженным (до 50Ч60%). Приме ентов с нормальным уровнем ХС и до Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства 23% Ч у больных с различными формами что обусловливает необходимость в кор дислипидемии, в наибольшей степени у рекции дозы у больных с хронической больных с дислипидемией IIb типа. Меха ПН. У пожилых пациентов период полу низм влияния фибратов на уровень фиб выведения безафибрата возрастает в 3Ч риногена остается пока неясным, возмож 4 раза, что также вызывает необходи но он связан с прямым ингибированием мость в снижении суточной дозы.
синтеза этого белка в печени. Фибраты Гемфиброзил также быстро и полно аб улучшают углеводный и пуриновый обме сорбируется в ЖКТ;
биодоступность ны. Фенофибрат может уменьшать прояв достигает 97%. Это ЛС подвергается внут ления жирового гепатоза. Доказано, что рипеченочной циркуляции, его концент фибраты снижают уровни ЩФ и ГГТ. Из рация в плазме крови очень сильно варьи потенциально неблагоприятных плейот рует у разных пациентов. Период полувы ропных эффектов фибратов следует отме ведения гемфиброзила составляет 1,5Ч тить повышение уровня гомоцистеина Ч 2,5 ч после приема стандартной дозы дополнительного ФР развития атероскле 600 мг, поэтому требуется по крайней мере роза, что характерно для фенофибрата и двукратный прием (до 1,2 г/сут). Макси безафибрата, но не для гемфиброзила. мальная доля (97%) связывается с белками плазмы. Гемфиброзил метаболизируется в печени с образованием по крайней мере Фармакокинетика 4 основных метаболитов (конъюгаты глю коронила). Это единственный фибрат, ко Большинство фибратов, за исключени торый с осторожностью можно назначать ем гемфиброзила, метаболизируются в больным с нарушением функции почек.
почках, что ограничивает их применение Фенофибрат является пролекарством, при ПН. которое после абсорбции гидролизуется Безафибрат быстро и почти полностью тканевыми и плазменными эстеразами с абсорбируется в кишечнике. Биодоступ образованием главного метаболита Ч фе ность форм этого ЛС с замедленным вы нофиброевой кислоты. Связывание с бел свобождением лекарственного вещества ками плазмы достигает 99%. Фенофибрат достигает 90%. Период полувыведения в микрогранулах (так называемая микро стандартной формы безафибрата (капсула низированная форма) характеризуются 300 мг) из плазмы крови самый короткий улучшенными фармакокинетическими среди других фибратов Ч 1,5Ч2,0 ч: свойствами по сравнению со стандартной формой, при этом биодоступность повы шается на 30%. Период полувыведения из ЛС Период полувыведения плазмы крови фенофибрата в микрогра из плазмы крови, ч нулах достигает 20 ч.
Безафибрат 1,5Ч По сравнению с другими фибратами эф Гемфиброзил 1,5Ч2, фективность фенофибрата в меньшей сте пени зависит от приема жирной пищи. Фе Клофибрат 15Ч нофибрат метаболизируется в печени;
ос Фенофибрат новной путь экскреции фенофиброевой кислоты Ч почки, поэтому при применении Ципрофибрат данного ЛС требуется контроль за уровнем креатинина в крови. По всей видимости, фе С одной стороны, это свойство обуслов нофибрат обладает наиболее сбалансиро ливает относительно низкую гиполипи ванными показателями фармакокинетики демическую эффективность, с другой среди других фибратов, что характеризу стороны, позволяет безопасно применять ется хорошим отношением гиполипидеми этот фибрат в комбинации со статинами. ческий эффект/переносимость.
Период полувыведения безафибрата Ципрофибрат обладает наибольшим коррелирует с клиренсом креатинина, периодом полувыведения из плазмы кро Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ви (до 80 ч), что позволяет обходится ра зовой суточной дозой 100 мг. Удвоение до Побочные эффекты зы, как правило, хуже переносится, осо бенно больными СД. К побочным эффектам фибратов относят ся повышенный риск образования камней в желчном пузыре, диспепсия, абдоми Место в терапии нальные боли, снижение потенции (более характерна для ципрофибрата). Фибраты Основные показания к приему фибратов Ч можно активно назначать больным после гипертриглицеридемия, смешанная и се холецистэктомии.
мейная комбинированная дислипидемия и Редкие побочные эффекты включают некоторые формы вторичных нарушений миозиты и миопатии (при использовании в липидного обмена. виде монотерапии и комбинации со стати Гемфиброзил хорошо зарекомендовал нами), желудочковую аритмию, лейкопе себя в первичной (исследование Helsinki нию. На фоне терапии фибратами может Heart Study) и вторичной (исследования повышаться уровень креатинина в крови у LOCAL, VA HIT) профилактике атеро пациентов с нарушениями функции почек.
склероза. Фенофибрат и гемфиброзил на значают при лечении больных ИБС, а так же пациентов, перенесших операции на Противопоказания сосудах сердца, с целью снижения сер и предостережения дечно сосудистой смертности и замедле ния прогрессирования коронарного атеро Фибраты противопоказаны больным с вы склероза. По данным контролируемых ис раженными нарушениями функции пече следований DAIS и VA HIT, эти фибраты ни и почек, при врожденной галактоземии улучшают прогноз у больных СД. Отдель и дефиците лактазы. Эти ЛС противопока ное показание к назначению фибратов Ч заны детям и подросткам моложе 18 лет.
изолированная гипоальфахолестерине По риску, связанным с применением во мия (низкий уровень ХС ЛПВП). время беременности, фибраты относятся к Плейотропные свойства фибратов ис классу Х, т.е. абсолютно противопоказаны пользуют при лечении ГЛП в сочетании беременным и кормящим женщинам.
с нарушением фибринолитических и ре Если у больного снижен уровень альбу ологических свойств крови, гиперурике мина плазмы, то лечение фибратами необ мии, метаболического синдрома Х (фено ходимо проводить осторожно. При одно фибрат). Сфера применения фибратов в временном применении фибратов и анти клинической практике включает лече коагулянтов рекомендовано контролиро ние дислипидемий I, IIb, III, IV, V типов вать уровень протромбина. Для определе и умеренной гиперхолестеринемии IIa ния активности ферментов печени, КФК и типа у больных ИБС при наличии проти уровня креатинина в крови следует прово вопоказаний к приему статинов. При вы дить лабораторные анализы 1 раз в 3 мес.
раженной гипертриглицеридемии фи браты должны назначаться в качестве ЛС первого ряда с последующей комби Взаимодействия нацией со статинами. Наиболее перспек тивным ЛС в комбинированной терапии Производные фиброевой кислоты в зна считается фенофибрат в микрогранулах чительной степени связываются с белка 200 М. Гемфиброзил и ципрофибрат не ми плазмы, поэтому могут вытеснять вар рекомендованы в комбинации со стати фарин из связи с альбумином. При комби нами ввиду повышенного риска разви нированной терапии со статинами следу тия миопатии. Применение клофибрата ет соблюдать осторожность ввиду повы прекращено в США и во многих других шенного риска развития миопатии и раб странах. домиолиза.
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства Никотиновая кислота и ее производные Никотиновая кислота (НК) Ч один из самых старых Указатель описаний ЛС гиполипидемических ЛС, который используется в клинической практике почти 50 лет. Ее широкое при Аципимокс менение ограничивается большим количеством по Никотиновая кислота бочных эффектов. Основными показаниями к назна чению этого ЛС являются гипертриглицеридемия, умеренно повышенный уровень ХС ЛПНП и гипоаль фалипопротеинемия. В течение 5Ч8,5 лет наблюде ния в клиническом исследовании Coronary Drug Project у мужчин с инфарктом миокарда в анамнезе лечение НК в дозе 3 г/сут способствовало снижению риска развития несмертельного ИМ на 26%, при этом влияние на уровни липидов было умеренным Ч на блюдалось снижение уровня ХС на 10% и уровня ТГ на 28%. Тем не менее роль НК и ее производных в первичной и вторичной профилактике атеросклероза пока изучена недостаточно. По данным исследований с применением повторной количественной ангиогра фии, лечение НК (в основном в комбинированной те рапии) способно замедлять развитие коронарного атеросклероза.
В клинической практике применяют саму НК, ее производные (аципимокс) и формы с медленным вы свобождением лекарственного вещества. В США ис пользуется фиксированная комбинация НК и ловас татина.
Механизм действия, фармакологические эффекты и фармакокинетика НК ингибирует липолиз в адипоцитах. В результате снижается поступление в печень свободных жирных кислот, которые являются субстратом для синтеза ЛПОНП. Таким образом, НК влияет на обмен липидов за счет ингибирования в печени продукции ЛПОНП, что приводит к снижению уровня ХС ЛПНП. Повыше ние уровня ХС ЛПВП (в основном за счет фракции ЛПВП2) на фоне применения НК максимально. Воз можно и относительное повышение уровня ХС ЛПВП за счет уменьшения пула частиц насыщенных ТГ.
Прием НК в суточной дозе 3,0Ч6,0 г приводит к сни жению уровней общего ХС и ХС ЛПНП на 10Ч20%;
ТГ Ч на 20Ч80%, ЛП а Ч на 30% и повышению уров ня ХС ЛПВП на 25Ч50%. Формы с замедленным вы свобождением НК несколько лучше переносятся, но менее эффективны. Повышение уровня ХС ЛПВП за висит от исходной концентрации этого липопротеида в крови;
этот эффект максимален при нормальном уров Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ не ХС ЛПВП. Снижение уровня ЛП а за женной гиперхолестеринемии НК может висит от дозы и достигает 36Ч40%. быть назначена с аспирином, нитратами, Снижение уровня ТГ проявляется в блокаторами и ингибиторами ангиотен первые 1Ч4 дня, а уровней общего ХС и зинпревращающего фермента при лече ХС ЛПНП Ч гораздо позднее (после 3Ч нии больных со стабильной стенокардией 5 нед лечения НК). Описано развитие ре напряжения и сопутствующем повыше фрактерности к большим дозам НК. нии уровня ХС ЛПНП более 130 мг/дл Нелипидные эффекты НК связаны с (3,4 ммоль/л). НК показана при лечении периферической вазодилатацией, кото больных с дислипидемией и атеросклеро рая в основном проявляется в кожных со зом нижних конечностей. Для повышения судах, а не в артериях мелкого и среднего уровня ХС ЛПВП достаточно ежедневно калибра. Дилатация кожных сосудов Ч го приема 1 г НК. Для воздействия на дру следствие выброса простагландинов (про гие фракции липопротеидов требуются стациклин, простагландин D2). Кроме то гораздо более высокие дозы 4Ч6 г/сут.
го, НК является витамином группы В (ни Для сведения к минимуму побочных эф котинамид Ч дериват НК) и применяется фектов и более точного выполнения боль для профилактики и лечения авитамино ными назначенной схемы лечения реко за. Ниацин способен увеличивать выра мендовано размельчить таблетку НК пе ботку гистамина и повышать моторику ред употреблением и принимать ЛС толь желудка. НК также активирует фибрино ко с пищей. НК в лекарственной форме с литическую систему. В больших дозах замедленным высвобождением лекарст НК снижает экскрецию мочевой кислоты венного вещества принимают в дозе 1Ч2 г (может спровоцировать приступ подагры) в 2Ч3 приема. Для снижения риска гепа и ухудшает толерантность к глюкозе. тотоксического действия, при длительном НК быстро абсорбируется Ч примерно лечении НК применяют в малых дозах.
60Ч76% от принятой дозы. Максималь Аципимокс принимают в дозах 750Ч ная концентрация в плазме крови дости 1200 мг/сут.
гается через 30Ч60 мин после приема Для улучшения переносимости реко обычных форм НК и через 4Ч5 ч после мендовано за 30 мин до приема НК вы приема форм с замедленным высвобож пить таблетку ацетилсалициловой кисло дением НК. До 90% принятого внутрь ЛС ты или ибупрофена, что предотвращает выделяются с мочой, как в неизменном появления чувства жара и покраснения.
виде, так и в виде метаболитов. Показано, Кроме того, для сведения к минимуму по что действие НК более выражено у жен бочных эффектов НК нельзя принимать щин, чем у мужчин, ввиду половых раз горячие напитки, алкоголь и горячий душ.
личий в метаболизме этого ЛС. Улучшению переносимости НК и ее про изводных способствует медленный под бор дозы с 0,25Ч0,5 г до 4Ч6 г с интерва Место в терапии лом 1 нед.
Как витамин НК назначают в дозах 1Ч 5 мг/сут. Для получения гиполипидеми Побочные эффекты ческого эффекта требуются гораздо более высокие дозы. Применение НК в клини Широкому использованию НК препятст ческой практике показано при лечении I, вует большое количество побочных эф III, IV и V типов дислипидемий, изолиро фектов, самый частый из которых Ч по ванной гипоальфалипопротеинемии (сни краснение кожи и чувство жара. Этот по жение уровня ХС ЛПВП). НК может ус бочный эффект может проявиться на пешно применяться при смешанной ГЛП столько сильно, что способен вызвать ар с умеренным повышение уровня общего териальную гипотонию и обмороки. По ХС плазмы, особенно если при этом кон бочные действия на печень проявляются центрация ХС ЛПВП снижена. При выра повышением активности аминотрансфе Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства раз (у 3Ч5% больных), в отдельных слу трансфераз печени остается гиперфер чаях развитием печеночной недостаточ ментемия, следует провести биопсию пе ности. Неблагоприятные метаболические чени для исключения токсического гепа побочные эффекты включают ухудшение тоза. НК необходимо использовать с осто углеводного обмена (у 10% пациентов), рожностью у лиц, злоупотребляющих ал гиперурикемию (у 5Ч10% пациентов), коголем, у больных с нестабильной стено вплоть до обострения подагры. Миопатия кардией и острым ИМ, у получающих ва встречается нечасто на фоне монотера зоактивные ЛС Ч нитраты, антагонисты пии НК, но развивается гораздо чаще при кальция и блокаторы.
комбинированной терапии со статинами и Лечение НК противопоказано при язве фибратами. Другие побочные эффекты, желудка, желудочных кровотечениях в включая обострение язвенной болезни анамнезе. Особую осторожность при на желудка, наджелудочковые аритмии, аб значении следует соблюдать, если в доминальный дискомфорт, наблюдаются анамнезе у пациента имеются указания у 20% пациентов. На фоне лечения НК не на рабдомиолиз, болезни печени, неста редко возникают кожные побочные эф бильную стенокардию, геморрагический фекты Ч сухость, ихтиоз и acantosis диатез. Относительными противопоказа nigricans. Кроме того, у НК описаны такие ниями к назначению НК служат артери побочные эффекты, как головокружение, альная гипотония, подагра, СД 2 го типа.
головная боль (у 4Ч11% пациентов), миг В контролируемых исследованиях не вы рень, астения, повышенная нервная воз явлен риск, связанный с применением НК будимость, панические эпизоды, тошно у женщин в I триместре беременности, и та, рвота, холестаз, токсическая амблио риск неблагоприятного воздействия на пия, двоение в глазах, ослабление и поте плод во время II и III семестров.
ря центрального зрения, импотенция. В то же время производители ЛС не В лабораторных анализах иногда выяв рекомендуют применять НК беремен ляют повышение протромбинового вре ным и кормящим женщинам. До сих пор мени, снижение количества тромбоцитов, не получены убедительные клинические повышение концентрации амилазы, при данные о хорошей переносимости и безо внутривенном применении Ч временную пасности НК у детей младше 16 лет.
активацию фибринолиза. Формы с замедленным высвобождением НК не должны назначаться людям моло же 18 лет, а комбинированное ЛС, содер Противопоказания жащий НК и ловастатин, Ч лицам моло и предостережения же 21 года.
До назначения НК в качестве гиполипи демического средства следует активно Взаимодействия использовать все немедикаментозные ме тоды нормализации уровня липидов Ч Ингибиторы редуктазы ГМГ КоА (ста строгое соблюдение диеты с низким со тины). При комбинированной терапии со держанием ХС, снижение массы тела, по статинами риск развития миопатии и вышение физической активности. Перед рабдомиолиза возрастает, если суточная назначением НК необходимо оценить ли доза НК превышает 1 г. В литературе нет пидный спектр крови, проводить анализы сообщений о случаях миопатии и рабдо для оценки активности ферментов печени миолиза у больных, принимавших дли и тщательно контролировать эти показа тельно формы НК с замедленным высво тели в течение всего периода лечения. Ес бождением лекарственного вещества. Тем ли в течение 6 мес не удается достичь же не менее при применении комбинирован лаемых показателей липидного обмена, ной терапия НК или ее производными со НК следует отменить. Если после отмены статинами следует соблюдать большую НК ввиду повышения активности амино осторожность.
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Антикоагулянты кумаринового ряда. Секвестранты желчных кислот и НК с При применении НК отмечены увеличе промежутком 4Ч6 ч.
ние протромбинового времени и сниже Другие ЛС. НК потенцирует гипотен ние количества тромбоцитов. Рекомендо зивный эффект ганглиоблокаторов и ван контроль этих параметров у боль вазоактивных ЛС, что может привести к ных, одновременно получающих НК и артериальной гипотонии. Применение ас антикоагулянты. пирина может привести к снижению кли Секвестранты желчных кислот. Холе ренса НК, однако пока нет данных о том, стирамин и колестипол снижают биодос что это взаимодействие может иметь ка тупность НК на 10Ч30% до 98%, так как кое либо клиническое значение. Витами она может связываться со свободными ны и другие пищевые добавки, содержа жирными кислотами. Для того чтобы из щие никотинамид, могут потенцировать бежать этого, рекомендовано принимать действие НК и ее производных.
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства Секвестранты желчных кислот Указатель описаний ЛС СЖК, или ионно обменные смолы, известны в клини ческой практике с 60 х годов XX века;
в 80 е годы Колесевелам* СЖК были основными гиполипидемическими ЛС.
Колестипол* К настоящему времени накоплено достаточно фак Колестирамин** тов об эффективности, переносимости и безопасности ЛС этого класса. Хорошо известны такие препараты, как колестирамин, колестид и относительно недавно зарегистрированный в США колесевилам. Разные по своей структуре СЖК схожи по своему действию (свя зывание экзогенного ХС в просвете кишечника). С на ступлением эры статинов роль СЖК в лечении гипер холестеринемии снижается год от года. В настоящее время эти ЛС используют как ЛС второго ряда при комбинированной терапии со статинами для получе ния дополнительного эффекта при высоком уровне ХС ЛПНП, в основном у больных с семейной (наследствен ной) гиперхолестеринемией.
Классификации СЖК не существует, условно выде ляют старые ЛС Ч колестирамин и колестипол, и но вые Ч колесевелам и колестагель.
Механизм действия, фармакологические эффекты и фармакокинетика Основной механизм действия СЖК Ч прерывание нормальной рециркуляции богатого ХС пула желчных кислот. Желчные кислоты синтезируются из ХС в пе чени и при нормальных физиологических условиях.
Только 3% желчных кислот экскретируется в кишеч ник, остальной пул подвергается энтерогепатической рециркуляции после абсорбции в дистальном отделе тонкой кишки. СЖК связывают желчные кислоты в кишечнике, тем самым выключая их из процесса ре циркуляции. Истощение пула желчных кислот в пече ни ведет к повышению их синтеза из ХС гепатоцитов, таким образом содержание ХС в гепатоцитах снижа ется. В дополнение к эффекту на желчные кислоты СЖК абсорбируют ХС из пищи, впрочем при длитель ном лечении этот механизм действия СЖК можно счи тать незначительным. Прерывание рециркуляции желчных кислот, повышение экскреции с калом и ис тощение содержания ХС в печени Ч все эти механиз мы приводят к повышению экспресии рецепторов ЛПНП в гепатоцитах, что, в свою очередь, ведет к сни жению уровня ХС в плазме крови. СЖК при длитель ном применении стимулируют активность редуктазы ГМГ КоА (вторичный эффект), поэтому их часто ком бинируют со статинами.
Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ После начала приема колестирамина в ной профилактике ИБС и ее осложнений дозе 4Ч8 г/сут уровень ХС в плазме на гораздо более убедительно доказана.
чинает снижаться уже на 2 й неделе ле В исследовании по первичной профилак чения. Применение СЖК при хорошей тике атеросклероза LRC CPPT, в котором переносимости можно продолжать сколь 3806 пациентов в течение 7,4 года прини угодно долго, периодически определяя мали колестирамин в дозе 24 г/сут, до уровнень липидов, активность ферментов стигнуто 19% снижение риска развития печени и КФК. Отмена колестирамина смертельного и несмертельного ИМ, одна приводит к возвращению уровня липидов ко снижения общей смертности не достиг к исходному примерно через 2Ч4 нед. По ло уровня статистической значимости.
данным исследования LRC CPPT, сниже В кардиологической практике СЖК ние уровня общего ХС на фоне длитель применяют в основном в комбинации со ного лечения колестирамином в дозе статинами для снижения уровня ХС 24 г/сут может достигать 20%, уровень ЛПНП при выраженной дислипидемии ХС ЛПВП статистически значимо возрас (как правило, семейной гиперхолестери тает на 1,6%, максимальное увеличение немии IIа типа). Иногда их назначают в уровня ХС ЛПВП под воздействием СЖК качестве комбинированной терапии со составило 5%, однако механизм этого яв статинами при гетеро и гомозиготной ления до сих пор неясен. Уровень ТГ в ис формах наследственной гиперхолестери следовании LRC CPPT повышался не немии. В некоторых случаях СЖК назна значительно Ч на 4,3% через 1 год и на чают детям с наследственной дислипиде 4,7 % через 7 лет после начала терапии. мией при неэффективности диеты с низ По мнению специалистов, риск повыше ким содержанием ХС. Это единственный ния уровня ТГ на фоне применения СЖК класс гиполипидемических ЛС, офици выше при исходно повышенном уровне ально рекомендованный для использова этих липидов. Комбинированная терапия ния в педиатрии Национальной образова СЖК со статинами или НК позволяет до тельной программой по холестерину биться снижения уровня ХС ЛПНП на (США). Для улучшения переносимости и 45Ч60%. У больных с комбинированной уменьшения побочных реакций ЖКТ при ГЛП сочетание СЖК с НК или статинами лечении СЖК рекомендовано употреб дает дополнительное снижение уровня лять больше жидкости;
при запорах на ХС ЛПНП на 20Ч25%. СЖК практически значают слабительные ЛС или продукты не влияют на уровень хиломикронов в (свеклу, сливовый сок).
крови (ГЛП I типа по классификации Фредриксона).
СЖК действуют в дистальном отделе Побочные эффекты тонкой кишки, не всасываются и не ока зывают системного воздействия. Основные побочные эффекты СЖК отно сятся к ЖКТ. СЖК могут вызвать силь ные запоры, изжогу, стеаторею, обостре Место в терапии ние язвенной болезни желудка и двенад цатиперстной кишки, вплоть до желудоч СЖК назначают в том случае, если оказа ного кровотечения, способствовать обра лись неэффективными методы немедика зованию камней в желчном пузыре, уси ментозного снижения уровня ХС (соблю ливать желудочно пищеводный реф дение диеты, контроль массы тела и дози люкс. Клинически менее значимы и реже рованные физические нагрузки). Кроме встречаются такие осложнения, как диа того, поскольку лечение СЖК, как прави рея и метеоризм, отрыжка, головокруже ло, длительное, важно обсудить с пациен ния, тошнота, абдоминальные боли и рво том альтернативную терапию статинами. та. Новое ЛС колесевилам редко дает та Эти ЛС гораздо лучше переносятся, а их кие побочные эффекты, как миалгия, фа эффективность при первичной и вторич рингит, очень редко Ч гриппоподобные Glava15.qxd 21.09.04 12:51 Page Глава 15. Гиполипидемические средства симптомы, усиление кашля, боли в спине, ных ЛС может существенно снизить ле риниты и синуситы. карственное взаимодействие СЖК с другими ЛС.
Противопоказания Литература и предостережения 1. Сусеков А.В., Кухарчук В.В. Дериваты Прямыми противопоказаниями к приему фиброевой кислоты. Кардиология, 2001;
СЖК являются билиарный цирроз пече 7: 60Ч5.
ни, полная билиарная обструкция, семей 2. Сусеков А.В. Обоснование увеличения ная дисбеталипопротеидемия (ГЛП III доз статинов в клинической практике.
типа), выраженная гипертриглицериде Тер. арх. 2001;
4: 76Ч80.
мия (более 6 ммоль/л) и запоры. С осто 3. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. for рожностью назначают СЖК больным с the AFCAPS/TexCAPS Research Group.
болезнями почек, желчнокаменной болез Primary prevention of acute coronary нью, желудочно кишечными расстройст events with lovastatin in men and women вами, синдромом мальабсорбции, язвой with average cholesterol levels. JAMA желудка и двенадцатиперстной кишки, 1998;
279: 1615Ч22.
геморроем, нарушениями коагуляции и 4. Endo A. The discovery and development of фибринолиза, гипотиреоидизмом. Данные HMG CoA reductase inhibitors. J. Lipid.
по использованию этих ЛС при беремен Research. 1992;
33: 1569Ч82.
ности и лактации отсутствуют. 5. Goodman and Gilman's the pharmacologi cal basis of therapeutics. 9th ed. New York:
Macmillan Publishing Company 1995:
Взаимодействия 889Ч91.
6. Gotto A. Contemporary Diagnosis and СЖК действуют в просвете кишечника и management of Lipid Disorders, Second могут влиять на процесс всасывания и Edition, Handbook in Helthcare Co, фармакокинетику многих ЛС. Описаны Newtown, Pennsylvania, USA, 1999.
лекарственные взаимодействия СЖК с 7. Heart Protection Study Group. MRC/BHF гидрокортизоном, сердечными гликози Heart Protection Study of cholesterol low дами, тиазидными диуретиками, тирок ering with simvastatin in 5963 people with сином, варфарином, многими антибиоти diabetes: a randomized placebo controlled ками, флувастатином, правастатином. trial. Lancet 2003;
361: 2005Ч16.
СЖК могут влиять на всасывание жиро 8. Management of Lipids in Clinical Practice.
растворимых витаминов. На фоне при Neil Stone, Conrad Blum, Edward Win ема колесевелама описано снижение slow. First edition. Professional Commu концентрации формы верапамила c за nications, Ink. 1997, 178 p.
медленным высвобождением лекарст 9. Witzum J.L. Drugs used in the treatment of венного вещества. Прием СЖК за час hyperlipoproteinemias. In: Gilman A.G., до или через 4Ч6 ч после приема основ Goodman.
Glava16.qxd 21.09.04 13:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 16. Нестероидные противовоспалительные средства Нестероидные противовоспалительные средства не Указатель описаний ЛС обладают гормональной активностью кортикостеро идов. С клинической точки зрения им свойственен ряд Ацетилсалициловая кислота общих черт:
Аспирин Кардио......... неспецифичность противовоспалительного дейст Ацетилсалициловая вия, т.е. тормозящее влияние на любой воспалитель кислота/магния гидроксид ный процесс независимо от его этиологических и но Кардиомагнил.......... зологических особенностей;
Диклофенак сочетание противовоспалительного, болеутоляюще Ибупрофен го и жаропонижающего действия;
Индометацин сравнительно хорошая переносимость, связанная с Кетопрофен быстрым выведением их из организма;
Кеторолак тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов;
Лорноксикам связывание с альбумином плазмы крови, причем Мелоксикам между различными ЛС существует конкуренция за места связывания.
Мелокс................ Классификация НПВС по химической структуре:
Метамизол Производные салициловой кислоты (салицилаты) Ч Метилсалицилат ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, сали Напроксен цилат натрия, салициламид.
Нимесулид Производные индолуксусной кислоты Ч индомета Апонил................ цин, сулиндак, этодолак.
Парацетамол Производные гетероарилуксусной кислоты Ч тол Пироксикам метин.
Феназон Производные фенилуксусной кислоты Ч ацеклофе Целекоксиб нак, диклофенак.
Производные пропионовой кислоты Ч ибупрофен, индобуфен, кетопрофен, напроксен, фенопрофен, флурбипрофен.
Производные антраниловой кислоты (фенаматы) Ч мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, морнифлумат, нифлумовая кислота.
Производные пиразолона Ч азапропазон, клофезон, метамизол, феназон, фенилбутазон.
Оксикамы Ч лорноксикам, пироксикам, теноксикам.
Производные хиназолона Ч проквазон.
Производные анилина Ч парацетамол.
Производные пирролизинкарбоксиловой кислоты Ч кеторолак.
Коксибы Ч рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб.
Производные других химических соединений Ч на буметон, нимесулид.
Glava16.qxd 21.09.04 13:02 Page Глава 16. Нестероидные противовоспалительные средства повышают чувствительность гипотала Механизм действия мического центра терморегуляции к и фармакологические эффекты пирогенному действию интерлейкина 1, НПВС конкурентно или неконкурентно что приводит к развитию лихорадочной ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ) (про реакции.
стагландин Н синтазу) Ч ключевой фер Так как простагландины во многом обус мент синтеза многих медиаторов воспале ловливают развитие местных реакций ния, среди которых основными являются при воспалении, боли и лихорадке, то простагландины. для большинства НПВС свойственно со Под влиянием ЦОГ из арахидоновой четанное противовоспалительное, про кислоты образуются простагландины, а тивоболевое и жаропонижающее дейст под влиянием другого фермента, липок вие, степень которого может варьиро сигеназы, Ч лейкотриены (рис. 16.1). вать в зависимости от ЛС.
Рис. 16.1. Метаболизм арахидоновой кислоты Простагландины являются основными Механизмы действия НПВС связаны с медиаторами воспаления, так как они: их влиянием на различные звенья пато сенсибилизируют нервные окончания к генеза воспалительного процесса. Основ действию других медиаторов воспале ные механизмы универсальны для боль ния (гистамину, брадикинину и др.);
шинства ЛС, хотя их различная химичес повышают проницаемость сосудов и кая структура предполагает преимуще вызывают вазодилатацию, что приво ственное воздействие на определенные дит к развитию местных сосудистых звенья воспаления. В действии НПВС вы реакций;
деляют следующие узловые звенья:
являются факторами хемотаксиса для Уменьшение проницаемости капилля ряда иммунокомпетентных клеток, что ров, наиболее отчетливо огранивающее способствует формированию воспали экссудативный компонент воспали тельных экссудатов;
тельного процесса.
Glava16.qxd 21.09.04 13:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Стабилизация лизосом, что препятст самого ЛС, функцией метаболизирующих вует выходу в цитоплазму и во внекле и выделительных органов (табл. 16.1). Фар точное пространство лизосомальных макокинетика описывается двухкамерной гидролаз, способных оказывать по моделью, в которой одной из камер явля вреждающее действие на ткани. ются ткани и синовиальная жидкость.
Торможение выработки макроэргиче Большинство НПВС применяются ских фосфатов (прежде всего АТФ) в внутрь. Они хорошо растворяются в липи процессах окислительного и гликолити дах, плохо Ч в воде, хорошо абсорбируют ческого фосфорилирования. Воспаление ся из желудочно кишечного тракта в виде весьма чувствительно к недостатку энер недиссоциированных молекул путем пас гии. В связи с этим уменьшение выработ сивной диффузии. Биодоступность НПВС ки АТФ способно приводить к некоторо составляет 70Ч100%. Поскольку НПВС яв му угнетению воспалительного процесса. ляются слабыми органическими кислота Торможение синтеза или инактивация ми, их всасывание улучшается в кислой медиаторов воспаления. среде. Сдвиг pH желудочного содержимого Модификация субстрата воспаления, в щелочную сторону существенно умень т.е. изменение молекулярной конфигу шает скорость всасывания. Максимальная рации тканевых компонентов, препят концентрация большинства НПВС в крови ствующее вступлению их в реакцию с достигается через 1Ч2 ч. Пища замедляет повреждающими факторами. всасывание. Водорастворимые формы не Цитостатическое действие, приводящее к которых ЛС (натрия салицилат, диклофе торможению пролиферативной фазы нак, метамизол, ацетилсалициловая кисло воспаления и уменьшению противовоспа та), можно вводить внутривенно или внут лительного склеротического процесса, римышечно.
поскольку коллаген Ч основной белок НПВС почти полностью (на 90Ч99%) склеротических тканей Ч имеет клеточ связываются с белками плазмы и вытес ное (фибробластическое) происхождение. няют из этого комплекса другие ЛС. Про В последние годы показано существование изводные салициловой кислоты образуют по меньшей мере 2 изоформ ЦОГ: ЦОГ 1, с альбуминами сыворотки крови функцио имеющейся в желудке, почках и в ряде дру нально активные комплексы. Вследствие гих органов вне зависимости от наличия в высокой липидорастворимости НПВС хо них процессов воспаления, и ЦОГ 2, образу рошо проникают в ткани, особенно в сино ющейся только в воспаленных тканях. С ин виальную жидкость и воспалительный гибированием ЦОГ 1 связывают такие по очаг. Концентрация ЛС в синовиальной бочные эффекты неселективных НПВС, жидкости сохраняется дольше, чем в кро как ульцерогенный, гипертонический, анти ви. Различные ЛС в разной степени и с не агрегантный и др. К селективным ингибито одинаковой скоростью проникают в сино рам ЦОГ 2 относят коксибы (целекоксиб, виальную жидкость и сохраняются в ней.
рофекоксиб и др.), к преимущественным ин Кинетика препаратов у больных ревмати гибиторам ЦОГ 2 относят мелоксикам, ни ческими заболеваниями отличается от та месулид, набуметон и этодолак. Селективно ковой у здоровых лиц. У таких больных ингибируют ЦОГ 1 низкие дозы ацетилса НПВС в несколько раз медленнее накапли лициловой кислоты, которые оказывают ваются в полости сустава и в концентраци выраженное антиагрегантное действие без ях, меньших, чем в крови. В то же время противовоспалительного, жаропонижа элиминация ЛС из суставов происходит го ющего и обезболивающего эффектов. раздо медленнее. Высокий уровень НПВС определяется в мышцах, сердце, легких, печени, низкий Ч в ликворе и мозге.
Фармакокинетика НПВС подвергаются биотрансформации в печени до неактивных (реже до актив Фармакокинетика каждого из НПВС имеет ных) метаболитов, экскретируются в ос свои особенности, связанные со свойствами новном почками в виде метаболитов путем Glava16.qxd 21.09.04 13:02 Page Глава 16. Нестероидные противовоспалительные средства Таблица 16.1. Особенности фармакокинетики НПВС ЛС Экскреция с Активные Связыва Объем рас Клиренс, Период мочой в неиз метабо ние с бел пределения, мл/мин/кг полувыве мененном литы ками, % л/кг массы массы те дения, ч виде, % тела ла ЛС с незначительной почечной экскрецией Пироксикам1 5 Нет 99 0,12Ч0,15 0,04 Сулиндак1 7Да ЧЧ Беноксапрофен* 4 ЧЧ Ч 0,06 Диклофенак 1 Нет 99 0,12 3,7 2Ч Ибупрофен 1 Ч 99 ЧЧ 2Ч2, Кетопрофен 1 Ч - 98,7 0,11 1,2 1, Мефенамовая 6 Нет ЧЧ Ч 3Ч кислота Напроксен 10 Ч 99 0,10 0,07Ч0,1 12Ч Оксифенбутазон* 2 Ч 98Ч99 ЧЧ 27Ч Теноксикам =1 Нет 98,5 0,12Ч0,15 0,01 60Ч Толметин* 17 Нет 99 0,1Ч0,14 1,8 1Ч1, Фенбуфен* 4 Да 98 2Ч4 Ч Фенилбутазон 1 Да 98Ч99 0,17 Ч 50Ч Фенклофенак* Ч Нет 98 0,2Ч0,25 Ч Фенопрофен 30 Ч 99 0,10 0,6Ч1,3 2Ч Флурбипрофен 15 Ч 99 0,10 0,3 3 Флуфенамовая 1 Ч 90 ЧЧ кислота* ЛС с клинически значимой почечной экскрецией Азапропазон*1 62 Ч 99,5 0,15 0,14 10Ч Алкофенак*1 0Ч50 Нет 99 0,10 Ч 1,5Ч2, Индометацин 30 Ч 90 0,12 1,2 Приведенные величины относятся к активному метаболиту Ч сульфиду.
активной канальцевой секреции. Экскре действия составляет менее 6 ч, у препа ция ЛС с мочой в неизмененном виде не ратов длительного действия Ч более 6 ч.
значительная. Выведение НПВС из орга К основным ЛС короткого действия отно низма усиливается при повышении pH сятся ацетилсалициловая кислота, дик мочи. Некоторые ЛС (индометацин, су лофенак, ибупрофен, индометацин, кето линдак, пироксикам) частично выделя профен, нимесулид, флурбипрофен, это ются с желчью и участвуют в энтероге долак. Основные ЛС длительного дейст патической циркуляции. НПВС хорошо вия Ч ацеклофенак, дифлунисал, мело проникают через плаценту, плохо Ч в ксикам, набуметон, напроксен, пирокси материнское молоко. Т1/2 у ЛС короткого кам, целекоксиб.
Glava16.qxd 21.09.04 13:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ шой частоты развития смертельной апла Место в терапии стической анемии (или агранулоцитоза), В кардиологии НПВС применяют в каче молниеносных смертельных исходов, не стве противовоспалительных средств связанных с аллергическими реакциями, при миокардитах и перикардитах, а так необратимой анальгиновой нефропатии.
же в качестве антиагрегантов. Они также НПВС дают ряд достоверно зарегистри снижают выраженность болевого синд рованных побочных эффектов:
рома. ульцерогенное действие;
Основным показанием к их назначению гематотоксическое действие;
служат ревматические заболевания. аллергические реакции;
НПВС назначают в виде монотерапии синдром Рея;
длительно в максимальной терапевтиче гепатотоксическое действие;
ской дозе или в сочетании с глюкокорти обострение ласпириновой бронхиаль коидными средствами (ГКС), однако в по ной астмы;
следнем случае риск развития гастропа нефротоксическое действие;
тий, обусловленных приемом НПВС, рез задержка жидкости и повышение АД.
ко увеличивается. Как терапевтический, так и побочные эф Обычно ЛС первого ряда являются дик фекты НПВС связаны с ингибированием лофенак и ибупрофен. Напроксен обла ЦОГ. Это обусловлено тем, что простаг дает высокой анальгетической активно ландины, синтез которых подавляется стью в средних дозах и может быть ЛС НПВС, не только вовлечены в процесс выбора при ревматических заболеваниях. воспаления как одни из его медиаторов, но Кетопрофен имеет очень высокую аналь и играют важную роль в функционирова гетическую активность, сравнимую с та нии ЖКТ, сердечно сосудистой системы, ковой у опиоидов. почек и других жизненно важных органов Ацетилсалициловая кислота в дозе 50Ч и систем. Ингибируя биосинтез простаг 100 мг/сут, а также индобуфен использу ландинов, НПВС не только приводят к ют в качестве антиагрегантного средства. уменьшению воспалительной или болевой реакции, но и к развитию побочных реак ций указанных систем. Поэтому селек Побочные эффекты тивные ингибиторы ЦОГ 2, экспрессиру и переносимость емой только во время воспаления, дают достоверно меньшее число побочных эф Побочное действие НПВС наблюдается фектов, чем неселективные ингибиторы часто, так как они широко применяются ЦОГ. Наименьшее число побочных эф при различных патологических состояни фектов дают селективные ингибиторы ях, причем нередко бесконтрольно в каче ЦОГ 2 и парацетамол, который селек стве жаропонижающих и обезболиваю тивно ингибирует ЦОГ в гипоталамусе щих ЛС. При этом не учитывается воз (возможно, это изоформа ЦОГ 3).
можность развития тяжелых нежела тельных эффектов. Так, амидопирин и Побочное действие на ЖКТ метамизол во многих странах мира ис Наиболее частым осложнением для боль ключены из списка ЛС, разрешенных к шинства НПВС является поражение ЖКТ медицинскому применению, или резко ог в виде язв, эрозий и геморрагий. При этом, раничено их использование ввиду воз по данным эндоскопии, язвы желудка и можной канцерогенности: в ЖКТ образу двенадцатиперстной кишки образуются у ются соединения амидопирина с нитроза больных, принимающих НПВС, в 2Ч минами, обладающими канцерогенными 2,5 раза чаще, чем у здоровых лиц. Частота свойствами. Клиническое применение ме изъязвления органов ЖКТ при приеме тамизола должно быть резко ограничено НПВС может достигать 20%. НПВС могут или проводиться под тщательным клини вызывать поражения любого отдела ко лабораторным контролем ввиду боль ЖКТ Ч от нижней трети пищевода до дис Glava16.qxd 21.09.04 13:02 Page Глава 16. Нестероидные противовоспалительные средства тальных отделов толстой кишки. Однако НПВС на ЖКТ их можно назначать одно наиболее часто патологические изменения временно с препаратами простагландинов находят в антральном отделе желудка и (мизопростолом), ингибиторами протонно чуть реже Ч в луковице двенадцатипер го насоса (омепразолом или др.) или блока стной кишки. Это дало основание называть торами гистаминовых (Н2 ) рецепторов.
подобные поражения гастропатиями, Важно принимать НПВС после еды, так обусловленными приемом НПВС. как они лучше всасываются из более кис Основными факторами риска развития лой среды, оказывая при этом менее выра гастропатий, обусловленных приемом женное раздражающее действие на сли НПВС, являются: зистую оболочку.
возраст старше 65 лет;
сопутствующие заболевания: застой Побочное действие на систему ная сердечная недостаточность, гипер кровотворения тоническая болезнь, почечная или пе Среди основных побочных эффектов ченочная недостаточность;
НПВС (табл. 16.2) следует указать гема прием диуретиков, антикоагулянтов, тологические, такие как агранулоцитоз, ГКС, нескольких НПВС;
панцитопения и тромбоцитопения. При длительность лечения менее 3 мес;
этом частота гематологических осложне лечение высокими дозами НПВС, особен ний, вызываемых различными ЛС, значи но неселективными ингибиторами ЦОГ;
тельно колеблется. В практике наиболее женский пол;
часто встречаются осложнения при при курение или злоупотребление алкого менении фепразона, беноксапрофена, лем;
фенклофенака (1 на 17 000Ч69 000 боль сопутствующая инфекция Helicobacter ных), реже Ч сулиндака, диклофенака, pylori. флурбипрофена (1 на 107 000Ч187 Результаты контролируемых исследова больных) и пироксикама (1 на 207 000 па ний свидетельствуют, что наибольшей циентов). Наиболее тяжелые гематологи ульцерогенной активностью обладают ческие осложнения со смертельным исхо пироксикам и толмедин, а наименьшей Ч дом описаны при применении фенилбута ибупрофен. При этом, чем меньше ис зона и оксифенилбутазона. Частота тя пользуемые дозы НПВС, тем ниже риск желой апластической анемии при лече поражения ЖКТ. нии фенилбутазоном составляет 1 на Поскольку прием НПВС может приво 10 000Ч20 000 пациентов.
дить к изъязвлению слизистой оболочки ЖКТ, предпочтительнее назначение ЛС в Влияние на сердечно сосудистую капсулах, покрытых растворяющейся в и мочевыделительную системы кишечнике оболочкой, либо применение Применение НПВС может служить при селективных ингибиторов ЦОГ 2. Кроме чиной увеличения числа госпитализаций того, для уменьшения побочного действия по поводу сердечной недостаточности.
Таблица 16.2. Относительный риск развития побочных реакций на НПВС ЛС Агранулоцитоз Анафилаксия Желудочно кишечные кровотечения Ацетилсалициловая кислота 2,0 3,6 3, Диклофенак 1,1 6,6 4, Ибупрофен 1,0 6,5 4, Индометацин 6,6 Нет данных 7, Метамизол 16 3,6 1, Парацетамол 1,2 1,9 1, Glava16.qxd 21.09.04 13:02 Page РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Кроме того, НПВС, ингибируя биосинтез вышения уровня трансаминаз до тяжело простагландинов в почках, могут приво го летального токсического гепатита.
дить к развитию почечной недостаточно Наиболее часто встречаются поражения сти и артериальной гипертонии. печени при применении фенилбутазона, особенно в высоких дозах, индометацина и Другие побочные эффекты НПВС ацетилсалициловой кислоты (в первую Психические нарушения и неврологиче очередь у детей). Из новых ЛС большей ские расстройства наблюдаются при гепатотоксичностью обладают фепра мерно в 1% случаев и наиболее часто зон (1 случай на 11 300 больных), сулин встречаются при применении индомета дак, беноксапрофен, фенклофенак (1 на цина и ацетилсалициловой кислоты. При 34 000Ч69 000 пациентов), флурбипро лечении индометацином часто наблюда фен, диклофенак, азапропазон, дифлу ются головная боль, головокружение, де нисал (1 на 10 000Ч21 800 пациентов) и прессия, сонливость, психические рас пироксикам (1 на 760 000 больных). Для стройства, деперсонализация. профилактики необратимых поражений Описаны проявления салицилизма печени при длительном лечении рекомен (уровень салицилатов в плазме крови бо дуется определять в динамике уровень лее 20 мг) в виде тошноты, рвоты, голо щелочной фосфатазы и острофазовых вной боли, синдрома гипервентиляции, белков.
психических расстройств.
С применением ибупрофена связано возникновение токсической амблиопии. Противопоказания Повышен риск развития этих осложне и предостережения ний у лиц пожилого возраста и при дли тельном лечении. НПВС противопоказаны при их индиви При применении ацетилсалициловой дуальной непереносимости, наличии эро кислоты выявлены 3 типа реакции идио зий и язв ЖКТ. НПВС не применяют при синкразии: ласпириновая астма, уртика лейкопении, тромбоцитопении, склон рии, ангионевротический отек и анафи ности к повышенной кровоточивости лю лактический шок. Возникновение этих бой этиологии, выраженной почечной, пе реакций возможно у больных, не страда ченочной и сердечной недостаточности.
ющих лекарственной аллергией. Противопоказанием к назначению любых Тяжелые кожные реакции, наблюдае НПВС является ласпириновая бронхи мые при применении НПВС, включают в альная астма. Применение всех НПВС, себя синдромы СтивенсаЧДжонсона, кроме ацетилсалициловой кислоты и па Лайелла, мультиформную эритему и экс рацетамола, противопоказано во время фолиативный дерматит. Так, при приме беременности.НПВС (кроме ацетилсали нении фенклофенака и фепразона, бенок циловой кислоты и парацетамола) не сле сапрофена и дифлунисала мультиформ дует применять при кормлении грудью.
ная эритема и токсический эпидермаль На НПВС возможно развитие псевдоал ный некролиз наблюдаются соответст лергических реакций.
венно в 1 случае на 28 000 и 67 000;
122 000 При длительной терапии НПВС реко и 131 300 больных, получавших эти ЛС. мендуются регулярный контроль систе С приемом индометацина ассоциируется мы гемостаза, числа форменных элемен появление эксфолиативного дерматита. тов крови, а также гастроскопические ис Производные пропионовой кислоты, фе следования.
наматы и диклофенак обычно не дают тя желых кожных побочных эффектов.
При лечении НПВС возможно пораже Взаимодействия ние печени различной формы (холангио литический и паренхиматозный гепатит) Наименьшим число лекарственных взаи и степени тяжести, от бессимптомного по модействий характеризуется параце.
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 22 | Книги, научные публикации