Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы

Х

ронический панкреатит - прогрессирующее воснпалительное заболевание поджелудочной железы, харакнтеризующееся необратимыми морфологическими изменениянми в паренхиме органа, которые являются причиной абдоминнальной боли и/или постояннонго снижения функции ПЖ.

ХП по распространенности, росту заболеваемости, временной нетрудоспособности и причине инвалидизации является важной социальной и экономической проблемой современной медицины. В структуре патологии органнов желудочно-кишечного тракта он занимает от 5,1 до 9%, в общей клинической практике - от 0,2 до 0,6%. За последние 30 лет наблюдается общемировая тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом более чема в 2 раза. В России отмечена более интенсивный рост заболеваемости ХП, распространенность которого у взрослыха составляет 27,Ч50 случаев на 100 населения.

В клинической картине болезни преобладает синдрома мальбсорбции и болевой абдоминальный синдром, разнообнразныйа по характеру и интенсивности, связанный в большинстве случаев с нарушениема оттока панкреатического сока и величением объем секреции ПЖ, приводящиха кака следстнвие к внутрипротоковой гипертензии.

В настоящее время лечение таких больных сохраняет актунальность как в теоретическом, так и в практическом отношеннии, что в большей степени обусловлено многогранностью патогенеза и полиэтиологичностью ХП. Данная проблема вынзвана, в первую очередь, сложнностью терапии, направленной на странение упорного болевонго синдрома, также трудностянми в диагностике, связанными с неспецифическими проявлениянми заболевания, и выступающей на первый план клиникой поранжения соседних органов.

Ведущим направлением мендикаментозного воздействия при обострении ХП является подавление секреции ПЖ с меньшением объема панкреантического сока и концентрации ферментов. Это должно привондить к созданию функциональнного покоя железе, снижению протокового и тканевого давленния и меньшению, таким обранзом, болевых ощущений. Донстичь этого можно прямым пондавлением панкреатической секнреции и опосредованно через ингибирование синтеза соляной кислоты, которое приводит к меньшению образования секрентина и в определенной мере холецистокинина. Теоретические положения для казанного тверждения были выдвинуты еще сотрудниками лаборатории И.П. Павлова - И.Л. Долинским и Л.Д. Попельским, отнкрывшими в 189Ч1896 гг. налинчие тесной сопряженности межнду панкреатической секрецией и соляной кислотой, поступающей из желудка в двенадцатиперстнную кишку. В дальнейшем были выделены эффекторные субстаннции - гормоны секретин и холецистокинин, оказывающие стинмулирующее влияние на ПЖ.

С современных позиций уже стала канонической точка зренния, согласно которой в опреденленных словиях возможна трансформация названных финзиологических механизмов в пантологические, приводящие к разнвитию ХП. Данный факт явился причиной включения ХП в чиснло кислотозависимых заболеванний органов пищеварения и введения в комплексную теранпию обострения ХП антисекренторных препаратов - фамотидина, омепразола, лансопразола, эзомепразола аи рабепразола. Однако до сих пор нет однозначного подхода к назначению блокаторов желундочной секреции у больных ХП с внешнесекреторной недостанточностью ПЖ.

Известно, что внешнесекренторной недостаточности ПЖ, сопровождающейся снижением секреции бикарбонатов, часто сопутствует ацидификация двеннадцатиперстной кишки, привондящая к инактивации принимаенмых с заместительной целью полиферментных препаратов, что позволяет ряду авторов ренкомендовать вводить в состав терапии ХП с внешнесекреторнной недостаточностью блокаторы желудочной секреции (антациды, Н₂-блокаторы, ингибитонры протонной помпы).

Целью исследования явинлось изучение клинической эфнфективности рабепразола (париета) при хроническом панкреантите с тяжелой внешнесекреторнной недостаточностью.

Результаты исследованния и их обсуждение

Исходно диарейный синдром отмечен у 95% больных. На фонне проводимой терапии наблюндалась достоверная тенденция к нормализации стула во всех группах.

К 5-му дню от начала лечения стул нормализовался у 33,3, 35,5 и 55,0% больных соответственно в 1, 2 и 3-й группах. В группах, получавнших рабепразол, отмечена больншая частот нормализации стула независимо от суточной дозы препарата. Однако достоверных различий по частоте купированния диареи между анализируенмыми группами к данному сроку не выявлено. К 10-м суткам терапии разница в частоте редукции диареи в группах, получавших рабепразол и омепразол, стала достоверной (р<0,05), причем сохранилась отмеченная ранее тенденция, показывающая эквинвалентную эффективность рабепразола в обеих выбранных сунточных дозах. К 20-м суткам прослеживалась прежняя тенденнция - частот редукции диарейного синдрома при дополнительнном назначении рабепразола донстигла 64,Ч66,7%, тогда как в группе больных, получавших донполнительно к полиферментным препаратам омепразол, данный показатель не превысил 35%.

Метеоризм исходно был отнмечен у всех больных. На фоне проводимой терапии обнаружинвалась достоверная тенденция к редукции метеоризма во всех группах. Так, к 5-му дню от начала лечения метеонризм в 1, 2 и 3-й группах сохраннялся у 30,0, 32,3 и 50% больнных соответственно, к 20-м суткам - у 26,6, 22,5 и 50,0%. В групнпах, получавших рабепразол, регистрировалась большая часнтот редукции метеоризма незанвисимо от суточной дозы препанрата. Однако несмотря на кажунщуюся разницу полученных данных, достоверных отличий по частоте купирования синдронма метеоризма между анализинруемыми группами не отмечено на протяжении всего периода исследования, что, по-видимонму, связано с небольшим колинчеством больных в группах.

Исходно на фоне заместинтельной ферментной терапии нейтральный жир в кале опренделялся у всех больных. К 5-м суткам терапии во всех группах обнаружено достоверное сниженние частоты стеатореи (р<0,05). Так, отсутствие стеатореи на фоне лечения ингибиторами протонной помпы и креоном по данным копрологического иснследования отмечено у 66,7, 74,2 и 30,0% больныха с сохранением наметившейся теннденции к моменту окончания исследования. Как видно на ринсунке, же к 5-м суткам стеаторея редуцировалась достоверно чаще у пациентов, получавших в составе терапии рабепразол без дифференциально значимых различий в 1-й и 2-й группах.

Таким образом, внешнесекреторная недостаточность ПЖ, проявляющаяся, в частотности, снижением секреции бикарбонантов, характеризуется декомпеннсацией механизмов ощелачиванния в двенадцатиперстной кишнке, даже у больных с нормальнным ровнем кислотообразования в желудке. Прием полифернментных препаратов в энтеросолюбилыюй оболочке, защищаюнщей минимикросферы креона в желудке, в данных словиях не всегда является адекватной менрой. С четом ацидификации в двенадцатиперстной кишке раснтворение кислотозащитной обонлочки большинства гранул полиферментного препарата пронисходит в проксимальных отденлах тощей кишки, где не происнходит имеющего место в двенаднцатиперстной кишке адекватного повышения активности липазы желчными кислотами. Нельзя исключить и тот факт, что в рензультате высвобождения части ферментов непосредственно в двенадцатиперстной кишке больншинство последних инактивируется при рН<4,0.

При воздействии названных механизмов эндогенно синтезинруемые ферменты в словиях первичного их дефицита также частично инактивируются при низких значениях рН в двенаднцатиперстной кишке, что ведет к вторичной панкреатической нендостаточности, еще более сугубнляя первичную внешнесекреторную недостаточность ПЖ. Даый факт косвенно подтвержданется отсутствием эффекта от понвышения дозы полиферментных препаратов и приема антацидов у части больных, поскольку в первом случае дозозависимый эффект не реализуется по канзанным выше причинам, антациды в силу механизма их дейстнвия и имеющихся нарушений не способны адекватно повысить интрадуоденальный рН.

При дополнительном назнанчении ингибиторов протонной помпы отмечена редукция стеантореи, диарейного синдрома и метеоризма более чем у 70

Таким образом, весьма обосннованным является включение суточного мониторирования рН желудочного и дуоденального содержимого в схему комплексного обследования больных ХП с внешнесекреторной недостаточнностью, а введение антисекреторнных препаратов в комплексную терапию больных ХП с внешнесекерторной недостаточностью - достаточно эффективным.

Следует остановиться на эфнфективности выбранных схем терапии, прослеживаемой на всех этапах исследования. Так, в группах, получавших в состанве терапии рабепразол, наблюндался наибольший клинический эффект, причем не зависящий от выбранных суточных доз препарата. То есть, рабепразол в суточной дозе 10 мг оказался либо одинаково эффективным, либо даже более эффективнным, чем в дозе 20 мг. Хотя достоверных различий при проведенном анализе между группами, получавшими рабенпразол в различных дозах, отмечено не было, выявлеая тенденция представляется весьма интересной.

Конечно, полученные рензультаты трудно поддаются ананлизу вследствие небольшого конличества больных в группах. Требуется проведение дальнейнших исследований, однако логичное объяснение представнленным данным все же есть. Во-первых, большее число больных характеризовалось нормацидностью, что, по всей видимости, требует меньшей донзы аитисекреторного препарата для адекватного предотвращенния ацидификации двенадцатинперстной кишки. Во-втонрых, при меньшем количестве ингибированных париетальных клеток сохранялись словия для своевременного растворенния наружной капсулы фернментного препарата в желудке и необходимого смешивания минимикросфер с химусом до понступления в двенадцатиперстнную кишку. В-третьих, у больных ХП с внешнесекреторнной недостаточностью ПЖ отсутствует потребность в кругнлосуточном подавлении кислотообразования в желудке, понскольку холецистокинин-секретиновый механизм патогенеза ХП в данной стадии заболеванния же давно реализован и не имеет патогенетического значенния. Кроме того, выраженное ингибирование секреции соляной кислоты приводит к снижению тем 11 о в желудочного кислотного протеолиза и вносит существеые помехи в многоконтурную роль соляной кислоты в регулянции гастродуоденопанкреатобилиарных функций.

Указанные положения могут быть в полной мере применены к относительно более низкой эфнфективности омепразола, применняемого в схемах терапии. Коннечно же, обращает внимание существенная разница анализинруемых показателей в группах, получавших омепразол и рабенпразол. По-видимому, ведущим фактором является то, что оменпразол в отличие от рабепразола метаболизируется преимущестнвенно системой цитохромов Р-450. Как известно, при ХП имеются существенные измененния (индукция) этой системы. Индукция цитохрома Р-450 при рассматриваемой патологии является защитным механизмом, однако последний может оканзаться лвредным, если истощенны запасы антиоксидантов (что имеет место при ХП с внешнесенкреторной недостаточностью) или применяется препарат, метаболизирующийся посредством системы цитохромов Р-450, что в словиях повышенного образонвания свободных радикалов при ХП может приводить к поврежндению паренхимы ПЖ.

Немаловажен и такой факт: применение блокаторов желундочной секреции у части больнных ХП с тяжелой внешнесенкреторной недостаточностью, получающих заместительную полиферментную терапию, монжет быть достаточно длительнным. С четом относительной безопасности применения пренпаратом выбора является рабенпразол. Опираясь н данные проведенных исследований, бонлее физиологичной и эффективной представляется суточная доза рабепразола 10 мг, принимаемая тром. Нельзя не отметить, что такая схема и более рациональна с точки зрения фармакоэкономики.

Достаточно высокий процент (2Ч30%) отсутствия эффекта лечения даже на фоне применения рабепразола свидетельствует о существовании дополнительных механизмов, сугубляющих синдром мальбсорбции при ХП. К числу последних может быть отнесена бактериальная копта минация тонкой кишки и билиарная дисфункция.

Средние значения ИМТ к моменту начала комбинированной терапии ингибиторами протонной помпы и полиферментным препа ратом в 1, 2 и 3-й группах составили соответственно 16,9+0,65, 17,1
0,47 и 17,3
0,97. В целом на фоне проводимого лечения с учетом купирования симптомов диспепсии, нормализации полостнного пищеварения и пассажа киншечного содержимого, редукции диареи и стеатореи отмечена станбилизация ИМТ у 86,7, 90,3 и 80% больных. К 20-му дню лечения отмечена недостоверная теннденция к величению ИМТ во всех группах, средние значения показателя составили 17,4+0,57, 17,3
0,29 и 17,4+0,61. Следует отметить, что оценка коррекции нутритивного статуса в столь конроткий срок на основании динанмики ИМТ мало информативна, что требует продолжения исслендований.

Выводы

1. Одной из частых причин неэффективности заместительнной ферментной терапии у больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ является ацидификация двенадцатипернстной кишки с инактивацией панкреатических ферментов. В ряде случаев это применимо и к полиферментным препаратам в энтеросолюбильной оболочке.

2. Введение суточного монитарирования рН желудочного и дуоденального содержимого в схему комплексного обследованния больных данной категории позволяет дифференцировать причины низкой эффективноснти заместительной терапии, связанные с ацидификацией двенадцатиперстной кишки.

3. Применение ингибиторов протонной помпы у больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью на фоне норм- и гиперацидности достонверно повышает эффективнность заместительной полифернментной терапии.

4. Использование рабепразола (париета) безопасно и вынсокоэффективно, что позволянет рекомендовать этот препарат в суточной дозе 10 мг для включения в схему комплекснного лечения больных ХП с внешнесекреторной недостанточностью ПЖ.