Geum.ru

Генетические аспекты проблемы бесплодия

Вид материалаДокументы
Подобный материал:
Генетические аспекты проблемы бесплодия

Одной из наиболее сложных и актуальных проблем гинекологии до настоящего времени продолжает оставаться проблема бесплодного брака, которая в последние годы приобретает не только медицинское, но и социально-демографическое значение. Согласно данным эпидемиологических исследований, частота бесплодия в различных странах мира и на территории РФ колеблется от 8 до 18%.

Инфертильность, то есть неспособность иметь потомство, является тяжелым состоянием, нарушающим социальную и психологическую адаптацию человека, влияющим на его здоровье и качество жизни. В историческом аспекте взгляды на проблему лечения женского и мужского бесплодия постоянно переоценивались.

В настоящее время изучена не только структура бесплодного брака, но и определена частота и клиническая значимость различных факторов, вызывающих нарушение репродуктивной функции супругов. Основными причинами женского бесплодия являются: эндокринные факторы, анатомо-функциональные нарушения проходимости маточных труб, различные гинекологические заболевания и иммунологические факторы.

Выделение этих основных групп до недавнего времени не всегда могло объяснить все причины бесплодия. В настоящее время достижения репродуктивной медицины в тандеме с молекулярной генетикой значительно расширили возможности для диагностики генеза бесплодия, установив, что неспособность к зачатию может быть связано с генетическими особенностями одного или обоих супругов. Возникновение патологических состояний репродуктивной системы может быть обусловлено хромосомными аномалиями, генными мутациями и наследственной предрасположенностью к заболеванию. По данным литературы самыми частыми нарушениями кариотипа были изменения, связанные с нарушением комплекса половых хромосом.

Наиболее часто встречающимися хромосомными заболеваниями, обусловленными нарушением комплекса половых хромосом у женщин, является синдром Шерешевского-Тернера. Данный синдром встречается с частотой 1:5000 среди новорожденных девочек. При моносомии Х-хромосомы развивается типичная форма дисгенезии гонад. Примерно у половины пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера обнаруживается хромосомный мозаицизм (45,Х/ 46,ХХ) в результате нерасхождения Х-хромосом на ранних стадиях развития эмбриона. В зависимости от соотношения клонов ХХ/Х фенотип больных может проявляться от типичной картины, характерной для заболевания, до нормального. В большинстве случаев полная или частичная потеря одной Х-хромосомы ведет к абсолютному бесплодию, но в мировой литературе описаны случаи наступления беременности у пациенток с данным синдромом. Обращает на себя внимание высокая частота пороков развития у потомства и неблагоприятный исход беременности у таких женщин.

Помимо аномалий половых хромосом у пациентов с бесплодием имеет место повышенный процент сбалансированных хромосомных аберраций аутосом по сравнению с общей популяцией. У женщин-носителей сбалансированных хромосомных транслокаций часто наблюдаются особенности менструального цикла и репродуктивной функции. Как правило, это пациентки, нуждающиеся в лечении с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий.

На протяжении многих десятилетий проводятся исследования гетерохроматиновых районов хромосом у супружеских пар, определяется их вклад в этиологию спонтанных абортов, бесплодия и нарушения репродуктивной функции. По данным отечественных и зарубежных авторов: частота хромосомных вариантов среди супружеских пар с нарушением репродуктивной функции и/ или отягощенным акушерским и генетическим анамнезом составила 35%. Изолированные хромосомные варианты в 2,9 раза встречаются чаще, чем сочетанные. Наиболее часто выявляются изменения гетерохроматиновых районов хромосом 9 и 1. Частота встречаемости хромосомных вариантов в группе супружеских пар с наличием ребенка с синдромом Дауна выше, чем в группе с наличием ребенка с другими хромосомными аномалиями. Учитывая высокий процент хромосомных аномалий среди супружеских пар с бесплодием, всем пациентам программы ЭКО рекомендуется поведение цитогенетического исследования кариотипа. При подозрении на минимальный скрытый клеточный мозаицизм необходимо использование FISH-анализа для уточнения хромосомного диагноза.

К наиболее часто встречающимся генным мутациям, обуславливающим бесплодие можно отнести врожденную гиперплазию коры надпочечников. Женщины, проходящие обследование по поводу бесплодия, чаще всего имеют неклассический вариант данного заболевания, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу. ВГКН связан с врожденным дефектом ферментных систем, участвующих в синтезе стероидов корой надпочечников. В зависимости от вида нарушения ферментов выделено 6 вариантов ВГКН. У большинства больных определяется дефицит 21-гидроксилазы. Частота гетерозиготного носительства мутантных генов составляет 1/100-1/1000 рождений, а в отдельных этнических популяциях (евреи, эскимосы) – 1/30.

Нередко, пациентки с бесплодием имеют нарушения менструальной функции. При их обследовании, наряду с другими причинами, выявляется нарушение синтеза гонадотропинов. Недостаточность гонадотропинов может быть наследственной и приобретенной. Наследственные формы встречаются редко. Большая группа мутантных генов, приводящих к аномалиям гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, являются сцепленными с Х-хромосомой. Таким образом, женщины являются носителями мутантного гена, а у мужчин имеются нарушения в репродуктивной системе. Интенсивное внедрение методов молекулярной биологии в изучении генома человека позволило накопить много информации о различных генетических поломках, приводящих к нарушению репродуктивной системы центрального генеза. Все описанные клинические формы связаны чаще всего с точечными мутациями, а именно, с заменой одной пары оснований в гене. Реже встречаются изменения структурных генов гормонов, чаще - генов, кодирующих рецепторы гормонов. Так, например, ген, кодирующий рецептор ЛГ, расположен в локусе 2р21. Гомозиготная мутация в гене рецептора ЛГ у женщин проявляется нормальным половым развитием, первичной или вторичной аменорей, олигоменореей и бесплодием.

Подводя итоги, можно сделать вывод, что каждая супружеская пара до планирования деторождения должна пройти медико-генетическое консультирование. При медико-генетическом консультировании врач-генетик получает сведения о репродуктивной функции самого пациента и его родственников (наследственных заболеваниях, ранней детской смертности, врожденных пороках развития, бесплодии, невынашивании беременности и т.д.). На основании полученной информации врач делает заключение о необходимости проведения тех или иных генетических исследований у будущих родителей. Эти результаты помогут специалисту выяснить причину возникновения нарушений репродуктивной функции и определить риск появления у данной супружеской пары потомства с наследственной или врожденной генетической патологией.

На базе медико-генетической консультации г.Сургута проводится обследование супружеских пар с целью исключения генетических и других причин бесплодия. Данное обследование предполагает исключение хромосомной патологии супругов, молекулярную диагностику мужских факторов бесплодия на мутации delta F 508, CTTR, R117 H в гене муковисцидоза – при обструктивной азооспермии; анализ микроделеций локуса AZF Y-хромосомы при необструктивной азооспермии и тяжелых формах олигозооспермии, молекулярную диагностику генетической предрасположенности к тромбозам (мутации гена протромбина, мутация С 677 в гене МТНFR, мутация в гене коагуляционного фактора V – лейденовская мутация).

Для супружеских пар с проблемами с зачатием, невынашиванием беременности в условиях МГК возможно обследование супругов на совместимость по системе HLA, что по данным многих исследователей, обусловливает неудачные попытки ЭКО и преклинические потери беременности. При необходимости назначается дополнительное обследование в федеральных медико-генетических центрах РФ.

Достижения репродуктивной медицины последних лет, высокотехнологичные репродуктивные технологии, предимплантационная диагностика, коррекция тромбофилических состояний при подготовке к беременности, лечение эндокринных и иммунологических нарушений дают возможность иметь здоровых детей супружеским парам с бесплодием.

Оксана Вячеславовна Цыганова,

врач акушер-гинеколог медико-генетической консультации ОКД «ЦД и ССХ»