Синтез и противомикробная активность гидразонов акридона
Одесский национальный ниверситет им. И.И.Мечникова
Химический факультет
Кафедра фармхимии
Физико-химический институт им.А.В.Богатского
Национальной Академии Наук Украины
Отдел медицинской химии
СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ
ГИДРАЗОНОВ АКРИДОНА
Дипломная работа
студента VI курса заочного обучения
Одесса, 2007
РЕФЕРАТ
Квалификационная работ выполнена в Физико-химическом институте им. А.В.Богатского НАН Украины в отделе медицинской химии.
Работ посвящена синтезу гидразинсодержащих производных акридина и изучению их противомикробной активности. Квалификационная работ выполнена на 36 страницах печатного текста. Содержит 13 рисунков и 5 таблиц. Использовано 50 литературных источников.
Ресинтезировано 7 описанных ранее акридинилгидразонов N,N-диалкинлнглицина. Изучена их противомикробная активность и обнаружено, что все синтезированные соединения этого ряда значительно превосходят по активности Акридиновый оранжевый. Синтезировано два ранее неописаных акридинилгидразона N,N-диалкилгамма-аминомасляной кислоты, доказана их структура набором спектральных методов.
СОДЕРЖАНИЕ
TOC \o "1-2" Введение. 4/a>
1.... Производные аминокридина: получение и противомикробная активность (обзор литературы) 5/a>
1.1 Исходные акридинилирующие агенты и акридон. 5/a>
1.2 Методы получения гидразинокридинов. 8/a>
1.3 Антибактериальная активность производных акридина. 11/a>
1.4 Биологическая активность гидразонов акридона. 12/a>
2.... Обсуждение результатов. 14/a>
2.1 Синтез исходных акридона, 9-хлоракридина и 9-метоксиакридина. 15/a>
2.2 Синтез исходных гидразидов N,N-диалкилированого глицина. 17/a>
2.3 Синтез исходных гидразидов N,N-диалкилированой ГАМК.. 18/a>
2.4 Синтез гидразонов акридона. 20/a>
2.5 Изучение противобактериальной активности гидразонов акридона. 24/a>
3.... Экспериментальная часть. 27/a>
3.1 Химическая экспериментальная часть. 27/a>
3.2 Биологическая экспериментальная часть. 29/a>
1.1
Исходные акридинилирующие агенты и акридон
Практичеcки вcе опиcанные в литературе акридинcодержащие интерканлянтонры получены конденcацией реакционноcпоcобных производных акридина, таких как 9-хлорнакридин и 9-метоксиакридин, c cоотнветcтнвующими соединениями, сондернжащими амино- или гидразиногруппу. Одним из вариантов получения исходных 9-хлор- и
9-метоксиакридина является метод, при котором сначала получают акридон.
Для ранее синтензированных соединений общей формулы 1.14 нами [[47]] было становлено существование таутомерного равновесия и показано, что соединения 1.14 в виде оснований предпочтительно находятся в Уакридоновой форме 1.1Б.
.
[12] Sharma R.S., Bahel S.C. Synthesis of
N-acridin-5-yl-NТ-aroyl(aryloxyacetyl)нhydнraнzines as a possible fungicides //
Bokin Bobai. - 1982. - Vol. 10, № 3. - P. - 114.
[13] Pathak P.B.,
Bahel S.C. Synthesis and fungicidal activity of
N-acridin-5-yl-NТ-aroyl(aryloxyaceнtyl)нhydrazines // Bokin Bobai. Ц
1980. - Vol. 8, № 6. - P. 247 - 250.
[14] Mishra
V.K., Bahel S.C. Synthesis of some fungicidal N-acridin-5-yl-NТ-( a-arylнoxyннproнpiнonyl)нhydrazines // Bokin
Bobai. - 1983. - Vol. 11,
№ 3. - P.
103 - 105.
[15] Mishra V.K., Bahel S.C. Synthesis of
thiazolyl compounds as potential fungicides // J. Indian Chem.
Soc. - 1984.
Ц Vol. 61, № 10. - P. 916 - 918.
[16] Srivastava S.K., Pathak R.B., Bahel S.C.
Synthesis of some N-acridin-9-yl-NТ- a-arylнoxypropiнonylнhydrazines
as potential fungicides // Indian J. Pharm. Sci. - 1991. - Vol. 53. - P. 237
Ц 239.
[17] Srivastava S.K., Pathak R.B., Bahel S.C.
Synthesis of anti fungal N-acridin-5-yl-NТ- a-aryloxyнbutanoylhydrazines //
J. Indian Chem. Soc. - 1985. - Vol. 62. - P. 486
Ц 487.
[18] Шибнев В.А., Финогенова М.П., Гринберг Л.Н., Аллахвердиев А.М. Синтез акридиновых производных гидразидов аминокислот и их антималярийная активность // Биоорг. Хим..Ц 1988.Ц Т. 14, №.11.Ц С. 1565 - 1569.
[19] Sinha B.K., Cysyk R.L.,
Millar D.B., Chignell C.F.. Synthesis and biological properties of some
spin-labeled 9-aminoacridines // J Med Chem.Ц 1976. - Vol. 19, № 8.Ц P. 994 Ц
998
[20] Lyakhov S.A., Suveyzdis Ya.I., Bykhovskaya
O.V., Isko N.M., Litvinova L.A. Biological active acridine derivatives. Part 3:
Acridinylaminoacids and their esters: synthesis and cytostatic activity // Die
Pharmazie. - 1997. - Vol. 52, № 7. - P. 560 - 561
[21] Lyakhov S.A., Suveyzdis Y.I., Berezina L.K.,
Andronati S.A., Lvov D.K., Litvinova L.A., Denisenko R.V. Biological active acridine
derivatives. 2. Chiral 9-aminoacridines // Die Pharmazie. - 1994. - Vol. 49, №
12. - P. 926 - 927
[22] Ляхов С.А., Сувейздис Я.., Кривцанова НМ,
Хоменко О.А., Литвинова Л.О., Андронат С.А. Синтез цитостатична активнсть деяких анлнонакриндинв // Фарм. журн. - 2. - № 2. - C. 61 - 64
[23] Ляхов С.А., Ляхова О.А.,
Мазепа О.В., Литвинова Л.О., Грень А.. Синтез та цинтонтокнсичннсть акридинл-арилгдразонв // ФАР. - 2002. - №1 (33). - С. 30 - 34.
[24] Ляхов С.А., Ляхова Е.А., Панченко Н.Н., Литвинова Л.А., Андронати С.А. Синнтез и пронтинвовирусная активность новых производных бис-акридинилнгидннранзидов арилоксиуксусных кислот // Хим.-фарм. журн. - 2001. - Т. 35, № 12. - С. 10 - 13
[25] Ляхова Е.А.,
Ляхов С.А., Литвинова Л.А., Топилова З.М., Вельчева И.В., Грень А.И., Лебедюк М.Н.,
Федчук В.П., Хорохорина Г.А. Синнтезн и ДНК-свянзывающие свойстнва акридинилгидразидов
N,N-диалкинлинронваых пронизнводных глицина // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т. 37, № 4. - С. 16 - 21.
[26] Dean
A.C.R. Antibacterial action of acridines // Chem. Heterocycl. Compounds. Ц
1973. - Vol. 9. - P. 789 - 813.
[27] Пат. DD 212038 Германии, МКИ C 07 D
219/10. Acylated 2-alkoxy-6,9-diaminoacridine derivatives with antiseptic
properties / H. Boehland (Германия), R. Muller (Германия), I. Loehrisch (Германия). Опубл. 21.07.1909.
[28] Wainwright
M., Phoenix D.A., Marland J., Wareing D.R., Bolton F.J. In vitro
photobactericidal activity of aminoacridinesа
// J. Antimicrob. Chemother. - 1997. - Vol. 40,
№ 4. - P. 587 - 589.
[29] Abadi
A.H., El-Subbagh H.I., Al-Khamees H.A. Synthesis, antitumor and antitubercular
evaluation of certain new xanthenone and acridinone analogs //
Arzneimittelforschung. - 1. - Vol. 49, № 3. - P. 259 Ц
266.
[30] Исаев С.Г., Дроговоз С.М., Шульга И.С., Сарбаш Т.Ф., Жиляева Г.М. Силаенва Л.Ф. Биологическая активность нитропроизводных акридина // Фарм. Журн. - 1990. - № 2. - С. 41 Ц
44.
[31] Шульга И.С., Сухомлинов А.К., Гончаров А.И.,
Дикая Е.М. Синтез и антинмикнробная активность некоторых производных 5-нитрокридина // Хим.-фарм. Журн. - 1974. - Т.
8, № 10.
Ц С. 6 - 9.
[32] Шульга И.С., Сухомлинов А.К., Гончаров А.И., Дикая Е.М. Синтез и антимикробные свойства некоторых производных 1-нитро-9-аминокнридинна // Хим.-фарм. Журн. - 1974.
Ц Т.8, № 4. - С. 16 - 18.
[33] Гайдукевич А.Е., Сухомлинов А.К., Гончаров А.И., Сашко Т.С. Синтез и противомикробная активность производных 6-нитро-9-аминокридина // Хим.-фарм. Журн. - 1971. - Т.6, № 1. - С. 29 - 32.
[34] Ferguson L.R., Turner P.M., Denny W.A. The
mutagenic effects of diacridines and diquiнnolines in microbial systems // Mutat. Res. - 1990. - Vol. 232. - P. 337 - 343.
[35] Cremieux
A., Chevalier J., Sharples D., Berny H., Galy A.M., Brouant P., Galy J.P.,
Barbe J. Antimicrobial activity of 9-oxo and 9-thio acridines: correlation with
interacalation into DNA and effects on macromolecular biosynthesis // Res.
Microbiol. - 1995. - Vol. 146, № 1. - P. 73 - 83.
[36] Tawil
G.G., Youself R.T. Bacteriostatic and bactericidal activities of
acryflavine-antibiotic combinations // Sci. Pharm. - 1986. - Vol. 54, №1. - P. 19 - 22.
[37] Wainwright
M. Acridine - a neglected antibacterial chromophore (Review) // J. Antimicrob.
Chemotherapy. - 2001. - Vol. 47. - P. 1 - 13.
[38] Пат. 4711889 США, МКИ A 61 K
031/47; C 07 D 219/10. Schistosomicidal acridanone hydrazones / U. Brombacher (США), H. Link (США), M. Montavon (США). №
887580; Заявл. 18.07.86; Опубл. 08.12.87; НКИ 514/297.
[39] [207-001762] Metwally A., Abdel Hadi A.,
Mikhail E.G., Abou Shadi O., Sabry H., El-Nahal H. Study of the efficacy of the
new antischistosomal drug 10-[2-(diethylamino)нethyl]-9-acridanone-(thiazolidin-2-ylidene)
hydrazone against an Egyptian strain of S. mansoni in mice // Arzneimittelforschung.
Ц 1997. - Vol. 47, № 8. - P. 975 - 979.
[40] [207-589] Sulaiman S.M., Ali H.M., Homeida
M.M., Bennett J.L. Efficacy of a new Hoffmann-La Roche compound (Ro 15-5458) against
Schistosoma mansoni (Gezira strain, Sudan) in vervet monkeys (Cercopithecus
aethiops) // Trop. Med. Parasitol. - 1989. - Vol.
40, № 3. - P. 335 - 336.
[41] [207-504] Sturrock R.F., Bain J.,
Webbe G., Doenhoff M.J., Stohler H. Parasitological evaluation of curative and
subcurative doses of 9-acridanone-hydrazone drugs against Schistosoma
mansoni in baboons, and observations on changes in serum levels of anti-egg
antibodies detected by ELISA // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 1987. - Vol.
81, № 2. - P. 188 - 192.
[42] [207-001646] Pereira L.H., Coelho
P.M., Costa J.O., de Mello R.T. Activity of 9-acridanone-hydrazone drugs
detected at the pre-postural phase, in the experimental schistosomiasis mansoni
// Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - 1995. - Vol. 90, № 3. Ц
P. 425 - 428.
[43] [207-001659] Coelho P.M., Pereira
L.H., de Mello R.T. Antischistosomal activity of acridanone-hydrazones in Cebus
monkeys experimentally infected with the SJ strain of Schistosoma mansoni а// Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 1995. - Vol. 28, № 3. - P. 179 - 183.
[44] [207-673] Eshete F., Bennett J.L.
The schistosomicidal compound Ro 15-5458 causes a reduction in the RNA content
of Schistosoma mansoni // Mol. Biochem. Parasitol. - 1991. - Vol. 45, № 1. - P. 1 - 8.
[45] [207-680] Coelho P.M., Pereira L.H.
Schistosoma mansoni: preclinical studies with 9-acriнdaнnoнne-hydrazones
in Cebus monkeys experimentally infected // Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. - 1991. - Vol. 33, № 1. - P. 50 - 57.
[46] Пат. 65845 А кра
[47] Дизайн синтез та зв'язок структура-властивост в низц нтерферонндукуючих та противрусних лгандв ДНК: Звт про НДР (заключний)
/ Фз.-хм. н-т м. О.В. Богатського НАН кра
[48] Ляхова Е.А. Синтез и биологическая активность гидразинсодержащих производных акридина, антрацена и флуорена: Автореф. дис. Е канд. хим. наук: 02.00.10 / Одесса, 2005. - 22 с.
[49] Синтезы органических препаратов:
Пер. с англ.: Сбор. 2. / Под ред. Казанского Б.А. - М.: Изд. ин. лит., 1949. Ц
655 с.
[50] Азейман Б.Ю., Швайгер М.О., Мандрик Т.П.. Зелепуха С.., Кпранова О.А. Зставлення антимкробно
| .
[12] Sharma R.S., Bahel S.C. Synthesis of N-acridin-5-yl-NТ-aroyl(aryloxyacetyl)нhydнraнzines as a possible fungicides // Bokin Bobai. - 1982. - Vol. 10, № 3. - P. - 114. [13] Pathak P.B., Bahel S.C. Synthesis and fungicidal activity of N-acridin-5-yl-NТ-aroyl(aryloxyaceнtyl)нhydrazines // Bokin Bobai. Ц 1980. - Vol. 8, № 6. - P. 247 - 250. [14] Mishra V.K., Bahel S.C. Synthesis of some fungicidal N-acridin-5-yl-NТ-( a-arylнoxyннproнpiнonyl)нhydrazines // Bokin Bobai. - 1983. - Vol. 11, № 3. - P. 103 - 105. [15] Mishra V.K., Bahel S.C. Synthesis of thiazolyl compounds as potential fungicides // J. Indian Chem. Soc. - 1984. Ц Vol. 61, № 10. - P. 916 - 918. [16] Srivastava S.K., Pathak R.B., Bahel S.C. Synthesis of some N-acridin-9-yl-NТ- a-arylнoxypropiнonylнhydrazines as potential fungicides // Indian J. Pharm. Sci. - 1991. - Vol. 53. - P. 237 Ц 239. [17] Srivastava S.K., Pathak R.B., Bahel S.C. Synthesis of anti fungal N-acridin-5-yl-NТ- a-aryloxyнbutanoylhydrazines // J. Indian Chem. Soc. - 1985. - Vol. 62. - P. 486 Ц 487. [18] Шибнев В.А., Финогенова М.П., Гринберг Л.Н., Аллахвердиев А.М. Синтез акридиновых производных гидразидов аминокислот и их антималярийная активность // Биоорг. Хим..Ц 1988.Ц Т. 14, №.11.Ц С. 1565 - 1569. [19] Sinha B.K., Cysyk R.L., Millar D.B., Chignell C.F.. Synthesis and biological properties of some spin-labeled 9-aminoacridines // J Med Chem.Ц 1976. - Vol. 19, № 8.Ц P. 994 Ц 998 [20] Lyakhov S.A., Suveyzdis Ya.I., Bykhovskaya O.V., Isko N.M., Litvinova L.A. Biological active acridine derivatives. Part 3: Acridinylaminoacids and their esters: synthesis and cytostatic activity // Die Pharmazie. - 1997. - Vol. 52, № 7. - P. 560 - 561 [21] Lyakhov S.A., Suveyzdis Y.I., Berezina L.K., Andronati S.A., Lvov D.K., Litvinova L.A., Denisenko R.V. Biological active acridine derivatives. 2. Chiral 9-aminoacridines // Die Pharmazie. - 1994. - Vol. 49, № 12. - P. 926 - 927 [22] Ляхов С.А., Сувейздис Я.., Кривцанова НМ, Хоменко О.А., Литвинова Л.О., Андронат С.А. Синтез цитостатична активнсть деяких анлнонакриндинв // Фарм. журн. - 2. - № 2. - C. 61 - 64 [23] Ляхов С.А., Ляхова О.А., Мазепа О.В., Литвинова Л.О., Грень А.. Синтез та цинтонтокнсичннсть акридинл-арилгдразонв // ФАР. - 2002. - №1 (33). - С. 30 - 34. [24] Ляхов С.А., Ляхова Е.А., Панченко Н.Н., Литвинова Л.А., Андронати С.А. Синнтез и пронтинвовирусная активность новых производных бис-акридинилнгидннранзидов арилоксиуксусных кислот // Хим.-фарм. журн. - 2001. - Т. 35, № 12. - С. 10 - 13 [25] Ляхова Е.А., Ляхов С.А., Литвинова Л.А., Топилова З.М., Вельчева И.В., Грень А.И., Лебедюк М.Н., Федчук В.П., Хорохорина Г.А. Синнтезн и ДНК-свянзывающие свойстнва акридинилгидразидов N,N-диалкинлинронваых пронизнводных глицина // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т. 37, № 4. - С. 16 - 21. [26] Dean A.C.R. Antibacterial action of acridines // Chem. Heterocycl. Compounds. Ц 1973. - Vol. 9. - P. 789 - 813. [27] Пат. DD 212038 Германии, МКИ C 07 D 219/10. Acylated 2-alkoxy-6,9-diaminoacridine derivatives with antiseptic properties / H. Boehland (Германия), R. Muller (Германия), I. Loehrisch (Германия). Опубл. 21.07.1909. [28] Wainwright M., Phoenix D.A., Marland J., Wareing D.R., Bolton F.J. In vitro photobactericidal activity of aminoacridinesа // J. Antimicrob. Chemother. - 1997. - Vol. 40, № 4. - P. 587 - 589. [29] Abadi A.H., El-Subbagh H.I., Al-Khamees H.A. Synthesis, antitumor and antitubercular evaluation of certain new xanthenone and acridinone analogs // Arzneimittelforschung. - 1. - Vol. 49, № 3. - P. 259 Ц 266. [30] Исаев С.Г., Дроговоз С.М., Шульга И.С., Сарбаш Т.Ф., Жиляева Г.М. Силаенва Л.Ф. Биологическая активность нитропроизводных акридина // Фарм. Журн. - 1990. - № 2. - С. 41 Ц 44. [31] Шульга И.С., Сухомлинов А.К., Гончаров А.И., Дикая Е.М. Синтез и антинмикнробная активность некоторых производных 5-нитрокридина // Хим.-фарм. Журн. - 1974. - Т. 8, № 10. Ц С. 6 - 9. [32] Шульга И.С., Сухомлинов А.К., Гончаров А.И., Дикая Е.М. Синтез и антимикробные свойства некоторых производных 1-нитро-9-аминокнридинна // Хим.-фарм. Журн. - 1974. Ц Т.8, № 4. - С. 16 - 18. [33] Гайдукевич А.Е., Сухомлинов А.К., Гончаров А.И., Сашко Т.С. Синтез и противомикробная активность производных 6-нитро-9-аминокридина // Хим.-фарм. Журн. - 1971. - Т.6, № 1. - С. 29 - 32. [34] Ferguson L.R., Turner P.M., Denny W.A. The mutagenic effects of diacridines and diquiнnolines in microbial systems // Mutat. Res. - 1990. - Vol. 232. - P. 337 - 343. [35] Cremieux A., Chevalier J., Sharples D., Berny H., Galy A.M., Brouant P., Galy J.P., Barbe J. Antimicrobial activity of 9-oxo and 9-thio acridines: correlation with interacalation into DNA and effects on macromolecular biosynthesis // Res. Microbiol. - 1995. - Vol. 146, № 1. - P. 73 - 83. [36] Tawil G.G., Youself R.T. Bacteriostatic and bactericidal activities of acryflavine-antibiotic combinations // Sci. Pharm. - 1986. - Vol. 54, №1. - P. 19 - 22. [37] Wainwright M. Acridine - a neglected antibacterial chromophore (Review) // J. Antimicrob. Chemotherapy. - 2001. - Vol. 47. - P. 1 - 13. [38] Пат. 4711889 США, МКИ A 61 K 031/47; C 07 D 219/10. Schistosomicidal acridanone hydrazones / U. Brombacher (США), H. Link (США), M. Montavon (США). № 887580; Заявл. 18.07.86; Опубл. 08.12.87; НКИ 514/297. [39] [207-001762] Metwally A., Abdel Hadi A., Mikhail E.G., Abou Shadi O., Sabry H., El-Nahal H. Study of the efficacy of the new antischistosomal drug 10-[2-(diethylamino)нethyl]-9-acridanone-(thiazolidin-2-ylidene) hydrazone against an Egyptian strain of S. mansoni in mice // Arzneimittelforschung. Ц 1997. - Vol. 47, № 8. - P. 975 - 979. [40] [207-589] Sulaiman S.M., Ali H.M., Homeida M.M., Bennett J.L. Efficacy of a new Hoffmann-La Roche compound (Ro 15-5458) against Schistosoma mansoni (Gezira strain, Sudan) in vervet monkeys (Cercopithecus aethiops) // Trop. Med. Parasitol. - 1989. - Vol. 40, № 3. - P. 335 - 336. [41] [207-504] Sturrock R.F., Bain J., Webbe G., Doenhoff M.J., Stohler H. Parasitological evaluation of curative and subcurative doses of 9-acridanone-hydrazone drugs against Schistosoma mansoni in baboons, and observations on changes in serum levels of anti-egg antibodies detected by ELISA // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 1987. - Vol. 81, № 2. - P. 188 - 192. [42] [207-001646] Pereira L.H., Coelho P.M., Costa J.O., de Mello R.T. Activity of 9-acridanone-hydrazone drugs detected at the pre-postural phase, in the experimental schistosomiasis mansoni // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - 1995. - Vol. 90, № 3. Ц P. 425 - 428. [43] [207-001659] Coelho P.M., Pereira L.H., de Mello R.T. Antischistosomal activity of acridanone-hydrazones in Cebus monkeys experimentally infected with the SJ strain of Schistosoma mansoni а// Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 1995. - Vol. 28, № 3. - P. 179 - 183. [44] [207-673] Eshete F., Bennett J.L. The schistosomicidal compound Ro 15-5458 causes a reduction in the RNA content of Schistosoma mansoni // Mol. Biochem. Parasitol. - 1991. - Vol. 45, № 1. - P. 1 - 8. [45] [207-680] Coelho P.M., Pereira L.H. Schistosoma mansoni: preclinical studies with 9-acriнdaнnoнne-hydrazones in Cebus monkeys experimentally infected // Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo. - 1991. - Vol. 33, № 1. - P. 50 - 57. [46] Пат. 65845 А кра [47] Дизайн синтез та зв'язок структура-властивост в низц нтерферонндукуючих та противрусних лгандв ДНК: Звт про НДР (заключний) / Фз.-хм. н-т м. О.В. Богатського НАН кра [48] Ляхова Е.А. Синтез и биологическая активность гидразинсодержащих производных акридина, антрацена и флуорена: Автореф. дис. Е канд. хим. наук: 02.00.10 / Одесса, 2005. - 22 с. [49] Синтезы органических препаратов: Пер. с англ.: Сбор. 2. / Под ред. Казанского Б.А. - М.: Изд. ин. лит., 1949. Ц 655 с. [50] Азейман Б.Ю., Швайгер М.О., Мандрик Т.П.. Зелепуха С.., Кпранова О.А. Зставлення антимкробно |