Обмен глеводов

 О Б М Е Н У Г Л Е В О Д О В

 2д.м.н. Е.И.Кононов

 Лекция 1

1.Классификация и биологическая роль глеводов

глеводы составляют незначительную часть общего сухого веса

тканей человеческого организма - не более 2%, в то время как на

белки, например, приходится до 45%а сухой массы тела. Тем не ме-

нее, глеводы выполняюта ва организмеа целый ряд жизненно важных

функции, принимая частие в структурной и метаболической органи-

зации органов и тканей.

С химической точки зрения глеводы представляют собой много-

томные альдегидо- или кетоноспирты или их полимеры, причем моно-

мерные единицы в полимераха соединены между собой гликозидными

связями.

а1.1. Классификация глеводов.

глеводы делятся н три больших группы:а моносахариды и их

производные, олигосахариды и полисахариды.

1.1.1. Моносахариды в свою очередь делятся, во первых,

по характеру карбонильной группы на альдозы и кетозы и, во-вто-

рых,по числу атомов глерода в молекуле на триозы, тетрозы, пен-

тозы и т.д. Обычно моносахариды имеют тривиальные названия: глю-

коза, галактоза, рибоза, ксилоза и др. К этой же группе соедине-

ний относятся различные производные моносахаридов, важнейшими из

них являются фосфорные эфиры моносахаридов [ глюкозо-6-фосфат,

фруктозо-1,6-бисфосфат, рибозо-5-фосфат и др.], роновые кислоты

[галактуроновая, глюкуроновая, идуроновая и др.], аминосахара

[глюкозамин, галактозамин и др.], сульфатированные производные

уроновых кислот, ацетилированные производные аминосахаров и др.Об-

щее количество мономеров и их производных составляет несколько де-

сятков соединений, что не ступает имеющемуся в организме коли-

честву индивидуальных аминокислот.

1.1.2. Олигосахариды, представляющие собойа полимеры,

мономерными единицами которых являются моносахариды или их произ-

водные. Число отдельных мономерных блоков в полимере может дости-

гать полутора или двух / не более / десятков. Все мономерные еди-

ницы ва полимере связаны гликозидными связями. Олигосахариды в

свою очередь делятся на гомоолигосахариды, состоящие из одинако-

- 2 -

вых мономерных блоков [ мальтоза ], и гетероолигосахариды - в их

состав входят различные мономерные единицы [ лактоза ]. Ва боль-

шинстве своема олигосахариды встречаются в организме в качестве

структурных компонентов более сложных молекул - гликолипидова или

гликопротеидов. Ва свободном виде в организме человека могут быть

обнаружены мальтоза, причем мальтоза является промежуточным про-

дуктом расщепления гликогена, и лактоза, входящая в качестве ре-

зервного глевода в молоко кормящих женщин. Основную массу олиго-

сахаридов ва организме человек составляюта гетероолигосахариды

гликолипидов и гликопротеидов. Они имеют чрезвычайно разнообраз-

ную структуру, обусловленную как разнообразием входящих в них мо-

номерных единиц, так и разнообразием вариантов гликозидных связей

между мономерами в олигомере [ 7a 0- и  7b 0-гликозидные связи; связи, со-

единяющие различные атомы глерода в соседних мономерных единицах:

 7a  0- 1,4,  7a 0 - 1,3,  7a 0 - 1,6 и др. ].

1.1.3. Полисахариды, представляющие собой полимеры,

построенные из моносахаридов или их производных, соединенных меж-

ду собой гликозидными связями, с числом мономерных единиц от нес-

кольких десяткова до нескольких десятков тысяч. Эти полисахариды

могут состоять из одинаковых мономерных единиц, т.е. являться го-

мополисахаридами, илиа же в их состав могут входить различные мо-

номерные единицы - тогда мы имеема дело са гетерополисахаридами.

Единственным гомополисахаридом в организме человека является гли-

коген, состоящий из остатков  7a 0-D - глюкозы. Более разнообразен на-

бор гетерополисахаридова -а в организме присутствуют гиалуроновая

кислота, хондроитинсульфаты, кератансульфат, дерматансульфат, ге-

парансульфат и гепарин. Каждый из перечисленных гетерополисахари-

дов состоит из индивидуального набора мономерных единиц.Так основ-

ными мономерными единицами гиалуроновой кислоты являются глюку-

роновая кислота и N-ацетилглюкозамин,тогда кака в состав гепарина

входят сульфатированный глюкозамин и сульфатированная идуроновая

кислота.

1.2. Функции глеводов различных классов

Функции углеводов в организме разнообразны и, естественно,

различны для разных классов соединений. Моносахариды и их произ-

водные выполняют, во-первых, энергетическую функцию: окислитель-

ное расщепление этих соединений дает организму 55-60 %а необходи-

- 3 -

мой ему энергии4. Во-вторых, промежуточные продукты распада моно-

сахаридов иа иха производныха используются в клетках для синтеза

других необходимых клетке веществ, в том числе соединений других

классов; так, иза промежуточныха продуктов метаболизма глюкозы в

клетках могут синтезироваться липиды иа заменимые аминокислоты,

правда, в последнем случае необходим дополнительный источник ато-

мов азота аминогрупп. В третьих, моносахариды и иха производные

выполняют структурную функцию, являясь мономерными единицами дру-

гих, более сложных молекул, таких как полисахариды или нуклеотиды.

Главной функцией гетероолигосахаридова является структурная

функция - они являются структурными компонентами гликопротеидов и

гликолипидов. В этом качестве гетероолигосахариды участвуют в ре-

лизации гликопротеидами целого ряда функций: регуляторной [ гор-

моны гипофиза тиротропин и гонадотропины - гликопротеиды ],комму-

никативной [ рецепторы клеток - гликопротеины ], защитной [ анти-

тела - гликопротеины ]. Кроме того, гетероолигосахаридные блоки,

входя в состав гликолипидов и гликопротеидов, частвуют в форми-

ровании клеточных мембран, образуя, например, такой важный эле-

мент клеточной структуры как гликокалликс.

Гликоген -а единственный гомополисахарид, имеющийся в орга-

низме животных - выполняет резервную функцию. причем он является

резервом не только энергетическим, но также и резервом пластичес-

кого материала. Гликоген в том или ином количествеа присутствует

практически во все клетках человеческого организма. Запасы глико-

гена в печени могут составлять до 3-5 %а от сырой массы этого ор-

гана [ порой до 10 %а ], его содержание в мышцах - до 1% общей

массы ткани. учитывая массу этих органов, общее количество глико-

гена в печени может составлять 150 - 200 г, запасы гликогена в

мыщцах - до 600 г.

Гетерополисахариды выполняют в организме структурную функцию

- они входят в состав глизаминопротеогликанов; последние,наряду с

структурными белками типа коллагена или эластина, формируют межк-

леточное вещество различных органов и тканей. Гликозаминопротеог-

гликановые агрегаты, имея сетчатую структуру, выполняют функцию

молекулярных фильтров, препятствующих или сильно тормозящих дви-

жение макромолекул в межклеточной среде. Кроме того, молекулы ге-

- 4 -

терополисахаридов имеют в своей структуре множество полярныха и

несущих отрицательный заряд группировок, за счет которых они могут

связывать большое количество воды и катионов, выполняя роль свое-

образных депо для этих молекул.

Функции некоторых глеводов, имеющихся в организме, весьма

специфичны. Так, гепарин является естественным антикогулянтом -

он препятствует свертыванию крови в сосудах, лактоза, о чем же

упоминалось, является резервным глеводом женского молока.

2. Усвоение экзогенных глеводов

В обычных условиях основным источником глеводов для человека

являются глеводы пищи. Суточная потребность в глеводах состав-

ляет примерно 400 г, причем крайне желательно. чтобы легко сво-

яемые глеводы [ глюкоза, сахароза, лактоза и пр.] составляли не

более 25 % их общего количества в пищевом рационе. В процессе с-

воения пищи все экзогенные полимеры глеводной природы расщепля-

ются до мономеров, что лишает эти полимеры видовой специфичности,

во внутреннюю среду организма из кишечника поступают лишь моно-

сахариды и их производные; в дальнейшем эти мономеры используются

по мере необходимости для синтеза специфичных для человека олиго-

или полисахаридов.

Расщепление крахмала или гликогена пищи начинается же в ро-

товой полости за счет воздействия на эти гомополисахариды амилазы

и мальтазы слюны, однако этот процесс не имеет существенного зна-

чения, поскольку пища в ротовой полости находится очень короткое

время. В желудке при пищеварении среда кислая и амилаза слюны,по-

падающая в желудок вместе с пищевым комком, практически не работа-

ет. Основная масс крахмала и гликогена пищи расщепляется в тон-

ком кишечнике под действием амилазы поджелудочной железы до диса-

харидов мальтозы и изомальтозы. Образовавшиеся дисахариды расщеп-

ляются до глюкозы при частии ферментов, секретируемыха стенкой

кишечника: мальтазы и изомальтазы. Мальтаза катализирует гидролиз

 7a 0-1,4-гликозидных связей, изомальтаза  7  0-  7  0гидролиз  7a 0-1,6-глико-

зидных связей.

Поступившая с пищей сахароза расщепляется в кишечнике до глю-

козы и фруктозы при частии фермента сахаразы, а поступившая лак-

- 5 -

тоза - до глюкозы и галактозы пода действиема фермент лактазы.

Оба этих фермента секретируются стенкой кишечника.

Процессы расщепления гетероолигосахаридов илиа гетерополиса-

харидов мало изучены. По-видимому, стенкой кишечника секретируют-

ся гликозидазы, способные расщеплять  7a 0 - и  7b 0 - 7  0гликозидные связи

имеющиеся в этих полимерах.

Всасывание моносахаридов происходит в тонком кишечнике, при-

чем скоростиа всасывания различных моносахаридов существенно раз-

личны. Если скорость всасывания глюкозы принять за 100 , то ско-

рость всасывания галактозы составит 110, фруктозы - 43, маннозы -

19, ксилозы - 15. Принято считать, что всасывание глюкозы и га-

лактозы идет с частием механизмов активного транспорта, всасыва-

ние фруктозы и рибозы - по механизму облегченной диффузии, вса-

сывание маннозы или ксилозы по механизму простой диффузии. При-

мерно 90 %а всосавшейся глюкозы поступает иза энтероцитова непос-

редственно в кровь, а 10 %а ее оказывается в лимфе, впрочем, в

дальнейшем и эта глюкоза также оказывается в крови.

Следует отметить, что глеводы могут быть полностью исключены

из пищевого рациона. В этом случае все необходимые для организма

углеводы будут синтезироваться в клетках из соединений неуглевод-

ный природы в ходе процессов, получивших название глюконеогенез.

3. Пул глюкозы в организме, поступление глюкозы

в клетки

Преобладающим в количественном отношении моносахаридом, при-

сутствующим во внутренней среде организма, является глюкоза. Ее

содержание в крови относительно постоянно и является одной из кон-

стант гомеостаза. Содержание глюкозы в крови составляет 3,3 - 5,5

мМ/л или 80 - 100 мг/дл. Пул глюкозы, т.е. общее содержание сво-

бодной глюкозы в организме, составляет величину порядка 20а г. Из

них 5 - 5,5 г содержится в крови, остальная глюкоза распределена

в клетках и межклеточной жидкости. Из приведенных цифра следует,

что концентрация глюкозы в клетках значительно ниже, чем в крови,

что создает словия для поступления глюкозы из крови в клетки пу-

тем простой или облегченной диффузии.

Пул глюкозы в организме есть результат динамического равно-

весия процессов, обеспечивающих пополнение этого пула и процессов,

- 6 -

сопровождающихся использованием глюкозы из пула для нужда органов

тканей.

Пополнение пула глюкозы идет за счет следующих процессов:

а/ поступление глюкозы из кишечника;

б/ образование глюкозы из другиха моносахаридов, например, из

галактозы или фруктозы;

в/ распад резервного гликогена в печени / гликогенез /;

г/ синтез глюкозы из неуглеводных соединений,т.е. глюконеогенез.

Основные направления использования глюкозы из пула:

а/ окислительный распад глюкозы / аэробное окисление до СО 42 0 и

Н 42 О, анаэробное окисление до лактата и др./;

б/ синтез резервного гликогена;

в/ синтез липидов;

г/ синтез других моносахаридов или их производных;

д/ синтез заменимых аминокислот;

е/ синтез других азотсодержащих соединений, необходимых клеткам.

Транспорт глюкозы из крови или межклеточной жидкости в клет-

ки идет по механизму облегченной диффузии, т.е. по градиенту кон-

центрации с частием белка-переносчика. Эффективность работы ме-

ханизма этого транспорта в клетках большинства органова иа тканей

зависит ота инсулина. Инсулин величивает проницаемость наружных

клеточных мембран для глюкозы, величивая количество белка-пере-

носчика за счет дополнительного его поступления из цитозоля в мем-

браны. Основная масса клеток различных органов и тканей является

в этома контексте инсулинзависимыми, однако по крайней мере в

клетках трех типов эффективность переноса глюкозы через их наруж-

ные мембраны не зависит от инсулина, это эритроциты, гепатоциты и

клетки нервной ткани. Эти ткани получили название инсулиннезави-

симых тканей. но я еще раз хочу подчеркнуть, что речь идет лишь о

независимости транспорта глюкозы в эти клетки от инсулина и ни о

чем более. Так, доказано, что и клетки мозга и гепатоциты имеют в

составе своих наружных мембран рецепторы для инсулина.

Глюкоза, поступившая в клетку, подвергается в клетке единс-

твенному превращению - она фосфорилируется с частием АТФ:

Глюкоза + АФа ───────────────>а Глюкозо-6-фосфат + АДФ

- 7 -

В большинстве органов и тканей ферментом, катализирующим эту ре-

кцию, является  1гексокиназа 0. Этот фермент обладает высоким сродс-

твом к глюкозе и способен ее фосфорилировать при низкиха концент-

рациях глюкозы.В гепатоцитах есть еще один фермент -  1глюкокиназа 0,

который также может катализировать эту реакцию, но обладая мень-

шим сродством к глюкозе, он работает лишь в словиях высоких кон-

центраций глюкозы в клетке и обычно принимает частие лишь в про-

цессе синтеза гликогена в печени. Реакция, катализируемая гексо-

киназой, сопровождается большой потерей свободной энергии [  7D 0G =

- 5 ккал/моль ] и в словиях клетки является необратимой, глю-

козо-6-фосфат представляет собой активированную формуа глюкозы.

Существенным является то обстоятельство, что наружная клеточная

мембрана непроницаема для гл-6-ф и в результате фосфорилирования

глюкоза как бы "запирается" в клетке. С другой стороны, быстрое

превращение глюкозы в гл-6-ф позволяет поддерживать крайне низкую

концентрацию глюкозы в клетке, сохраняя тем самым градиента кон-

центрации глюкозы между внеклеточной жидкостью и внутриклеточной

средой.

4. Синтез и расщепление гликогена

При повышении концентрации глюкозы в крови, например, в ре-

зультате ее всасывания в кишечнике при пищеварении, увеличивается

поступление глюкозы 7  0в клетки и по крайней мере часть этой глюкозы

может быть использована для синтеза гликогена. Накопление резерва

углеводов в клетках в виде гликогена имеета определенныеа преиму-

щества перед накоплением глюкозы, так как не сопровождается повы-

шением внутриклеточного осмотического давления. Вместе с тем, при

недостатке глюкозы гликоген легко расщепляется до глюкозы или ее

фосфорных эфиров, образовавшиеся мономерные единицы используют-

ся клетками с энергетическими или пластическими целями.

4.1. Синтез гликогена

Поступившая в клетки глюкоза подвергается фосфорилированию

при частии ферментов гексокиназы или глюкокиназы:

- 8 -

СН 42 ОН СН 42 ОРО 43 Н 42

│ АТФ АДФ │

С─── О │  4^ 0 С─── О

НО /Н ОН └─────┘ НО /Н ОН

С С ──────────────> С С

НОН Н/Н НОН Н/Н

С─── С С─── С

Н ОН Н ОН

Глюкоз Глюкозо-6-фосфат

Далее образовавшийся гл-6-фа изомеризуется ва гл-1-фа при

участии фермента  1фосфоглюкомутазы 0 [ ФГМ ]:

СН 42 ОРО 43 Н 42 0 СН 42 ОН

│ │

С─── О С─── О

НО /Н ОН НО /Н О-РО 43 Н 42

С С ──────────────> С С

НОН Н/Н НОН Н/Н

С─── С С─── С

Н ОН Н ОН

Глюкозо-6-фосфат Глюкозо-1-фосфат

Затем гл-1-ф взаимодействует с ридинтрифосфатам c образо-

ванием ДФ-глюкозы при частии фермента УДФ- 1глюкозопирофосфорила 0-

 1зы 0 [ или глюкозо-1-фосфатуридилтрансферазы ]:

СН 42 ОН СН 42 ОН

│ Фа Ф-Ф │

С─── О │ ^ С─── О

НО /Н О-РО 43 Н 42 0 └────┘ НО /Н Н

С С ───────────> С С

НОН Н/Н НОН Н/О - ДФ

С─── С  4  0  4  0 С─── С

Н ОН Н ОН

Глюкозо-1-фосфат УДФ - глюкоза

Пирофосфат сразу расщепляется на два остатка фосфорной кис-

лоты при частии фермента  1пирофосфатазы 0. Эта реакция сопровожда-

ется потерей энергии порядка 7 ккал/моль, в результате чего реак-

ция образования ДФ-глюкозы становится необратимой - термодинами-

- 9 -

ческий контроль направления процесса.

На следующем этапе остаток глюкозы из ДФ-глюкозы переносит-

ся н синтезирующуюся молекулу гликоген при частии фермента

 1гликогенсинтетазы 0:

ДФ-глюкоз + ( С 46 Н 410 О 45 0 ) 4n 0 ──────> ( С 46 Н 410 О 45 0) 4n+1 0 + ДФ

/гликоген/

и молекула гликогена длинняется на один остаток глюкозы. Фермент

гликогенсинтетаз способна присоединить остаток глюкозы иза УДФ-

глюкозы к строящейся молекуле гликогена только путема образования

 7a 0 -1,4-гликозидной связи. Следовательно, при частии только одно-

го этого фермента может быть синтезирован лишь линейный полимер.

Гликоген же - полимер разветвленный и имеющиеся ва молекулеа раз-

ветвления формируются с частием другого фермента:  1амило 0- 1,4-->

1,6 -  1гликозилтрансферазы 0. Этот фермент, называемый иначе фермен-

том ветвления, переносита фрагмент из 5 - 7 мономерных звеньев с

конца линейного частка синтезируемого полисахарида ближе к его

средине, причем этот фрагмент присоединяется к полимерной цепи за

счет образования  7a 0 - 7  01,6-гликозидной связи:

|

-о-о-о-о-о-о-о┼о-о-о-о-о-о ─────────>а -о-о-о-о-о-о-о

|  7a 0-1,4-связь  7a 0-1,6-связь

о-о-о-о-о-о

Следует заметить, что по другим данным отщепляемый фрагмент, сос-

тоящий минимум из 6 глюкозных остатков, переносится н соседнюю

цепочку строящегося разветвленного полисахарида. В любом случае в

дальнейшем обе цепи длинняются за счет действия гликогенсинтета-

зы, новые разветвления формируются с частием фермента ветвле-

ния.

Синтез гликогена идет во всех органах и тканях, однако наи-

большее содержание наблюдается в печени [ от 2 до 5-6% общей мас-

сы органа ] и в мышцах [ до 1 % от их массы ]. Включение 1 остат-

ка глюкозы в молекулу гликогена сопровождается использованиема 2

макроэргических эквивалентова (а 1 АТФ и 1 ТФ ), так что синтез

гликогена в клетках может идти лишь при достаточной энергообеспе-

ченности клеток.

- 10 -

4.2. Мобилизация гликогена

Гликоген, как резерв глюкозы, накапливается ва клеткаха во

время пищеварения и расходуется в постабсорбционном периоде. Рас-

щепление гликогена в печени или его мобилизация осуществляется при

участии фермент  1гликогенфосфоррилазы 0а часто называемой просто

фосфорилазой. Этот фермент катализирует фосфоролитическое расщеп-

ление  7a 0-1,4-гликозидных связей концевых остатков глюкозы полимера:

(С 46 0 Н 410 О 45 0) 4n 0 +а Н 43 РО 44 0──────>а (C 46 0 Н 410 О 45 0) 4n-1 0 +а Гл-1-Ф

Для расщепления молекулы в районе разветвлений необходимы два до-

полнительных фермента:а так аназываемый  1дебранчинг  0(деветвящий 1) -

 1фермент 0 и  1амило 0-1,6- 1гликозидаза 0, причема ва результате действия

последнего фермента в клетках образуется свободная глюкоза, кото-

рая может или покинуть клетку, или подвергнуться фосфорилированию.

Гл-1-ф ва клетках изомеризуется с частием фосфоглюкомутазы

в гл-6-ф. Дальнейшая судьба гл-6-фосфат определяется наличием

или отсутствием в клетках фермента  1глюкозо 0-6- 1фосфатазы 0. Если фер-

мент присутствует в клетке, он катализирует гидролитическое от-

щепление от гл-6-фосфата остатка фосфорной кислоты с образованием

свободной глюкозы:

Гл-6-фа + Н 42 0о  4───── 0> Глюкоз + Н 43 РО 44

которая можета проникать через наружную клеточную мембрану и пос-

тупать в кровяное русло. Если же глюкозо-6-фосфатазы ва клетках

нет, то дефосфорилирования глюкозы не происходит и глюкозный ос-

таток может быть тилизирована только данной конкретной клеткой.

Заметим, что расщепление гликогена до глюкозы не нуждается ва до-

полнительном притоке энергии.

В большинстве органов и тканей человека глюкозо-6-фосфатаза

отсутствует, поэтому запасенный в них гликоген используется лишь

для собственных нужд. Типичным представителем таких тканей явля-

ется мышечная ткань. Глюкозо-6-фосфатаза имеется лишь ва печени,

почках иа кишечнике, но наиболееа существенным является наличие

фермента в печени ( точнее, в гепатоцитах ), т.к. этот орган вы-

полняет роль своего рода буфера, поглощающего глюкозу при повыше-

нии ее содержания в крови и поставляющего глюкозу в кровь, когда

концентрация глюкозы в крови начинает падать.

- 11 -

4.3. Регуляция процессов синтеза и распада гликогена

Сопоставив метаболические пути синтеза и мобилизации глико-

гена, мы видим, что они различны:

АТФ АДФ ТФ Ф-Ф УДФ

│  4^ 0 │  4^ 0  4^

└─────┘ └────┘ │

 4┌─────── 0> Гл-6-ф  4───── 0> Гл-1-ф  4─────── 0> ДФ-Гл  4─── 0┐

 4│ 0 │

 ГЛЮКОЗА 0 <─┐ └─> ГЛИКОГЕН

│  4│

Н 43 РО 44 0 <─┴──────а Гл-6-ф <───────а Гл-1-фа < 4───────────┘

^ ^

│ │

Н 42 О Н 43 РО 44

Это обстоятельство дает возможность раздельно регулировать

обсуждаемые процессы. Регуляция осуществляется н уровне двух

ферментов: гликогенсинтетазы, частвующей в синтезе гликогена, и

фосфорилазы, катализирующей расщепление гликогена.

Основным механизмом регуляции активности этих ферментова яв-

ляется их ковалентная модификация путем фосфорилирования-дефосфо-

рилирования. Фосорилированная фосфорилаза или фосфорилаза "a" вы-

сококтивна, ва то же время фосфорилированная гликогенсинтетаза

или синтетаза "b" неактивна. Таким образом, если оба фермента на-

ходятся в фосфорилированной форме, в клетке идет расщепление гли-

когена с образованием глюкозы. В дефосфорилированнома состоянии,

наоборот, неактивн фосфорилаз ( в форме "b") и активна глико-

генсинтетаза ( в форме "a" ), в этой ситуации в клетке идет син-

тез гликогена из глюкозы.

Поскольку гликоген печени играет роль резерв глюкозы для

всего организма, его синтеза или распад должен контролироваться

надклеточными регуляторными механизмами, работ которыха должна

быть направлен на поддержание постоянной концентрации глюкозы в

крови. Эти механизмы должны обеспечивать включение синтеза глико-

гена в гепатоцитах при повышенных концентрациях глюкозы в крови и

усиливать расщепление гликогена при падении содержания глюкозы в

крови.

- 12 -

Итак, первичным сигналом, стимулирующим мобилизацию глико-

ген в печени, является снижение концентрации глюкозы в крови. В

ответ на него альфа-клетки поджелудочнойа железы выбрасываюта в

кровь свой гормон - глюкагон. Глюкагон, циркулирующий в крови,

взаимодействует со своим белком-рецептором, находящемся на внеш-

ней сторонеа наружной клеточной мембраны гепатоцита. образуя гор -

мон-рецепторный комплекс. Образование гормон-рецепторного комплек-

са приводит с помощью специального механизма к активации фермен-

та  1аденилатциклазы 0, находящегося на внутренней поверхности наруж-

ной клеточной мембраны. Фермент катализирует образование в клетке

циклической 3,5-АМФ ( цАМФ ) из АТФ.

В свою очередь, цАМФ активирует в клетке фермент  1цАМФ 0- 1за 0-

 1висимую протеинкиназу 0. Неактивная форма протеинкиназы представля-

ет собой олигомер, состоящий из четырех субъединиц: 2 регулятор-

ных и двух каталитических. При повышении концентрации цАМФ в кле-

тке к каждой из регуляторных субъединиц протеинкиназы присоеди-

няется по 2 молекулы цАМФ, конформация регуляторных субъединиц -

изменяется и олигомер распадается на регуляторные и каталитичес -

кие субъединицы. Свободные каталитические субъединицы катализиру-

ет фосфорилирование в клетке ряда ферментов, в том числе фосфори-

лирование гликогенсинтетазы с переводом ее в неактивное состояние,

выключая таким образом синтез гликогена. Одновременно идет фос -

форилирование  1киназы фосфорилазы 0, этот фермент, активируясь при

его фосфорилировании, в свою очередь катализирует фосфорилирование

 1фосфорилазы 0 с переводом его в активную форму, т.е. в форму "a". В

результате активации фосфорилазы включается расщепление гликогена

и гепатоциты начинают поставлять глюкозу в кровь.

Попутно отметим, что при стимуляции расщепления гликоген в

печени катехоламинами в качестве главныха посредникова выступают

 7b 0 - 7  0рецепторы гепатоцитов, связывающие адреналин. При этом проис-

ходит повышение содержания ионов Са в клетках, где они стимулиру-

ют  7  Са/кальмодулинчувствительную киназу фосфорилазы, которая в

свою очередь активирует фосфорилазу путем её фосфорилирования.

- 13 -

 _Схема активации расщепления гликогена в гепатоцитах

Снижение содержания ┌────────>а Активация цАМФ-зависимой

глюкозы в крови │ протеинкиназы

│ │ │ │

Глюкагон Синтез Фосфорилирование Фосфорилирование

│ цАМФ из АТФ киназы фосфорилазы гликогенсинте│ ^ │ тазы

Образование │ Фосфорилирование │

гормон-реце- │ гликогенфосфори- Блокирование

пторного │ лазы синтеза

комплекс │ │ гликогена

│ │ Активация расщеп-

ктивация │ ления гликогена

денилатцик- ────────┘ │

лазы Поступление глюкозы

в кровь

Повышение концентрации глюкозы в крови является внешним сиг-

налом для гепатоцитов в отношении стимуляции синтеза гликогена и

связывания таким образом излишней глюкозы из русла крови.

 _Схема активации синтеза гликогена в печени

Повышение Повышение Активация

содержания ──────> содержания ──────────> фосфопротеинглюкозы в глюкозы в фосфатазы

крови гепатоцитах │ │

Активация Инактива-

гликоген- ция фосфо-

синтетазы рилазы

│

Активация

синтеза

гликогена

│

Снижение содержания

глюкозы в крови

- 14 -

Срабатывает следующий механизм:а при повышении концентрации

глюкозы в крови возрастает и ее содержание в гепатоцитах. Повыше-

ние концентрации глюкозы в гепатоцитах, в свою очередь, достаточ-

но сложным путем активирует в них фермент  1фосфопротеинфосфатазу 0,

которая к - тализирует отщепление ота фосфорилированныха белков

остатков фосфорной кислоты. Дефосфорилирование активной фосфори-

лазы переводит ее в неактивную форму, дефосфорилирование неак-

тивной гликогенсинтетазы активирует фермент. В результате система

переходит в состояние, обеспечивающие синтез гликогена из глюко-

зы.

В снижении фосфорилазной активности в гепатоцитах определен-

ную роль играет гормона  7b 0-клетока поджелудочной 7  0 железы  7  0инсулин.

Он выделяется  7b 0-клетками  7  0в  7  0ответ  7  0на повышение содержания глю-

козы в крови. Его связывание с инсулиновыми рецепторами на поверх-

ности гепатоцитов приводит к активации в клетках печени фермента

 1фосфодиэстеразы 0, катализирующего превращение цАМФ в обычную АМФ,

не обладающую способность стимулировать образование активной про-

теинкиназы. Этима путема прекращается нарабатывание в гепатоцитах

ктивной фосфорилазы, что также имеет значение для ингибирования

расщепления гликогена.

Вполне естественно, что механизмы регуляции синтеза и распа-

да гликогена в клетках различных органов имеюта своиа особенности.

В качестве примера можно казать, что в миоцитах покоящихся мышц

или мышц, выполняющих небольшую по интенсивности работу, практи-

чески нет фосфорилазы "a", но расщепление 7  0 гликогена все же идет.

Дело в том, что мышечная фосфорилаза, находящаяся в дефосфорили-

рованном состоянии или в форме "b", является аллостерическим фер-

ментом и активируется имеющимися ва миоцитах АМФ и неорганичес-

ким фосфатом. Активированная таким образом фосфорилаза "b" обес-

печивает скорость мобилизации гликогена, достаточную для выполне-

ния меренной физической работы.

Однако при выполнении интенсивной работы, в особенности если

нагрузка резко возрастает, этого ровня мобилизации гликогена ста-

новится недостаточно. В таком случае срабатывают надклеточные ме-

ханизмы регуляции. Ва ответа на внезапно возникшую потребность в

интенсивной мышечной деятельности в кровь поступает гормона адре-

налин из мозгового вещества надпочечников. Адреналин, связываясь

- 15 -

с рецепторами на поверхности мышечных клеток, вызываета ответную

реакцию миоцитов, близкую по своему механизму к только что опи-

санной реакции гепатоцитов на глюкагон. В мышечных клетках появ-

ляется фосфорилаза "a" и инактивируется гликогенсинтетаза, об-

разовавшийся гл-6-ф используется кака энергетическоеа "топливо",

окислительный распад которого обеспечивает энергией мышечное сок-

ращение.

Следует заметить, что высокие концентрации адреналина, наб-

людающиеся в крови людей в словиях эмоционального стресса, ско-

ряют расщепление гликогена в печени, повышая тем самым содержание

глюкозы в крови - защитная реакция, направленная н экстренную

мобилизация энергетических ресурсов.

о Ба Ма е Н у Га Ла е Ва о Да о В

д.м.н. Е.И.Кононов

лекция 2

2.1. Окислительные пути распада глеводов в тканях

Важнейшими функциями моносахаридов в организме являются энер-

гетическая и пластическая; обе эти функции реализуются ва ходе

окислительного распада моносахаридов в клетках. При окислении г-

леводов выделяется 4,1 ккал/г ( около 17 кДж/г ) свободной энер-

гии и за счет окисления глеводов человек покрывает 55-60%а своих

общих энергозатрат. В ходе окисления глеводов образуется большое

количество промежуточных продуктов распада, которые используются

для синтеза различных липидов, заменимых аминокислот и др. необ-

ходимых клеткам соединений. Кроме того, при окислении углеводов в

клетках идета генерация восстановительных потенциалов, которые в

дальнейшем используются ими в восстановительных реакцияха биосин-

тезов, в процессах детоксикации, для контроля ровня перекисного

окисления липидов и др.

Главным моносахаридом, подвергающимся окислительным превра-

щениям в клетках, является глюкоза, поскольку именно она в наи-

больших количестваха поступаета иза кишечника во внутреннюю среду

организма, именно она синтезируется при глюконеогенезе или обра-

зуется ва свободнома виде или же в виде фосфорных эфиров при рас-

щеплении гликогена. Роль других моносахаридов менее значительна,

так как их количество, поступающее в клетки в количественнома от-

ношении сильно варьирует в зависимости от состава пищи.

Известно несколько метаболическиха путей окисления глюкозы,

главными из которых являются:

а) аэробное расщепление до глекислого газа и воды;

б) анаэробное окисление до лактата;

в) пентозный путь окисления;

г) окисление с образованием глюкуроновой кислоты.

Глубина окислительного расщепления молекулы глюкозы может

быть различной: от окисления одной из концевых группировок молекул

до карбоксильной группы, что происходит при образовании глюкуро-

новой кислоты, до полной деградации молекулы глюкозы при ее аэро-

бном распаде.

- 2 -

2.1.1. Аэробное окисление глюкозы

В клетках аэробных организмов основным, по крайней мере в

отношении общего количества расщепляющейся глюкозы, является ее

эробный распад до глекислого газа и воды. При расщеплении 1а М

глюкозы ( 180 г ) в аэробных словиях выделяется 686 ккал свобод-

ной энергии. Сам  2процесс аэробного окисления глюкозы 0 можно разде-

лить на 3 этапа:

1. Расщепление глюкозы до пирувата.

2. Окислительное декарбоксилирование пирувата до ацетил-Ко.

3. Окисление ацетила в цикле Кребса ( ЦКа ), сопряженноеа с

работой цепи дыхательных ферментов.

Эти этапы можно представить также в виде общей схемы:

Глюкоза ────> 2 пируват ─────>2 ацетил-Ко ─────> СО 42 0+ 10 Н 42 О

│ │ + 2 Со │ │

<─── 1 ───> <──── 2 ────> │ <──── 3 ────> │

2.1.1.1. Расщепление глюкозы до пирувата

По современным представлениям  2первый 0  2этап 0 окисления глюкозы

протекает ва цитозоле и  2катализируется 0 надмолекулярным белковым

комплексом -  2гликолитическим метаболоном 0, включающим ва себя до

десятка отдельных ферментов.

Первый этап окисления глюкозы может быть в свою очередь раз-

делен на 2 стадии. В реакциях первой стадии происходит фосфорили-

рование глюкозы, изомеризация остатка глюкозы в остаток фруктозы,

дополнительное фосфорилирование же фруктозного остатка и, нако-

нец. расщепление гексозного остатка на два остатка фосфотриоз:

СН 42 ОН СН 42 ОРО 43 Н 42

1. │ │

С─── О С─── О

Н /Н ОН Н /Н ОН

С С +а АФа ──────> С С +а АДФ

НООН Н/Н НООН Н/Н

С─── С С─── С

Н ОН Н ОН

Глюкоз Глюкозо-6-фосфат

- 3 -

Эта реакция катализируется ферментом  1гексокиназой 0. В качестве фо-

сорилирующего агента в клетке используется АТФ. Реакция сопровож-

дается потерейа свободной энергии порядка 5,0 ккал/моль и в сло-

виях клетки является необратимой.

СН 42 ОРО 43 Н 42

2. │

С─── О РО 43 Н 42 0─О 4─ СН 42 0 О

Н /Н ОН │ / Н

С С ───────────> С С

НООН Н/Н На НО/│

С─── С С───С СН 42 ОН

Н ОН На Н

Глюкозо-6-фосфат Фруктозо-6-фосфат

Вторая реакция, катализируемая  1фосфогексоизомеразой 0, легко обра-

тима.

РО 43 Н 42 0─О 4─ СН 42 0 О РО 43 Н 42 0─О 4─ СН 42 0 О

│ / Н │ / Н

3. С С +а АФа ──────> С С +а АДФ

На НО/│ На НО/│

С───С СН 42 ОН С───С СН 42 О-РО 43 Н 42

На Н На Н

Фруктозо-6-фосфат Фруктозо-1,6-бисфосфат

Третья реакция катазируется ферментов  1фосфофруктокиназой 0. В этой

реакции также теряется 3,4 ккал/моль энергии и она, как и гексо-

киназная реакция, в словиях клетки необратима.

РО 43 Н 42 0─О 4─ СН 42 0 О СН 42 ОН НС=О

│ / Н │ │

С С ────────> С=О + НСОН

4 1. 0 На НО/│ │ │

С───С СН 42 О-РО 43 Н 42 0 Н 42 СО-РО 43 Н 42 0 Н 42 СО-РО 43 Н 42

На Н Фосфодигидр- 3-Фосфогли-

Фруктозо-1,6-бисфосфат оксиацетон цериновый

альдегид

- 4 -

Эта реакция катализируется ферментом  1альдолазой 0, реакция обрати-

ма. Ва результате реакции фруктозо-1,6-бисфосфат расщепляется на

два триозофосфата 1.

СН 42 ОН НС=О

│  1─────────> 0 │

5 1. 0 С=О  1  0  1<───────── 0 НСОН

│ │

Н 42 СО-РО 43 Н 42 0 Н 42 СО-РО 43 Н 42

Фосфодигидр- 3-Фосфогли-

оксиацетон цериновый

альдегид

Фосфодигидроксиацетон ( ФДА ) в словиях клетки легко изомери-

зуется в 3-фосфоглицериновый альдегид ( ФГА ) при частии фермен-

та  1триозофосфатизомеразы 0 в ходе пятой реакции. Поэтому мы можем

считать, что на первой стадии этого этапа затрачивается 2 АТФ, а

из молекулы глюкозы образуется две молекулы 3-фосфоглицеринового

льдегида.

На второй стадии первого этапа окисления глюкозы ФГА превраща-

ется в пируват. Поскольку при распаде молекулы глюкозы образуется

2 молекулы ФГА, при дальнейшем описании процесса мы дожны честь

это обстоятельство.

Следующая реакция рассматриваемого процесс является окисли-

тельной реакцией:

НС=О О=С 4~ О-РО 43 Н 42

6. │  5  0  5│

2 НСНа +а НАД 5+ 0 + Н 43 РО 44 0  5──── 0>а 2 НСОН + НАДН+Н 5+

│  5│

Н 42 СО-РО 43 Н 42 0 Н 42 СО-РО 43 Н 42

ФГ 1,3-дифосфоглице-

риновая кислота

В ходе этой реакции, катализируемой  1дегидрогеназой 3 0- 1фосфоглице 0 -

 1ринового 0  1альдегида 0, происходит окисление ФГА в 1,3-дифосфоглице-

риновую кислоту. Окисление идет путем дегидрирования, а отщеплен-

ные от субстрата атомы водорода переносятся на НАД 5+ 0 с образова-

нием восстановленной формы кофермента. Энергия окисления накапли-

- 5 -

вается ва клеткеа, во-первых, ва виде энергии восстановленного

НАДН+Н 5+ 0, , во-вторых, в виде макроэргической связи продукта окис-

ления с частвующей в реакции фосфорной кислотой, т.е. в макроэр-

гической связи 1,3-дифосфоглицериновой кислоты.

В седьмой реакции остаток фосфорной кислоты из 1,3-дифосфо-

глицерата вместе с запасом энергии, накопленной в макроэргической

связи, переносится на АДФ с образованием АТФ:

О=С 4~ О-РО 43 Н 42 0  1  0 СООН

 5│ 0  5│

7. 2  4  НСОН + 2 АДФ  5────── 0>а 2 НСОН +а 2 АТФ

 5│ 0  5│

Н 42 СО-РО 43 Н 42 0 Н 42 СО-РО 43 Н 42

1,3-дифосфоглицериновая а3-фосфоглицериновая

кислот кислота

Эта обратимая реакция катализируется ферментом  1фосфоглицераткина 0-

 1зой 0.

Далее идет обратимая изомеризация 3-фосфоглицериновой кисло-

ты в 2-фосфоглицериновую кислоту при частии фермента  1фосфоглице-

 1ратмутазы 0:

СООН СООН

 5│ 0  5│

8. 2а НСОН  5────── 0> 2а НСО-РО 43 Н 42

 5│ 0  5│

Н 42 СО-РО 43 Н 42 0 Н 42 СОН

В следующей, девятой по счету 1, 0 реакции идет отщепление воды

от 2-фосфоглицериновой кислоты:

СООН СООН

 5│ 0  5│

9. 2а НСО-РО 43 Н 42 0  5────── 0>а 2а С 4~ О-РО 43 Н 42 0 + 2а Н 42 О

 5│ ║

Н 42 СОН СН 42

3-фосфоглицериновая Фосфоенолпировино-

кислот градная кислота ( ФЭП )

В ходе отщепления воды идет перераспределение электронной плотно-

сти ва молекуле с образованием макроэргической связи между вторым

томом глерода енольной формы пировиноградной кислоты и остатком

фосфорной кислоты. Реакция обратима, она катализируется ферментом

- 6 -

 1енолазой 0.

Накопленная ва макроэргической связиа ФЭП энергия вместе с

остатком фосфорной кислоты в ходе следующей реакцииа переносится

на АДФ с образованием АТФ. Реакция катализируется  1пируваткиназой 0.

СООН СООН

!О.  5│ 0  5│

2а С 4~ 0 О-РО 43 Н 42 0+ 2 АДФ  5────── 0>а 2а С=О +а 2 АТФ

 5║ 0  5│

CH 42 0 СН 43

Реакция сопровождается потерей 7,5 ккал/моль энергии и в условиях

клетки практически необратима.

Суммарное уравнение первого этапа аэробного окисления глюкозы:

 1┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

 1│ 0а Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н 43 РО 44 0 + 2 НАД 5+ 0---->  1│

 1│ 0 ----->а 2 пируват + 2 АТФ +а 2 НАДН+Н 5+ 0 + 2 Н 42 О  1│

 1├ 0--------------------------------------------------------------- 1┤

 1│ 0 В ходе этого этапа высвобождается 140 ккал/моль энергии, ос- 1│

 1│ 0 новная ее часть ( около 120 ккал/моль ) накапливается в клетке 1│

 1│ 0 в виде энергии 2 АТФ и энергии 2 восстановленных НАД 5+ 0  1│

 1└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

из которого следует, что на первом этапе молекула глюкозы расщеп-

ляется до двух молекул пировиноградной кислоты, при этом клетка на

каждую молекулуа расщепленной глюкозы получает 2 молекулы АТФ и

две молекулы восстановленного НАДH+H 5+ 0.

Регуляция работы первого этапа аэробного расщепления глюкозы

осуществляется с помощью термодинамических механизмов и с помощью

механизмов аллостерической модуляции регуляторных ферментов, при-

нимающих частие в работе этого метаболического пути.

С помощью термодинамических механизмов осуществляется конт-

роль направления потока метаболитова по данному метаболическому

пути. Ва описанную систему реакций включены три реакции, в ходе

которых теряется большое количество энергии: гексокиназная (а G 50 0=

- 5,0а ккал/моль ), фосфофруктокиназная ( G 50 0= -3,4 ккал/моль ) и

пируваткиназная ( G 50 0= - 7,5 ккал/моль ). Этиа реакции ва клетке

практически не обратимы, в особенности пируваткиназная реакция, и

за счет их необратимости процесс становится необратимым в целом.

- 7 -

Интенсивность поток метаболитов по рассматриваемому метабо-

лическому пути контролируется в клетке за счета изменения актив-

ности включенных в систему аллостерических ферментов:а гексокина-

зы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Таким образом, пункты тер-

модинамического контроля метаболического пути одновременно явля-

ются и частками, на которых осуществляется регуляция интенсив-

ности потока метаболитов.

Главным регуляторным звеном системы является фосфофруктоки-

наза. Активность этого фермента подавляется высокими концентраци-

ями АТФ в клетке, степень аллостерического ингибирования фермента

ТФ силивается при высоких концентрациях цитрата в клетке. АМФ

является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы.

Гексокиназа ингибируется по аллостерическому механизму высо-

кими концентрациями Гл-6-ф. В этом случае мы имеем делом с рабо-

той сопряженного регуляторного механизма. В клетке после гнете-

ния активности фосфофруктокиназы высокими концентрациями АФа на-

капливается Фр-6-ф, значит накапливается и Гл-6-ф, поскольку

реакция, катализируемая фосфогексоизомеразой, легко обратима. В

таком случае повышение концентрации АТФ в клетке ингибирует акти-

вность не только фосфофруктокиназы, но и гексокиназы.

Очень сложно выглядит регуляция активности третьей киназы -

пируваткиназы. Активность фермента стимулируется Гл-6-ф, Фр-1,6-бф

и ФГА по аллостерическому механизму - так называя активация предш-

ественником. В свою очередь, высокие внутриклеточные концентрации

ТФ,НАДН,цитрата, сукцинил-Ко и жирных кислот гнетают активность

фермента по аллостерическому механизму.

В целом, расщепление глюкозы до пирувата тормозится на ровне

3 казанных киназ при высокой концентрации АТФ в клетке,т.е. в с-

ловияха хорошей обеспеченности клеткиа энергией. При недостатке

энергии в клетке активация расщепления глюкозы достигается,во пер-

вых, за счет снятия аллостерического ингибирования киназ высокими

концентрациямиа АФа и аллостерической активации фосфофруктокиназы

Фа и, во-вторых, за счет аллостерической активации пируваткиназы

предшественниками: Гл-6-Ф, Фр-1,6-бф и ФГА.

Каков смысла ингибирования цитратом фосфофруктокиназы и цит-

ратом и сукцинил-Ко - пируваткиназы?а Дело в том, что иза одной

молекулы глюкозы образуется две молекулы ацетил-Ко, который за-

- 8 -

тем окисляется в цикле Кребса. Если в клетке накапливаются цитрат

и сукцинил-Ко, значита цикла Кребса не справляется с окислением

уже наработанного ацетил-Ко и есть смысл притормозить его допол-

нительное образование, что и достигается ингибированием фосфоф-

руктокиназы и пируваткиназы.

Наконец, угнетение окисления глюкозы на ровне пируваткиназы

при повышении концентрации жирных кислот направлено на сбережение

глюкозы в клетке в словиях, когда клетка обеспечена другим, бо-

лее эффективным видом энергетического топлива.

2.1.1.2.  Окислительное декарбоксилирование пирувата

В аэробныха словияха пировиноградная кислот подвергается

окислительномуа декарбоксилированию с образованием ацетил-Ко. Это

превращениеа  2катализируется 0 надмолекулярным  2пируватдегидрогеназным

 2комплексом 0, локализованным в матриксе митохондрий. В состав пиру-

ватдегидрогеназного комплекса входят три различных фермента:а пи-

руватдекарбоксилаза, дигидролипотацетилтрансфераз и дегидроге-

наза дигидролипоевой кислоты, иха количественные соотношения в

составе комплекса зависят от источника выделения, как правило это

соотношение приближается к 30:1:10.

Первый фермент этого комплекса -  1пируватдекарбоксилаза 0 ( Е1)

катализирует реакцию: Н

СН 43 0-СО-СООН +а ТДФ-Е1  1──── 0> СО 42 0 + СН 43 0- С-ТДФ-Е1

ОН

с образованиема углекислого газа и активированного ацетальдегида,

связанного с тиаминдифосфатом - простетической группой фермента.

Второй фермента -  1дигидролипотацетильрансфераза 0 ( Е2 ) ка-

тализирует два последовательных превращения:

а) н первом этапе идет перенос активированного остатка аце-

тальдегида на простетическую группу фермента - липоевую кислоту,

причем этота перенос сопровождается одновременным окислением аль-

дегидной группы до карбоксильной группы:

Н S HS

СН 43 0-С -ТДФ-Е1 +  1│ 0 ЛК-Е2  1──── 0> K-Е2а +а ТДФ-Е1

ОН S/ CH 43 0- C- S/

O

б) н второма этапе остатока ацетила переносится с липоевой

- 9 -

кислоты, жестко связанной с ферментом, на свободный HS-Ко:

HS HS

ЛК-Е2а +а HS-KoA  1──── 0> ЛК-Е2а +а СН 43 0- С-S-Ко

СН 43 0-C- S/ HS/ О

О

Образуются ацетил-Ко и фермент Е2 с восстановленной формой ко-

фермента.

Третий фермента -  1дегидрогеназа 0  1дигидролипоевой 0  1кислоты 0 ка-

тализирует превращениеа восстановленной формы липоевойа кислоты

предыдущего фермента в окисленную форму:

HS S

ЛК-Е 42 0а +а НАД 5+ 0  4─────── 0>  4│ 0 ЛК-Е 42 0 + НАДН+Н 5+

HS/ Е 43 0 S/

В состава фермент входит в качестве простетической группы ФАД и

фактически атомы водорода с восстановленной формы липоевой кисло-

ты вначалеа переносятся на ФАД, затем же переносятся на НАД 5+  0с

образованием его восстановленной формы.

Следует напомнить, что приа окислении глюкозы образуется 2

молекулы пирувата, что следует честь приа написании суммарного

уравнения окислительного декарбоксилирования пирувата:

 4┌──────────────────────────────────────────────────────────────┐

 4│ 0 Пируват +НАД 5+ 0 +2HS-Ко --->Ацетил-Ко +НАДН+Н 5+ 0 +СО 42 0  4│

 4│ 0 4│

 4│ 0 В ходе окисления 2 моль пируват высвобождается около 120 4│

 4│ 0 ккал энергии, из них около 100 ккал накапливается ввиде энер- 4│

 4│ 0 гии восстановленного НАД. Остальная энергия рассеивается в 4│

 4│ 0 виде теплоты.  4│

 4└──────────────────────────────────────────────────────────────┘

Превращение пируват в ацетил-Ко в ходе функционирования

пируватдегидрогеназного комплекса необратимо, посколько сопровож-

дается потерейа 11,5а ккал/моль энергии в расчете на 1 моль окис-

ленного пирувата. Таким образом, мы имеем дело еще с одним пунк-

том термодинамического контроля в общей метаболической системе

эробного окисления глюкозы.

Контроль интенсивности потока метаболитов по пируватдегид-

рогеназному комплексу осуществляется за счет работы двух механиз-

мов: ковалентной модификации и аллостерической модуляции. Ковале-

- 10 -

нтная модификация реализуется в виде фосфорилирования и дефосфо-

рилирования комплекса:

Н 43 РО  ╧<─┐ 0 Н 42 О

└─────────────────┘

┌ 4────── ╧─ 4──────────────────────────────┐

│  Фосфатаза 4 │

Активный <─┘ Неактивный

комплекс  1  0 ┌─>а комплекс

 4│ 0  1а  0а  Киназа 0 │

 4└──────────────────────────────────────┘

 ╧┌──────────────┐

 4│ 0  ╧│

АТФ └─> АДФ

Фосфорилирование силивается при высоких соотношениях

ТФ/АДФ, НАДН/НАД 5+ 0 и ацетил-Ко/Ко. Иначеа говоря, активность

комплекса снижается, если клетка хорошо обеспечена энергией ( мно-

го АФа и НАДН 5  0 ) или же цикл Кребса не справляется с окислением

имеющегося ацетил-Ко. А дефосфорилирование стимулируется по ал-

лостерическому механизмуа пируватом, т.е. накопление пирувата в

клетке скоряет его тилизацию - же известный нам механизм сти-

муляции предшественником.

Образовавшийся ацетил-Ко, как же неоднократно упоминалось.

поступает в цикл трикарбоных кислот, аработа которого сопряжена с

функционированием цепи дыхательных ферментов. При функционирова-

нии этиха двух метаболических путей остаток ацетила окисляется до

углекислого газа и воды.

В качестве напоминания можно привести суммарную реакцию окис-

ления ацетила ( из ацетил-Ко ) в цикле Кребса:

Ацетил-Ко + НАД 5+ 0 + ФАД + ГДФ + Ф + Н 42 0о  4───── 0>

 4────── 0> 2 СО 42 0 + Ко + ГТФ + 3 НАДН+Н 5+ 0 + ФАДН 42

Далее же можно написать суммарное равнение для всех трех

этапова окисления молекулы глюкозы:

 4┌──────────────────────────────────────────────────────────────┐

 4│ 0а Глюкоза + 2 АДФ + 2 ГДФ + Ф + 10 НАД 5+ 0 + 2 ФАД + 2 Н 42 О  4─── 0>  4│

 4│ 0  5  0  4──── 0> 6 СО 42 0а + 2 АТФ + 2 ГТФ + 10 НАДН+Н 5+ 0а + 2 ФАДН 42 0  4│

 4└──────────────────────────────────────────────────────────────┘

- 11 -

Из равнения следует, что аэробное окисление одной молекулы

глюкозы сопровождается образованием 6 молекул глекислого газа, 4

макроэргов ( АТФ и 2 ГТФ ), также 12 восстановленных кофермен-

тов ( 10 НАДН и 2 ФАДН 42 0)

Полный расчет энергетической эффективности аэробного окисле-

ния глюкозы можно произвести, руководствуясь следующей далее схе-

мой:

 4АДФ 0 4 АТФ 0 НАДН+Н 5+ 0 НАДН+Н 5+

 4АТФ 0 ^ 4 АДФ 0+2 Ф 0 ^а НАД 5+ 0  4^ 0 НАД 5+ 0  4^

└──┘ └─────┘  4  0└─────┘  4  0└─────┘

 Глюкоза 0 ──────>  22 0  ФГА 0 ────────────────────> 22 0  Пируват 0 ──┬───────>

│

└─>  22 0  СО 42

2 ГТФ 0 НАДН+Н 5+ 0 ФАДН 42

2 ГТФ 0+2 Ф 0 ^ НАД 5+ 0  4^ 0 ФАД ^

└─────┘  4  0а └─────┘ └────┘

───> 22 0  Ацетил 0- Ко 0а ────────────────────────────────────────>  24 0  СО 42

На схеме видно следующее:

а)а на первом этапе при фосфорилировании гексоз рас-

ходуется 2 АТФ ;

б) за счет субстратного окислительного фосфорилирова-

ния клетка получает 6 макроэргических эквивалентов ( АТФ + ГТФ)

в) за счет окислительного фосфорилирования в цепи ды-

хательных ферментов, куда будут поступать атомы водорода с восс-

тановленных коферментов, клетка получит 34 молекулы АТФ ( З0 мо-

лекул АФа за счет окисления 10 НАДН и еще 4 молекулы АТФ за счет

окисления 2 молекул ФАДН 42 0 ).

┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Такима образом, при окислении 1 молекулы глюкозы до гле-а │

│ кислого газа и воды клетка получит 38 молекул АТФ ( 40 синте- │

│ зируется и 2 расходуется ). │

└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

- 12 -

Оценк энергетической эффективности процесса в плане акку-

муляции энергииа окисления можета быть проведена исходя из того,

что свободная энергии гидролиза моля макроэргических связей АТФ в

стандартных словиях составляет -7,3 ккал. В таком случае окисле-

ние 1 моля глюкозы сопровождается аккумуляциейа ва АФа и ГТФ

278 ккал энергии, что составляет около 40%а от общего количества

энергии, высвобождающейся при окислении 1 моля глюкозы (686 ккал).

Второй важной функцией аэробного окисления глюкозы является

пластическая функция. Из промежуточныха продуктова ееа окисления

синтезируется много различныха соединений, необходимыха клетке:

а) Гл-6-ф используется в клетке для синтеза пентоз и глю-

куроновой кислоты,

б) Фр-6-фа -а для синтеза аминосахаров,

в) ФГА и ФДА - для образования 3-фосфоглицерола, необходи-

мого для синтеза глицеролсодержащих липидов,

г) 3-фосфоглицериновая кислот -а для синтеза заменимых

минокислот: серина, глицина и цистеина,

д) ФПа -а для синтеза сиаловых кислот, используемых при

синтезе гетероолигосахаридов,

е) пируват - для синтеза аланина

ж) ацетил-Ко - для синтеза жирных кислот и стероидов.

Безусловно, этота перечень может быть продолжен. Важно отметить,

что атомы глерода из молекулы глюкозы могут оказаться ва составе

соединений различных классов, что было однозначно доказано с по-

мощью метода меченых атомов.

2.1.3. Аэробное окисление других глеводов

В процессе пищеварения из кишечника в кровь в ощутимых коли-

чествах могута поступать галактоза или фруктоза. При расщеплении

этих соединений в клетках же на начальных этапах происходита об-

разование метаболитов, общиха с рассмотренным нами путем распада

глюкозы.

2.1.3.1. Начальный этап метаболизма галактозы

Галактоза, поступающая в клетки, подвергается фосфорилирова-

нию при частии фермента  1галактокиназы 0:

- 13 -

СН 42 ОН СН 42 ОН

│ │

С─── О С─── О

НО /Н ОН НО /Н О - РО 43 Н 42

С С 1 + 0а АФа ────────> С С

НОН Н/Н НОН Н/Н +а АДФ

С─── С С─── С

Н ОН Н ОН

Галактоз Галактозо-1-фосфат

В следующей реакции образовавшийся Гал-1-ф взаимодействует

с ДФ-глюкозой с образованием ДФ-галактозы:

СН 42 ОН СН 42 ОН

│ │

С─── О С─── О

НО /Н О - РО 43 Н 42 0 НО /Н О - ДФ

С С С С

НОН Н/Н + ДФ-глюкоза ───>а НОН Н/На +а Глюкозо-1-

С─── С С─── С фосфат

Н ОН Н ОН

Галактозо-1-фосфат УДФ-галактоза

Реакция катализируется ферментома  1гексозо 1 фосфатуридилтрансфе-

 1разой 0.

Далее УДФ-галактоза изомеризуется в ДФ-глюкозу приа участии

фермента  1эпимеразы 0:

УДФ-галактоз  1────── 0> ДФ-глюкоза

Затем при взаимодействии с следующей молекулой Гал-1-ф обра-

зовавшийся в составе ДФ-глюкозы глюкозный остаток выделяется в

виде глюкозо-1-фосфата. Гл-1-ф изомеризуется при частииа фосфо-

глюкомутазы ва гл-6-фосфата и включается в общий путь окисления

глюкозы.

2.1.3.2. Начальный этап метаболизма фруктозы

Фруктоза также после поступления в клетки подвергается фос-

форилированию с использованием в качестве фосфорилирующего агента

ТФ. Реакция катализируется ферментом  1фруктокиназай 0. Образовавший-

- 14 -

ся Фр-1-ф расщепляется на глицериновый альдегид и фосфогидрокси-

цетон (а ФГ )а при частии фермент  1фруктозо 0- 11 0- 1фосфатальдо 0-

 1лазы 0. Глицериновый альдегида при частии фермента  1триозокиназы

превращается в 3-фосфоглицериновый альдегид, в ходе фосфорилиро-

вания используется молекула АТФ, переходящая ва АДФ. Фосфогидр-

оксиацетона при частии  1триозофосфатизомеразы 0 также превращается

в 3-фосфоглицериновый альдегид. Такима образом, из молекулы фрук-

тозы получается 2 молекулы 3-фосфоглицеринового альдегида, 3-ФГА

является промежуточным метаболитом окислительного расщепления глю-

козы.

 _Схема превращения фруктозы в 2 молекулы 3 ФГА

АТФ АДФ

а  4^

АТФ АДФ Глицериновый └───┘

а  4^ 0 ┌─>а альдегида ───────────┐

└───┘ │ │

Фруктоз ───────> Фр-1-ф ──┤ 3-фосфо│ 2 глицери│ новый

└─────> ФДА ────────> альдегид

Возможен другой вариант начального этапа метаболизма фрукто-

зы. Ва этома случаеа фруктоз подвергается фосфорилированию при

участии фермента гексокиназы с образованием фруктозо-6-фосфат с

использованием ва качестве фосфорилирующего агента АТФ. Однако

способность гексокиназы фосфорилировать фруктозу сильно ингибиру-

ется в присутствии глюкозы, поэтому считается маловероятным, что-

бы этот вариант использования фруктозы играла сколь-либо сущест-

венную роль в ее метаболизме.

2.1.3.3. Начальный этап метаболизма гликогена

Окислительное расщепление остатков глюкозы из молекулы гли-

когена чаще всего начинается с его фосфоролитического расщепле-

ния: при частии фермента фосфорилазы с использованием неоргани-

- 15 -

ческого фосфата от молекулы гликогена последовательно отщепляются

моносахаридные блоки с образованием глюкозо-1-фосфата. Гл-1-ф при

участии фосфоглюкомутазы превращается в гл-6-Ф - метаболита окис-

лительного путиа расщепления глюкозы. Такойа путь использования

гликогена характерен для клеток мышц или печени.

Для клетока мозга или кожи преобладающим является амилолити-

ческий путь расщепления гликогена:а вначале под действием фермен-

тов амилазы и мальтазы гликоген расщепляется до свободной глюко-

зы, затем глюкоза фосфорилируется иа подвергается дальнейшему

окислению же известным нам путем.

2.1.4. Анаэробный метаболизм углеводов

Человек является аэробным организмом, так кака основным ко-

нечным акцептором отщепляемых от окисляемых субстратов атомов во-

дорода является кислород. Парциальное давления кислорода в тканях

составляет в среднем 35-40 мм рт. ст. Но это вовсе не значит, что

при определенных словиях в тканях не возникает дефицит кислорода,

делающий невозможным протекание аэробных окислительных процессов.

Торможение окислительных процессов при дефиците кислорода связано

с тем, что клеточный пул НАД 5+ 0 и других коферментов. способных ак-

цептировать атомы водорода от окисляемых субстратов, весьма ограни-

чен. Как только основная иха масс переходита ва восстановленное

состояние из-з дефицит кислорода, дегидрирование субстратов

прекращается. Развивается гипоэнергетическое состояние, которое

может стать причиной гибели клеток.

В подобного рода словиях в клетках различных органов и тка-

ней включаются механизмы, обеспечивающие клетки энергией, не за-

висящие от наличия кислорода. Основными из них являются  2анаэроб 0-

 2ное окисление 0 глюкозы - анаэробный  2гликолиз 0, и анаэробное расщеп-

ление гликогена -  2гликогенолиз 0. В анаэробных словиях расщепление

глюкозы и гликогена идет абсолютно идентичными по сравнению с ра-

нее рассмотренными нами метаболическими путями вплоть до образо-

вания пирувата. Однако далее эти пути расходятся: если в аэробных

условиях пируват подвергается окислительному декарбоксилированию,

то в анаэробных словиях пировиноградная кислота восстанавливает-

ся в молочную кислоту. Реакция катализируется ферментом  1лактатде 0-

 1гидрогеназой 0:

- 16 -

СООН СООН

 5│ 0 │

С=О +а НАДН+Н 5+ 0а ──────> НСОН + НАД 5+

 5│ 0 │

СН 43 0 СН 43

Поскольку в ходе лактатдегидрогеназной реакцииа используются

молекулы НАДН+Н 5+ 0, ранее образовавшиеся при окислении 3-фосфогли-

цериноваго альдегида в 1,3-дифосфоглицериновую кислоту:

Глюкоза(гликоген) ──> Гл-6-ф ──> Фр-6-ф ──>а Фр-1,6-бисфосфат ──>

3-фосфогли- 1,3-дифосфо-

────> 2 цериновый ───────────────> 2 глицериновая ──┐

альдегид ┌───────>─┐ кислот │

│ │ │

│ │ │

2 НАД 5+ 0 2 НАДН+Н 5+ 0 │

^ │ │

└─────────┘ │

2 Молочная <──────────────────── 2 Пировиног-а <─┘

кислот радная кислота

система становится независимой от кислорода, т.е. может работать в

наэробных словиях. Комбинация реакций, в ходе которых окисление

3-ФГА ва 1,3-ДФКа генерирует НАДН+Н 5+ 0, используемый в дальнейшем

для восстановления пирувата в лактат, получила название  2гликоли 0-

 2тической оксидоредукции 0.

Разумеется, расщепление глюкозы до лактат сопровождается

высвобождением лишь 1/12а -а 1/13а всей заключенной в химических

связях глюкозы энергии ( ~ 50 ккал/моль ), тем не менее на каждую

распавшуюся ва ходе анаэробного гликолиза молекулу глюкозы клетка

получает 2 молекулы АТФ (2 АТФ расходуется и 4 АТФ синтезируется).

При гликогенолизе клетка получит 3 молекулы АТФ на каждый остаток

глюкозы из молекулы гликогена ( 1 АТФ расходуется и 4 АФа синте-

зируется ). Несмотря на очевидную невыгодность в отношении коли-

чества высвобождаемой энергии анаэробные гликолиз и гликогенолиз

позволяют клеткам существовать в словиях отсутствия кислорода.

- 17 -

Суммарное уравнение гликолиза:

┌───────────────────────────────────────────────────────────────┐

Глюкоза + 2 АДФ + 2 Н 43 РО 44─────── 0> 2 Лактат + 2 АТФ + 2 Н 42 О │

└───────────────────────────────────────────────────────────────┘

наэробный путь окисления глюкозы и анаэробноеа расщепление

гликогена играюта важную роль в обеспечении клеток энергией, во-

первых, в словиях высокой экстренно возникающейа функциональной

нагрузки на тот или иной орган или организм в целом, примером че-

го может служить бег спортсмена на короткую дистанцию. Во-вторых,

эти процессы играюта большую роль в обеспечении клеток энергией

при гипоксичеких состояниях, например, при тромбозах артерий в

период до развития коллатерального кровообращения или при тяжелых

шоковых состояниях с выраженными расстройствами гемодинамики.

Активация анаэробного окисления глеводов приводит к вели-

чению продукции лактата в клетках и тканях. При сохранении крово-

обращения этота наработанный в клетках лактат выносится кровью и

основная его часть метаболизируется в печени или в сердечной мыш-

це. Ва миокарде лактат окисляется до углекислого газа и воды;а в

печени же лишь примерно 1/5а поступающего лактат подвергается

окислению до конечных продуктов, 4/5 - ресинтезируются в глюкозу

в ходе интенсивно идущего в печени процесса глюконеогенеза.

Если же вынос лактата из гипоксической ткани невозможен, то

при его накоплении в клетках за счет повышения концентрации про-

тонов ингибируется фосфофруктокиназа, в результате чего ингибиру-

ются и гликолиз, и гликогенолиз. Клетки, лишенные последних ис-

точников энергии, обычно погибают, что наблюдается при инфарктах

различных органов, в особенности при инфаркте миокарда.

Следует заметить, что в клетках некоторых органов и тканей

человека образование молочной кислоты происходита и ва обычных,

т.е. в аэробных словиях. Так. в эритроцитах, не имеющих мито-

хондрий. все необходимое для них количество энергии вырабатывает-

ся в ходе гликолиза. К тканям с относительно высоким ровнем аэ-

робного гликолиза относятся также сетчатка глаза и кожа. Высокий

уровень аэробного гликолиза присущ также многим опухолям.

.

О Б М Е Н У Г Л Е В О Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 3

Биосинтетические процессы, протекающие в клетках, нуждаются

не только в энергии, им необходимы также восстановительные экви-

валенты в виде НАДФН+Н 5+ 0и целый ряд моносахаридов, имеющих в своем

составе пять атомов глерода,такие как рибоза,ксилоза и др.Образо-

вание восстановленного НАДФ идет в пентозном цикле окисления г-

леводов, образование пентоз может происходить кака ва пентозном

цикле окисления, так и в других метаболических путях.

3.1. Пентозный путь окисления глеводов

Этот метаболический путь известен также как  2пентозофосфатный

 2цикл окисления глюкозы 0 или апотомический путь окисления. Пентоз-

ный путь окисления глеводов включает в себя достаточно много от-

дельных парциальных реакций. Он может быть разделен на две части:

окислительный его этап и неокислительный этап. Мы с вами остано-

вимся преимущественно на его окислительном этапе, поскольку этого

вполне достаточно, чтобы понять биологическую роль рассматривае-

мого метаболического процесса.

Итак, как обычно, первой реакцией является реакция фосфорили-

рования глюкозы:

Глюкоза + АТФ ──────> Гл-6-ф +а АДФ

катализируемая гексокиназной.

На следующей стадии происходит окисление Гл-6-фа путема его

дегидрирования:

СН 42 ОРО 43 Н 42 0 СН 42 ОРО 43 Н 42

│ НАДФН+Н 5+ 0 │

С─── О НАДФ 5+ 0  4^ 0 С─── О

Н/Н ОН └──────┘ Н/Н

С С ─────────────> С С=О

НООН Н/Н 4  0  4  0 НООН Н/

С─── С 4  0  4  0 С─── С

Н ОН 4а  0  4  0 Н ОН

Гл-6-ф 6-фосфоглюконолактон

- 2 -

Реакция катализируется  1глюкозо-6-фосфатдегидрогеназай.

Далее идет взаимодействие 6-фосфоглюконолактона с молекулой

воды, что сопровождается разрывом цикла с образование 6-фосфоглю-

коновой кислоты. Реакция катализируется ферментом  1лактоназой 0. А

затем 6-фосфоглюконат подвергается окислительному декарбоксилиро-

ванию с образованием рибулозо-5-фосфата, глекислого газа и вос-

становленного НАДФ; эта реакция катализируется 6- 1фосфоглюконатде 0-

 1гидрогеназой 0. Последовательность из двух описанных реакций предс-

тавлена на приведеннойа ниже схеме:

СН 42 ОРО 43 Н 42 0 СООН СН 42 ОН

│  1│ 0 НАДФН+Н 5+ 0  1│

С─── О НСОН НАДФ 5+ 0  4^ 0 С=О

Н/Н  1 │ 0 └──────┘ │

С С=О + Н 42 О  1──── 0>а НОСН  1──────────────── 0>а НСОН

НООН Н/  1│ 0  2- 0 СО 42 0 │

С─── С НСОН НСОН

Н ОН  1│ 0 │

НСОН Н 42 СО-РО 43 Н 42

6-фосфоглюконо 1- 0  1│ 0 Рибулозо-5лактон Н 42 СО - РО 43 Н 42 0 фосфат

6-фосфоглюконат

Суммарное уравнение окислительного этап пентозного цикла

окисления :

┌─────────────────────────────────────────────────────────┐

 5│ 0а Глюкоза + АТФ + 2 НАДФ 5+  0+ Н 42 О ────> │

│ ────> Рибулозо-5-ф + СО 42 0+ НАДФН+Н 5+ 0 + АДФ │

└─────────────────────────────────────────────────────────┘

Часто началома пентозного цикла окисления глеводов считают

реакцию окисления Гл-6-ф, в последнем случае суммарное равнение

окислительного этапа цикла приобретает вид:

 5┌────────────────────────────────────────────────────────────┐

 5│ 0а Гл-6-ф + НАДФ 5+ 0 + Н 42 О ────> Рибулозо-5-ф + СО 42 0 + НАДФН+Н 5+│

 5└────────────────────────────────────────────────────────────┘

В ходе неокислительного этапа цикла в результате изомеризации

образуются необходимые для клетки фосфорилированные пентозы 5: 0 рибо-

- 3 -

зо-5-фосфат и ксилулозо-5-фосфат. Кроме того, важно отметить,что

на этома этапе образуются промежуточные продукты, идентичные с

промежуточными продуктами первого этапа аэробного окисления глю-

козы: 3-фосфоглицериновый альдедида иа Фр-6-ф. За счет этих общих

промежуточных соединений создается возможность переключения пото-

ка метаболитова са пентозного цикл окисления на путь аэробного

(или анаэробного) окисления глюкозы и наоборот.

За шесть оборотов пентозного цикла окисления полностью сго-

рает один остаток глюкозы, так что суммарное равнение окисления

глюкозы ва цикле, начиная с Гл-6-ф, можно представить в следующем

виде:

┌──────────────────────────────────────────────────────── 5──┐

 5│ 0 Гл-6-ф + 7 Н 42 О + 12 НАДФ 5+ 0а  5──── 0> 6 СО 42 0 + Ф + 12 НАДФН+Н 5+ │

 5└──────────────────────────────────────────────────────────┘

Пентозофосфатный цикл активно функционирует в печени, жиро-

вой ткани, коре надпочечников, семенниках и в молочной железе в

период лактации. В этих тканях активно идут процессы синтеза выс-

ших жирных кислот, аминокислот или стероидов, нуждающиеся ва вос-

становительных эквивалентах в виде НАДФН+Н 5+ 0.Цикл интенсивно рабо-

тает также в эритроцитах, в которых НАДФН+Н 5+ 0 используется для по-

давления перекисного окисления мембранных липидов. Мышечная ткань

содержит очень малые количества глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и

6-фосфоглюконатдегидрогеназы, тем не менее, он также способна

синтезировать необходимую клеткам рибозу.

3.2. Путь образования глюкуроновой кислоты

Глюкуроновая кислота является соединением, выполняющим в ор-

ганизме несколько функций:

а) он входита ва состав гетероолиго- и гетерополисахаридов,

выполняя таким образом структурную функцию,

б) она принимает частие в процессах детоксикации,

в) она может быть преобразована в клетках в пентозу -а ксилу-

лозу ( которая, кстати, является общим промежуточным метаболитом

с пентозным циклом окисления глюкозы ).

В организмеа большинств млекопитающиха по этому метаболическому

пути идет синтез аскорбиновой кислоты;а к сожалению, у приматов и

морских свинока не синтезируется один из ферментов, необходимых

- 4 -

для превращения глюкуроновой кислоты ва аскорбиновую и человек

нуждается в поступлении аскорбиновой кислоты с пищей.

Схема метаболического пути синтеза глюкуроновой кислоты:

СН 42 ОН СН 42 ОРО 43 Н 42 0 СН 42 ОН

│ АТФ АДФ │ │

С────О │  4^ 0 С────О С────О

Н /Н Н └─────┘ Н /Н Н Н /Н ОН

С c ─────────>а С Са ────> С С ───>

НООН Н/ОН  4 Гексоки-  0 НООН Н/На  ФГМ 0 НООН Н/О-РО 43 Н 42

С─── С  5наза 0 С─── С С─── С

Н ОН Н ОН Н ОН

СН 42 ОН СООН

ТФ а-Ф │ НАД 5+ 0а НАДН+Н 5+ 0 │

│ ^ С─── О │ ^ С─── О

└────┘ Н /Н Н └──────┘ Н /Н Н

───────────> С С ───────────────>а С С

 УДФ-глюкозо- НООН Н/О - Фа  Дегидрогеназа 0  4  НООН Н/О - ДФ

 4пирофосфори- 0 С─── С  УДФ-глюкозы 0а  4  0 С─── С

 4лаза 0 Н ОН Н ОН

3.3. Г л ю к о н е о г е н е з

В условияха недостаточного поступления глеводов в пище или

даже их полного отсутствия все необходимые для организма человека

углеводы могут синтезироваться в клетках. В качестве соединений,

углеродные атомы которых используются при биосинтезе глюкозы,мо-

гут выступать лактат, глицерол, аминокислоты и др. Сам  2процесс

 2синтеза глюкозы из соединений неуглеводной природы 0 носит название

 2глюконеогенез 0. Ва дальнейшем из глюкозы или из промежуточных про-

дуктов ее метаболизма могут быть синтезированы все другие соеди-

нения, относящиеся к глеводам.

Рассмотрим процесс синтеза глюкозы из лактата. Кака мы же

упоминали, ва гепатоцитах примерно 4/5 поступающего из крови лак-

тата преобразуется в глюкозу. Синтез глюкозы из лактата не может

быть простыма обращениема процесса гликолиза, так как в гликолиз

включены три киназные реакции:а гексокиназная,фосфофруктокиназная

и пируваткиназная -а необратимые по термодинамическим причинам.

- 5 -

Вместе с тем, в ходе глюконеогенеза используются ферменты гликоли-

за, катализирующие соответствующие обратимые равновесные реакции,

типа альдолазы или енолазы.

Глюконеогенез из лактата начинается с превращения последнего

в пируват с частием фермента лактатдегидрогеназы:

СООН СООН

 5│ 0  5│

2 НСОН +а 2а НАД 5+ 0а ──────>а 2а С=О +а 2 НАДН+Н 5+

 5│ 0  5│

СН 43 0 СН 43

Лактат Пируват

Наличие индекса "2" перед каждым членом уравнения реакции обус-

ловлено тем, что для синтеза одной молекулы глюкозы требуется две

молекулы лактата.

Пируваткиназная реакция гликолиза необратима, поэтому невоз-

можно получить фосфоенолпируват (ФЭП) непосредственно иза пирува-

та. В клетке эта трудность преодолевается с помощью обходного пу-

ти, в котором частвуют два дополнительных фермента, не работаю-

щие при гликолизе. Вначале пируват подвергается энергозависимому

карбоксилированию с частием биотинзависимого фермент  1пируват 0-

 1карбоксилазы 0:

СООН СООН

 1│ 0  1│

2а С=О + 2 СО 42 0+ 2 АТФ  1──────> 0 2 С=О + 2 АДФ + 2 Ф

 1│ 0  1│

СН 43 0 СН 42

Пируват  1│

СООН

Щавелевоуксусная к-та

затем в результате энергозависимого декарбоксилирования щавеле-

воуксуная кислот превращается в ФЭП. Эту реакцию катализирует

фермент  1фосфоенолпируваткарбоксикиназа ( ФЭП-карбоксикиназа ) 0, а

источником энергии является ГТФ:

СООН

Щавелево 1-  0 │

2 ксусная + 2 ГФа ───────>а 2а С  4~ О-РО 43 Н 42 0 +2 ГДФ +2 Ф

кислот ║

СН 42

Фосфоенолпируват

- 6 -

Далее все реакции гликолиза вплоть до реакции, катализируе-

мой фосфофруктокиназой обратимы. Необходимо лишь наличие 2 моле-

кул восстановленного НАД, но он получен в ходе лактатдегидроге-

назной реакции. Кроме того, необходимы 2 молекулы АТФ для обраще-

ния фосфоглицераткиназной киназной реакции:

2 ФПа + 2 НАДН+Н 5+ 0 + 2 АТФ  4──── 0> Фр-1,6-бис + НАД 5+ 0+ АДФ + Ф

Необратимость фосфофруктокиназной реакции преодолевается пу-

тем гидролитеческого отщепления от Фр-1,6-бис остатк фосфорной

кислоты, но для этого требуется дополнительный фермента  1фруктозо 0-

1,6- 1бисфосфатаза 0:

Фр-1,6-биса + Н 42 0о  1────> 0 Фр-6-ф + Ф

Фруктозо-6-фосфат изомеризуется ва глюкозо-6-фосфат, от

последнего гидролитеческима путема при частии фермент  1глюко 0-

 1зо-6-фосфатазы 0 отщепляется остаток фосфорной кислоты, чем преодо-

левается необратимость гексокиназной реакции:

Гл-6-Фа +а Н 42 О  1────── 0> Глюкоза + Ф

Суммарное равнение глюконеогенеза из лактата:

┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

│ 2 лактата + 4 АТФ + 2 ГФа + 6 Н 42 О ───────> │

│ ───────> Глюкоза + 4 АДФ + 2 ГДФ + 6 Ф │

└───────────────────────────────────────────────────────────┘

Из равнения следует, что на синтез 1 молекулы глюкозы из 2

молекул лактата клетка затрачивает 6 макроэргических эквивалентов.

Это означает, что синтез глюкозы будет идти лишь ва тома случае,

когда клетка хорошо обеспечена энергией.

Промежуточным метаболитом глюконеогенеза являются ЩУК, кото-

рая одновременно является и промежуточным метаболитом цикл три-

карбонывых кислот. Отсюда следует:а  2любое соединение 0,  2углеродный

 2скелет которого может быть превращен  0в ходе обменных процессова  2в

 2один из промежуточных продукта цикла Кребса или в пируват 0,  2может

через преобразование его в ЩУК  2быть использовано для синтеза глю-

 2козы 0. Этим путем для синтеза глюкозы используются глеродные ске-

- 7 -

леты ряда аминокислот. Некоторые аминокислоты, например, аланин

или серин, ва ходе своего расщепления в клетках преобразуются в

пируват, также, как мы же выяснили, являющийся промежуточным

продуктом глюконеогенеза. Следовательно, и их глеродные скелеты

могут быть использованы для синтеза глюкозы. Наконец, при расщеп-

лении глицерола в клетках в качестве промежуточного продукта об-

разуется 3-фосфоглицериновый альдегид, который тоже можета вклю-

чаться в глюконеогенез.

Мы выяснили, что для протекания глюконеогенеза требуется 4

фермента, не принимающих частия в окислительном расщеплении глю-

козы -а это пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа,

фруктозо-1,6-бисфосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза. Естественно ожи-

дать, что регуляторными ферментами глюконеогенеза будут ферменты,

не принимающие частие в расщеплении глюкозы. Такими регуляторны-

ми ферментами являются пируваткарбоксилаза и фруктозо-1,6-бисфос-

фатаза. Активность пируваткарбоксилазы ингибируется по аллостери-

ческому механизму высокими концентрациями АДФ, активность Фр-1,6-

бисфосфатазы также по аллостерическому механизму угнетается

высокими концентрациями АМФ. Таким образом, в словиях дефицита

энергии ва клеткаха глюконеогенеза будета заторможен, во-первых,

из-за недостатка АТФ, а, во-вторых, из-за аллостерического инги-

бирования двух ферментова глюконеогенез продуктами расщепления

ТФ --а АДФ и АМФ.

Нетрудно заметить, что скорость гликолиз и интенсивность

глюконеогенеза регулируются реципрокно. При недостатке энергии в

клетке работает гликолиз и ингибирован глюконеогенез, в то время

как при хорошем энергетическом обеспечении клеток в них работает

глюконеогенез и ингибировано расщепление глюкозы.

Важным звеном в регуляции глюконеогенеза являются регулятор-

ные эффекты ацетил-Ко, который выступает в клетке как аллостери-

ческий ингибитор пируватдегидрогеназного комплекса и одновременно

служит аллостерическим активатором пируваткарбоксилазы. Накопле-

ние ацетил-Ко в клетке, образующегося в больших количествах при

окислении высших жирныха кислот, ингибируета аэробноеа окисление

глюкозы и стимулирует её синтез.

Биологическая роль глюконеогенез чрезвычайно велика, так

как глюконеогенез не только обеспечивает органы и ткани глюкозой,

но еще и перерабатывает образующийся в тканях лактат, препятствуя

- 8 -

тем самым развитию лактат-ацидоза. За сутки в организме человека

за счет глюконеогенеогенеза может быть синтезировано до 100-120 г

глюкозы, которая ва словияха дефицита глеводов в пище в первую

очередь идет на обеспечение энергетики клетока головного мозга.

Кроме того, глюкоза необходима клеткам жировой ткани как источ-

ник глицерола для синтеза резервных триглицеридов, глюкоза необ-

ходима клеткам различных тканей для поддержания нужной им концен-

трации промежуточных метаболитова цикл Кребса, глюкоз служит

единственным видома энергетического топлив в мышцах в словиях

гипоксии, её окисление является такжеа единственныма источником

энергии для эритроцитов.

3.4. Общие представления об обмене гетероолиго-

и гетерополисахаридов

Соединения смешанной природы, одним из компонентова которых

является глевод, получили собирательное название -  2гликоконьюга-

 2ты 0. Все гликоконьюгаты принято делить на три класса:

1.Гликолипиды.

2.Гликопротеиды ( на глеводный компонент приходится не бо-

лее 20% общей массы молекулы ).

3.Гликозаминопротеогликаны (а н белковую часть молекулы

обычно приходится 2-3% общей массы молекулы ).

Биологическая роль этих соединений была рассматрена ранее. Следу-

ет лишь еще раз помянуть о большома разнообразииа мономерныха единиц,

образующих глеводные компоненты гликоконьюгатов:а моносахариды с раз-

личным числом атомов глерода, роновые кислоты, аминосахара, сульфа-

тированныеа формы различных гексоз и их производных, ацетилированные

формы аминосахаров и др. Эти мономеры могут быть соединены между собой

различными типами гликозидных связей с образованием линейных или раз-

ветвленных структур, и если из 3 различных аминокислот можно построить

лишь 6 различных пептидов, то из 3 мономеров глеводной природы можно

построить до 1056 разных олигосахаридов. Такое разнообразие структуры

гетерополимерова углеводной природы говорит о колоссальном объёме со-

держащейся в них информации, вполне сопоставимом с объемом информации,

имеющимся в белковых молекулах.

- 9 -

3.4.1. Представление о синтезе глеводных компонентов

гликозаминопротеогликанов

глеводными компонентами гликозаминопротеогликанов являются гете-

рополисахариды: гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты, кератансуль-

фат или дерматансульфат, присоединенные к полипептидной части молекулы

с помощью О-гликозидной связи через остаток серина. Молекулы этих по-

лимеров имеют неразветвленную структуру. В качестве примера можно при-

вести схему строения гиалуроновой кислоты:

 2│

 2│

Сер-О-Ксил-О-Галакт-О-Галакт-О-Глюкур- О - 4│ 0 Ацетил- -О- Глюкур- 4│

 2│ 0 к-т  4│ 0 глюкоз- к-т  4│ 0n

 2│ 0 амин

Из приведенной схемы следует,что молекула гиалуроновой кисло-

ты присоединена к полипептидной цепи белка с помощью О-гликозидной

связи. Сам же молекула состоит из связующего блока, состоящего

из 4 мономерных единиц ( Кси, Гал, Гал и Гл.К ), соединенных меж-

ду собой опять-таки гликозидными связями и основной части, пост-

роенной из "n"-ного числа биозных фрагментов, в состав каждого из

которых входита остатока ацетилглюкозамин (а АцАм ) и остаток

глюкуроновой кислоты ( Гл.К), причем связи внутри блока и между

блоками -- О-гликозидные. Число "n" составляет несколько тысяч.

Синтез полипептидной цепи идет на рибосомах с помощьюа обыч-

ного матричного механизма. Далее полипептидная цепь поступает в

ппарат Гольджи и же непосредственно на ней происходит сборка ге-

терополисахаридной цепи. Синтез носит нематричный характер, поэ-

тому последовательность присоединения мономерных единиц определя-

ется специфичностью частвующих в синтезе ферментов. Эти ферменты

носят общее название гликозилтрансферазы. Каждая отдельная глико-

зилтрансфераза обладаета субстратной специфичностью как к присое-

диняемому ею моносахаридному остатку, так и к структуре надстраи-

ваемого ею полимера.

Пластическим материалом для синтез служата активированные

формы моносахаридов. В частности, при синтезе гиалуроновой кисло-

- 10 -

ты используются ДФ-производные ксилозы, галактозы, глюкуроновой

кислоты и ацетилглюкозамина.

Вначале под действием первой гликозилтрансферазы ( Е 41 0 )а про-

исходит присоединениеа остатка ксилозы к радикалу серина полипеп-

тидной цепи, затем при частии двух различных гликозилтрансфераз

( Е 42 0а и Е 43 0 ) к строящейся цепи присоединяется 2 остатка галактозы

и при действии четвертой галактозилтрансферазы ( Е 44 0 ) завершается

формирование связующего олигомерного блока присоединением остатка

глюкуроновой кислоты. Дальнейшее наращивание полисахаридной цепи

идет путем повторного чередующегося действия двух ферментов, один

из которыха катализирует присоединениеа остатка ацетилглюкозамина

( Е 45 0 ), другой - остатка глюкуроновой кислоты ( Е 46 0 ).

 _Схема биосинтеза

УДФ ДФ ДФ 2  0 ДФ

 4^  0  4^ ^а  2  4  0  4 ^

 2│ 0а ДФ-Кси а ДФ-Гал │ ДФ-Гал  2  УДФ-Гл.К.│

 2│ 0 └──────┘ └──────┘ └──────┘  2  0а └─────┘

Сер --- О --- Кси --- О --- Гал --- О --- Гал --- 2  О 2  0--- 2 Г 0л.К.--

 2│ Е 41 2 Е 42 2 Е 43 2 Е 44

 2│

УДФ ДФ

^ ^

ДФ- АцАм  4│ 0 ДФ-Гл.К. 4 │ 0

 4│ 0  4└───────┘ 0  4└───────┘ 0  4  2  4  0  4│

 4-- 0  4│ 0 ------- О ---- 2  АцАм ---- О ---- Гл.К. 2  0--- 2- 0а  4│

 4│ 0  Е 45 0  Е 46  2  0  4│ 0 "n"

Синтезированная таким образом молекула поступаета иза аппарата

Гольджи ва область наружной клеточной мембраны и секретируется в

межклеточное пространство.

В состав хондроитинсульфатов, кератансульфатов и др. гликоз-

миногликанова встречаются сульфатированные остаткиа мономерных

единиц. Это сульфатирование происходит после включения соответс-

- 11 -

твующего мономера в полимер и катализируется специальными фермен-

тами. Источникома остатков серной кислоты является фосфоденозин-

фосфосульфат ( ФАФС ) - активированная форма серной кислоты.

3.4.2. Представление о синтезе гетероолигосахаридных

компонентов гликопротеидов

глеводные компоненты гликопротеидов могут быть присоединены

к белковой части молекулы с помощью О-гликозидной связи через ОН-

радикала серин или с помощью N-гликозидной связи через амидный

зот радикала аспарагина. Механизмы синтеза этих гетеоролигосаха-

ридных компонентов гликопротеидов имеют существенные различия.

Если гетероолигосахаридный блок присоединен к белковой части

гликопротеида О-гликозидной связью, то его сборка идет непосредс-

твенно на полипептидной цепи, синтезированной на рибосомах. В ка-

честве пластического материала для синтеза используются активиро-

ванные остатки моносахаридов или их производных, причем использу-

ются не только ДФ-производные мономеров, но также и другие ва-

рианты, например ГДФ-манноза или ЦДФ-сиаловая кислота. Последо-

вательность присоединения мономерова определяется специфичностью

работающих ферментов - гликозилтрансфераз. Могут синтезироваться

как линейные цепи, так и разветвленные структуры:

 2│ 0 О- Манноза - О - Сиаловая

 2│ 0 / кислота

Сер - О - Ксилоза - О - Манноза

 2│ 0

 2│ 0 О - Галактоза

Если же глеводныйа компонента гликопротеин присоединен к

белковой части молекулы N-гликозидной связью, то предварительная

сборка гетероолигосахаридного блока происходит на специальном пе-

реносчике долихолфосфате, который встроен в мембрану эндоплазма-

тической сети. Структура долихолфосфата:

СН 43 0 СН 43

 4│ 0  4│ 0 ОН ОН

Н (-СН=С-СН=СН-) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-CН-СН 42 0- О -- О -- ОН

 4║ 0 ║

О О

Значение "n"а обычно около 20 (чаще всего- 22)

- 12 -

Синтезируемый гетероолигосахарид постепенно наращивается на пиро-

фосфатном конце молекулы опять же с частием гликозилтрансфераз,

затем с помощью специальной гликозилтрансферазы гетероолигосаха-

ридный блока целикома переносится на амидную группу полипептидной

цепи гликопротеида. Этот гетероолигосахаридный блока можета быть

полностью сформированным или же он нуждается еще в дополнительной

достройке, которая обычно завершается в аппарате Гольджи. Далее

готовый гликопротеида транспортируется или в нужную часть клетки,

или же секретируется в межклеточную среду - туда, где данный бе-

лок выполняет свои функции.

3.4.3. Расщепление глеводных компонентов гликозамино-

протеогликанов и гликопротеидов

Расщепление углеводных компонентов гликоконьюгатова происхо-

дит в лизосомах клеток при частии ферментов гликозидаз и сульфа-

таз. Эти ферменты отличаются по своей субстратнойа специфичности

как ва отношении моносахаридных звеньев, между которыми они рас-

щепляют гликозидные связи, так и по типу связей, гидролитический

разрыв которых они катализируют.

Известно около 40 различных гликозидаз, присутствующих в ли-

зосомах. Иха разделяют на эндогликозидазы и экзогликозидазы в за-

висимости от расположения гликозидныха связей, гидролиза которых

они катализируют. Эндогликозидазы катализируюта разрыва связей

внутри молекулы и обычно они специфичны к типу разрываемой связи.

Экзогликозидазы катализируюта отщеплениеа концевых моносахаридных

единиц, эти ферменты обычно специфичны по отношению к типу моно-

мерных единиц.

Высвобожденные мономерные единицы покидают лизосомы иа могут

или повторно использоваться для синтеза глеводных компонентов

гликоконьюгатов, или же расщепляться до конечных продуктов.

Гликоконьюгаты с той или иной скоростью постоянно обновляют-

ся в организме. Период полуобновления отдельныха гликопротеинов

может составлять несколько суток, период полуобновления гиалуро-

новой кислоты по литературным данным оценивается в 2 - 4а дня, а

период полуобновления хондроитинсульфатов - в 7 - 16 дней, хотя

по-видимому, его продолжительность зависит ота ткани, ва которой

происходит метаболизм того или иного гликоконьюгата.

.

О Б М Е Н У Г Л Е В О Д О В

д.м.н. Е.И.Кононов

Лекция 4

4.1. Общая схема обмена глеводов в организме

Мы рассмотрели в предыдущих лекциях отдельные метаболические

процессы глеводного обмена. Сегодня мы сделаем попытку вязать

эти процессы в единое целое, казав также ва пределаха имеющихся

знаний взаимосвязиа обмен глеводова c метаболизмом соединений

других классов:

Углеводы пищи

│ Структурные гетеро- и

Гексозы олигосахариды

││ ││

Гликогена <─────>а Гексозофосфат <──────>а Производные

││ моносахаридов

┌──────────а Триозофосфаты <───────────┐

│ 4  0 ││  4  0 │

│  4┌ 0─── 4─ 0───>а ФЭП │

Амино- 4  0<─┘  4  0 │ │

кислоты <───────│─ 4─ 0──> П и р у в т --- Лактат └─>Липиды

 4^  0  4  0 │  4  0 │ │  4^

 4│ 0 а  4  0 │ Ацетил-Ко ────> ВЖК ──── 4┘

 4│ 0  4  0 │ │

 4│ 0 └─ 4─ 0──> Оксалоцетат ┴──────> Цитрат

 4│ 0  4^ 0  4│ 0 Цепь ды-

 4└─── 0────────────────> 4│ 0 Цикл Кребс  4│ 0──> хательных

 4└──────────────────────┘ 0 ферментов

глеводы пищи поступают во внутреннюю среду организма в виде

гексоз, которые в клетках подвергаются фосфорилированию Гексозо-

фосфаты используются для синтеза резервного гликоген или через

через свои производные идут на синтеза структурныха полисахаридов.

С другой стороны гексозофосфаты подвергаются в клетках расщеплению

до конечныха продуктов через триозофосфаты, пируват и ацетил-Ко.

Промежуточные продукты распад гексозофосфатов, такиеа как

триозофосфаты и ацети-Ко, используются для синтеза липидов; три-

озофосфаты, пируват и промежуточные продукты цикла Кребса исполь-

- 2 -

зуются для синтеза аминокислот. Наконец, путем превращения пиру-

вата в оксалоцетат глеродный скелет глеводова можета использо-

ваться для пополнения пула оксалоцетата в клетках.

В свою очередь триозофосфаты из липидов и глеродные скелеты

многих аминокислот используются в клетках для глюконеогенеза.

4.2. Регуляция содержания глюкозы в крови

и метаболизма глеводов в организме

Контроль метаболизм глеводова ва организме осуществляется

единой нейро-гуморальной системой, однако в её работе можно выде-

лить три группы механизмов:

а) Контроль с помощью нервныха механизмов:а возбуждениеа того

или иного отдела ЦСа ─> передача импульсов по нервным стволам ─>

выделение медиаторов ─> воздействие на обмен углеводов в клетках.

б) Контроль с помощью нейро-гормональных механизмов:а возбуж-

дение подкорковых метаболических центрова ─>а выделение гормонов

гипотпламуса ─> выделение гормонов гипофиза ─> выделение гормонов

переферических желез внутренней секреции ─> воздействие гормонов

на метаболизм глеводов в клетках.

г) Контроль с помощью метаболитно-гуморальных механизмов типа:

повышение концентрации глюкозы в крови ─> повышение продукции ин-

сулина островковым аппаратом поджелудочной железы ─>а активация

процессов своения глюкозы клетками.

Одной из важнейших задач системы регуляции обмен углеводов

является поддержание концентрации глюкозы на определенном уровне-

в пределах 3,3 - 5,5 мМ/л - обеспечивающей нормальноеа снабжение

клеток различныха органова и тканей этим моносахаридом, служащим

для них и энергетическим топливом и источником пластического мате-

риала для различных биосинтезов. Постоянная концентрация глюкозы

в крови есть результат достаточно сложного баланса процессов пос-

тупления глюкозы ва кровь и процессов её тилизации в органах и

тканях.

Важную роль в поддержании постоянной концентрацииа глюкозы в

крови играет эндокринная система организма. Целыйа ряда гормонов

повышает содержание глюкозы в крови:а глюкагон, адреналин, глюко-

кортикоиды / для человека это в основном кортизол /, соматотроп-

ный гормон, тироксин.

- 3 -

Глюкагон повышает содержание глюкозы в крови за счет главным

образом стимуляции процесса "мобилизации" гликогена в печени, ме-

ханизм стимуляции мы же обсуждали. Кроме того, глюкагон стимули-

рует до некоторой степени процесс глюконеогенеза, причем стимуля-

ция идет за счет повышения активности одного из ферментова глюко-

неогенеза ── фруктозо-1,6-бисфосфатазы. Глюкагон выделяется аль-

фа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы при сниже-

нии содержания глюкозы в крови. Поскольку ответная реакция на по-

вышение содержания глюкагона в крови базируется на изменении ак-

тивности жеа имеющихся в клетках ферментов, наблюдается быстрое

повышение концентрации глюкозы ва крови. Следуета отметить, что

глюкагон не влияет на скорость расщепления гликогена в мышцах.

Адреналин секретируется в кровь мозговым веществом надпочеч-

ников в экстремальных ситуациях. В первую очередь адреналин сти-

мулирует расщепление гликогена в мышцах, обеспечивая таким обра-

зом миоциты энергетическим топливом, однако, как мы же знаем, в

мышцах нет глюкозо-6-фосфатазы, поэтому свободная глюкоза в мио-

цитах не образуется и в кровь не поступает. В то же время адрена-

лин способен скорять расщепление гликогена в печени за счета ак-

тивации фосфорилазы;а образующаяся глюкоза поступает из гепатоци-

тов в кровь, где её концентрация повышается. Повышение содержания

глюкозы ва крови в ответ на выброс в кровь из надпочечников адре-

налина также развивается быстро, так как обусловлено повышением

ктивности имеющихся в гепатоцитах ферментов.

Кортизол, как и другие глюкокортикоиды, вызываюта повышение

содержания глюкозы в крови з счет двух эффектов:а во-первых, он

тормозит поступление глюкозы из крови в клетки ряд периферичес-

ких тканей, таких как мышечная или соединительная ткани; во-вто-

рых, кортизол является основным стимулятором глюконеогенеза, при-

чем стимуляция глюконеогенез является главным механизмом, от-

ветственным за величение концентрации глюкозы крови. Стимуляция

глюконеогенеза идета за счет величения скорости расщепления бел-

ков в периферических тканях, величения потребления аминокислот

печенью и величения в гепатоцитах количества ферментов, принима-

ющих частие в глюконеогенезе. Эффект кортизола развивается мед-

ленно: содержание глюкозы в крови начинает повышаться через 4 - 6

часов после введения кортизола и достигает максимума где то через

сутки. Интересно, что повышение содержания глюкозы в крови при -

- 4 -

ведении кортизола сопровождается и нарастанием содержания глико-

гена в печени, тогда как при введении глюкагона содержание глико-

гена в печени снижается.

Соматотропный гормон гипофиза также в целом вызывает повыше-

ние содержания глюкозы в крови, но следует помнить что его введе-

ние вызывает двухфазный ответ: в течение первой четверти часа со-

держание глюкозы в крови снижается, затем развивается продолжи-

тельное повышение её ровня в крови. Механизм этой ответной реак-

ции окончательно не выяснен. Предполагают, что на первом этапе

происходита небольшое нарастание содержание инсулина в сыворотке

крови, за счет чего и происходит снижение содержания в ней глюко-

зы. В более отдаленном периоде, повышение содержания глюкозы в

крови является следствием нескольких эффектов: меньшения поступ-

ления глюкозы в некоторые ткани, например, ва мышцы;а повышения

поступления в кровь глюкагона из поджелудочной железы; уменьшения

скорости окисления глюкозы ва клеткаха ва результате повышенного

поступления в клетки более эффективного энергетического топлива -

жирных кислот, последние, как мы говорили ранее, ингибируют пи-

руваткиназу. Длительноеа введение соматотропного гормона приводит

к развитию сахарного диабета.

Тироксин также вызывает повышение содержания глюкозы в кро-

ви, однако механизм этого эффекта до настоящего времени не ясен.

Известно, что при гипертиреозе окисление глюкозы идет с нормаль-

ной или повышенной скоростью, содержание глюкозы натощак повыше-

но, одновременно у больныха c гипертиреозом снижено содержание

гликогена в печени.

Гормоном, снижающим содержание глюкозы в крови, является ин-

сулин, он выделяется в кровь бета-клетками островкова Лангерганса

в ответ на повышение содержания глюкозы в крови. Снижение содер-

жания глюкозы ва крови обусловлено тремя группами эффектов:

во-первых, инсулин повышает проницаемость клеточныха мембрана для

глюкозы, способствуя переходу глюкозы иза крови и межклеточной

жидкости в клетки;а во-вторых, инсулин лучшает усвоение глюкозы

клетками, стимулируя фосфорилирование глюкозы, её окислительный

распад, также скоряя процессы перевода глюкозы ва гликогена и

превращения её в триглицериды;а в третьих, инсулин тормозит про-

цессы глюконеогенеза и расщепления гликогена в гепатоцитах до глю-

козы. Ответнаяреакция на введение инсулина развивается быстро.

- 5 -

Следует заметить, что в физиологическом плане гормоны глю-

кагон и инсулин не являются антагонистами:а глюкагон обеспечивает

перевод резервного гликогена печени в глюкозу, инсулин обеспе-

чивает поступлениеа этой глюкозы из крови в клетки периферических

тканей и её последующую тилизацию в клетках.

Синтез гликозаминогликанова стимулируется тестостеронома и

соматотропным гормоном, причем под действием соматотропина в пе-

чени синтезируется пептид из группы соматомединов, так называемый

сульфатирующий фактор, именно последний и является истинным сти-

мулятором синтеза гетерополисахаридов межклеточного вещества сое-

динительной ткани. Синтез гликозаминогликанов тормозят глюкокор-

тикоиды. Отмечено, что ва местаха иньекций кортизола количество

межклеточного вещества в соединительной ткани уменьшается.

4.3. Патология глеводного обмена

Нарушения углеводного обмена достаточно многочисленны и раз-

нообразны. Этиа нарушения могут быть первичными - в таком случае

они обусловлены генетическим дефектом, выражающемся в нарушении

выработки того или фермента: фермент может не синтезироваться во-

обще, он может синтезироваться в недостаточном количестве или же

он синтезируется с измененными каталитическими или регуляторными

свойствами. В любом из этих случаев нарушаются процессы глевод-

ного обмена, что проявляется или в виде заболеваний, или в виде

наследственной предрасположенности к развитию того или иного за-

болевания.

Вторую группу нарушении составляют вторичные нарушения обмена

углеводов, развивающиеся на фоне того или иного заболевания. Так,

многие эндокринные заболевания:сахарный диабет,бронзовая болезнь,

болезнь Гревса, болезнь Иценко-Кушинга - сопровождаются тяжелыми

метаболическими расстройствами, в то числе иа обмен глеводов.

Нарушения обмен углеводова наблюдаются при заболеваниях печени,

кишечника, почек и др. органов.

- 6 -

4.3.1. Наследственные или первичные нарушения обмена глеводов

4.3.1.1. Непереносимость лактозы

К настоящему времени известны десятки наследственных болезней

причинами которыха являются нарушения синтеза того или иного фер-

мента глеводного обмена. Одним из таких заболеваний является не-

переносимость лактозы. У людей, страдающих непереносимостью лак-

тозы, в кишечнике не синтезируется фермент  1лактаза 0, обеспечиваю-

щий в норме расщепление лактозы до глюкозы и галактозы. Поскольку

дисахариды не всасываются, поступившая с пищей лактоза остается в

просвете кишечника, где она разлагается под действием микрофлоры.

Образуется много различных продуктов микробного расщепления лак-

тозы, в том числе и газообразных. Из-за повышения осмотического

давления в кишечника жидкость из крови ходит в просвета кишечни-

ка, следствием чего могут быть понос или рвота, у детей развива-

ется дегидратация, которая ими переносится крайне тяжело. Однов-

ременно развивается метеоризм. Ва кровь из кишечника поступают

токсичные продукты микробного расщепления галактозы, например,

ряд альдегидов. Кроме того, для маленьких детей существенное зна-

чение имеет недостаточное поступление в организм углеводов, пос-

кольку приа груднома вскармливании лактоз является практически

единственным глеводом их пищи. Интересно, что синтез лактазы мо-

жет быть нарушена у взрослых, хотя в детском возрасте нарушений

усвоения лактозы у них неа было. Трудности ва усвоении лактозы

встречаются примерно у 20%а взрослого населения Европы и примерно

у 80 %а африканцев или индейцев. Все неприятные симптомы исчезают

при даленииа лактозы из пищи, но для грудных детей это означает

переход на искусственное вскармливание.

4.3.1.2. Галактоземия

Значительно опаснее для детейа раннего возраста нарушение

усвоения моносахарида галактозы -- так называемая галактоземия. У

таких детей в крови повышено содержание галактозы, этот моносаха-

рид выделяется также с мочой. Причиной развития заболевания явля-

ется врожденноеа нарушения синтеза одного из ферментов обмена га-

лактозы. При швейцарском варианте галактоземии у ребенк нарушен

- 7 -

синтез  1галактокиназы 0, отвечающейа з фосфорилирование в клетках

галактозы. Галактоза не сваивается и часть еёа восстанавливается

в токсичный для клеток шестиатомный спирт галактитол.

При африканском варианте галактоземии а ребенк нарушен

синтез фермента  1гексозо 0-1- 1фосфат 0- 1уридилтрансферазы 0а, в результа-

те в клетках накапливается галактоза и галактозо-1-фосфат. Их на-

копление иа оказываета токсическое воздействиеа н клетки. Аф-

риканский вариант галактоземии более тяжелый:а вероятно дело в

том, что накапливающийся при этом варианте галактозо-1-фосфат,

как и любой другой фосфорный эфир моносахаридов, не способен вы-

ходить из клеток, тогда как свободная галактоза, накапливающаяся

в организме при швейцарском варианте, свободно покидает клетки и

легко выводится с мочой.

При галактоземии признаки заболевания появляются же через

несколько дней после начала кормления: появляются тошнота, рвота,

дегидратация, желтушность, позднее присоединяются гепатоспленоме-

галия и поражение почек. Для больных детей характерны задержка м-

ственного и физического развития, раннее появление катаракты-

помутнения хрусталика. Лечение - перевод на диету, не содержащую

галактозы. Интересно, что у детей с африканским вариантом галак-

тоземии к примерно годовалому возрасту в печени начинается синтез

фермента  1галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы 0 и своение галактозы

постепенно лучшается, но к этому времени в организме ребенка же

развивается ряд необратимых изменений. Поэтому лишь своевременная

диагностика галактоземии позволяет спасти ребенка.

4.3.1.3. Наследственная непереносимость фруктозы

Наследственная непереносимость фруктозы может быть вызвана

отсутствием ферментов  1фруктокиназы 0 или  1фруктозо 0-1- 1фосфатальдолазы 0.

При отсутствии фруктокиназы обычно кроме повышения концентрации

фруктозы в крови и появления её в моче после приема пищи, содер-

жащей фруктозу, других последствий не бывает. Однако при недоста-

точности фруктозо-1-фосфатальдолазы после приема пищи, содержащей

фруктозу,могут возникнуть боли в животе, рвота, диаррея, возможны

кома и судороги. При продолжающемся приеме пищи, содержащей фрук-

тозу развиваются тяжелые поражения печени и почек. Естественно,

при лечении такого больного в первую очередь из пищи нужно брать

- 8 -

продукты, содержащие фруктозу, в том числеа исключить сахарозу.

Отмечено, что дети, имеющие этот генетический дефект, сами избе-

гают приема сладостей.

4.3.1.4. Гликогеновые болезни

Гликогеновые болезни связаны с наследственными,т.е. генети-

чески обусловленными нарушениями метаболических путей синтеза или

распада гликогена. Могута наблюдаться или избыточное накопление

гликогена в клетках ── гликогеноз, или отсутствие (пониженное со-

держание) гикогена в клетках ── агликогеноз.

При гликогенозах в результате отсутствия одного из ферментов,

участвующих ва расщеплении гликогена, гликогена накапливается в

клетках, причем избыточное накопление гликогена приводит к нару-

шению функции клеток и органов. В некоторых случаях дефектным яв-

ляется один из ферментов синтеза гликогена, в результате в клет-

ках накапливается гликоген с аномальной структурой, который рас-

щепляется медленнее и в результате она накапливается ва клетках.

Гликогенозы могут быть локальными, в этом случае гликоген на-

капливается в каком-либо одном (иногда двух) органе, но они могут

быть и генерализованными, в таком случае гликоген накапливается в

клетках многих органов. Известно более десятка гликогенозов, от-

личающихся друг от друга характером энзимного дефекта. Примерами

могут служить:

а) Болезнь Мак-Ардля ( гликогеноз V типа ). Дефектным фер-

ментом у больных является  1фосфорилаза 0  1мышц 0. Для этих больных ха-

рактерны мышечная слабость, боли в мышцах при меренной физичес-

кой нагрузке. Гликоген накапливается в миоцитах.

б) Болезнь Херса ( гликогеноз V1 типа ). В основе заболева-

ния лежит нарушение активации  1печеночной 0  1фосфорилазы 0 в результате

отсутствия, например, киназы фосфорилазы. Для этого гликогеноза

характерно накопление гликогена в печени, гепатоспленомегалия.

в) Болезнь Андерсена ( гликогеноз 1V типа ). Этот гликоге-

ноз вызван дефектом  1фермента ветвления 0 в клетках различныха орга-

нов и тканей, в результате чего в клетках синтезируются длинные

полимерные молекулы, напоминающие по структуре амилозу крахмала.

Такие молекулы крайне медленно расщепляются фосфорилазой из-за

малого количества свободных концов полисахаридных цепей, к кото-

- 9 -

рым может присоединяться фермент. Нарушается функция многих орга-

нов и тканей.

При агликогенозаха содержания гликоген в клетках снижено.

Самый характерный признак агликогенозов - выраженное снижение со-

держания глюкозы в крови натощак. В результате этой гипоглюкозе-

мии могут возникнуть судороги, рвота, потеря сознания. Постоянный

недостаток глюкозы для питания мозга часто приводит к задержке

умственного развития. Обычно такие больныеа погибаюта ва детском

возрасте, хотя в принципе частое кормление может существенно ос-

лабить проявление болезни.

4.3.1.5. Лизосомные болезни накопления

глеводные компоненты гликолипидов, гликопротеидов и гликоз-

минопротеогликанов расщепляютя в лизосомах при частии ферментов

 1── 0  1кислыха лизосомальныха гликозидаз 0, которыха в общей сложности

насчитывается около 4-х десятков.Врожденный дефект любого из этих

ферментов приводита к тому, что расщепление полимерных молекул

проходит не до конца и в лизосомах начинают накапливаться продукты

неполного расщепления гетероолиго- или гетерополисахаридов. Мемб-

раны лизосом разрываются, что приводит к гибели клеток и наруше-

нию функцийа теха или иных органов. Заболевания, развивающиеся

вследствие таких генетических дефектов получили название  2гликози-

 2дозов 0 или лизосомных болезней накопления. Среди них различают:

а) гликолипидозы,

б) гликопротеидозы,

в) мукополисахаридозы.

Обычно они называются по фамилиям больных, у которых был впервые

установлен дефект того или иного лизосомального фермента. Напри-

мер, к мукополисахаридозам относят синдром Моркио ( дефект  1галак 0-

 1тозо 0-6- 1сульфатазы 0 ) или синдром Гунтера ( дефекта  1идуронатсульфа 0-

 1тазы 0).

Эти заболевания отличаются прогрессирующим течением c различ-

ной степеньюа тяжести. Они часто проявляются уже с первых недель

или месяцев жизни и обычно сопровождаются резкимиа нарушениями в

развитии ребенка. Продолжительность жизни больных уменьшена, час-

то смерть наступает в раннем детском возрасте.

В настоящее время медицина не располагает сколь-либо эффек-

тивными средствами для лечения лизосомных болезней накопления и

- 10 -

гликогенозов. И хотя частота гликозидозов не превышаета в среднем

1 :а 100, частота гликогенозов - 1 : 40, в связи с от-

сутствием эффективных способов лечения эти заболевания составляют

серьёзную проблему для медицины. Важнейшее значение приобретает

профилактика, направленная н предотвращение рождение детей,

страдающих этими заболеваниями. Это задач медико-генетических

консультаций,неспешное развитие которых все же идет в нашей стра-

не.

4.3.2. Вторичные нарушения глеводного обмена

Нарушения углеводного обмена, не имеющие наследственного ха-

рактера, встречаются как результат того или иного заболевания или

же как следствие пребывания человек ва экстремальныха словиях,

например, голоданиеа или эмоциональный стресс. Проявлением этих

нарушений метаболизма обычно является изменение содержания глюко-

зы в крови, появление глюкозы в моче, изменение содержания раз-

личных промежуточных продуктов глеводного обмена в крови, моче,

спинномозговой жидкостиа или в тканях. Измерение содержания этих

соединений в тех или иных биологических объектах дает врачу цен-

ную объективнуюа информацию о состоянии внутренней среды организ-

ма, на основании которой в комплексе с имеющимися у врач данны-

ми, полученнымиа другими методами, может быть поставлен диагноз

или сделано заключение о ходе развития патологического процесса.

Целый ряда физиологическиха и патологических состояний сопро-

вождаются изменениями содержания глюкозы ва крови. Напомню, что

нормальное содержаниеа глюкозы в крови составляет 3,3 - 5,5 мМ/л

или 60 - 100 мг/дл.

Повышение концентрации глюкозы в крови более 5,5 мМ/л носит

название  2гипергликемия 0, хотя более точно это состояние следовало

бы называть гиперглюкоземией. Причиной гипергликемии может быть

то или иное физиологическое состояние организма, но гипергликемия

может развиваться и как следствие различных заболеваний.

Физиологические гипергликемии наблюдаются, во-первых, после

приема богатой глеводами пищи - это так называемые алиментарные

гипергликемии,они являются следствием большого поступления глюко-

зы в кровь из кишечника ; во-вторых, при эмоциональных стрессах,в

этом случае повышение содержания глюкозы в крови вызвано большим

- 11 -

выбросом адреналина в кровь из мозгового вещества надпочечников и

усиленной мобилизацией гликогена в печени под действием это гормо-

на. Физиологические гипергликемии носят переходящий характер.

Гипергликемии, возникшие на почве патологических состояний,

носят, как правило, стойкий характер. Никогда не следует упускать

из виду, что гипергликемия может развиваться при различных пато-

логических состояниях. Приведем несколько примеров патологических

гипергликемий.

Гипергликемия характерна для сахарного диабета. При сахар-

ном диабете или снижена продукция инсулина альфа-клетками подже-

лудочной железы или же меньшено число рецепторов для инсулина в

клетках инсулинзависимых тканей. В обоиха этиха случаях, прежде

всего, заторможена поступление глюкозы в клетки инсулинзависимых

тканей и глюкоза накапливается в крови. Безусловно, определенную

роль играета также нарушение тилизации глюкозы тканями. Однако,

если при снижении продукции инсулина поджелудочной железой замес-

тительная терапия ── введение инсулина ── дает хороший эффект, то

при нарушении работы рецепторного аппарата клеток терапия сопря-

жена с многими трудностями.

При така называемома стероиднома диабете такжеа развивается

стойкая гипергликемия. В основе этого варианта гипергликемии ле-

жит избыточная продукция гиперплазированныма корковыма веществом

надпочечников гормонов глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды, посту-

пающие в кровь в избыточном количестве, вызывают гиперстимуляцию

глюконеогенеза, отсюд и гипергликемия. Гиперплазия коры надпо-

чечников наблюдается при болезни или синдроме Иценко-Кушинга.

При опухолях, происходящиха иза така называемых хромафинных

клеток, например, при опухолях мозгового вещества надпочечников,

также развивается гипергликемия, причиной которой является избы-

точная продукция опухолевыми клетками гормона адреналина.

Еще однима вариантома патологической гипергликемии является

гипергликемия, развивающаяся при тяжелыха пораженияха печени. В

этом случае причиной гипергликемии является нарушение способности

пораженной печени депонировать поступающую во время пищеварения из

кишечника глюкозуа в виде гликогена. Гипергликемии встречаются и

при других патологических состояниях, таких кака тиреотоксикозы,

поражения центральной нервной системы и др.

- 12 -

Гипергликемия может сопровождаться  2глюкозурией 0, т.е. появле-

нием глюкозы в моче. В норме содержание глюкозы в моче настолько

незначительно, что с помощью обычных химических методов, исполь-

зуемых в практике клинических лабораторий (таких как реакции Тром-

мера или Фелинга или пробы с индикаторными бумажками типа "Глюко-

тест"), её обнаружить не дается. При здоровых почках глюкоза по-

падает из крови в мочу только тогда, когда  2ее 0  2концентрация 0  2в кро 0-

 2ви 0 превышает 8,5 - 9,0 мМ/л, т.е.  2превышает 0 так называемый  2почеч 0-

 2ный 0  2порог для глюкозы 0а --а максимальную концентрациюа глюкозы в

плазме крови, при которой она еще полностью реабсорбируется из

первичной мочи. Величина почечного порога лимитируется мощностью

механизмов реабсорбции в канальцевом аппарате нефронов. При пора-

жении нефронного аппарата ( тяжелые нефриты, токсические пораже-

ния почек и др.) величина почечного порога снижается и тогда глю-

коза может появляться в моче даже при её нормальном содержании в

крови. Таким образом, причинами глюкозурии могут быть, во-первых,

высокий ровень гипергликемии, во-вторых, снижение способности

пораженных почек реабсорбировать глюкозу иза первичнойа мочи, что

эквивалентно  2снижению 0а  2почечного порога для клюкозы 0.

Снижение содержания глюкозы в крови ниже 3,3 мМ/л получило

название  2гипогликемия 0 ( гипоглюкоземия ). Гипогликемия значитель-

но более опасна для человека нежели гипергликемия, так как сниже-

ние содержания глюкозы в крови приводит к нарушению энергообеспе-

чения клеток головного мозга, в результате чего могут развиваться

потеря сознания, судороги, может наступить смерть.

Причинами гипогликемии могута быть голодание или длительная

тяжелая работа,т.е.экстремальные словия, в которых оказался чело-

век. Естественно, что эти гипогликемии носят временный характер.

Стойкие гипогликемии могут развиваться в результате нарушении де-

ятельности желез внутренней секреции. Так, при бронзовой болезни

в результате деструкции коры надпочечников в организме снижается

содержание глюкокортикоидов, что приводит к снижению ровня глю-

конеогенеза и падению содержания глюкозы ва крови. Гипогликемия

развивается приа гипотиреозаха или при инсуломе -- опухоли из бе-

та-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся гиперпродукцией

инсулина. Тяжелая, порой опасная для жизни, гипогликемия может

развиваться у больных сахарным диабетом при передозировке инсули-

на, о чем всегда должен помнить лечащий врач.

- 13 -

4.4. Исследование состояния глеводного обмена

При изучении состояния глеводного обмена у обследуемого в

первую очередь необходимо определить содержание глюкозы ва крови.

Если а обследуемого обнаружен гипергликемия или гипогликемия,

необходимо повторное проведение того же исследования, чтобы бе-

диться ва стойкома характере гипер- или гипогликемии. Необходимо

также проведение анализа мочи на наличие ва нейа сахара. Ва ряде

случаев необходимо установить химическую природу сахара в моче,

поскольку это может быть не только глюкоза, галактоза или фрук-

тоза. Вопрос о природе обнаруженного сахара в моче можно решить с

помощью поляриметрии и химических методов исследования.

4.4.1. Тест на толерантность к глюкозе

При обнаружении стойчивой гипергликемии следует выяснить её

причины. Для этого наряду с общеклиническим обследованием больно-

го можно использовать тесты на толерантность к глюкозе или галак-

тозе.

При проведении теста на толерантность к глюкозе ( т.е. спо-

собности организма сваивать глюкозу )а обследуемому определяют

содержание глюкозы в крови натощак. Далее дают внутрь определен-

ное количество глюкозы, обычно 1 г на 1 кг массы тела, затем

при классическом варианте теста через каждые 15 минут на протяже-

нии 2 часов определяют содержание глюкозы в крови. У здорового че-

ловека максимальныйа подъем содержания глюкозы в крови после наг-

рузки глюкозой или сахарозой наступает через 30 - 45 минута после

приема сахара, причем ровень глюкозы в крови не превышает почеч-

ного порога для глюкозы. Содержание глюкозы в крови возвращается

к исходному ровню через 2 часа после приемы сахара.

У больных сахарным диабетом наблюдается быстрый и значитель-

ный подъем содержания глюкозы в крови, причем содержание глюкозы

зачастую превышает почечный порог. У этих больных череза 2а часа

после прием сахара содержание глюкозы в крови не возвращается к

исходному ровню. Следует помнить, что при тяжелых поражениях пе-

чени такжеа наблюдается крутой подъем содержания глюкозы в крови

после нагрузки, что является следствиема нарушения депонирующей

функции печени, однако у таких больных через 2а час содержание

- 14 -

глюкозы в крови обычно возвращается к исходному уровню, така как

поступившая в кровь глюкоза спевает за этот срок перейти в клет-

ки периферических тканей. У больных с тяжелыми поражениями кишеч-

ника наблюдается медленный и незначительный подъем содержания глю-

козы в крови из-за медленного всасывания глюкозы. В то жеа время

спустя 2а часа после приема сахара содержание глюкозы в крови мо-

жет и не возвратиться к исходному ровнюа из-з продолжающегося

медленного всасывания глюкозы из кишечника. Таким образом, ре-

зультаты теста на толерантность к глюкозе требуюта серьезного их

анализа в сопоставлении с другими имеющимися клиническими данными.

Для оценки результатов те6ст н толерантность к глюкозе

иногда используется расчет  2коэффициента Бодуэна 0 по формуле:

В - А

К.Б.=а --------- х 100%, где

А

"B"-максимальное содержание глюкозы в крови после нагрузки;

"A"- содержание глюкозы в крови натощак.

У здоровыха людей значение коэф.Бодуэн составляет 50-60%.

Считается: если значение коэф. Бодуэна превышает 80 %, то у обс-

ледуемого имеется нарушение работы инсулярного аппарата.

4.4.2. Тест на толерантность к галактозе

При подозрении н патологию печени можно использовать тест

на толерантность к галактозе. Обследуемому натощак дают 40 г га-

лактозы и собирают мочу в течение 4-5 часов. У здорового человека

за этот период выделяется не более 3 - 4 г галактозы с мочей. Со-

держание галактозы в моче можно определить методом поляриметрии.

При патологии печени нарушается перевод галактозы ва глюкозу, в

результате выделение галактозы с мочой увеличивается. При малей-

шем подозрении на галактоземию проведение этого теста запрещается.

4.4.3. Другие методы исследования глеводного обмена

Для оценки состояния глеводного обмен используется целый

ряд методов определения содержания в биологических объектах разли-

чных соединений, являющихся промежуточными продуктами метаболизма

углеводов. Так, при гипоксических состояниях в тканях накаплива-

- 15 -

ется лактат, он поступает в кровь и концентрация лактата в крови

повышается. Одновременно в крови снижается концентрация пирувата.

Нормальное содержание лактата в крови составляет 0,5 - 2,2 мМ/л,

пирувата -- 0,034-0,100 мМ/л. Накопление лактата в крови приводит

к развитию лактат-ацидоза, компенсированному или декомпенсирован-

ному. Приа декомпен�. Это грожающее жизни состояние.

Тяжелый лактат-ацидоз может быть при шоке, он может развиваться и

при других патологических состояниях.

Интенсивность расщепления гликозаминогликанов в организме мо-

жет быть оценена по количественному содержанию продуктов их рас-

пада в моче. В норме их содержание, рассчитанное на основе коли-

чественного определения содержания роновых кислот в моче, сос-

тавляет 5 - 10 мг в сутки. При коллагенозах, например при ревма-

тизме или ревматоидном артрите, сопровождающихся деструкцией сое-

динительной ткани, их содержание в моче может достигать 0,5 га в

сутки, причем в целом оно пропорционально тяжести патологического

процесса.

При диагностике наследственныха нарушенийа обмена глеводов

большое значение имеет определение активности различных ферментов

углеводного обмена. Так, при диагностике лизосомных болезней на-

коплений обычно определяют активность кислых лизосомальных глико-

зидаз в фибробластах кожи, при диагностике гликогеновых болез-

ней - определение активности ферментов, принимающиха частие в

синтезе илиа распаде гликогена, в биоптатах тканей. Проведение

этих исследований требует хорошей оснащенности лабораторий и на-

личия грамотного персонала, в том числе и врачей, владеющих как

биохимическими методами исследования, так и способных оценить по-

лученные результаты, что не менее важно, чем само проведение тех

или иных биохимических тестов.

Нарушения обмен глеводов, метаболизм которых в организме

тесно связан с метаболизмом соединений других классов, как прави-

ло, сопровождаются сдвигами в обмене липидов, белков и др., что

находит свое отражение в изменении содержания веществ других клас-

сов и иха метаболитов в крови, моче и др. биологических объектах.

Поэтому для более точной оценки характер нарушенийа углеводного

обмена, глубины этих нарушений крайне необходимо иметь сведения

о состоянии процессов обмена других соединений.