Лекарственные препараты, применяемые для лечения алкоголизма

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

БЕЛОРУСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НИВЕРСИТЕТ

Химический факультет

кафедра радиационной химии

и химической технологии

Лекарственные препараты, применяемые для лечения алкоголизма

Курсовая работ студента

3 курса 7 группы

Бердникова В.М.

Руководитель: Полозов Г.И.

Минск 2005

лкогольная зависимость является хроническим рецидивирующим заболеванием. Лечение алкогольной зависимости представляет собой сложную и долговременную задачу. В настоящее время панацеи от алкоголизма нет. Однако существует множество терапевтических подходов, которые значительно отличаются друг от друга. В связи с отсутствием четких схем и протоколов фармакотерапии лечение алкогольной зависимости характеризуется полипрагмазией, что приводит к высокой стоимости лечения и частым побочным эффектам. Продолжается поиск идеального лекарства для лечения алкогольной зависимости, которое должно соответствовать следующим критериям: снижать тягу к алкоголю, устранять эйфорию, вызванную приемом алкоголя, и, таким образом, блокировать механизмы подкрепления, обладать минимальными побочными явлениями. В целом эффективность лечение алкогольной зависимости невысока. Согласно данным статистической отчетности наркологической службы Республики Беларусь, в состоянии ремиссии от 1 до 2 лет находится 14,8% пациентов, состоящих на чете в наркологических учреждениях. Воздерживаются от потребления алкоголя более 2 лет только 9% пациентов. В связи с этим повышение эффективности лечения алкогольной зависимости является чрезвычайно актуальной задачей.

Применение современных терапевтических подходов позволяет добиться ремиссии длительностью более одного года у 4Ч60% пациентов. Эффективность лечения зависит от многих факторов, таких как пол, возраст, стадия заболевания, продолжительность терапии, наличие мотивации к лечению, квалификация врача. Хорошие шансы на стойкую ремиссию, т.е. практическое выздоровление, у пациентов с начальными стадиями заболевания, имеющих становку на лечение, обладающих хорошим личностным ресурсом и социальной поддержкой. Несмотря на разнообразие терапевтических подходов к лечению алкогольной зависимости, существуют основные принципы, которые позволяют повысить эффективность лечения. В первую очередь это добровольность и непрерывность терапевтического процесса. Как правило, пациенты, страдающие алкогольной зависимостью, неохотно признают наличие у себя проблемы и соглашаются на лечение, в то время как конструктивное сотрудничество врача и больного является главным словием спешного лечения. Непрерывность терапевтического процесса подразумевает, что полное излечение от алкогольной зависимости невозможно. Речь может идти только о стойкой терапевтической ремиссии. На протяжении всей оставшейся жизни пациента существует риск рецидива. В связи с этим большинство специалистов считают, что полный отказ от употребления алкоголя является необходимым словием спешного лечения алкогольной зависимости. Ни о каком контролируемом потреблении алкоголя лицами, страдающими алкогольной зависимостью, не может быть речи, поскольку даже однократное потребление алкоголя на фоне ремиссии значительно величивает риск рецидива. Важный принцип терапии - дифференцированный подход. Это значит, что препараты, дозы и режимы их введения подбираются индивидуально.

Общая схема терапевтического процесса включает несколько этапов: дезинтоксикационная терапия, реабилитационные мероприятия, профилактика рецидивов. На каждом из этих этапов применяются разные препараты. Первый этап лечения заключается в купировании алкогольного абстинентного синдрома (С), который возникает через 1Ч24 часа после прекращения приема алкоголя и проявляется комплексом психических и соматовегетативных симптомов (тревога, депрессия, бессонница, головная боль, тремор, тахикардия, повышение АД). На этом этапе используются преимущественно медикаменты. Комплексная дезинтоксикационная терапия включает обеспечение базисных потребностей организма (пища, витамины, микроэлементы), инфузионное и симптоматическое лечение (бензодиазепины, нейролептики, Р-блокаторы). После нормализации физиологических процессов на первое место выходят явления психической зависимости, также личностные проблемы пациента, поэтому в данный период наряду с поддерживающей медикаментозной терапией используется психотерапия. Следующим этапом является противорецидивная профилактика, которая предполагает серию биопсихосоциальных вмешательств: медикаментозная поддержка (налтрексон, акампросат, антидепрессанты), психотерапевтические мероприятия, направленные на сохранение мотивации (когнитивно-бихевиоральный подход), постоянный мониторинг. Необходимо иметь в виду, что медикаментозная терапия рассматривается как вспомогательная, не основная форма лечения алкогольной зависимости, поэтому применение фармакологических средств всегда должно сочетаться с психотерапией. Препараты, применяемые для лечения алкогольной зависимости, можно словно разделить на: 1) аверсивные, т. е. вызывающие отвращение к алкоголю; 2) препараты, меньшающие тягу к алкоголю; 3) симптоматические препараты, используемые для купирования С; 4) препараты, применяемые для лечения коморбидной депрессии[1].

Синдром отмены алкоголя (алкогольный абстинентный синдром) является одним из наиболее частых состояний, с которым сталкиваются врачи различных специальностей. Вопросы его лечения представляют интерес и по ряду других причин и, прежде всего, в связи с большим разнообразием мнений практических врачей по поводу его лечения и эффективности тех или иных препаратов и схем. Несмотря на многочисленные исследования, многие аспекты патогенеза синдрома отмены остаются неясными. Особую роль в нейрохимических механизмах синдрома отмены играют глутаматные, ГЛМК-epгические и адренергические рецепторы и потенциалзависимые кальциевые каналы. Норадренергические нейроны играют ведущую роль в развитии вегетативной симптоматики. Определенное значение имеют также алкалоз и гипомагниемия.

Как известно, по определению МКБ-10 состояние отмены - это группа симптомов различного сочетания и степени тяжести, которые развиваются при полном или частичном прекращении употребления алкоголя. Состояние отмены развивается только у панциентов с зависимостью от алкоголя. Для становления диагноза необходимо, чтобы наблюдались любые три признака из числа следующих:

1) тремор языка, век или вытянутых рук

2) потливость

3) тошнота или рвота

4) тахикардия или гипертензия

5)тревога

6)головная боль

7)бессонница

8) чувство недомогания или слабости

9) транзиторные зрительные, тактильные или слуховые галлюцинации или иллюзии

10)большие судорожные припадки

В МКБ-10 принята следующая классификация синдрома отмены:

1)Состояние отмены неосложненное -F 10.30

2)Состояние отмены с судорогами -F10.31

3)Состояние отмены с делирием без судорог- F10.40

4)Состояние отмены с судорогами и делирием F10.41

Таким образом, алкогольный делирий и судорожные приступы при отмене алкоголя в МКБ-10 отнесены к синдрому отмены.

Неосложненный синдром отмены алкоголя начинается, как правило, через 4-12 часов после прекращения потребления алкоголя, достигает максимума на 2 день воздержания и исчезает через 4-5 дней. Синдром отмены алкоголя с делирием наблюдается у 5% пациентов. У половины из них перед развитием делирия возникают судорожные приступы. Основными симптомами делирия являются нарушения ориентировки, выраженный тремор и галлюцинации различных модальностей. Синдром отмены с делирием длится дольше, чем неосложненный.

При сборе анамнеза необходимо опрашивать пациентов в отношении потребления алкоголя. Сами больные часто занижают масштабы злоупотребления спиртными напитками, поэтому целесообразен дополнительный сбор информации у их родственников и знакомых.

Стационарное лечение рекомендуется при наличии хотя бы одного из следующих признаков:

1)психотические нарушения

2)упорная рвота

3)суицидальные тенденции

4)острое соматическое заболевание

5)хроническое соматическое заболевание при его декомпенсации

6)сопутствующие психические расстройства, затрудняющие амбулаторное лечение

7)безуспешные попытки амбулаторного лечения в анамнезе

8)делирии и судорожные приступы в анамнезе

9)отсутствие родственников, которые могут частвовать в ходе за больным

10)отсутствие мотивации к лечению

11)нет возможности частого контакта с больным

12)пациент моложе 18 или старше 60 лет

13)тахикардия >100 уд./мин

14)травма головы с потерей сознания в анамнезе

Для лечения синдрома отмены применяют следующие препараты:

Х  тиамин

Х  Р-блокаторы

Х  клонидин

Х  карбамазепин

Х  бензодиазепины

Х  клометиазол

Х  Пропротен-100

Х  тиаприд

Х  барбитураты

Х  ГОМК

Х  Галоперидол

Тиамин.

Должен назначаться всем больным, которые обращаются к врачу по поводу алкогольной зависимости. Внутримышечно тиамин вводится в течение 3 дней по 100-200 мг/сут, затем рекомендуется продолжить его применение перорально. Целью назначения тиамина является предупреждение развития энцефалопатии Гайе-Вернике и корсаковского синдрома. При же развившейся энцефалопатии Гайе-Вернике рекомендуется внутривенное введение тиамина по 200-400 мг/сут.

β-адреноблокаторы.

Назначаются для купирования вегетативной симптоматики. Обычно с этой целью применяют пропранолол 80-240 мг/сут или атенолол 50-100 мг/сут. Эти препараты не предупреждают развития судорог и делирия, поэтому их рекомендуется назначать в комбинации с другими средствами.

Клонидин.

По механизму действия клонидин является стимулятором центральных α₂-адренорецепторов. Он купирует вегетативную симптоматику - потливость, артериальную гипертензию, тахикардию, тремор, однако не влияет на риск развития делирия и судорог. Препарат обладает некоторым седативным эффектом, который силивается в сочетании с транквилизаторами. Преимуществом клонидина являемся отсутствие гнетения дыхания, эйфорического эффекта. Препарат назначается внутрь в дозе 75-150 мкг 3 раза в сут, затем ее постепенно снижают. При внутривенном введении описано появление запоров, галлюцинаций, артериальной гипотензии, атриовентрикулярной блокады. При амбулаторном лечении необходимо предупредить пациента и его родственников о недопустимости сочетания препарата с алкоголем из-за синергического силения токсических эффектов.

Бензодиазепины.

Являются основным средством при лечении синдрома отмены алкоголя. Они меньшают вероятность развития судорог и делирия, при же возникшем делирии сокращают его продолжительность. Длительно действующие бензодиазепины более эффективны в предупреждении эпилептических приступов, чем короткодействующие. Их недостатком является возможность кумуляции и избыточный седативный эффект. Следует предпочесть бензодиазепины с коротким периодом полувыведения (оксазепам, лоразепам) при наличии тяжелых заболеваний печени, также в пожилом возрасте. У больных с алкогольной зависимостью повышена толерантность к бензодиазепинам, и для достижения эффекта требуются более высокие дозировки, чем другим категориям больных.

Существует три способа назначения бензодиазепинов:

1) гибкая схема с подбором дозы и частоты приема в зависимости от состояния больного;

2) схема с фиксированным назначением дозировок;

3) схема с назначением высокой начальной дозы (front loading).

Режим дозирования при каждой из этих схем казан в табл. 1 на примере лечения хлордиазепоксидом неосложненного состояния отмены.

Таблица 1

Различные режимы дозирования бензодиазепинов на примере хлордиазепоксида.

Схема	День1	День 2	День З	День 4
фиксированная схема	50-100 мг 4 раза вдень	50-100 мг 3 раза в день	50-100 мг 2 раза в день	50-100 мг на ночь
Гибкая схема	50-100 мг каждые 4-6 часов в зависимости от симптомов	50-100 мг каждые 6-8 часов в зависимости от симптомов	50-100 мг каждые 12 часов в зависимости от симптомов	50-100 мг на ночь при необходимости
Front load	100-200 мг каждые 2-4 часа, пока не наступит седация, затем 50-100 мг каждые 4-6 часов в зависимости от симптомов	50-100 мг каждые 4-6 часов в зависимости от симптомов	50-100 мг каждые 4-6 часов в зависимости от симптомов	50-100 мг на ночь при необходимости

Следует учитывать, что тяжелый синдром отмены может требовать приема бензодиазепинов в течение 10 дней. При гибкой схеме диазепам назначается каждый час по 10 20 мг до наступления эффекта, затем доза и режим введения препарата полностью зависят от симптомов. В табл. 2 указаны примерные схемы дозирования бензодиазепинов при синдроме отмены.

Таблица 2

Схема применения бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя.

Препарат	Доза	Интервал
Диазепам	5-20 мг внутрь или внутривенно	Каждые 6 часов
Лоразепам	1-2 мг внутрь, внутривенно или внутримышечно	Каждые 4 часа
Оксазепам	15-30 мг внутрь	Каждые 4 часа
Хлоразепат	30 мг	Каждые 12 часов

В табл. 2 казана доза препаратов в первый день лечения, в последующие дни она снижается на 25% ежедневно.

Пожилым пациентам и лицам с заболеваниями печени предпочтительнее назначать оксазепам или лоразепам. У некоторых больных даже при простом синдроме отмены для достижения терапевтического эффекта требуются значительно большие дозы (до 120 мг диазепама в сут). При лечении делирия допустимо назначение диазепама до 240 мг/сут. Недостатком бензодиазепинов является определенный риск зависимости от них. После купирования синдрома отмены рекомендуется немедленно прекратить их применение, больных следует предупредить о недопустимости самолечения.

Карбамазепин.

Эффективен в отношении всех симптомов при синдроме отмены алкоголя и может быть препаратом выбора при лечении синдрома отмены легкой и среднетяжелой степени. Отсутствие взаимодействия с алкоголем позволяет применять препарат даже при его наличии в крови. Точный механизм действия карбамазепина неизвестен. становлено, что он влияет на нейрональную трансмиссию ГАМК, глутамата, норадреналина, ацетилхолина и дофамина. Рекомендуется применять в первые 2 дня 1200 мг/сут, на третий и четвертый день - 600 мг/сут, на пятый и шестой день - 400 мг/сут и на седьмой день - 200 мг/сут. Монотерапия карбамазепином эффективна при легком и среднетяжелом синдроме отмены, при тяжелом течении рекомендуются бензодиазепины.

При комбинации препарата с бензодиазепинами обычно достаточно суточной дозировки 600-800 мг. Наиболее частые побочные действия препарата - тошнота, мозжечковая атаксия, головокружение. Реже отмечается гнетение кроветворения, гипонатриемия, кожная сыпь. Описано развитие токсического гепатита. При кратковременном назначении препарата эти побочные действия проявляются крайне редко. Безусловным преимуществом карбамазепина является отсутствие эйфорического эффекта и риска зависимости от препарата. Использование пролонгированных форм при лечении синдрома отмены алкоголя не рекомендуется из-за повышенного риска развития побочных явлений.

Барбитураты.

Являются весьма эффективным средством для купирования синдрома отмены. Их применение ограничивает довольно высокая токсичность и риск зависимости. Фенобарбитал назначают внутрь в первый день лечения по 100-200 мг 2 раза в сут, затем дозу снижают на 25% ежедневно. Как препарат длительного действия он может гнетать дыхание и сердечную деятельность; вызывает индукцию микросомальных ферментов печени.

Тиаприд.

Является нейролептиком группы замещенных бензамидов и оказывает седативный эффект. Экстрапирамидные расстройства при его применении возникают редко, так как он селективно действует на D₂-дофаминовые рецепторы. Препарат применяют в России, Германии и Франции для купирования синдрома отмены алкоголя. Целесообразно назначать тиаприд в сочетании с карбамазепином и бензодиазепинами. В Беларуси препарат не зарегистрирован. Для лечения синдрома отмены назначается в дозе 300-1800 мг/сут. Препарат можно применять у пожилых и соматически ослабленных пациентов.

Галоперидол.

Показан при наличии продуктивной психопатологической симптоматики - бреда, галлюцинации, психомоторного возбуждения. Назначают в дозе 0,5-2 мг внутрь, внутримышечно или внутривео каждые 2 часа. Обычно достаточно суточной дозы до 10 мг. В отдельных случаях возможно применение и больших доз (до 40 мг/сут). Галоперидол обязательно нужно сочетать с бензодиазепинами. При простом синдроме отмены применение препарата не показано. Недостатком его является риск развития острых экстрапирамидных гиперкинезов, которые необходимо купировать введением диазепама, дифенгидрамина (димедрола) или центральных холинолитиков (например, тригексифенидил, бипериден, бензатропин)[2].

Пропротен-100.

На сегодняшний день наиболее изученным из антительных препаратов является "Пропротен-100", содержащий потенцированные антитела к мозгоспецифическому белку S-100 (AS-100). Препарат изучен на всех ровнях организации нейрональных структур: клеточном, межклеточном (синаптическом), структурном, системном. Наиболее специфическим из исследованных эффектов можно считать сенситизирующее влияние AS-100 на клеточную мембрану нейронов. Необычное биологическое действие на клиническом ровне проявляется сбалансированным воздействием на психический статус больных. В зависимости от исходного состояния пациентов, препарат оказывает как седативное, так и стимулирующее действие. Больные субъективно оценивают его как мягкое, необычное, равновесное. Подобное действие трудно интерпретировать в привычных клинических терминах. Экспериментально на моделях самостимуляции показано, что препарат оказывает анксиолитический, ноотропный и антидепрессивный эффекты. Экспериментально также становлено, что препарат гармонизирует эмоциональную сферу, вызывая принципиально новый эффект - активацию системы позитивного эмоционального подкрепления без формирования зависимости к препарату. Именно это свойство послужило основанием для регистрации "Пропротена-100" в качестве противоалкогольного средства. Препарат выпускается более года и же достаточно широко применяется как для лечения алкогольного абстинентного синдрома, так и влечения к алкоголю (профилактика рецидивов). В качестве средства для лечения опийного абстинентного синдрома предложены антитела к морфину (препарат "Анар"). Экспериментально показано, что препарат оказывает модифицирующее воздействие на структуры мозга, активность которых изменяется при морфинной зависимости. Имеющиеся экспериментальные и клинические данные подтверждают наличие общего для всех антительных препаратов свойства - сбалансированное воздействие на синдромы-мишени, которое можно веренно расценивать как адаптирующее[3].

ГОМК (оксибутират натрия).

Препарат купирует вегетативную симптоматику и обладает довольно выраженным седативным эффектом, однако может величить вероятность развития галлюцинаций из-за непрямого стимулирующего действия на дофаминергические нейроны. Назначают внутрь в суточной дозе 50-100 мг на 1 кг массы тела только в стационарных словиях, как правило, в сочетании с галоперидолом и бензодиазепинами. Описаны случаи злоупотребления ГOMK как галлюциногеном (известен на черном рынке под названием liquid ecstasy).

Клометиазол.

Представляет собой препарат с выраженным седативным эффектом, который используется в медицинской практике с, 20-х г. прошлого века. Он обладает высокой эффективностью в купировании всех проявлений синдрома отмены и до сих пор применяется в Германии и России. Препарат назначается внутрь в виде капсул или раствора. Относительные противопоказания - обструктивные заболевания легких и дыхательная недостаточность. Препарат можно применять только в стационаре, максимальная доза составляет 20 капсул в сут. Описана зависимость по типу барбитуровой. В Беларуси препарат не зарегистрирован для применения.

Сенсибилизирующие средства используются для создания так называемого химического барьера, делающего невозможным употребление алкоголя, и выработки у пациента чувства страха перед возможными неприятными последствиями приема алкоголя. Наиболее распространенным сенсибилизирующим средством, применяемым в лечении алкогольной зависимости, является тетурам (антабус, дисульфирам). Широко назначавшиеся ранее сенсибилизирующие препараты метронидазол, фуразолидон, никотиновая кислот в настоящее время применяются редко. Дисульфирам используется для лечения алкогольной зависимости с 40-х годов прошлого века. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что на фоне лечения дисульфирамом снижается патологическое влечение к алкоголю, длиняется ремиссия. Предполагается, что терапевтические эффекты тетурама обусловлены страхом перед тетурам-алкогольной реакцией (ТАР). Механизм действия этого препарата основан на блокировании фермента ацетальдегиддегидрогеназы, в результате чего окисление алкоголя задерживается на стадии ацетальдегида. Накопление этого токсического соединения обусловливает тетурам-алкогольную реакцию. Перед лечением тетурамом больной предупреждается о возможных неблагоприятных последствиях приема алкоголя. Препарат назначается не ранее чем через 24 часа после последнего приема алкоголя. Начальная доза препарата составляет 100 мг. В качестве поддерживающей терапии используется 25Ч500 мг препарата в сутки. Ввиду высокого риска побочных эффектов в США максимальная поддерживающая доза дисульфирама составляет 20Ч 250 мг/сут. Однако этой дозы может быть недостаточно для достижения аверсивного эффекта. Некоторые авторы рекомендуют для силения психотерапевтического воздействия проводить в стационаре тетурам-алкогольные пробы. ТАР возникает через Ч10 минут после приема 3Ч50 мл алкоголя на фоне лечения тетурамом. Выраженность реакции зависит от дозы препарата и алкоголя, также от индивидуальных особенностей организма. Легкая ТАР проявляется гиперемией кожных покровов, учащением пульса, одышкой, головной болью, снижением АД. По мере нарастания тяжести реакции отмечаются бледность кожных покровов, вялость, сонливость, тошнота, рвота, снижение АД вплоть до коллаптоидного состояния. Осложнением ТАР являются острые нарушения мозгового и коронарного кровообращения, резкое падение АД, эпилептиформные припадки. В литературе описаны случаи летальных исходов на фоне терапии тетурамом.

В настоящее время довольно распространенным методом лечения является внутримышечная имплантация препарата эспераль, который выпускают в запаянных ампулах, содержащих 10 таблеток по 0,1 г тетурама. Как правило, этот метод применяется при безуспешности других терапевтических мероприятий. Больному и его родственникам объясняют, что имплантированный в ткани препарат будет постоянно всасываться в кровь, и если больной выпьет даже небольшое количество алкоголя, у него возникнут тяжелые последствия вплоть до летального исхода.

Применение тетурама имеет много противопоказаний из-за выраженной токсичности препарата. На фоне его использования достаточно часто развиваются различные побочные эффекты в виде аллергических реакций, токсического гепатита, тетурамового психоза. Дисульфирам может обострять симптомы шизофрении. Необходимым словием лечения является хорошее состояние здоровья пациента, высокая мотивация, регулярность приема препарата. Следует особо отметить недопустимость назначения дисульфирама без ведома пациента (например, подсыпание в пищу) ввиду опасности последствий тетурам-алкогольной реакции[2].

Блокаторы опиоидных рецепторов.

Успехи, достигнутые в изучении нейрохимических механизмов алкогольной зависимости, позволили предложить ряд новых медикаментов для ее лечения. Так, было становлено, что в головном мозге существует эндогенная опиоидная система, в которой вырабатываются морфиноподобные соединения (энкефалины и эндорфины), обусловливающие эйфорию и обезболивающие эффекты. Препараты, которые являются антагонистами опиоидов, блокируют опиоидные рецепторы и таким образом предотвращают приятные эффекты, вызванные приемом наркотиков. Несмотря на то что алкоголь не является агонистом олиоидных рецепторов, многие его эффекты реализуются посредством эндогенной опиоидной системы. Эксперименты показали, что антагонисты опиоидных рецепторов блокируют подкрепляющие эффекты алкоголя. Так, налтрексон предотвращал повышение ровня дофамина, вызванное введением алкоголя, причем этот эффект был дозозависимым. Как известно, дофамин вовлечен в подкрепляющие эффекты алкоголя. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали, что налтрексон снижает приятные ощущения, связанные с приемом алкоголя, у лиц, зависимых от алкоголя. В другом исследовании показано снижение стимулирующих и силение седативных эффектов алкоголя у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Снижение приятных, подкрепляющих эффектов алкоголя и силение неприятных может способствовать подндержанию ремиссии, что и было продемонстрировано в клинических исследованиях. Длительность ремиссии у пациентов, принимавших в качестве поддерживающего лечения налтрексон, была больше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. К концу 12-недельного курса лечения 54% пациентов, получавших налтрексон (против 31%, получавших плацебо), прекратили потребление алкоголя. Следует иметь в виду, что налтрексон эффективен в качестве противорецидивного препарата при условии регулярного приема на протяжении 12-недельного курса. Налтрексон назначают после Ч7 дней воздержания от потребления алкоголя. Обычная доза препарата составляет 50 мг в день или через день. Налтрексон метаболизируется в печени до 6- налтрексола, который является более слабым антагонистом опиоидных рецепторов, зато имеет более длительный период полувыведения. Периоды полувыведения налтрексона и 6-налтрексола - соответственно 4 и 13 часов. Клинические исследования, в которых принимали частие 570 пациентов, не обнаружили серьезных побочных эффектов препарата. Однако в дозах 300 мг и выше могут проявляться гепатотоксические эффекты препарата, поэтому налтрексон противопоказан лицам с гепатитом и печеночной недостаточностью. Как правило, препарат хорошо переносится, однако возможны побочные эффекты в виде головной боли, гриппоподобного состояния, тошноты, анорексии. Налтрексон можно применять короткими курсами после завершения основного курса лечения на фоне психосоциального стресса с целью профилактики рецидива. Особенно рекомендуется налтрексон пациентам с сильной, неконтролируемой тягой к алкоголю (компульсивное влечение). В то же время лечение препаратом предполагает высокую мотивированность. Эффективность лечения значительно повышается в сочетании с поддерживающей психотерапией. Препарат налмефен структурно схож с налтрексоном. В отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Кроме того, налмефен является ниверсальным антагонистом опиоидных рецепторов, который блокирует три их типа. Исследования показали, что в группе пациентов с алкогольной зависимостью на фоне приема налмефена в суточной дозе 40 мг было значительно меньше рецидивов по сравнению с группой, получавшей плацебо. В более поздних исследованиях показано, что у пациентов, получавших налмефен в дозе 20 и 80 мг на протяжении 12 недель, срыв наблюдался в 2,4 раза реже по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Тем не менее у трети пациентов на фоне приема налмефена отмечались рецидивы. В ходе исследования не было обнаружено различий в эффективности разных доз препарата. Побочных явлений также не было.

кампросат (ацетилгомотаурин). До настоящего времени точный механизм действия препарата не становлен. Известно, что он модулирует активность глутаматных и ГАМК-рецепторов. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению активности тормозной ГАМК-ергической системы и повышению активности возбуждающей глутаматной системы в головном мозге. Эти нарушения сохраняются длительное время после отказа от потребления алкоголя. Акампросат структурно схож с ГАМК и повышает активность ГАМК-ергической системы, величивая число мест связывания ГАМК на синоптической мембране. Акампросат снижает активность глутаматной системы, воздействуя на N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы и кальциевые каналы. Впервые в клинической практике акампросат начали применять во Франции в 1989 г. В настоящее время препарат разрешен более чем в 30 странах мира; общее число пациентов, прошедших курс лечения, превышает 1 млн. Эксперименты показали, что акампросат снижает потребление алкоголя в словиях свободного доступа, не влияя при этом на пищевое поведение, не имеет наркогенного потенциала и других фармакологических эффектов кроме тех, что способствуют снижению потребления алкоголя. В 11 клинических исследованиях, в которых частвовало 8 пациентов, было показано, что на фоне приема акампросата пациенты воздерживаются от алкоголя более длительное время, чем на фоне приема плацебо. Особенно отчетливым эффект акампросата был в первые 3Ч90 дней. Через 6 и 12 месяцев после завершения курса поддерживающей терапии акампросатом в состоянии ремиссии находилось большее число пациентов по сравнению с группой, получавшей плацебо. Акампросат увеличивал на 3Ч 50% количество дней, в которые пациенты не потребляли алкоголь. К концу 12-недельного курса лечения 51 % пациентов, получавших акампросат, (против 26%, получавших плацебо), прекратили потребление алкоголя. Согласно другим исследованиям, акампросат не снижает патологического влечения к алкоголю. Препарат назначается после купирования явлений абстинентного синдрома.

кампросат выпускается в виде таблеток по мг. Рекомендуемая суточная доза составляет около 2 r/сут при весе более 60 кг и около 1,3 г/сут при весе менее 60 кг. Препарат принимается три раза в день вместе с пищей. Обычно лечение начинают с половины терапевтической дозы и ежедневно добавляют одну таблетку. Продолжительность курса лечения - Ч12 месяцев. Акампросат фармакологически не взаимодействует с другими препаратами, применняющимися для лечения алкоголизма, такими как дисульфирам, антидепрессанты. Только 10% препарата метаболизируется, а 90% выделяется с мочой в неизмененном виде, поэтому, в отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Акампросат хорошо переносится. Возможные побочные эффекты, такие как диарея, боли в животе, парестезии, снижение либидо, как правило, быстро проходят. Избежать их помогает постепенное наращивание дозы.

В настоящее время сложно сравнивать эффекнтивность акампросата и налтрексона в лечении алкогольной зависимости. В одном из исследований показано, что 47% пациентов, получавших налтрексон в виде поддерживающей терапии, и 17% пациентов, получавших акампросат, воздерживались от потребления алкоголя на протяжении года. Однако более поздние исследования становили примерно одинаковую эффективность обоих препаратов. Согласно некоторым данным, акампросат обладает пролонгированным эффектом, и пациенты воздерживаются от приема алкоголя через год после прекращения лечения препаратом, в то время как эффективность налтрексона максимальна в первые три месяца.

Серотонинергические агенты.

Взаимосвязь между серотонином и алкоголем сложная. Предполагается, что алкоголики пытаются с помощью алкоголя нормализовать низкий базальный ровень серотонин ва аголовном мозге. Было становлено, что серотонин частвует в подкрепляющих эффектах алкоголя. Кроме то го, низкий ровень серотонина способствует импульсивному поведению, которое приводит к потреблению алкоголя. бнормальность серотонинового обмена может сопровождаться тревогой и депрессией, и ав этом аслучае лкоголь аможет аупотребляться ав акачестве средства асамолечениия. К серотонинергическим средствам относятся ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин (золофт), флюоксетин (прозак), флювоксамин (феварин), циталопрам. Этот класс препаратов был разработан в 80-х годах прошлого века для лечения депрессивных расстройств. Механизм действия СИОЗС заключается в блокировании обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями, вследствие чего ровень серотонина в синоптической щели повышается.

Результаты исследования эффективности СИОЗС при лечении алкогольной зависимости противоречивы. Клинические испытания показали, что СИОЗС вызывают меренный эффект у бытовых пьяниц и практически не эффективны у пациентов, зависимых от алкоголя. Препарат ритансерин, блокирующий серотониновые рецепторы 5-НТ2, оказался не более эффективным, чем плацебо, в снижении потребления алкоголя и меньшении тяги к нему. Более того, высокие дозы алкоголя вызывали кардиотоксические эффекты, которые регистрировались на ЭКГ. Антидепрессанты циталопрам и буспирон также оказались малоэффективными при лечении основных симптомов алкогольной зависимости. В другом исследовании флюоксетин не обладал преимуществами перед плацебо в профилактике рецидивов.

Исследования эффективности СИОЗС продолнжаются. В эксперименте было показано, что комбинация флюоксетина с антагонистом серотониновых рецепторов WAY 100635 значительно снижает потребления алкоголя. Селективный антагонист 5-НТЗ рецепторов ондансетрон оказался эффективным на ранних стадиях алкогольной зависимости. Клинические исследования показывают, что СИОЗС эффективны при лечении не столько самой алкогольной зависимости, сколько коморбидной патологии, в частности депрессии.

Пациенты с алкогольной зависимостью часто страдают депрессией. У большинства из них симптомы депрессии редуцируются через две недели после прекращения потребления алкоголя. Около трети пациентов продолжают жаловаться на плохое настроение в период ремиссии. В таких случаях речь идет о коморбидной депрессии или о двойном диагнозе. Поскольку депрессия часто становится причиной рецидива, своевременная ее диагностика и адекватное лечение являются чрезвычайно важной задачей. Использование СИОЗС позволяет проводить адекватную терапию коморбидной депрессии. По сравнению с трициклическими антидепрессантами СИОЗС имеют преимущества в лечении коморбидной депрессии, поскольку обладают минимальными побочными эффектами и не взаимодействуют с алкоголем. В целом, независимо от препарата, применение антидепрессантов более эффективно по сравнению с плацебо в лечении коморбидной депрессии при алкогольной зависимости.

При выборе терапевтической тактики необходимо различать тип депрессии. Первичная депрессия является фоном и, возможно, этиологическим фактором развития алкоголизма, в то время как вторичная депрессия - следствие нейрохимических нарушений, вызванных хронической алкогольной интоксикацией. Следует отметить, что антидепрессанты эффективны в обоих случаях. Многие пациенты с алкогольной зависимостью страдают нарушением функции печени различной степени тяжести, что может влиять на метаболизм антидепрессантов и требует коррекции дозировок в сторону меньшения или величения. Исследования показывают, что пациентам с циррозом печени следует назначать меньшие дозы препаратов, в то время как пациентам без признаков цирроза дозировка должна быть выше ввиду скорения их метаболизма в печени.

Сочетанное применение препаратов. Ввиду того что при алкогольной зависимости нарушается функционирование многих нейротрансмиттерных систем, эффект препаратов, воздействующих на какую-либо одну систему, может быть недостаточным. Комбинированная терапия позволяет воздействовать на несколько нейротрансмиттерных систем, при этом снижается доза препаратов и соответственно меньшается риск побочных эффектов. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что у пациентов, получавших комбинированное лечение акампросатом и дисульфирамом, длительность ремиссии была больше по сравнению с пациентами, принимавшими только акампросат. Перспективным является совместное применение налтрексона и акампросата, также налтрексона и флювоксамина при лечении пациентов с алкогольной зависимостью[1].

Другие лекарственные препараты

Рекомендуемое некоторыми авторами применение доксепина для лечения синдрома отмены считается недопустимым из-за высокого риска осложнений - артериальной гипотензии, аритмий и токсического делирия. Неприемлемым следует признать практикуемое некоторыми врачами введение фенотиазиновых нейролептиков (аминазина и тизерцина), т.к. данные препараты величивают вероятность развития делирия, судорог и обладают проаритмическим эффектом. Известно, что после введения в практику лечения делирия фенотиазиновых нейролептиков в 50-х гг. смертность от него величилась в 4 раза. Следует избегать совместного назначения барбитуратов и транквилизаторов из за избыточного седативного эффекта и сочетания β-адреноблокаторов и клонидина из-за риска развития аритмий. Довольно распространенной ошибкой является проведение при состояниях отмены форсированного диуреза. С патофизиологической точки зрения это ничем не обосновано, т.к. причиной синдрома отмены является реакция нейромедиаторных систем на падение концентрации алкоголя в крови, не циркулирующие в крови метаболиты этанола. скоренное выведение алкоголя приводит к величению риска развития судорог и делирия. Инфузионная терапия при помощи полиионных растворов показана пациентам с тяжелой дегидратацией или порной рвотой. В большинстве случае при неосложненном синдроме отмены достаточно оральной регидратации.

В табл. 3 представлены основные и генерические названия препаратов, используемых при лечении синдрома отмены алкоголя[2].

Таблица 3

Генерические и основные

торговые названия препаратов

для лечения синдрома

отмены алкоголя

Генерическое название	Торговые названия
Галоперидол	Сенорм
Диазепам	Диазенекс, реланиум, седуксен, сибазон
Карбамазепин	Финлепсин, зептол, тимонил
Клометиазол	Геминеврин, дистранейрин
Клонидин	Клофелин, катапрессан, гемитон
Лоразепам	Лоракар, тавор
Оксазепам	Нозепам, тазепам
Пропранолол	наприлин, обзидан
Тиаприд	Тиапридал, тиапридекс
Хлоразепат	Транксен
Хлордиазепоксид	Элениум

Таким образом, развитие современной психонфармакологии позволило предложить ряд препаратов, которые воздействуют на основные патогенетические механизмы алкогольной зависимости. Имеющийся в настоящее время в распоряжении клиницистов арсенал медикаментозных средств не полностью довлетворяет тем требованиям, которые к ним предъявляются, поэтому чрезвычайно актуальной задачей остается разработка более эффективных средств, позволяющих значительно повысить качество лечения алкогольной зависимости.

Литература.

1. Ю.Е. Разводовский. Современные подходы к фармакотерапии алкогольной зависимости Медицинские новости №7 2005

2.О.Р. Айзберг Фармакологичекое лечение синдрома отмены алкоголя. Вестник белорусской психиатрической ассоциации №11,2004 с.63-67.

3. Эпштейн О.И., Гайнутдинов Х.Л., Штарк М.Б. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S-100 на электрические характеристики нейрональных мембран. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 127, № 4,1. - с.466-467.