Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
СЕЛИВЕРСТОВА
Татьяна Рудольфовна
РОЛЬ ОЦЕНКИ ПИЩЕВОГО СТАТУСА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ.
14.01.04- Внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
МОСКВА - 2012
Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Научно-исследовательский институт питания РАМН.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Исаков Василий Андреевич
Официальные оппоненты:
Бурков Сергей Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ Поликлиника №3 УД Президента РФБ, заместитель главного врача по клинико-экспертной работе;
Максимов Валерий Алексеевич заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, специалист консультант медицинской службы технического объединения Гранит.
Ведущая организация - Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Минздрава г.Москвы.
Защита состоится: л___ _______________ 2012г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России ( 127473 Москва, Делегатская, 20, стр.1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206 Москва, Вучетича, 10а)
Автореферат разослан л___________________ 2012г.
Ученый секретарь диссертационного совета:
доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Хронические гепатиты занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваний печени. Социальная значимость хронических гепатитов определяется тем, что они могут прогрессировать в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, которые характеризуются высоким уровнем инвалидизации и смертности (Ивашкин и соавт., 2009). Тем не менее, своевременное и эффективное лечение хронических гепатитов значительно снижает вероятность их прогрессирования в цирроз печени, его декомпенсацию и связанную с ней летальность (Cardoso et al., 2010; Bruno S. et al., 2010). К сожалению, эффективность существующей терапии хронических гепатитов варьирует в зависимости от этиологии и используемых режимов лечения от 20 до 80% (Маев И.В., Полунина Т.Е., 2009) и нередко сопряжена с большой стоимостью лекарственных препаратов.
Это обстоятельство определяет важность изучения факторов прогноза эффективности лечения, учет которых при назначении терапии может увеличить соотношение стоимость/эффективность и сделать ее рентабельной для системы здравоохранения. В многочисленных исследованиях, посвященных факторам прогноза эффективности лечения хронических гепатитов в основном рассматривались факторы, связанные с этиологическим агентом. При вирусных гепатитах - особенности вирусов гепатита В и С, такие как их генотип, вирусная нагрузка, скорость ее изменения под действием терапии, при алкогольных, - вид и частота потребления алкоголя, при аутоиммунных гепатитах, - профиль аутоантител, содержание иммуноглобулинов и наличие системных проявлений итп (Абдурахманов Д.Т. 2007; Чуланов В.П., 2010; Pujol F. et al., 2009; Reddy K. Et al., 2008) .
Не меньшее значение сегодня представляют алкогольный гепатит и неалкогольный стеатогепатит, распространенность первого обусловлена высокой алкоголизацией населения России (Белякин С.А. и соавт.,2009; Матвеева Л.В., 2010), а второго с быстрым увеличением заболеваемости населения ожирением (Тутельян В.А. и соавт., 2010). Достаточно хорошо, были изучены факторы прогноза эффективности, связанные с количеством потребляемого алкоголя, его видом, наличием сопутствующих заболеваний таких как сахарный диабет и т п.
Гораздо меньше внимания уделялось факторам, связанным с особенностями самого организма, которые потенциально могут вступать и во взаимодействие с этиологическим агентом и влиять на эффективность лекарственных средств, используемых для лечения хронических гепатитов и, тем самым, влиять на результат лечения в целом. Среди таких факторов до настоящего времени было уделено мало внимания факторам, связанным с пищевым статусом, разнообразные нарушения которого встречаются у значительного числа больных хроническими гепатитами (Hart C. et al., 2010; Gheorghe L. et al., 2007) Эти нарушения, характеризующиеся изменениями состава тела, фактического питания и метаболизма основных макронутриентов представляют собой весьма интересный объект для изучения в связи с прогнозированием эффективности лечения хронических гепатитов различной этиологии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Определение роли пищевого статуса и его нарушений у больных с хроническими гепатитами различной этиологии в прогнозировании эффективности лечения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
- Изучить состав тела у больных хроническим алкогольным гепатитом, неалкогольным стеатогепатитом, хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С.
- Оценить фактическое питание больных с хроническим алкогольным гепатитом, неалкогольным стеатогепатитом, хроническими вирусными гепатитами В и С.
- Сопоставить выявленные особенности фактического питания с составом тела у больных с хроническим алкогольным гепатитом, неалкогольным стеатогепатитом, хроническими вирусными гепатитами В и С.
- Определить прогностическое значение нарушений пищевого статуса и сопоставить его с эффективностью стандартной терапии хронических алкогольных гепатитов, хронических вирусных гепатитов В, С и неалкогольного стеатогепатита.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведена оценка нарушений пищевого статуса у больных с хроническими гепатитами различной этиологии с использованием системы многоуровневой диагностики нарушений пищевого статуса Нутритест-ИП2.
Впервые определена роль оценки нарушений пищевого статуса в прогнозировании эффективности терапии хронических гепатитов различной этиологии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Наряду с традиционными факторами прогноза эффективности лечения хронических гепатитов выявлены новые факторы прогноза, связанные с пищевым статусом, позволяющие более точно прогнозировать результат терапии. Предложен оптимальный алгоритм применения выявленных факторов для улучшения результатов лечения хронических гепатитов.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ
Разработанные схемы определения нарушений пищевого статуса, являющиеся прогностически неблагоприятными относительно эффективности стандартной терапии гепатитов различной этиологии рекомендованы и используются в отделении гастроэнтерологии и гепатологии Научно-исследовательского института питания РАМН. Полученные результаты включены в работу кафедры клинической диетологии РМАПО.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
- Хронические гепатиты различной этиологии характеризуются разнообразными нарушениями пищевого статуса обусловленными нарушениями структуры и пищевой ценности рациона (гипер- или гипокалорийностью).
- Нарушения пищевого статуса влияют на эффективность стандартного лечения хронического вирусного гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином, диетотерапию неалкогольного стеатогепатита и эффективность комплексного лечения хронического алкогольного гепатита, но не влияют на эффективность терапии хронического вирусного гепатита В ламивудином.
- Оценка показателей пищевого статуса до начала терапии хронического вирусного гепатита С, хронического алкогольного гепатита и неалкогольного стеатогепатита позволяет более точно прогнозировать результат лечения.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Основные положения диссертации доложены и одобрены на совместной клинической конференции НИИ питания РАМН и кафедры клинической диетологии РМАПО (21.12.2011)
МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ:
- На Юбилейном Х съезде научного общества гастроэнтерологов России, 1-2 марта 2011 г., г.Москва
- На Славяно-Балтийском гастроэнтерологическом конгрессе, май, 2004г., г.Санкт-Петербург.
- На Ежегодной конференции Американской Ассоциации по изучению болезней печени, г.Бостон, США, ноябрь 2002г.
ПЕЧАТНЫЕ РАБОТЫ
По теме исследования опубликованы 8 печатных работ, в том числе 5 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень, определяемый Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ, 2 из которых в зарубежных изданиях.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из трех глав, введения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация содержит 37 таблиц, 23 рисунок. Библиография состоит из 47 отечественных и 97 зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал, методы и объект исследования
Материал диссертации составили результаты клинических, биохимических, вирусологических, морфологических и инструментальных исследований, полученные от 199 больных хроническими гепатитами различной этиологии (табл 1).
Таблица 1.
Краткая характеристика больных, включенных в исследование.
Критерии | Группы пациентов | |||
ХГС (n=65) | ХГВ (n=32) | ХАГ (n=42) | НАСГ (n=60) | |
Мужчины/Женщины, абс. число | 48/17 | 22/10 | 28/14 | 34/26 |
Средний возраст, (Mm) | 46,512,3 | 39,218,4 | 47,211,2 | 42,811,9 |
Средняя длительность заболевания, лет M (min.-max.) | 8,2 (1-15) | 6,8 (1-29) | 7,4 (3-12) | 5,3 (1-8) |
Как видно из данных представленных в таблице 1, больные во всех группах были сопоставимы по возрасту, полу. Средняя длительность заболевания определялась анамнестически: для больных с хроническими гепатитами вирусной этиологии с момента первого выявления маркера вируса (антител к HCV или HBsAg), для алкогольного гепатита - с момента первого установления диагноза ХАГ по данным медицинской документации.
Протокол исследования и образец информированного согласия больного одобрен независимым этическим комитетом. Он включал в себя:
- физикальное исследование ( опрос и осмотр с применением методов пальпации, перкуссии и аускультации);
- оценку нарушений пищевого статуса (по программе Нутритест-ИП2)
- рутинные лабораторные исследования (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, коагулограмма, вирусологическое исследование крови методом иммуноферментного анализа(ИФА)-HBsAg, anti-HBs, HBe-Ag, anti-HBe, anti-HBcor, anti-HBcorIgM, anti-HCV, anti-HCVcor, anti-HCV NS3/NS4/NS5, anti-HDV, и полимеразной цепной реакции (методом ПЦР) - HBV-DNA, HCV-RNA, HDV-RNA, HGV-RNA.
- инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости);
- пункционную биопсию печени (при отсутствии противопоказаний и при условии получения информированного согласия больного);
- определение мутаций HBV для установления резистентности к используемым препаратам
Оценка нарушений пищевого статуса.
Оценку пищевого статуса проводили с использованием методики Нутритест ИП модуль №2, разработанной в НИИ питания РАМН и включавшей: оценку фактического питания методом частотного анализа, определение антропометрических показателей согласно [33]: масса тела, (МТ), рост, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ). Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), индекс ОТ/ОБ. МТ определяли; ИМТ вычисляли по формуле Кетле: ИМТ (кг/м2) = ФМТ(кг)/квадрат роста (м); исследование показателей состава тела методом биоимпедансометрии.
Метод биоимпедансометрии.
Исследования состава тела проводили по стандартной методике с помощью анализатора АВС-01 фирмы МЕДАСС (сертификат РОСС RU.ИМО2.ВО7162 №3434629, протокол №1 от 26.05.97г., Россия). Исследования состава тела проводили не ранее, чем через 2 часа после приема пищи в положении больного лежа на спине. Нами в данной работе были использованы два показателя: тощая масса тела (ТМТ) и жировая масса тела (ЖМТ), как наиболее полно отражающие нарушения пищевого статуса, связанные белковым и жировым обменом.
Оценку фактического питания больных проводили частотным методом с использованием специализированной компьютерной программы Анализ состояния питания человека (версия 1,2 ГУ НИИ питания РАМН, 2003-2005), позволяющей провести оценку риска недостатка и избытка потребления основных микро- и макронутриентов. Определяли общую калорийность рациона, содержание в рационе белка, жира, углеводов, холестерина, пищевых волокон, витаминов (А, С, В1, В2, РР), минеральных веществ, (Na, Ca, Fe, Mg), насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейства -6 и -3. При этом учитывали частоту приема пищи, её объем, физическую активность и возраст обследованных. Полученные при анализе величины потребления сравнивали с установленными нормами физиологических потребностеи в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Россиискои Федерации, утвержденных в 2008 г.
Биохимические методы диагностики
Для биохимического исследования крови использовали анализатор EXPRESS-PLUS фирмы CIBA-CORNING. Ультразвуковое исследование проводили на аппарате SONO DIAGNOST-800 фирмы PHILIPS.
Методы иммунологической диагностики
Иммуноферментный анализ (ИФА) проводили с помощью тест-систем ЗАО Вектор-Бест: Вектогеп В - HBs-антиген (чувствительность 0,1 нг/мл); ВектоHBsAg - антитела-стрип; ВектоHBе-антиген-стрип; ВектоHBе - IgG - стрип; ВектоHBcAg-антитела-стрип; ГепаБест анти-HBc-IgG - стрип; ВектоHBcAg-IgM - стрип; РекомбиБест анти-ВГС; РекомбиБест анти-ВГС подтверждающий тест; Вектогеп ДЦантитела-стрип.
Методы молекулярной диагностики
Вирусологические исследования проводили ПЦР-тест-системами: АмплиСенс HBV - 470s/ВКО-770 (аналитическая чувствительность - 103 ГЭ/мл), АмплиСенс HСV - 240/ВКО-440 (аналитическая чувствительность - 103 копий/мл), АмплиСенс HDV - 255 (аналитическая чувствительность - 5х103 ГЭ/мл), АмплиСенс HGV - 340 (аналитическая чувствительность - 103 копий/мл).
Определение мутаций HBV
При лечении хронического вирусного гепатита В ламивудином у части пациентов отсутствует ответ на проводимую терапию, в результате мутаций в RT-домене HBV-полимеразы. Основные мутации, обеспечивающие резистентность к ламивудину это - М539I и M539V в YMDD-мотиве, а также мутация L515 M, часто ассоциированная с мутацией M539V.
Анализ мутаций проводили в RT-домене HBV-полимеразы - с 397 по 614 а.к. Для этих целей амплифицировали фрагмент длиной 713 п.о. и секвенировали с помощью Genetic Analizer ABI-310 (Perkin Elmer).
Морфологические методы исследования
Для чрезкожной биопсии печени использовали одноразовые наборы Гепафикс фирмы B.BRAUN с диаметром иглы 1,4Ц1,6 мм. Пункционная биопсия печени выполнялась у отдельных больных в случаях, когда требовалось уточнить диагноз или определить выраженность фиброза печени при уже установленном диагнозе. В целом она была выполнена 31,6% (44/139) пациентов: 20 пациентам с ХГВ, 15 пациентам с ХГС и 9 пациентам с ХАГ. Столь селективное применение биопсии печени связано с тем, что с использованием серологических и молекулярных методов возможна этиологическая диагностика вирусных гепатитов.
Образцы ткани печени длиной не менее 2 см фиксировались в 10% растворе формалина, а затем заливались в парафин. Полученные срезы окрашивались гематоксилином и эозином, а также по Ван-Гизону (на эластические волокна).
При морфологическом исследовании биоптатов печени степень активности процесса определяли в соответствии с полуколичественным индексом гистологической активности по Knodell.
Наблюдение пациентов и оценка эффективности лечения проводились согласно плану лечения и в зависимости от этиологии хронического гепатита. Для больных ХГС курс лечения составлял 48 недель и включал в себя назначение пегилированного интерферона а2а (в дозе 180 мкг/неделю) и рибавирина в дозе 1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела (меньше 75 кг или 75 кг и более). Эффективным считался следующий результат терапии: достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), который определялся как отсутствие РНК HCV в крови спустя 6 месяцев после окончания 48 недельного курса терапии.
Для больных ХГВ минимальный курс лечения составил 18 месяцев, в течение которого они получали ламивудин в дозе 100мг\сутки (у части больных использовалась более высокая доза ламивудина 150 мг/сут в первые 3 мес лечения, затем они получали стандартную дозу 100 мг/сут). Контроль репликации НВV методом ИФА И ПЦР - с интервалом в 3 месяца. Эффективным считался следующий результат терапии: отсутствие ДНК НВV в сыворотке крови больных и нормализацию АЛТ к 18 месяцу терапии.
Для больных ХАГ основным методом лечения являлась полная абстиненция от алкоголя. В первые две недели лечения больным в зависимости от тяжести состояния парентерально вводились растворы электролитов и глюкозы, назначались гепатопротекторы: S-аденозилметионин (800 мг/сут), силибинин (140 мг/сут). В случаях, когда у больных отмечались признаки холестаза применялись препараты урсодезоксихолевой кислоты (10 мг/кг/сут). На амбулаторном этапе больные продолжали терапию гепатопротекторами. Эффективным считался следующий результат терапии: нормализация АЛТ к 3 месяцу абстиненции и терапии.
Для статистической компьютерной обработки данных использовался пакет программ УStatistica for Windows 6.0Ф (StatSoft, Inc., 2000, USA Анализ связи (ассоциации, корреляции) признаков в зависимости от типа данных и вида их распределений осуществлялся с помощью методов Пирсона и Спирмена. Для сравнения групп по количественным признакам применялся U-критерий Манна-Уитни, по качественным признакам - χ2 и точный критерий Фишера. Различия между несколькими группами показателей изучались с помощью методов дисперсионного анализа (ANOVA/MANOVA). Полученные различия считались достоверными при значениях p ? 0,05, а при использовании методов непараметрической статистики, в ряде случаев - при р ? 0,01.
Результаты собственных исследований
При оценке пищевого статуса прежде всего были изучены антропометрические показатели больных с ХГС, для чего были исследованы ИМТ и отношение ОТ/ОБ, а так же показатель процента жировой массы, полученный при исследовании состава тела методом биоимпедансометрии (Табл 2).
Таблица 2.
Показатели состава тела у больных ХГС.
Показатель | Группа ХГС (n=65) | |
Мужчины (n=48) | Женщины (n=17) | |
ИМТ кг/м2, (M m) | 28,19 0,81 | 27,19 0,61 |
ОТ/ОБ, (M m) | 1,04 0,01 | 0,80 0,01 |
% жировой массы, (M m) | 23,67 0,62 | 26,41 0,34* |
*p < 0,05
Как видно из представленных в табл 2 данных, лица, страдающие ХГС с 1 генотипом вируса, среднего возраста, как правило имеют избыточную массу тела и повышенное по сравнению с нормальными значениями отношение ОТ/ОБ, что сопровождается увеличением процента жировой массы, причем последний достоверно больше у женщин.
У обследованных нами больных ХГС имелось превышение общей калорийности рациона в сутки в среднем на 700 ккал у мужчин и на 500 ккал женщин, при этом имелось почти двукратное превышение потребления жира и повышение потребления белка в среднем в 1,5 раза (табл 3).
Таблица 3.
Средняя суточная калорийность рациона и потребление макронутриентов больными ХГС в зависимости от пола пациентов и в сравнении с установленными нормами физиологических потребностей.
пол | Нормы потребления | Группа ХГС (n=65) (M ) | |
Калорийность, ккал/сут, | муж. | 2500 | 3234,8 218,0 |
жен. | 2100 | 2659,9 129,6 | |
Потребление белка, г/сут, | муж. | 72 | 98,96 24,12 |
жен. | 63 | 85,77 38,54 | |
Потребление жира, г/сут, | муж. | 83 | 150,94 61,23 |
жен. | 70 | 114,85 51,76 | |
Потребление углеводов, г/сут, | муж. | 366 | 320,42 185,56 |
жен. | 305 | 309,05 135,84 |
В группе пациентов ХГС противовирусная терапия оказалась эффективной у 49,2% (32/65) пациентов, у которых был достигнут УВО. Достоверно чаще УВО достигался у лиц с вирусной нагрузкой меньше 2,0 х 106 копий/мл, нежели у лиц с большей вирусной нагрузкой до начала терапии (21/32 против 12/33, р=0,03). Число женщин в подгруппах с УВО и без такового не различалось (10/32 против 7/33, р=0,52). В связи с этим, влияние компонентов пищевого статуса на эффективность терапии проводилось в целом по группе пациентов без учета пола. Характеристики состава тела по данным в подгруппах пациентов у которых терапия оказалась эффективной и у которых она эффекта не оказала (устойчивый вирусологический ответ не наступил) приведены в табл 4.
Таблица 4.
Характеристика состава тела пациентов с УВО и без УВО по результатам 48 недельной противовирусной терапии.
Показатель | ХГС УВО (n=32) | ХГС без УВО (n=33) | p |
ИМТ (кг/м2), Mm | 28,44 0,71 | 29,46 0,61 | 0,3 |
% жировой ткани, Mm | 22,47 0,64 | 25,55 0,8 | 0,0003 |
ОТ/ОБ, Mm | 1,04 0,01 | 1,10 0,01 | 0,001 |
Как видно из данных, представленных в табл 4, средние показатели ИМТ в подгруппах не различались, но при этом они были выше нормальных значений. При детальном анализе распределения ИМТ в подгруппах так же оказалось, что достоверных различий в подгруппах с различным ИМТ нет (Рис 1). Все это говорит о том, что ИМТ сам по себе при прогнозировании эффективности противовирусной терапии до лечения мало что значит. Напротив, нам удалось продемонстрировать достоверные различия между средними значениями % жировой массы и отношения ОТ/ОБ между подгруппами больных достигших и не достигших УВО (таблица 4). Детальный анализ распределения % жировой массы показал, что оно находится в тесной взаимосвязи с УВО (рисунок 2).
Рисунок 1. Распределение пациентов с УВО и без УВО в зависимости от ИМТ. Во всех трех подгруппах ИМТ различия недостоверны.
Рисунок 2. Распределение пациентов с УВО и без УВО в зависимости от % жировой ткани в составе тела. Различия в подгруппе с %ЖТ 25 достоверны (р=0,006).
При анализе прогностической значимости этих факторов для прогнозирования эффективности противовирусной терапии ХГС 1 генотипа пегилированным интерфероном и рибивирином оказалось, что ИМТ не является надежным прогностическим фактором, во всяком случае, в пределах своих значений до 35. При этом более чувствительными оказались такие показатели как процент жировой массы и отношение ОТ/ОБ, которые при значения более 25% и 1,1, соответственно, являлись неблагоприятными прогностическими факторами относительно УВО. При этом они оказались независимыми от вирусной нагрузки HCV. Последняя, при своих значениях выше 2 х 106 копий/мл., так же являлась неблагоприятным фактором в отношении УВО у больных ХГС с 1 генотипом вируса.
Оценка пищевого статуса у больных хроническим гепатитов В и его роль в прогнозировании эффективности терапии.
При оценке пищевого статуса прежде всего были изучены антропометрических показатели больных с ХГВ, для чего были исследованы ИМТ, отношение ОТ/ОБ и процент жировой массы (табл 5).
Таблица 5.
Показатели состава тела у больных ХГВ.
Показатель | Группа ХГВ (n=32) | |
Мужчины (n=22) | Женщины (n=10) | |
ИМТ кг/м2, (M ) | 25,83 2,90 | 24,74 3,16 |
ОТ/ОБ, (Mе ) | 0,92 0,07 | 0,82 0,07* |
% жировой массы, (Mе ) | 21,32 3,12 | 25,87 2,24* |
*p < 0,05
Как видно из представленных в табл 5 данных для группы больных ХГВ свойственны показатели ИМТ, ОТ/ОБ и процента жировой массы, находящиеся в пределах характерных для популяционного уровня, которые традиционно расцениваются в качестве нормальных или близких к ним. Был проведен дополнительный анализ данных с представлением результатов по полу обследуемых и они были сопоставлены с установленными Нормами физиологических потребностеи в энергии и пищевых веществах для различных групп населения. Результаты такого дополнительного анализа представлены в табл 6.
Как видно из представленных в табл 6 данных у обследованных нами больных ХГВ имелось незначительное превышение общей калорийности рациона в сутки в среднем на 200-250 ккал у мужчин и на 200 ккал женщин, при этом имелось превышение потребления жира в пределах 10% от рекомендованного уровня потребления. Таким образом, пациентам с ХГВ была свойственна незначительная гиперкалорийность рациона с незначимым увеличением потребления жиров. При этом распределение макронутриентов в рационе соответствует рекомендуемому.
Таблица 6.
Средняя суточная калорийность рациона и потребление макронутриентов больными ХГВ в зависимости от пола пациентов и в сравнении с установленными нормами физиологических потребностей.
пол | Нормы потребления | Группа ХГВ (n=32) (M ) | |
Калорийность, ккал/сут, | муж. | 2500 | 2732,6 180,0 |
жен. | 2100 | 2368,6 108,5 | |
Потребление белка, г/сут, | муж. | 72 | 88,93 16,23 |
жен. | 63 | 75,86 24,60 | |
Потребление жира, г/сут, | муж. | 83 | 98,72 51,13 |
жен. | 70 | 82,53 41,57 | |
Потребление углеводов, г/сут, | муж. | 366 | 350,15 120,8 |
жен. | 305 | 290,72 105,92 |
В течение всего периода приема ламивудина у одного больного сохранялась виремия, при постепенном уменьшении количества ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, однако значение АЛТ нормализовалось через месяц приема ламивудина. У 65,6% (21/32) больных ДНК вируса гепатита В достигла неопределяемых значений в к концу третьего месяца лечения. Спустя 12 месяцев лечения ДНК вируса гепатита В вновь была выявлена у двух больных, и у одного из них ее появление сопровождалось увеличением значения АЛТ до 2 норм. Анализ нуклеотидной последовательности фрагмента гена pol вируса гепатита В показал, что в двух последних случаях появление ДНК вируса гепатита В в плазме крови было обусловлено наличием мутаций в YMDD мотиве, а в первом случае подобных мутаций выявлено не было. Через 18 месяцев рецидив с появлением в сыворотке крови ДНК вируса гепатита В на фоне терапии произошел еще у 6 пациентов и таким образом, ДНК вируса гепатита В к 18 месяцу терапии не определялась у 71,8% (23/32) пациентов.
АЛТ нормализовалась у всех пациентов, у которых к 18 месяцу лечения не определялась ДНК вируса гепатита В, кроме одного, у которого она колебалась в пределах двух нормальных значений. Среди лиц с рецидивом (9 человек) АЛТ была в пределах нормы только у 1 пациента. По этому показателю различия между группами были достоверны (табл 7).
Таблица 7
Распределение больных ХГВ в зависимости от уровня АЛТ и наличия ДНК HBV в крови после 18 мес. терапии ламивудином.
| уровень АЛТ | Больные ХГВ (n=32) | |
ДНК HBV (+) | ДНК HBV (-)* | |
АЛТ 40 ед/Л | 1 | 22 |
АЛТ > 40 ед/Л | 8 | 1 |
* различия между подгруппами достоверны в точном тесте Фишера
(P < 0,001).
Пациентам, у которых в процессе лечения выявлялась ДНК HBV проводилось исследование спектра мутаций в RTЦдомене HBV-полимеразы, обеспечивающих резистентность вируса гепатита В к ламивудину. Только у одного пациента сохранялся дикий тип вируса у остальных 8 пациентов выявлялись мутации в гене ДНК полимеразы (M539I+L515M у 5 пациентов, M539I + L415I у 3 пациентов). У одного пациента мутация была выявлена на 9 месяце лечения ламивудином, у 5 пациентов на 12 месяце лечения и у остальных на 18 месяце терапии.
Как видно из данных, представленных в табл 8 медианы ИМТ, процента жировой массы и отношения ОТ/ОБ не различались в подгруппах больных ХГВ, в которых терапия ламивудином оказалась эффективной и в которой эффекта получено не было (продолжала определятся ДНК HBV и АЛТ находилась вне пределов нормальных значений).
Таблица 8.
Исходная характеристика состава тела пациентов с ХГВ с эффектом и без эффекта лечения к 18 мес. терапии.
Показатель | Эффект есть (n=23) | Эффекта нет (n=9) | p |
ИМТ (кг/м2), Mе | 25,80 2,56 | 25,40 4,02 | 0,83 |
% жировой массы, (Mе ) | 23,19 2,76 | 24,03 3,12 | 0,62 |
ОТ/ОБ, (Mе ) | 0,91 0,09 | 0,91 0,13 | 0,81 |
Единственным выявленным фактором риска неблагоприятного результата лечения ламивудином, оказалось наличие мутаций RT-домене ДНК полимеразы вируса гепатита В (YMDD-мутаций), которые снижают чувствительность вируса к действию ламивудина.
Оценка пищевого статуса у больных хроническим алкогольным гепатитом и его роль в прогнозировании эффективности терапии.
При анализе распределения ИМТ в исследованной группе больных ХАГ выяснилось, что распределение отличается от нормального и фактически представляет собой бимодальное (рис 3). Таким образом, в распределении ИМТ у больных ХАГ существуют две подгруппы с пиками распределения в области значений ИМТ=19 и ИМТ=29. В связи с этим, при дальнейшем анализе необходимо было определить подгруппы, используя граничное значение между ними. Это значение было выбрано, исходя из классификации ВОЗ, согласно которой, лица с ИМТ менее 18,5 относятся к категории с дефицитом массы тела. Таким образом, были образованы две подгруппы с ИМТ < 18,5 кг/м2 и с ИМТ 18,5 кг/м2. Далее было установлено, что по полу эти подгруппы не различались, и соответственно в группу с ИМТ< 18,5 кг/м2 вошло 16 человек, а в группу с ИМТ 18,5 кг/м2 вошло 26 человек
Рисунок 3. Распределение значений ИМТ в группе больных ХАГ. Тест Шапиро-Уилка (W=0,90865, p=0,00264) - распределение отличается от нормального (представлено на графике кривой).
В результате анализа фактического питания больных с ХАГ, было установлено, что у них имеются специфические для этой группы нарушения питания (табл 9).
Таблица 9.
Средняя суточная калорийность рациона и потребление макронутриентов в подгруппах больных ХАГ с различным ИМТ.
| Потребление макронутриентов | Группа ХАГ (n=42) | |
ИМТ<18,5 кг/м2 (n=16) | ИМТ 18,5 кг/м2 (n=26) | |
Калорийность, ккал/сут, | 1512 (1120-1870) | 2624 (1940-3118)* |
Потребление белка, г/сут, | 32,3 (29,1-61,0) | 75,32 (52,3-102,3)+ |
Потребление жира, г/сут, | 44,1 (22,6-64,1) | 90,7 (75,1-120,4)* |
Потребление углеводов, г/сут, | 240,2 (180,9-305,7) | 367,8 (206,2-410,5) |
*p<0,01; +p<0,05
Учитывая обнаруженные нарушения пищевого статуса и суточного рациона у подгруппы больных ХАГ с низким ИМТ был отдельно проведен анализ потребления витаминов группы В и ниацина раздельно по подгруппам пациентов в зависимости от ИМТ (табл 10).
Таблица 10. Потребление витаминов В1, В2 и ниацина в подгруппах больных ХАГ с различным ИМТ.
Нормы потребления | Группа ХАГ (n=42) Медиана (25-75 квартили) | ||
ИМТ<18,5 кг/м2 (n=16) | ИМТ 18,5 кг/м2 (n=26) | ||
Витамин В1, мг/сут. | 1,5 | 0,95 (0,89-1,16) | 1,64 (1,12-1,86)+ |
Витамин В2, мг/сут. | 1,8 | 1,02 (0,92-1,20) | 1,80 (1,40-2,43)+ |
Ниацин, мг/сут. | 20 | 9,8 (7,24-14,2) | 19,7 (16,42-25,8)+ |
+p<0,05;
Как видно из представленных в табл 10 данных потребление витамина В1, В2 и ниацина в подгруппе больных ХАГ с ИМТ<18,5 кг/м2 было достоверно ниже, по сравнению с подгруппой больных ХАГ с ИМТ 18,5 кг/м2. Согласно Нормам физиологических потребностеи в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Россиискои Федерации, такое снижение потребления витаминов В1 и В2 связано со средней или высокой вероятностью развития дефицита их в организме и развития клинических последствий такого дефицита.
Эффективность терапии у больных ХАГ оценивалась по нормализации АЛТ в течение 3 месяцев после начала терапии. При анализе показателей АЛТ до и спустя 3 месяца после начала терапии ее активность снизилась у всех пациентов, хотя нормализация этого показателя наступила только у 52,3% (22/42) пациентов. Были проанализированы средние значения ИМТ и процента жировой массы между группами достигших и не достигших критерия эффективности лечения (табл 11)
Таблица 11.
Средние значения ИМТ и процента жировой массы среди достигших и не достигших нормализации АЛТ в группе больных ХАГ.
| Средние значения ИМТ | Группа ХАГ (n=42) | |
АЛТ < 40 (n=22) | АЛТ 40 (n=20) | |
ИМТ (кг/м2), M | 27,66 3,91 | 21,0 4,94* |
% жировой массы, (M ) | 26,09 4,73 | 16,65 6,46* |
*p < 0,001
Как видно из представленных в табл 11 данных в подгруппе больных не достигших нормализации АЛТ к контрольному сроку был достоверно ниже ИМТ и достоверно меньший средний процент жировой массы по сравнению с подгруппой, в которой АЛТ нормализовалась в контрольные сроки. Учитывая обнаруженное нами в подгруппе больных ХАГ бимодальное распределение показателей ИМТ и процента жировой массы, была предпринята попытка проанализировать частоту нормализации АЛТ в контрольные сроки согласно этому бимодальному распределению (табл12).
Таблица 12.
Частота нормализации АЛТ в подгруппах больных ХАГ с различным ИМТ.
Группа ХАГ (n=42) | ||
ИМТ<18,5 кг/м2 (n=16) | ИМТ 18,5 кг/м2 (n=26) | |
Частота нормализации АЛТ к контрольному сроку, % | 12,5% (2/16) | 76,9 % (20/26)* |
*p<0,0001
Как видно из представленных в таблице данных, частота нормализации АЛТ к контрольному сроку у больных ХАГ достоверно ниже у больных с ИМТ<18,5 кг/м2. Иными словами она у них наступает в 6 раз реже, чем у лиц с нормальным или повышенным значением ИМТ.
Таким образом, среди больных ХАГ наблюдается биомодальное распределение ИМТ, что формирует две группы пациентов. Первую, - с дефицитом массы тела, для которой характерны: ИМТ<18,5 кг/м2, низкий средний процент жировой массы (12,85 2,36), низкая калорийность рациона (на 500-800 ккал ниже рекомендуемого уровня), со сниженным на 30-50% потреблением макронутриентов и микронутриентов. Вторую группу с нормальным ИМТ и процентом жировой массы, характеризующуюся нормальным потреблением пищевых веществ и калорийностью рациона с потреблением витаминов группы В на уровне близком к рекомендуемому. При анализе значимости этих факторов для прогнозирования эффективности комплексной терапии ХАГ оказалось, что ИМТ 18,5 кг/м2 является надежным прогностическим фактором, и ассоциирован с достижением нормальных значений АЛТ в течение 3 месяцев у 76,9% пациентов.
Оценка пищевого статуса у больных неалкогольным стеатогепатитом и его роль в прогнозировании эффективности терапии.
При оценке пищевого статуса прежде всего были изучены антропометрических показатели больных с НАСГ, для чего были исследованы ИМТ, отношение ОТ/ОБ и процент жировой массы (табл13).
Таблица 13.
Показатели состава тела у больных НАСГ.
Показатель | Группа НАСГ (n=60) | |
Мужчины (n=26) | Женщины (n=34) | |
ИМТ кг/м2, (M m) | 32,2 1,1 | 33,7 2,0 |
ОТ/ОБ, (M m) | 1,05 0,04 | 1,12 0,03 |
% жировой массы, (M m) | 30,5 1,2 | 34,1 1,4* |
*p < 0,05
Как видно из представленных в табл 13 данных средние значения ИМТ, значения ОТ/ОБ и сведения о проценте жировой массы, свидетельствовали о наличии у больных этой группы абдоминального типа ожирения различной степени выраженности.
При этом, несмотря на различие в проценте жировой массы между мужчинами и женщинами у тех и у других степень повышения АЛТ одинаково коррелировала с ИМТ.
Это может быть обусловлено тем, что в генезе НАСГ имеет значение не столько процент общей жировой массы, сколько процент метаболически активной ее части, которая способна оказывать эффект на обмен жиров в печени. Известно, что таким свойством обладает жировая ткань, располагающаяся в брюшной полости, а критерий, по которому ее можно оценить, - соотношение ОТ/ОБ у мужчин и женщин достоверно не различалось (табл.13).
При анализе фактического питания пациентов с НАСГ нами было установлено, что их питание характеризовалось повышенной калорийностью: энергетическая ценность составила 3245,4 (2862-4017) ккал/сут. Как видно из представленных в табл 14 данных у обследованных нами больных НАСГ имелось превышение общей калорийности рациона в сутки, при этом имелось почти двукратное превышение потребления жира и повышение потребления белка в среднем в 1,5 раза.
Таблица 14. Средняя суточная калорийность рациона и потребление макронутриентов больными НАСГ в зависимости от пола пациентов и в сравнении с установленными нормами физиологических потребностей.
пол | Нормы потребления* | Группа НАСГ (n=60) (M ) | |
Калорийность, ккал/сут, | муж. | 2500 | 3434,8 158,0 |
жен. | 2100 | 3016,41018,5 | |
Потребление белка, г/сут, | муж. | 72 | 119,155,7 |
жен. | 63 | 97,347,9 | |
Потребление жира, г/сут, | муж. | 83 | 167,371,3 |
жен. | 70 | 147,845,1 | |
Потребление углеводов, г/сут, | муж. | 366 | 359,1182,7 |
жен. | 305 | 341,4112,4 |
Включенные в исследование больные НАСГ получали персонифицированную диетотерапию с контролируемым содержанием белков, жиров и углеводов. Основным критерием эффективности терапии являлось нормализация АЛТ к третьему месяцу диетотерапии. Дополнительным критерием эффективности служило снижение массы тела на 10% от исходной величины к 12 месяцу терапии.
Эффект диетотерапии достигнут у 50% пациентов с НАСГ.
Таблица 15. Характеристика состава тела пациентов с НАСГ на фоне диетотерапии через 12 месяцев терапии.
Показатель | НАСГ Есть эффект (n=30) | НАСГ Нет эффекта (n=30) | p |
ИМТ (кг/м2), Mm | 29,4 1, 1 | 33, 6 1, 4 | 0,0003 |
% жировой ткани, Mm | 23,5 1,6 | 25,8 0,8 | 0,0003 |
ОТ/ОБ, Mm | 1,04 0,01 | 1,10 0,01 | 0,001 |
Таким образом, прогностически благоприятными факторами терапии НАСГ являются снижение ИМТ, % жировой массы и индекса ОТ/ОБ.
ВЫВОДЫ
- Для пациентов среднего возраста с хроническим гепатитом С характерно повышение индекса массы тела, процента жировой ткани и отношения ОТ/ОБ выше нормативных значений, что обусловлено гиперкалорийностью их рациона, в основном за счет животных жиров;
- При хроническом алкогольном гепатите у 38% пациентов имеется нутритивная недостаточность, характеризующаяся низким ИМТ, низким процентом жировой массы, обусловленная гипокалорийностью рациона и недостаточным потреблением макро- и микронутриентов, а при неалкогольном стеатогепатите для всех пациентов были характерны: абдоминальный тип ожирения (I-III степени), избыточный процент жировой массы и гиперкалорийность рациона, связанная с избыточным потреблением жиров и углеводов.
- При хроническом гепатите С с 1 генотипом вируса, вирусная нагрузка более 2 х 106 копий/мл, процент жировой массы тела > 25 и отношение ОТ/ОБ > 1,12 являются прогностически неблагоприятными факторами относительно эффективности комбинированной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином.
- При лечении хронического гепатита В ламивудином, наличие YMDD мутаций вируса является прогностически неблагоприятным фактором относительно эффективности лечения. Показатели пищевого статуса не являются достоверными прогностическими факторами.
- При алкогольном гепатите, индекс массы тела < 18,5 и процент жировой массы < 16 являются прогностически неблагоприятными относительно нормализации АЛТ к третьему месяцу на фоне абстиненции от алкоголя и комплексной терапии.
- При неалкогольном стеатогепатите уменьшение ИМТ, отношения ОТ/ОБ и процента жировой массы в течение 12 месяцев на фоне диетотоерапии являются благоприятными факторами в отношение нормализации АЛТ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- В прогнозировании эффективности лечения больных с ХГС 1 генотипа пегилированным интерфероном и рибавирином помимо вирусной нагрузки и ее динамики в процессе терапии следует учитывать так же исходные значения процента жировой ткани и отношения ОТ/ОБ. Комбинация их значений выше 25,5% и 1,12 , соответственно, связаны с отсутствием устойчивого вирусологического ответа.
- В прогнозировании эффективности лечения больных с ХГВ ламивудином, факторы, связанные с пищевым статусом не имеют ведущего значения. Основным фактором прогноза эффективности терапии является появление в процессе лечения YMDD мутаций, которые приводят к резистентности к ламивудину и в итоге к рецидиву заболевания.
- В прогнозировании эффективности лечения больных с ХАГ на фоне стойкой абстиненции от алкоголя важным значением обладает ИМТ, его значения меньше 18,5 связаны с 6 кратным уменьшением частоты нормализации АЛТ к третьему месяцу наблюдения.
- Прогностически благоприятными факторами при диетотерапии НАСГ являются уменьшение на фоне диетотерапии ИМТ, процента жировой массы и отношения ОТ/ОБ в течение 12 месяцев, отсутствие динамики указанных показателей в эти сроки требует дополнительных методов коррекции ожирения и инсулинорезистентности.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Isakov V., Tsodikov G., Ivanikov I., Kaira A., Seliverstova T., Shakhovski Y. Hepatitis B virus (HBV) And Hepatitis C virus (HCV) infection epidemiology in Moscow region during 1995-1999. (Вирусный гепатит В и вирусный гепатит С - эпидемиологическая обстановка в Московской области в 1995-1999гг.)// J. Hepatology - 2001. - Vol.34 (Suppl.1). - P.191.
- Seliverstova T., Isakov V., Bogomolov P., Mironova O., Pavlova T., Tsodikov G. Efficacy of the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with lamivudine: results of 12 month therapy. (Эффективность лечения пациентов с НВе Цнегативным вирусным гепатитом В ламивудином: результаты 12 месячной терапии)// Hepatology. - 2002. - Vol.36. - Pt.2. - p.637A
- Цодиков Г.В., Исаков В.А., Селиверстова Т.Р., Богомолов П.О., Шаховский Ю.К., Павлова Т.В., Миронова О.С., Банина В.Б., Казанцева И.А., Гущин А.Е., Шипулин Г.А. Эффективность ламивудина в лечении HBeAg-негативного хронического вирусного гепатита В: результаты непрерывной терапии в течение 18 месяцев. // Клиническая медицина. - 2003. Ц№2. - C.54-57.
- Селиверстова Т.Р., Павлова Т.В., Гущин А.Е., Шипулин Г.А., Исаков В.А., Цодиков Г.В. Динамика изменений RT-домена полимеразы вируса гепатита В у пациентов, получающих длительную терапию ламивудином. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2004. - №2-3. - С.М132.
- Исаков В.А., Селиверстова Т.Р. Эффективность длительного лечения хронического гепатита В энтекавиром. // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. - 2011. - т.4.- №1.- с.6-9.
- Селиверстова Т.Р., Морозов С.В., Труфанова Ю.М., Исаков В.А. Оценка пищевого статуса пациентов для прогнозирования эффективности противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите С. Тезисы докладов XI съезда научного общества гастроэнтерологов России, 1-2 марта 2011 г. - Москва. - 2011. - С.79.
- Селиверстова Т.Р., Морозов С.В., Труфанова Ю.М., Исаков В.А. Фактическое питание пациентов с хроническими гепатитами различной этиологии. - Тезисы докладов XI съезда научного общества гастроэнтерологов России, 1-2 марта 2011 г. - Москва. - 2011. - С.79-80.
- Селиверстова Т.Р., Труфанова Ю.М., Морозов С.В., Исаков В.А. Показатели состава тела как факторы прогноза эффективности противовирусной терапии при хроническом гепатите С. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - №1. - С.54-58.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине