Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

  На правах рукописи

Карпова Мария Ильинична

РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПРОГРЕССИРОВАНИИ ГОЛОВНОЙ БОЛИ НАПРЯЖЕНИЯ И МИГРЕНИ

  14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

  14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Челябинск - 2011

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте иммунологии и на кафедре нервных болезней и детской неврологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Симбирцев Андрей Семенович

заслуженный работник

высшей школы РФ,

доктор медицинских наук, профессор Шамуров Юрий Степанович

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор  Караулов Александр Викторович

доктор медицинских наук, профессор  Ярилин Александр Александрович

доктор медицинских наук, профессор  Магжанов Рим Валеевич

Ведущее учреждение: Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург

Защита диссертации состоится ____________________________ 2011 года в _______ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.117.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Автореферат разослан л    2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук                                        .С. Латюшина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема головной боли в современной неврологии остается одной из ведущих. Первичные головные боли, в структуре которых преобладают мигрень и головная боль напряжения (ГБН), имеют большую распространенность в популяции, особенно среди лиц трудоспособного возраста (Куцемелов И.Б, 2005; Takeshima T. et al., 2004; Lipton R.B. et al., 2005; Stovner et al., 2007; Grande R.B. et al., 2008).

Патогенез цефалгий сложен и до конца не изучен. Важным научным достижением последних лет в изучении первичных головных болей явилось создание новой концептуальной модели, согласно которой одним из вариантов лестественной истории заболевания признано его прогрессирующее течение (Bigal M.E., Lipton R.B., 2008). Основными признаками прогрессирования считаются формирование хронического течения головной боли с трансформацией характеристик приступов и усилением дезадаптации больных, появление патофизиологических маркеров патологической боли (периферическая и центральная сенситизация, функциональная недостаточность антиноцицептивных образований), возникновение структурных мозговых и внемозговых поражений (Welch K.M.A. et al., 2001; Bendtsen L, Treede R.D., 2005; Schmidt-Wilcke T. et al., 2005; Buchgreitz L. et al., 2006; Kruit M.C. et al., 2006; Meng I.D., Cao L., 2007). Предполагается, что феномен прогрессирования является универсальным для различных клинических форм первичной головной боли (Lipton R.B., Bigal M.E., 2009).

Первичные головные боли имеют прогрессирующее течение реже, чем другие варианты развития. Показано, что мигрень эволюционирует из эпизодической в хроническую форму в течение 1 года у 3% больных (Scher A.I. et al., 2003), а распространенность хронических цефалгий в популяции составляет 2,9% (Grande R.B. et al., 2008). Однако именно хронические головные боли характеризуются наиболее низкой эффективностью проводимой терапии, значительным снижением качества жизни больных и высоким уровнем финансово-экономических затрат, связанных с частыми периодами временной нетрудоспособности, диагностическими и лечебными мероприятиями (Осипова В.В., 2003; Ахмадеева Л.Р. с соавт, 2008; Stovner L.J. et al., 2007; Munakata J. et al., 2009). В этой связи особое значение приобретает исследование клинико-психологических особенностей, факторов риска и биологических механизмов прогрессирования первичных цефалгий.

Согласно современным представлениям первичные головные боли являются нейрогенными заболеваниями, поэтому приоритетным стало определение нейрохимических и нейрофизиологических основ их хронизации (Исмагилов М.Ф. с соавт., 2001; Алексеев В.В., 2006; Каракулова Ю.В., 2006; Артеменко А.Р., 2009; Silberstein S.D., 2004; Moskowitz M.A., 2008; Goadsby P.J. et al., 2009). В то же время известно, что функционирование нервной системы сопряжено с деятельностью других систем регуляции (Акмаев И.Г., 1993; Абрамов В.В., 1996; Крыжановский Г.Н. с соавт., 2003). Концепция единства и тесной взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем позволяет рассматривать проблему прогрессирования первичных цефалгий в более широком смысле, обосновывая необходимость изучения их иммунных и гормональных патогенетических механизмов.

В настоящее время иммунология является одной из наиболее активно развивающихся отраслей знаний, непрерывно расширяющей свои границы за счет внедрения в различные области клинической медицины (Хаитов Р.М. с соавт., 2009; Ярилин А.А., 2011). Доказано, что деятельность иммунной системы не ограничивается выявлением и уничтожением чужеродных антигенов, все более прочную позицию занимают представления об ее способности контролировать и неиммунные функции организма (Фролов Б.А., 2006; Ader R., 2007). В частности, иммуноциты и их секреторные продукты принимают активное участие в регуляции механизмов физиологической и патологической боли (Hermann G.E. et al., 2005; Marchand F. et al., 2005). При этом в реализации нейротропных эффектов ключевое значение имеют цитокин-опосредованные реакции (Hermann G.E. et al., 2005; Watkins L.R. et al., 2005). Однако роль иммунной системы в развитии и прогрессировании первичных головных болей до сих пор остается неясной.

Результаты исследований, посвященных иммунологическим аспектам мигрени и ГБН, отличаются разноречивостью полученных данных (Mueller L. et al., 2001; Munno I. et al., 2001; Empl M., 2003; Perini F. et al., 2005; Fidan I. et al, 2006; Bockowski L. et al., 2009). Вместе с тем, большинство из них выявило у пациентов с первичными цефалгиями наличие изменений в иммунной системе. Накопленный фактический материал свидетельствует, что основные усилия исследователей были сосредоточены на анализе лабораторных показателей, а не на оценке клинических проявлений иммунопатологии. Осталась недостаточно изученной распространенность заболеваний иммунной системы у больных с различным течением первичных головных болей. Только единичные работы содержат клинико-иммунологические сопоставления, не определено значение иммунопатологии для прогрессирования цефалгий (Казмирчук В.Е, Мальцев Д.В., 2009; Sarchielli P. et al., 2006). Лишь немногие авторы пытались обобщить имеющиеся сведения и оценить влияние факторов иммунитета на развитие первичных головных болей (Kemper R.H. et al., 2001; Bruno P.P. et al., 2007). Такой анализ проводился исключительно в отношении мигрени и не затрагивал другие варианты цефалгий.

Таким образом, изучение роли иммунной системы в прогрессировании ГБН и мигрени является актуальным научным направлением. Перспективой исследований должно стать изменение подходов к профилактике прогрессирования, что должно повысить эффективность помощи больным первичными головными болями.

Цель исследования

На основании комплексного клинико-психологического, иммунологического и биохимического исследования у больных с различным течением головной боли напряжения и мигрени оценить роль иммунной системы в прогрессировании данных заболеваний.

Задачи исследования

1. Выявить особенности прогрессирования головной боли напряжения и мигрени путем сопоставления анамнестических, социально-демографических и клинических данных, психологического статуса и показателей качества жизни у больных с эпизодическим и хроническим течением данных заболеваний.
2. У больных с различным течением головной боли напряжения и мигрени оценить частоту сопутствующих соматических расстройств, а также долю в их структуре хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний и аллергической патологии.
3. Изучить клинические проявления хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний и аллергической патологии  у больных головной болью напряжения и мигренью в зависимости от характера течения цефалгии.
4. Дать сравнительную характеристику иммунного статуса (клеточных и гуморальных факторов врожденного и адаптивного иммунитета, цитокинов) у больных с эпизодическим, хроническим течением головной боли напряжения и мигрени.
5. У больных с различным течением головной боли напряжения и мигрени провести сравнительный анализ состояния различных систем регуляции по содержанию в сыворотке периферической крови серотонина, β-эндорфина, субстанции Р, кортизола, стабильных метаболитов NO, продуктов перекисного окисления липидов.
6. Исследовать влияние иммунопатологии на клинические проявления головной боли напряжения и мигрени, возможные механизмы этого воздействия, определить значимость вторичного иммунодефицита и аллергических заболеваний как фактора прогрессирования цефалгий.

Научная новизна

Результаты исследования позволили уточнить социально-демографические характеристики больных, оценить особенности приступов и межприступного периода, сопутствующих неврологических, психологических и соматических расстройств, качества жизни при прогрессировании заболевания у пациентов с ГБН и мигренью.

Впервые выполнено комплексное клинико-лабораторное исследование состояния иммунной системы у больных первичными цефалгиями, которое позволило доказать, что аллергические и хронические инфекционно-воспалительные заболевания занимают одно из ведущих мест в структуре соматических расстройств у пациентов с ГБН и мигренью. Подробно изучены особенности заболеваний, связанных с патологией иммунной системы, при различном течении первичных головных болей. Показано, что распространенность вторичного иммунодефицита, характеризующегося развитием хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний, у больных с мигренью и хроническим течением ГБН выше, чем в популяции региона.

Впервые установлено участие иммунных механизмов в прогрессировании ГБН и мигрени на основании более высокой частоты клинических проявлений иммунопатологии и более значительных нарушений в иммунном статусе при хроническом течении цефалгий, чем при эпизодических, а также наличия корреляционной взаимосвязи частоты болевых дней в течение месяца и уровня провоспалительных цитокинов сыворотки крови.

Получены новые сведения о значении процессов, опосредованных нейромедиаторами (серотонин), нейропептидами (β-эндорфин, субстанция Р), гормонами (кортизол), NO, продуктами ПОЛ в формировании хронического течения ГБН и мигрени. Эти данные позволили рассматривать феномен прогрессирования первичных головных болей как результат комплекса нарушений активности многих систем регуляции.

Установлено наличие взаимосвязи между вторичным иммунодефицитом и выраженностью клинических проявлений ГБН и мигрени, что характеризовалось увеличением частоты болевых приступов, нарастанием тяжести клинических симптомов во время приступа и в межприступный период, снижением качества жизни больных. Выявлено, что в реализации этого влияния участвуют нитроксидергические, нейрогуморальные и оксидантные механизмы.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты исследования позволили значительно расширить имеющиеся представления о патогенезе ГБН и мигрени. Установлено, что прогрессирование цефалгий обусловлено комплексом нарушений в различных системах регуляции, среди которых важную роль играют иммунные механизмы. Участие иммунной системы в прогрессировании ГБН и мигрени связано с активацией провоспалительных факторов, прежде всего, цитокинов IL-1α и TNF-α.

Полученные данные об особенностях клинических проявлений цефалгий, психологического статуса больных, сопутствующих неврологических и соматических расстройств, характерных для прогрессирующего течения ГБН и мигрени, способствовали совершенствованию диагностики и дифференциальной диагностики первичных головных болей.

Доказана необходимость клинико-лабораторного иммунологического обследования больных ГБН и мигренью для выявления аллергических заболеваний и хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний.

Сформирован и внедрен в практическую деятельность новый научно обоснованный поход к профилактике прогрессирования ГБН и мигрени на основании выявления наиболее значимых трансформирующих факторов. Обоснована необходимость исследования эффективности иммунокорригирующей терапии в лечении и профилактике прогрессирования первичных головных болей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При прогрессировании головной боли напряжения и мигрени помимо формирования их хронического течения имеются характерные особенности социально-демографического статуса больных, клинических проявлений цефалгии и ассоциированных симптомов, высокая частота развития и выраженность сопутствующих неврологических и психологических расстройств, значительная степень дезадаптации и снижения качества жизни больных.
2. Хроническое течение головной боли напряжения и мигрени характеризуется высокой распространенностью сопутствующих соматических расстройств, в структуре которых большой удельный вес имеют хронические рецидивирующие инфекционные и аллергические заболевания.
3. Иммунологические механизмы наряду с нейрохимическими (серотонинергические, опиоидергические), нейрогуморальными, нитроксидергическими и оксидантными принимают участие в прогрессировании головной боли напряжения и мигрени. Среди иммунных факторов наиболее важную роль в трансформации цефалгий играют провоспалительные цитокины IL-1α и TNF-α.
4. Вторичный иммунодефицит, характеризующийся развитием хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний, оказывает негативное влияние на клинические проявления головной боли напряжения и мигрени, являясь одним из ведущих факторов прогрессирования мигрени.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы исследования внедрены в клиническую работу неврологических отделений Государственного муниципального лечебно-профилактического учреждения здравоохранения Челябинская областная клиническая больница и клиники Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, в учебный процесс на кафедрах нервных болезней и детской неврологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на: объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); республиканской научно-практической конференции, посвященной 80-летию проф. Н.А. Борисова (Уфа, 2004); на VIII Всероссийском форуме с международным участием им. академика. В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2004); научно-практической конференции Нейроиммунология (Санкт-Петербург, 2004); на конференции Междисциплинарные проблемы острой и хронической боли (Челябинск, 2005); XI Всероссийском форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2007); научном конгрессе Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность (Казань, 2007); на X международном конгрессе Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии (Казань, 2009); конференции Актуальные вопросы неврологии (Челябинск, 2005), IV межрегиональной научно-практической конференции Актуальные вопросы неврологии, посвященной смежным вопросам неврологии и психиатрии (Челябинск, 2009); заседании общества терапевтов Челябинской области (Челябинск, 2011); I межрегиональном научно-практическом форуме Здоровье в индустриальном обществе (Челябинск, 2011); IX Российской конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 35 работ, в том числе 19 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования результатов докторских диссертаций (из них 5 в изданиях, включенных в международные базы цитирования).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 322 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована  98 таблицами и 9 рисунками. Указатель литературы содержит 423 источника (97 отечественных и 324 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Клинический материал, послуживший основой настоящей работы, включает результаты обследования 327 человек, 237 из которых страдали первичными головными болями. Подбор больных осуществлялся на амбулаторном приеме невролога среди пациентов, обратившихся по поводу головной боли.

Критериями включения в исследование были:  установленный согласно Международной классификации головной боли (II-е издание, 2003) диагноз ГБН и/или мигрени; возраст от 16 до 50 лет; проживание в Челябинске или Челябинской области в течение последних 3 лет; согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: органические неврологические, психические заболевания, хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации, острые инфекции, беременность и лактация, травмы или оперативные вмешательства в течение последних 6 месяцев, использование больными иммуномодуляторов и вакцин в течение последних 6 месяцев, участие в других исследованиях.

Среди больных, включенных в исследование, выделены две группы. Первую группу составили 79 пациентов, у которых диагностирована ГБН, вторую группу - 158 больных с  мигренью. Изучение клинических и патогенетических особенностей прогрессирования цефалгий потребовало выделения подгрупп пациентов в зависимости от течения заболевания. Так как ведущим клиническим признаком прогрессирования ГБН и мигрени является увеличение частоты болевых дней с формированием хронической головной боли (15 и более дней в месяц) (Международная классификация головной боли (II-е издание, 2003), внутри каждой группы были выделены подгруппы пациентов с эпизодическим и хроническим течением заболевания. В подгруппы больных с эпизодической ГБН и эпизодической мигренью вошли пациенты с частотой дней с соответствующим типом головной боли менее 15 в месяц. Группы больных с хроническим течением ГБН и мигрени составили пациенты с анамнезом типичных атак головной боли, постепенной трансформацией и переходом в хроническую форму с частотой приступов данной цефалгии 15 и более дней в месяц на протяжение последних 3 месяцев перед обследованием. Распределение больных на группы представлено на рисунке 1.

В группе больных с эпизодической ГБН критериям нечастой эпизодической ГБН соответствовала цефалгия лишь в 1 случае, остальные пациенты имели частую эпизодическую ГБН. Напряжение перикраниальных мышц выявлено у 12 (40 %) больных с эпизодическим и у 25 (50 %) пациентов с хроническим течением ГБН.

В группе пациентов с эпизодической мигренью диагностировались: мигрень без ауры у 80 (83,3 %), мигрень с аурой у 16 (16,7 %) человек, при этом сочетание мигрени без ауры и мигрени с аурой у одного больного наблюдалось в 15 (15,6 %) случаях. При хроническом течении мигрени у 12 (19,4%) пациентов выявлена мигрень с аурой, где всегда имело место сочетание мигрени с аурой с мигренью без ауры.

Учитывая высокую частоту использования больными препаратов для купирования головной боли, диагноз возможной абузусной головной боли установлен 48 (77,4 %) больным с хроническим течением мигрени и 20 (40,8%) пациентам с хроническим течением ГБН.

Группа контроля включала 90 здоровых лиц, медиана возраста составила 32 года.

Рисунок 1. Распределение больных на группы

Исследование было одномоментным. Все обследования проводились однократно в утренние часы, в межприступном периоде, при ремиссии соматических заболеваний. У пациентов с постоянным болевым синдромом материал для анализов забирался в период наименьшей выраженности цефалгии и относительно благоприятного самочувствия. План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, октябрь 2000г.) и был одобрен этическим комитетом Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (протокол №2 от 5.02.2005г.).

Клиническое и неврологическое обследование. При изучении жалоб и анамнеза заболевания большое внимание уделялось анализу характеристик цефалгии в дебюте заболевания, учитывалось изменение клинической картины в динамике, использовались дневники головной боли. Проводился неврологический осмотр, включавший изучение состояния перикраниальных мышц методом пальпации (Jensen R., Rasmussen B., 1996), выявление аллодинии (Lovati C. et al., 2008). Для субъективной оценки наличия и выраженности вегетативных дисфункций применялся Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений (Вегетативные расстройстваЕ, 2000).

Все больные подвергались лабораторному и инструментальному обследованию с целью исключения симптоматического характера головных болей. Особенностью организации исследования было широкое привлечение различных специалистов, в том числе иммунолога-аллерголога, для оптимизации выявления сопутствующих соматических нарушений.

Диагностика заболеваний, связанных с патологией иммунной системы, осуществлялась при использовании стандартов диагностики и лечения, рекомендованные Институтом иммунологии Минздрава РФ, Москва (Иммунопатология и аллергологияЕ, 2003), в соответствии с классификацией, согласно которой выделяют 4 группы расстройств: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В, 2001; Хаитов Р.М с соавт., 2009). В свою очередь иммунодефициты подразделяют на первичные и вторичные. Последние классифицируют на приобретенные, индуцированные и иммунодефициты без точно установленной причины (спонтанные). В основе вторичных иммунодефицитов лежат нарушения противоинфекционной защиты, и их основными проявлениями являются частые повторные или хронические инфекционные заболевания, более тяжелое, затяжное, рецидивирующее течение болезней, генерализация воспалительного процесса, развитие осложнений, активация условно-патогенной микрофлоры, присоединение оппортунистической инфекции, снижение или отсутствие клинического эффекта от базисной терапии. Это состояние нередко обозначают как инфекционный синдром (Петров Р.В. с соавт., 1997; Ильина Н.И. с соавт., 2000; Ширинский В.С., 2000; Сепиашвили Р.И., 2002). 

Исследование качественных и количественных характеристик головной боли и ее влияния на жизнедеятельность включало оценку: интенсивность боли по международной  визуальной  аналоговой  шкале (ВАШ) (Пальчик А.Б., 2003); тяжести мигрени по опроснику MIDAS (Stewart W.F. et al., 2000); качества жизни с помощью опросника ВОЗ КЖ-100 (Вассерман Л.Ю., 2003); функционального состояния больного в межприступном периоде по тесту самочувствие, активность, настроение (САН) (Леонова А.Б., 1984).

Психологическое обследование включало изучение: депрессии по шкале Зунга (Zung W.W.K., 1965); личностной тревоги по шкале проявлений тревоги (J. Teylor, 1953, модификация В.Г. Норакидзе, 1975); уровня психосоциального стресса по шкале жизненных событий Холмса и Раге (Holmes T.H., Rahe R.H., 1967); отношения к болезни с помощью методики ТОБОЛ;  наличия и степени выраженности невротических расстройств посредством опросника невротических расстройств (Вассерман Л.Ю., 2003).

Иммунологическое обследование. Для оценки иммунного статуса у больных выполнялись иммунограммы второго уровня с подсчетом лейкоцитарной формулы и дифференцированием основных форм лейкоцитов (Медицинские и лабораторные Е, 1998). Количественное  определение субпопуляций лимфоцитов выполнялось по методике иммунофенотипирования в модификации С.В. Сибиряка с соавт. (1997) с использованием моноклональных антител серии ИКО: анти-CD3, анти-CD4, анти-CD8, анти-CD10, анти-CD11b, анти-CD16, анти-CD20, анти-CD25, анти-CD34, анти-CD56, анти-CD95, анти HLA-DR, соотношение CD4/CD8.

Функциональное состояние нейтрофилов оценивали по их способности поглощать частицы полистирольного латекса (Фрейдлин И.С. с соавт., 1976), по восстановлению нитросинего тетразолия в частицы диформазана (А.Н. Маянский, М.Е. Виксман, 1979), по уровню суммарного свечения лизосом в цитоплазме клеток (Фрейдлин И.С., 1984).

Концентрацию иммуноглобулинов класса А, М и G в сыворотке крови определяли по методике G. Mancini et. al., (1965) в модификации А.А.  Тихомирова (1997), содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) оценивали по методу В. Гашковой (1978). Уровень общей гемолитической активности комплемента  (СН 50) и его компонентов (С1, С2, С3, С4, С5) определяли методом молекулярного титрования (Красильников А.П., 1984; Резникова Л.С., 1967).

Определение уровня цитокинов IL-1α, IL-1, IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, TNF-, IFN-, РАИЛ-1 проводилось путем иммуноферментного анализа с использованием тест-систем, произведенных ТОО "Цитокин" (г. Санкт - Петербург).

Биохимическое обследование включало определение содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), восстанавливающей активности плазмы, уровня оксида азота и его метаболитов. Для определения продуктов ПОЛ использовалась методика И.А. Волчегорского с соавт. (1989). Оценивалось содержание первичных (общие полиеновые (ОП), диеновые конъюгаты (ДК)) и вторичных (кетодиены (КД) и сопряжённые триены (СТ)), шиффовые основания) продуктов ПОЛ. Их значения определяли в гептан - изопропанольных фракциях. При определении содержания оксида азота и его метаболитов  за основу был взят  метод, описанный L.C. Green с соавт. (1982), методика Н.Л. Емченко с соавт. (1994). Содержание серотонина, -эндорфина, субстанции Р в сыворотке периферической крови изучалась методом иммуноферментного анализа, использовались тест-системы производства PENINSULA laboratoriеs, inc. USA. Изучение уровня серотонина проводилось с помощью тест системы серотонин-ELISA, производства IBL, Гамбург.

Статистический анализ. Полученные результаты исследований обрабатывались с использованием лицензионного пакета прикладных статистических программ Statistica for Windows и SPSS-12. Данные обрабатывали методами вариационной статистики. Учитывая то, что полученные показатели во многих случаях имели распределение, отличное от нормального, для характеристики выборки использовались медиана, 5 и 95 процентили. О достоверности различий между группами судили по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для описания качественных признаков использовались точный критерий Фишера (односторонний вариант), критерий χ2. Для корреляционного анализа был применен критерий Спирмана. Различия считали значимыми при р<0,05. Для оценки значимости факторов формирования хронического течения цефалгий выполнялся дискриминантный анализ с расчетом нормированных и ненормированных коэффициентов канонической дискриминантной функции (Гланц С., 1999; Реброва О.Ю., 2002).

Результаты и их обсуждение

Проведение сравнительного анализа анамнестических данных, социально-демографических, клинических и психологических характеристик ГБН и мигрени с различным течением позволило подробно изучить особенности их прогрессирования.

Среди больных с хроническими цефалгиями отмечено значительное преобладание женщин, наиболее ярко гендерные различия прослеживались при сравнении групп пациентов с эпизодическим и хроническим течением мигрени. У больных с хроническим течением первичных головных болей отмечались следующие особенности дебюта приступов: при мигрени наблюдалась тенденция к ранней манифестации, при ГБН, напротив, более позднее начало болезни. При хроническом течении мигрени чаще, чем при эпизодическом, встречались сопутствующие ГБН в период, предшествующий злоупотреблению анальгетиками и началу трансформации атак. Пациенты с хроническими цефалгиями имели более старший возраст и длительный анамнез приступов, что свидетельствовало о повышении риска хронизации при высокой продолжительности заболевания. Следует отметить, что такая закономерность прослеживалась в изучаемом возрастном диапазоне (от 16 до 50 лет). Указания на головные боли у родственников первой линии родства встретились достоверно чаще при хроническом, чем при эпизодическом течении мигрени. У больных с ГБН различия между группами были менее значительными. При хроническом течении ГБН чаще, чем при эпизодическом, обнаруживалась связь со стрессом как пусковым фактором болезни. В изучаемой выборке, особенно среди больных с эпизодическими цефалгиями, имелось значительное количество лиц молодого возраста, находящихся на этапе получения специальности, трудоустройства, формирования социального и семейного статуса. В группе больных с хроническим течением ГБН отмечено преобладание рабочих, занятых физическим трудом. Это может свидетельствовать о высоком значении мышечного фактора в развитии данного вида цефалгии. В исследовании не выявлено связи хронизации ГБН и мигрени с курением и употреблением алкоголя.

При изучении клинической картины приступов в зависимости от течения заболевания выделен ряд особенностей хронических цефалгий. Было обнаружено, что трансформация ГБН и мигрени имела ряд общих черт. Среди них: увеличение числа известных больному провоцирующих факторов с усилением триггерной роли эмоционального напряжения, метеорологических изменений и физической нагрузки. При хроническом течении как мигрени, так и ГБН отмечено более частое наличие аллодинии, болей в шее, головокружения и аффективных проявлений, сопровождающих болевой эпизод. В межприступном периоде для этих пациентов были более характерны вестибулопатия, дисфункция перикраниальных мышц, боли иных локализаций, гипервентиляционный синдром и панические атаки.

Отличительными особенностями мигрени с хроническим течением являлись утрата продромы и постдромы приступов, уменьшение интенсивности и изменение качественных описаний боли (расширение локализации, трансформация ощущений, отсутствие стереотипности характера боли). При мигрени с аурой c хронизацией болевых приступов чаще регистрировалось появление приступов типичной ауры с немигренозной головной болью и типичной ауры без головной боли. Ассоциированные с приступом симптомы претерпевали изменения: уменьшалась частота возникновения рвоты, усиления головной боли при физической нагрузке, но чаще возникали озноб и пальпитация. Для больных с хроническим течением мигрени типичным являлось нарушение сна.

При хроническом течении ГБН помимо описанных выше характеристик отмечалось повышение самооценки интенсивности боли, распространение болевых ощущений на область шеи, частоты развития жгучих болей, фото- или фонофобии. У больных этой группы при неврологическом осмотре достоверно чаще регистрировались очаговые симптомы (легкая слабость мимических мышц со сглаженностью носогубной складки, рефлексы орального автоматизма, асимметрия сухожильных, брюшных рефлексов, патологические стопные и кистевые знаки), происхождение которых осталось неясным даже после тщательного сбора анамнеза и подробного обследования.

Психологические нарушения участвуют в симптомообразовании многих клинических проявлений первичных головных болей, известна их взаимосвязь с течением болевых синдромов (Болевые синдромы в неврологической практикеЕ2001). У больных с хроническим течением мигрени и ГБН был достоверно выше уровень депрессии, чаще встречалась клинически выраженная депрессия (50 и более баллов по шкале W.W.K. Zung), выраженность депрессивных нарушений положительно коррелировала с частотой болевых дней в месяц (Р<0,001) (таблица 1). Больные с хроническими цефалгиями отличались более высоким уровнем личностной тревоги. Наиболее значительные различия с пациентами, страдающими эпизодической головной болью, а также положительная корреляционная взаимосвязь этого показателя с частотой болевых дней, отмечены при ГБН (Р<0,001). У больных мигренью определялись подобные тенденции, но они не достигали статистической значимости. Уровень стрессовой нагрузки за последние 2 года при хронических головных болях оказался значительно выше, чем при эпизодических. Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем стрессовой нагрузки и частотой болевых дней как при мигрени (Р<0,001), так и при ГБН (Р<0,001).

Таблица 1

Данные психологического обследования больных с головной болью напряжения и мигренью

Показатели	Группы больных по характеру течения заболевания
	ГБН, эпизодическое течение (n=30)	ГБН, хроническое течение (n =49)	М, эпизодическое течение (n=96)	М, хроническое течение (n=62)
Уровень тревоги (в баллах)	22 (14;  33)	29 (15; 40) Р1=0,005	23,5 (12; 39)	25,5 (14; 41)
Уровень депрессии (в баллах)	28 (22; 40)	38 (26; 53) Р1<0,001	30 (22; 48)	38 (26; 53) Р2<0,001
Стрессовая нагрузка (в баллах)	150,5 (45; 317)	204 (49; 336)	144 (48,5; 366)	210,5 (47; 463) Р2=0,004
Количество больных с высоким уровнем выраженности невротических расстройств	8 (30,8%)	21 (46,7%)	29 (33,7%)	30 (53,6%) Р2=0,02
Количество больных с неадаптивными типами отношения к болезни	8 (30,8%)	27 (60,0%) Р1=0,02	29 (34,1%)	28 (50,0%) Р2=0,06

Примечание. В таблицах 1, 4-5, 8-9 приведены последовательно медиана, 5 и 95 процентили; Р1 - достоверность различий между показателями в группах больных эпизодической и хронической ГБН, Р2 Цдостоверность различий между показателями в группах больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени.

Для больных трансформированными цефалгиями характерна более значительная выраженность невротических расстройств, а также преобладание неадаптивных типов отношения к болезни.

Формирование хронического течения первичных головных болей сопровождалось усилением дезадаптирующей роли болевого синдрома и снижением качества жизни. Нарушения повседневной активности больных при мигрени (тестирование с помощью опросника MIDAS) были более выраженными при хроническом течении заболевания несмотря на снижение интенсивности боли. Нарастание частоты болевых дней сопровождалось качественными изменениями межприступного периода с ухудшением функционального состояния пациентов, что выявлялось при сравнении показателей у больных с различным течением заболевания и при проведении корреляционного анализа. Общей закономерностью являлось прогрессирующее снижение качества жизни, сопровождавшее хронизацию мигрени и ГБН. Наиболее значительные нарушения качества жизни наблюдались в физической, психологической сферах и сфере луровень независимости.

Так как коморбидные расстройства могут оказывать влияние на течение первичных головных болей, а роль соматических нарушений в прогрессировании цефалгий остается малоизученной, был проведен сравнительный анализ распространенности сопутствующих заболеваний у больных с различным течением мигрени и ГБН. Соматическая патология была выявлена у 8 (26,7%) пациентов с эпизодическим  и у 37 (75,5%) больных с хроническим течением ГБН. При эпизодическом и хроническом течении мигрени этот показатель составил соответственно 53 (55,2%) и 54 (87,1%) случая. Различия между группами больных с различным течением цефалгий по распространенности соматических заболеваний были достоверными как для ГБН, так и для мигрени. Индекс полиморбидности (количество заболеваний у одного человека) при хроническом течении ГБН и мигрени был достоверно выше, чем при соответствующих эпизодических цефалгиях.  Кроме того, выявлена достоверно более высокая отягощенность сопутствующей патологией, более высокий индекс полиморбидности при мигрени в сравнении с ГБН на этапе их эпизодического течения.

Хронизация головных болей сопровождалась сближением показателей, характеризующих распространенность соматической патологии, хотя у больных мигренью сохранялось некоторое преобладание частоты данных нарушений (таблица 2).

Выявлено, что при хроническом течении ГБН достоверно чаще, чем при эпизодическом, диагностировались частые острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) (более 4 эпизодов в год), хронические воспалительные инфекционные заболевания горла и носа. Мигрень с хроническим течением относительно эпизодической характеризовалась более высокой распространенностью частых ОРВИ, аллергической крапивницы, хронических инфекций мочевыделительной системы и заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylory-инфекцией. Кроме того, у больных этой группы чаще наблюдалась гипертоническая болезнь.

Таблица 2

Сопутствующие соматические заболевания у больных головной болью напряжения и мигренью

Сопутствующие заболевания (по МКБ-X)	Группы больных по характеру течения заболевания
	ГБН, эпизодическое течение (n=26)	ГБН, хроническое течение (n =45)	М, эпизодическое течение (n=86)	М, хроническое течение (n=56)
Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия)  (I10)	-	6 (12,2%)	2 (2,1%)	10 (16,1%) Р2=0,002
Заболевания, ассоциированные с Helicobacter pylory-инфекцией (К29, К25, К26)	2 (6,6%)	11 (22,4%)	8 (8,3%)	17 (27,4%) Р2=0,002
ОРВИ более четырех раз в год (J00, J01, J02, J03, J04, J10, J20)	2 (6,7%)	16 (32,7%) Р1 =0,006	12 (12,5%)	21 (33,9%) Р2=0,001
Хронические воспалительные инфекционные заболевания горла и носа (J31, J32, J35, J37, H65)	-	12 (24,5%) Р1=0,002	10 (10,4%)	12 (19,4%)
Аллергическая крапивница (L50.0)	2 (6,7%)	8 (16,3 %)	9 (9,4 %)	15 (24,2 %) Р2=0,01
Хронические инфекции мочевыделительной системы (N11, N30.1)	1 (3,3%)	7 (14,3%)	6 (6,3%)	14 (22,6 %) Р2<0,001

Примечание. Р1 - достоверность различий между показателями в группах больных эпизодической и хронической ГБН, Р2 Цдостоверность различий между показателями в группах больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени.

Учитывая то, что целью работы являлось изучение роли иммунной системы в прогрессировании первичных головных болей, при анализе диагностированной соматической патологии был сделан акцент на изучении распространенности расстройств, ассоциированных с нарушениями в иммунной системе.

Изучение структуры сопутствующей патологии показало высокий удельный вес заболеваний, в развитии которых ведущую роль играют иммунные механизмы. Последние включают в себя четыре группы патологических состояний: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания (Хаитов Р.М с соавт., 2009). Так, аллергические заболевания составили 15% всех выявленных соматических расстройств у больных с ГБН вне зависимости от течения цефалгии,  16% при эпизодическом течении мигрени, 18% при хроническом течении мигрени. Хронические рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания, которые, несмотря на разнообразие клинических проявлений, имеют в своей основе иммунодефицитное состояние, занимали в структуре соматической патологии 35% и 51% при эпизодическом и хроническом течении ГБН соответственно. У больных с эпизодическим течением мигрени этот показатель составил 43%, у пациентов с хроническим течением мигрени - 46%.

Высокая распространенность хронических инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваний у обследованных больных послужила обоснованием подробного анализа состояния иммунной системы при ГБН и мигрени. Первым этапом иммунологических исследований являлось изучение клинических проявлений иммунопатологии. В целом частота встречаемости заболеваний, связанных с патологией иммунной системы (иммунодефицита, аллергических, аутоиммунных болезней), значительно различалась между группами больных с эпизодическим и хроническим течением цефалгий.

Таблица 3

Клинические проявления иммунопатологии в группах больных головной болью напряжения и мигренью

Группы больных по характеру течения заболевания	Вторичный иммунодефицит	Аллергические заболевания	Аутоиммунные заболевания	Количество больных с наличием иммунопатологии
ГБН, эпизодическое течение, n=30	4 (13,3%)	2 (6,7%)	-	4 (13,3%)
ГБН, хроническое течение, n=49	28 (57,1%) Р1=0,001	15 (30,6%) Р1=0,001	1 (2,0%)	31 (63,3%) Р1<0,001
М, эпизодическое течение, n=96	33 (34,4%)	18 (18,8%) Р3=0,02	2 (2,1%)	35 (36,5%) Р3=0,01
М, хроническое течение, n=62	42 (67,7%) Р2=0,001	24 (38,75%) Р2=0,006	1 (1,6%)	44 (71%) Р2<0,001
Всего, n=237	107 (45,1%)	59 (24,9%)	4 (1,7%)	114 (48,1%)

Примечание. Р1 - достоверность различий между показателями в группах больных эпизодической и хронической ГБН, Р2 Цдостоверность различий между показателями в группах больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени, Р3 - достоверность различий между показателями в группах больных ГБН и мигрени с соответствующим течением.

Клинические маркеры иммунопатологии были обнаружены у 4 (13,3%) больных с эпизодическим течением ГБН и у 31 (63,3%) пациента с хроническим ее течением. При эпизодическом течении мигрени данные состояния встречались в 35 (36,5%) случаях, при хроническом течении - в 44 (71,0%) случаях. Частота развития иммунопатологии была достоверно выше при эпизодическом течении мигрени, чем при соответствующем течении ГБН. Хронические цефалгии по данному показателю существенных различий между собой не имели.

Изучение соотношения первичных головных болей и соматических заболеваний, связанных с патологией иммунной системы, по времени дебюта показало, что наиболее часто соматическое заболевание развивалось прежде, либо одновременно с цефалгией - у 46 (40,4%) и 23 (20,2%) больных соответственно. Несколько реже, в 25 (21,9%) случаев, манифестация головной боли опережала возникновение соматических расстройств.

Среди заболеваний, связанных с патологией иммунной системы, по частоте ведущее место занимал вторичный иммунодефицит, он диагностирован у 114 (48,1%) обследованных больных (таблица 3). У всех пациентов, включенных в исследование, выявлена спонтанная форма вторичного иммунодефицита.

Анализ проявлений вторичного иммунодефицита у больных первичными головными болями показал, что в его структуре наибольший удельный вес имели частые ОРВИ, хронические инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов и патология, ассоциированная с Helicobacter pylory-инфекцией. Как правило, у одного больного имелось сочетание нескольких расстройств, являющихся маркерами иммунной недостаточности. Два и более различных инфекционно-воспалительных заболевания диагностированы у 4 больных с эпизодической ГБН, у 22 пациентов с хроническим течением ГБН, в 20 случаях при эпизодическом течении мигрени, в 27 случаях при хроническом течении мигрени. Наиболее часто сочетались между собой рецидивирующие ОРВИ и заболевания уха, горла и носа; воспалительные заболевания гениталий и мочевыделительной системы. Для пациентов с сочетанием спонтанной формы вторичного иммунодефицита и первичной головной боли была характерна высокая частота повторных случаев или обострений инфекционных болезней в течение года. Медиана частоты возникновения ОРВИ во всех группах составляла 6 эпизодов в год. Медиана частоты рецидивов герпетической инфекции в разных группах была от 5 до 6 случаев, медиана количества обострений воспалительных заболеваний ЛОР-органов в течение года - от 3 до 4 случаев.

Среди больных с хроническим течением ГБН и мигрени было больше лиц с длительным стажем проявлений вторичного иммунодефицита (более 10 лет), чем среди пациентов с эпизодическими цефалгиями. Между группами больных мигренью различия по этому показателю были достоверными. Для пациентов с длительным стажем болезни характерным являлось волнообразное появление симптомов вторичного иммунодефицита, при котором годы с частыми обострениями болезней чередовались с периодами относительного благополучия. Учитывая более старший возраст больных с хроническими головными болями, можно предположить, что закономерности возникновения иммунодефицитных состояний сходны во всех изучаемых группах.

Подробный анализ особенностей клинических проявлений хронических инфекций у больных с различными нозологическими формами и течением цефалгий не показал существенных различий. Сходные клинические характеристики данного состояния были обнаружены и в других выборках (Нестерова И.В. с соавт., 2002; Абрамова Н.Н., 2005), что позволяет предположить отсутствие у больных ГБН и мигренью каких-либо специфических черт вторичного иммунодефицита.

Еще одним проявлением патологии иммунной системы у больных первичными головными болями были заболевания аллергической природы. Они диагностированы у 59 (24,9%) больных. Эти расстройства встречались достоверно чаще при хроническом течении ГБН и мигрени, чем при эпизодическом, и были выявлены у 2 (6,7%) больных с эпизодической ГБН, у 15 (30,6%) пациентов с хронической ГБН. У больных мигренью аллергическая патология встречалась в 18 (18,8%) случаях при эпизодическом течении и в 24 (38,7%) - при хроническом течении.

Анализ стажа аллергических заболеваний показал, что у 39 (66,1%) больных данные расстройства имели длительный анамнез (более 10 лет). У большинства из этих пациентов они появлялись в раннем детском возрасте, затем протекали с периодами обострений и ремиссий. Остальные больные указывали на более позднее возникновение аллергических реакций. Стаж аллергических заболеваний не различался у пациентов изучаемых групп.

Одной из особенностей аллергических заболеваний у обследованных больных являлось частое их сочетание с хроническими и рецидивирующими инфекциями. В изолированном варианте аллергическая патология встретилась у 7 пациентов, что составило 11,7 % всех аллергических заболеваний. Структура аллергической патологии была сходной в группах с разными нозологическими формами и течением первичных головных болей. Среди заболеваний аллергической природы наиболее распространенным являлась крапивница, которая составляла от одной до двух третей случаев всех аллергических расстройств в изучаемых группах. Реже встречались аллергический ринит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, инсектная аллергия и бронхиальная астма.

Сочетание нескольких аллергических заболеваний у одного больного имело место в 30 (50,8%) случаях. Наиболее типичными были сочетание аллергической крапивницы и атопического дерматита, аллергической крапивницы и аллергического ринита. Пациентам с первичными головными болями была свойственна высокая частота токсико-аллергических реакций на лекарственные препараты. В определенной степени это могло быть связано с активным использованием лекарственных средств для купирования приступов, как правило, без назначения врача. Указания на лекарственную непереносимость имелись у 10 (20,4%) больных с хроническим течением ГБН, у 11 (11,5%) пациентов с эпизодическим течением мигрени, у 16 (25,8%) больных с хроническим течением мигрени. Различия по этому показателю между группами больных с различным течением ГБН и мигрени носили достоверный характер (Р1=0,01 для ГБН, Р2=0,02 для мигрени). Наиболее типичным клиническим проявлением лекарственной непереносимости служила крапивница, реже развивались различные виды дерматита, бронхообструктивный синдром. Тяжелые реакции на лекарства (ангионевротический отек, анафилактический шок), требовавшие неотложной помощи, отмечались у 6 больных.

Аутоиммунный тиреоидит был диагностирован у 4 больных, малое число наблюдений не позволило провести анализ клинических и лабораторных особенностей аутоиммунной патологии. Лимфопролиферативных заболеваний в нашей выборке не встретилось.

Помимо оценки распространенности иммунопатологии у больных с различным течением ГБН и мигрени большой интерес представляло сопоставление полученных данных с аналогичными показателями в популяции. Известно, что распространенность заболеваний, связанных с патологией иммунной системы, может значительно варьировать в зависимости от экологических и климатогеографических условий проживания, демографических характеристик обследованных лиц (Хаитов Р.М. с соавт., 2005). В связи с этим проводилось сравнение полученных нами результатов с данными, полученными при обследовании населения Урало-Сибирского региона, выполненных в НИИ иммунологии ГБОУ ВПО ЧеГМА Минздравсоцразвития России с использованием тех же методов исследования (Абрамова Н.Н., 2005; Бастрон А.С., 2006; Селянина Г.А., 2008). Отмечено, что распространенность клинических проявлений вторичного иммунодефицита у больных эпизодической ГБН сопоставима с таковой в популяции региона, у пациентов с мигренью и хронической ГБН существенно превышала ее.

У больных ГБН и мигренью также выполнялось лабораторное иммунологическое обследование. Отсутствие отклонений показателей состояния иммунной системы у пациентов с эпизодической ГБН свидетельствовало о сохранности у них иммунного гомеостаза в межприступном периоде.

У больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени, а также у пациентов с хроническим течением ГБН наблюдалось снижение относительного числа CD3+, CD11b+ лимфоцитов (таблицы 4, 5). Кроме того, при хроническом течении мигрени зарегистрировано уменьшение относительного количества CD4+, соотношения CD4+/CD8+, при хроническом течении ГБН - снижение содержания CD4+ (%).

Таблица 4

Иммунологические показатели периферической крови у больных головной болью напряжения

Иммунологические показатели	Группы больных по характеру течения ГБН		Группа контроля
	эпизодическое течение	хроническое течение
ейкоциты х109	6,9 (4,2; 10,2) n=29	5,8 (3,9; 8,9) n=44	6,2 (4,1; 8,7) n=89
CD 3+ %	38 (24; 60,5) n=29	34,5 (17; 61 ) n=44, Р1=0,001	42,2 (22; 63) n=89
CD 4+ %	29 (15; 48) n=29	27 (14; 57 ) n=44, Р1=0,025	32,68 (18; 48) n=89
CD 11b+ %	16 (10; 30) n=29	14 (10; 26) n=44, Р1=0,006	18 (10; 37) n=89
CD 16+ %	16 (9; 33) n=29	15 (8; 28) n=44, Р1=0,04	18 (6; 32) n=89
Фагоцитоз нейтрофилов, активность, %	49 (23; 68) n=29	46 (23; 72) n=44	50 (29; 68) n=89
Фагоцитоз нейтрофилов, интенсивность, усл. ед.	1,6 (0,81; 2,5) n=29	1,44 (0,44; 3,5) n=44	1,67 (0,71; 2,36) n=89
НСТ-тест нейтрофилов сп., активность, %	22 (10; 61) n=29	34 (14; 64) n=44 Р1=0,001, Р2=0,02	22,5 (13; 50) n=89
НСТ-тест нейтрофилов сп., индекс, усл. ед.	0,31 (0,12; 0,7) n=29	0,54 (0,17; 0,91) n=44 Р1=0,003, Р2=0,002	0,34 (0,16; 0,90) n=89
Функциональный резерв нейтрофилов, усл. ед.	1,54 (0,48; 3,92) n=29	1,11 (0,52; 3,19) n=44 Р1 =0,005, Р2=0,01	1,37 (0,76; 3,41) n=89
изосомальная активность нейтрофилов, усл. ед.	256 (180; 439) n=29	234 (112; 352) n=44, Р1=0,026	248 (175; 389) n=89
ЦИК, усл. ед.	86 (32; 162) n=29	93 (53; 176) n=44, Р1=0,027	74 (42; 158) n=89
IL-1, пг/мл	111,88 (28,0;  321,2) n=10	315,15 (61,32; 779,2) n=25  Р1=0,027,  Р2=0,011	118,7 (18,7;593,1) n=13
raIL-1, пг/мл	29,2 (10,4; 100,8) n=10	45,4 (14,6; 131,5) n=20	28,2 (6,6; 131,8) n=13
TNF-, пг/мл	1,36 (0,67; 2,5) n=10	2,32 (1,59; 3,82) n=21 Р1<0,001, Р2<0,001	1,49  (0,77;  2,68) n=13

Примечание. В таблицах 4 и 5 Р1 - достоверность различий с показателями в группе контроля, Р2 - достоверность различий между группами больных с эпизодическим и хроническим течением первичной головной боли.

Таблица 5

Иммунологические показатели периферической крови у больных мигренью

Иммунологические показатели	Группы больных по характеру течения мигрени		Группа контроля
	эпизодическое течение	хроническое течение
ейкоциты х109	5,6 (3,6; 9,6) n=76	5,6 (3,8; 9,3) n=53	6,2 (4,1; 8,7) n=89
Нейтрофилы %	64 (51; 76) n=76	66 (50; 79) n=53, Р1=0,009	61 (48,55; 77) n=89
Нейтрофилы х109	3,44 (2,14; 6,42) n=76	3,48 (2,1; 6,1) n=53	3,5 (2,23; 6,4) n=89
CD 3+ %	39 (18; 62) n=76, Р1=0,02	35 (18; 62) n=53, Р1=0,003	42,2 (22; 63) n=89
CD 4+ %	29 (13; 52) n=76	25 (14; 44) n=53, Р1=0,002	32,68 (18; 48) n=89
CD 4+/ CD8+, усл. ед.	1,38 (0,69; 2,1) n=76	1,2 (0,58; 2,0) n=53, Р1=0,01	1,42 (0,85; 2,29) n=89
CD 11b+ %	15 (8; 34) n=76, Р1=0,007	15,5 (6; 25) n=53, Р1=0,005	18 (10; 37) n=89
CD 16+ %	16 (7; 34) n=76	15 (8; 22) n=53, Р1=0,014	18 (6; 32) n=89
Фагоцитоз нейтрофилов, активность, %	49 (23; 68) n=76	46 (23; 72) n=53	50 (29; 68) n=89
Фагоцитоз нейтрофилов, интенсивность, усл. ед.	1,48 (0,37; 3,36) n=76	1,64 (0,26;  3,26) n=53	1,67 (0,71; 2,36) n=89
НСТ-тест нейтрофилов сп., активность, %	22 (10; 61) n=76	34 (14; 64) n=53 Р1=0,001, Р2=0,02	22,5 (13; 50) n=89
НСТ-тест нейтрофилов сп., индекс, усл. ед.	0,31 (0,12; 0,7) n=76	0,54 (0,17; 0,91) n=53 Р1=0,003, Р2=0,002	0,34 (0,16; 0,90) n=89
Функциональный резерв нейтрофилов, усл. ед.	1,21 (0,49; 4,27) n=76, Р1 =0,04	1,23 (0,48; 2,89) n=53, Р1=0,049	1,37 (0,76; 3,41) n=89
изосомальная активность нейтрофилов, усл. ед.	231,5 (107; 376) n=76, Р1=0,02	228 (104; 384) n=53, Р1=0,01	248 (175; 389) n=89
Ig G, г/л	9,3 (4,7; 1,7) Р1<0,001	8,6 (5,5; 10,6) Р1<0,001	10,1 (6,3; 11,7) n=89
ЦИК, усл. ед.	94 (28; 165)	100 (42; 193) Р1=0,002	74 (42; 158) n=89
IL-1, пг/мл	406,6 (61,5; 1213,5) n=38, Р1=0,004	307,4 (49,8;  1104,4) n=33,  Р1=0,038	118,7(18,7;593,1) n=13
IL-4, пг/мл	1,27 (0,54; 11,4) n=18,  Р1=0,004	1,16 (0,58; 2,01) n=18,  Р1<0,001	0,67 (0,36; 1,16) n=13
TNF-, пг/мл	2,5 (1,2; 3,59) n=36,  Р1<0,001	2,74 (1,43; 4,0) n=34,  Р1<0,001	1,49 (0,77; 2,68) n=13

Подобный дисбаланс в субпопуляционном составе лимфоцитов считается характерным признаком иммунодефицитного состояния (Караулов А.В. с соавт., 2000; Лебедев К.А., Понякина И.Д., 2003). Дефекты адаптивного иммунитета при развитии вторичного иммунодефицита могут быть связаны как с абсолютным дефицитом лимфоцитов при их гибели после массивной активации и пролиферации на фоне инфекционного процесса, так и с функциональной недостаточностью этих клеток (Хаитов Р.М. с соавт., 2009). Может также иметь значение и перераспределение клеток при их миграции в очаг хронической воспалительной реакции. Естественные киллеры играют ключевую роль в обеспечении противоопухолевой резистентности и защите от вирусов. Снижение относительного числа клеток, экспрессирующих маркер CD16, выявлено у пациентов с хроническим течением ГБН и мигрени, в то время как содержание CD56-позитивных клеток (%) не отличалось от показателя в группе здоровых.

Нейтрофилы являются клетками организма, наиболее быстро реагирующими не только на микробную агрессию, но и на воздействие стерильных факторов (Маянский А.Н., 1989; Долгушин И.И., Бухарин О.В., 2001). Наличие у нейтрофилов наряду с эффекторными свойствами регуляторных функций определяет их вовлечение в большинство иммунных и воспалительных реакций, развивающихся при инфекциях, а также при многих заболеваниях неинфекционной этиологии. Функциональная активность нейтрофилов является высокочувствительным индикатором нормы и патологии гомеостаза. В нашем исследовании обнаружены одновременно признаки как активации, так и истощения функций нейтрофилов. Спонтанное повышение кислородзависимых метаболических процессов в нейтрофилах свидетельствовало о том, что стимулирующие воздействия на эти клетки сохраняются даже в период клинической ремиссии соматического заболевания и цефалгии. В то же время, снижение функционального резерва в НСТ-тесте, уменьшение лизосомальной активности можно расценить как признаки недостаточности эффекторных функций нейтрофилов, связанные, вероятно, с истощением на фоне длительной активации. Фагоцитарная функция при этом оказалась относительно сохранной, хотя существовала тенденция к ее супрессии.

В гуморальном звене иммунитета у обследованных больных также выявлен ряд сдвигов. У пациентов с мигренью независимо от течения заболевания определялось снижение концентрации Ig G. При хроническом течении ГБН и мигрени было повышено содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), что сочеталось с  тенденцией к дефициту концентрации С1, С3 и С5 компонентов комплемента. Эти лабораторные изменения, возможно, отражали повышенное потребление Ig G при его связывании с компонентами системы комплемента и образовании ЦИК.

Изучение уровня цитокинов у больных первичными головными болями представляло наибольший интерес ввиду наличия у данных медиаторов доказанных нейротропных эффектов. У пациентов с хроническим течением ГБН выявлено повышение концентрации IL-1 и TNF-, у больных с мигренью - увеличение содержания IL-1, TNF-, IL-4 по сравнению с показателями в группе контроля. Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь частоты болевых дней с сывороточным уровнем IL-1 и TNF- при ГБН, содержанием TNF- при мигрени.

Достоверные различия между иммунологическими показателями в группах больных с различным течением ГБН выявлены в отношении активности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте, функционального резерва нейтрофилов, лизосомальной активности нейтрофилов, уровня IL-1 и TNF-. У больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени показатели не имели статистически значимых различий, однако хроническому течению заболевания были свойственны более выраженные отличия от контрольных значений, в частности, снижение относительного количества CD4+, соотношения CD4+/CD8+, CD16+, уменьшение уровня ЦИК.

Изменения иммунологических показателей, выявленные у обследованных больных, отражали существование множественных дефектов на различных линиях иммунологической защиты. Комплекс обнаруженных нарушений был расценен как лабораторное подтверждение наличия иммунопатологии. Присутствие описанных изменений в период ремиссии соматических заболеваний свидетельствовало о стойком иммунологическом дисбалансе, который создавал основу для длительного изменения нейроиммунных взаимодействий. Кроме того, это указывало на неполноценность адаптивного иммунитета с преобладанием Тh-2 ответа и недостаточность острой воспалительной реакции, в которой основными эффекторными клетками являются нейтрофилы. Доказано, что недостаточность острой фазы воспаления является одной из причин хронизации воспалительных заболеваний (Долгушин И.И., Бухарин О.В., 2001).

Несмотря на то, что в настоящем исследовании приоритет отдан оценке роли иммунных механизмов в прогрессировании цефалгий, было проведено  изучение состояния других систем регуляции у пациентов с различным течением ГБН  и мигрени. Такой подход базировался на концепции тесной взаимосвязи регулирующих систем в осуществлении физиологических функций и в развитии патологических состояний.

Имеются многочисленные свидетельства ключевого значения серотонинергической трансмиссии в патогенезе ГБН и мигрени (Каракулова Ю.В., 2006; Humphrey P.P.A., 1991; Ferrari M.D., Saxena P.R., 1993; Hamel E., 2007; Schuh-Hofer S. et al., 2007; Panconesi A., 2008). Изучение сывороточного пула серотонина, который, как известно, отражает уровень метаболизма этого медиатора в мозговых структурах (Celada P. et al., 2002), выявило достоверное снижение его концентрации при прогрессировании цефалгий (рисунок 2). Кроме того, обнаружена отрицательная корреляционная взаимосвязь между частотой болевых дней в месяц и содержанием серотонина. Эта закономерность оказалась общей для изучаемых заболеваний. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что недостаточность обмена серотонина является общим механизмом хронизации ГБН и мигрени. Важнейшая роль серотонина в антиноцицепции, регуляции аффективных реакций, цикла сон-бодрствование, вегетативных функций, определяет формирование целого комплекса клинических проявлений при альтерации этой системы. Возможно, именно нарастающий серотонинергический дисбаланс лежит в основе сближения клинических проявлений ГБН и мигрени при их хронизации.

Вклад различных химических агентов в прогрессирование цефалгий в конечном счете определяется их влиянием на ноцицептивные и/или антиноцицептивные образования. С этой точки зрения интересным являлось изучение уровня субстанции Р как одного из ноцигенных веществ, а также  β-эндорфина - наиболее активного представителя опиоидных пептидов с выраженными противоболевыми свойствами. Не выявлено статистически значимых различий сывороточного содержания субстанции Р у больных с различным течением головных болей, что согласуется с данными ряда исследований (Vecchiet L. et al., 1987; Edvinsson L., 2006). Возможно, активация синтеза этого пептида, происходящая интратекально, не улавливается при исследовании сыворотки крови.

  ГБН, эпизодическое течение  ГБН, хроническое течение

  Мигрень, эпизодическое течение Мигрень, хроническое течение

  Группа контроля

Рисунок 2. Содержание эндорфина и серотонина в сыворотке периферической крови больных головной болью напряжения и мигренью

Согласно полученным результатам, прогрессирование мигрени сопровождалось снижением активности опиоидных систем мозга. Уровень β-эндорфина достоверно уменьшался у больных с хроническим течением мигрени (рисунок 2), имелась отрицательная корреляционная взаимосвязь этого показателя с частотой болевых дней в месяц. При хроническом течении ГБН, хотя и обнаружена тенденция к снижению уровня β-эндорфина, корреляционной связи этого показателя с количеством болевых дней в месяц не обнаружено.

Для оценки участия эндокринной системы в прогрессировании ГБН и мигрени проводилось исследование уровня кортизола. Изучение именно этого показателя было обусловлено несколькими причинами. Во-первых, роль гормонов гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС) в регуляции болевой чувствительности бесспорно доказана (Ярушкина Н.И., 2007). Во-вторых, кортизол является конечным продуктом эндокринного каскада и отражает изменения системы в целом. В-третьих, известна взаимосвязь ГГАКС с другими регулирующими системами, в частности, серотонинергической (Leonard B.E., 2006) и иммунной (Daynes R.A., Araneo B.A., 1989).

  ГБН, эпизодическое течение  ГБН, хроническое течение

  Мигрень, эпизодическое течение Мигрень, хроническое течение

  Группа контроля

Рисунок 3. Содержание кортизола в сыворотке периферической крови больных головной болью напряжения и мигренью

Нами зарегистрировано снижение уровня кортизола у больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени (рисунок 3). Концентрация кортизола в сыворотке крови отрицательно коррелировала с частотой болевых дней. Подобная корреляционная взаимосвязь отмечалась не только у больных мигренью, но и у пациентов с ГБН, у которых уровень кортизола находился в пределах нормы. Такие результаты позволяют предполагать, что при первичных головных болях кортизол играет роль протективного фактора, недостаточность которого служит показателем функциональной несостоятельности ГГАКС и  может способствовать прогрессированию цефалгий.

У больных с различным течением первичных головных болей изучено содержание в периферической крови стабильных метаболитов NO - нитритов и нитратов. Благодаря тому, что NO помимо эффекторых обладает также и многочисленными регуляторными свойствами, нитроксидергическая система может рассматриваться в качестве одной из универсальных регулирующих систем организма. У больных мигренью обнаружено повышение концентрации продуктов метаболизма NO преимущественно за счет нитратов. Достоверных различий по этим показателям между группами больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени, а также корреляционной взаимосвязи уровня метаболитов NO с частотой болевых дней при мигрени не выявлено. У пациентов с ГБН показатели обмена NO не выходили за рамки нормы, однако при корреляционном анализе у них выявлена положительная взаимосвязь частоты болевых дней с сывороточной концентрацией нитратов.

Многие из продуктов липопероксидации способны оказывать регулирующее действие в отношении нервных, иммунных клеток, влиять на синтез гормонов (Бурлакова Е.Б. с соавт., 1992; Волчегорский И.А. соавт., 2003). Данные, полученные в нашем исследовании, свидетельствовали об интенсификации процессов ПОЛ и накоплении в периферической крови циркулирующих продуктов липопероксидации, что в большей степени было характерно для пациентов с хроническими цефалгиями. Эпизодическое течение ГБН и мигрени сопровождалось повышением уровней ОП кислот, ДК, КД и СТ в изопропанольной фазе липидного экстракта. При хроническом течении ГБН отмечалось увеличение индекса окисления ДК в изопропанольной фракции по отношению к контрольной группе. При хроническом течении мигрени повышался индекс окисления ДК в изопропанольной фракции по сравнению со здоровыми, а индекс окисления КД и СТ в изопропанольной фракции нарастал относительно его значения у больных с эпизодической мигренью.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных первичными головными болями имеется комплекс нарушений в механизмах регуляции, которые определяются даже в межприступном периоде. Это подтверждает точку зрения M.E. Bigal, R.B. Lipton (2008) о том, что мигрень по своей  сути является хроническим страданием с эпизодическими проявлениями. На наш взгляд, такая позиция справедлива и по отношению к ГБН. По-видимому, эпизодический характер цефалгий отражает возможность частичной компенсации дисфункций регуляции. Как показали результаты исследования, прогрессирование первичных головных болей сопровождалось появлением или усугублением изменений со стороны всех изучаемых систем. Этот вывод согласуется с наблюдениями, сделанными на этапе анализа клинических данных. Вероятно, множественные поломки механизмов регуляции лежат в основе того дезадаптирующего комплекса расстройств, который определялся у больных с хроническим течением первичных головных болей и превращал цефалгию в болезнь всего организма. 

В контексте полученных данных можно рассматривать изменения в иммунной системе у больных первичными головными болями как один из имеющихся компонентов нарушений регуляции гомеостаза. Закономерно возникал вопрос: какие особенности ГБН и мигрени связаны с вовлечением иммунных механизмов? За критерий деления на группы на следующем этапе исследования были приняты клинические проявления иммунопатологии. Так как ведущим из них являлся вторичный иммунодефицит, маркером которого служил инфекционный синдром, группы больных были сформированы в зависимости от его наличия или отсутствия.

Рисунок 4. Схема распределения на группы больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени, хроническим течением головной боли напряжения

Сопоставление особенностей заболевания в зависимости от наличия или отсутствия иммунодефицита осуществлялось внутри групп с различными по нозологической принадлежности и течению цефалгиями, сформированных на предыдущем этапе исследования (рисунок 4). Подобного сравнения среди больных с эпизодическим течением ГБН провести не удалось, так как в этой группе вторичный иммунодефицит выявлен лишь в 4 случаях. В анализ не были включены 7 больных, страдающих аллергическими заболеваниями в изолированном варианте.

Выявлено, что влияние вторичного иммунодефицита на клиническую картину первичных головных болей заключалось, прежде всего, в увеличении частоты болевых дней (основной признак прогрессирования), выраженности аллодинии, ухудшении функционального состояния пациентов в межприступном периоде, снижении качества жизни больных (таблицы 6, 7).

Таблица 6

Клинические особенности заболевания и психологического статуса у больных с хроническим течением мигрени при наличии или отсутствии вторичного иммунодефицита

Клинические характеристики	Больные с наличием иммунодефицита	Больные с отсутствием иммунодефицита
Продолжительность мигрени от ее дебюта (годы)	17,5 (3; 32) n=42	14,5 (3; 32) n=18
Длительность мигрени до начала трансформации приступов	6 (3; 17) n=42	11 (4; 22) n=18, Р=0,04
Аллодиния	32 (76,2%) n=42	9 (50,0%) n=18, Р=0,046
Частота болевых дней в месяц	25 (15; 30) n=42	17,5 (15; 30) n=18, Р=0,03
Боли другой локализации	18 (42,9%) n=42	3 (16,7%) n=18
Оценка по МИДАС (баллы)	35 (104; 64) n=42	25,5 (4; 75) n=18
Выраженность вегетативной дистонии по ВопросникуЕ, (баллы)	31 (18; 59) n=42	27 (14; 58) n=18
Качество жизни в физической сфере, (баллы)	9,27 (7,3; 15,2) n=26	11,8 (7,77; 15,67) n=11, Р=0,04
Суммарная итоговая оценка качества жизни, (баллы)	71,4 (62,28; 94,46) n=26	80,18 (61,25; 102,45) n=11, Р=0,04
Самочувствие, (баллы)	4,0 (2,4; 5,2) n=38	4,8 (2,5; 5,6) n=15, Р=0,02
Настроение, (баллы)	4,2 (2,5; 6,4) n=38	5,0 (2,4; 6,5) n=15, Р=0,04

Примечание. В таблицах 6 и 7 Р - достоверность различий между показателями в группах пациентов с наличием и отсутствием иммунодефицита.

Таблица 7.

Клинические особенности заболевания и психологического статуса у больных с хроническим течением головной боли напряжения при наличии или отсутствии вторичного иммунодефицита

Клинические характеристики	Больные с наличием иммунодефицита	Больные с отсутствием иммунодефицита
Продолжительность головной боли напряжения от ее дебюта (годы)	7 (1; 27) n=28	5 (1; 15) n=18
Длительность головной боли напряжения до начала трансформации приступов (годы)	4 (1; 14) n=28	8 (1; 15) n=18
Аллодиния	14 (50%) n=28	3 (16,7%) n=18, Р=0,047
Частота болевых дней в месяц	26 (15; 30) n=28	18,5 (15; 30) n=18, Р=0,04
Боли другой локализации	14 (50%) n=28	3 (16,7%) n=18 Р=0,02
Выраженность вегетативной дистонии по ВопросникуЕ, (баллы)	38 (24; 48) n=28	34 (7; 52) n=18
Качество жизни в психологической сфере (баллы)	12,2 (7,15; 15,9) n=20	14,1 (6,6; 17,2) n=12, Р=0,03
Суммарная итоговая оценка качества жизни, (баллы)	72,67 (58,27; 95,21) n=20	85,98 (44,27; 97,12) n=12, Р=0,04
Самочувствие, (баллы)	3,8 (2,5; 5,7) n=21	4,5 (1,3; 5,8) n=17, Р=0,04
Настроение, (баллы)	3,9 (2,8; 6,7) n=21	4,7 (2,2; 6,3) n=17, Р=0,03

Кроме того, у пациентов с мигренью сопутствующие заболевания, связанные с патологией иммунной системы, приводили к сокращению периода от манифестации до начала трансформации приступов, способствовали повышению провоцирующей роли эмоционального напряжения, физических нагрузок, менструации, усугублению вегетативных дисфункций и тревожных расстройств, нарастанию тяжести заболевания по MIDAS. Для больных с ГБН и иммунодефицитом помимо названных особенностей была характерна высокая частота сочетанных болевых синдромов. Полученные результаты свидетельствуют, что вторичный иммунодефицит ухудшает течение ГБН и мигрени, провоцируя хронизацию заболевания и усиливая дезадаптацию пациентов, и может рассматриваться в качестве одного из факторов прогрессирования этих заболеваний.

Кроме того, в группах больных первичными головными болями, выделенных в зависимости от наличия или отсутствия иммунодефицита, был проведен сравнительный анализ лабораторных иммунологических показателей.

Таблица 8

Иммунологические показатели периферической крови больных с хроническим течением мигрени при наличии или отсутствии вторичного иммунодефицита

Иммунологические показатели	Группы больных в зависимости от наличия вторичного иммунодефицита		Группа контроля
	С наличием иммунодефицита	С отсутствием иммунодефицита
ейкоциты х109	5,6 (3,8; 9,6) n=38	5,75 (3,5; 8,3) n=14	6,2 (4,1; 8,7) n=89
CD 3+ %	31 (18; 62) n=38, Р1<0,001, P2=0,03	40 (17; 72) n=14	42,2 (22; 63) n=89
CD 4+ %	23 (13; 44) n=38, Р1<0,001, P2=0,003	33 (18; 50) n=14	32,68 (18; 48) n=89
CD 4+/ CD8+, усл. ед.	1,18 (0,83; 1,8) n=38, Р1=0,002, P2=0,002	1,35 (0,8; 2,0) n=14	1,42 (0,85; 2,29) n=89
CD 11b+ %	14 (6; 24) n=38, Р1<0,001, P2=0,02	20 (6; 23) n=14	18 (10; 37) n=89
CD 16+ %	14 (5; 22) n=38, Р1=0,009	18 (8; 24) n=14	18 (6; 32) n=89
НСТ-тест нейтрофилов сп., активность, %	35 (15; 80) n=38, Р1=0,04	28 (10; 75) n=14	22,5 (13; 50) n=89
НСТ-тест нейтрофилов сп., индекс, усл. ед.	0,49 (0,2; 0,94) n=38, Р1=0,044	0,36 (0,12; 1,16) n=14	0,34 (0,16; 0,90) n=89
Функциональный резерв нейтрофилов, усл. ед.	1,11 (0,47; 2,6) n=38, Р1=0,046	1,35 (0,79; 3,0) n=14	1,37 (0,76;  3,41) n=89
Ig G, г/л	8,5 (5,4; 13,13) n=38, Р1=0,002	9,9 (5,8; 10,5) n=14	10,05 (6,3; 11,69) n=89
ЦИК, усл. ед.	112,5 (39,5; 195,5) n=38, Р1=0,01	91,1 (66; 193) n=14	74 (42; 158) n=89
С3, усл. ед.	72,3 (25,5; 125,5) n=38, Р1=0,03	87,05 (13,4; 136,6) n=14	87,3 (37,0; 140,1) n=89
IL-1, пг/мл	321,5 (63,2; 1104,4) n=24, Р1=0,02	241,7(47, 2; 483,7) n=9	118,6 (18,7; 593,1) n=13
IL-4, пг/мл	1,21 (0,58; 2,01) n=9, Р1=0,001	1,06 (0,54; 1,56) n=8	0,67 (0,36; 1,16) n=13
TNF-, пг/мл	2,95 (1,61; 4,45) n=24, Р1<0,001	2,68 (1,43; 3,92) n=9, Р1=0,006	1,49 (0,77; 2,68) n=13

Примечание. Р1 - достоверность различий с показателями в группе контроля, Р2 - достоверность различий между показателями в группах пациентов с наличием и отсутствием иммунодефицита.

Таблица 9.

Иммунологические показатели периферической крови больных с хроническим течением головной боли напряжения при наличии или отсутствии вторичного иммунодефицита

Иммунологические показатели	Группы больных в зависимости от наличия вторичного иммунодефицита		Здоровые
	с наличием иммунодефицита	с отсутствием иммунодефицита
ейкоциты х109	5,6 (3,8; 9,6) n=38	5,75 (3,5; 8,3) n=14	6,2 (4,1; 8,7) n=89
CD 3+ %	32,5 (14; 49) n=27, Р1<0,001, Р2=0,03	42 (19; 63) n=15	42,2 (22; 63) n=89
CD 4+ %	22 (14; 50) n=27, Р1=0,002, Р2=0,04	32 (12; 53) n=15	32,68 (18; 48) n=89
CD 4+/ CD8+, усл. ед.	1,17 (0,67; 2,03) n=27, Р1=0,03	1,4 (0,64; 2,0) n=15	1,42 (0,85; 2,29) n=89
CD 11b+ %	14 (10; 27) n=27, Р1=0,007	17 (10; 26) n=15	18 (10; 37) n=89
CD 16+ %	15 (9; 23) n=27, Р1=0,04	16 (8; 28) n=15	18 (6; 32) n=89
CD 25%	11 (4; 18) n=27, Р1=0,045, Р2=0,03	16 (7; 29) n=15	12,5 (4; 26) n=89
Фагоцитоз нейтрофилов, активность, %	44 (23; 72) n=27	47 (17; 75) n=15	50  29  68 n=89
Фагоцитоз нейтрофилов, интенсивность, усл. ед.	1,42  0,44  3,68 n=27	1,44  0,34  3,21 n=15	1,67  0,71  2,36 n=89
НСТ-тест нейтрофилов сп., активность, %	40  12  67 n=27, Р1=0,008	32  14  61 n=15	22,5  13  50 n=89
НСТ-тест нейтрофилов сп., индекс, усл. ед.	0,58  0,18  1,13 n=27, Р1=0,007	0,48  0,16  0,91 n=15	0,34  0,16  0,90 n=89
Функциональный резерв нейтрофилов, усл. ед.	1,1  0,52  2,19 n=27, Р1=0,036	1,19  0,43  4,06 n=15	1,37  0,76  3,41 n=89
изосомальная активность нейтрофилов, усл. ед.	225,5  150  315 n=27, Р1=0,046	251,5  112  400 n=15	248  175  389 n=89
CD 20%	12,5  6  18 n=27, Р2=0,03	16  12  20 n=15	13,5  6  34 n=89
IL-1, пг/мл	493,86  18,7  938,92 n=15, Р1=0,03	171,2  130,52  542,06 n=9	118,6  18,7  593,1 n=13
TNF-, пг/мл	2,44  1,59  4,36 n=10, Р1=0,002	2,14  1,47  3,82 n=10, Р1=0,02	1,49  0,77  2,68 n=13

Оказалось, что нарушения в клеточном, гуморальном компартаментах врожденного и адаптивного иммунитета, в цитокиновом статусе были характерны именно для тех пациентов, которые страдали соматическими заболеваниями. У пациентов с иммунодефицитом наблюдалась тенденция к лейкопении, в большей степени выраженная при мигрени. При этом снижение числа лейкоцитов происходило преимущественно за счет дефицита лимфоцитов. Абсолютная лимфопения выявлена у больных с эпизодическим течением мигрени и сопутствующей иммунопатологией (Р=0,03).

Наличие иммунодефицитного состояния сопровождалось значительными изменениями субпопуляционного состава лимфоцитов. Достоверное снижение относительного содержания CD3+, CD4+ субпопуляций лимфоцитов при наличии иммунодефицита отмечалось как при эпизодическом и хроническом течении мигрени, так и при хроническом течении ГБН. Помимо этого наличие иммунной недостаточности у больных с эпизодическим течением мигрени характеризовалось снижением содержания CD8+ лимфоцитов (%); у пациентов с хроническим течением мигрени - уменьшением относительного числа CD11b и CD16 позитивных клеток, снижением соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов; у лиц с хроническим течением ГБН - низким уровнем CD11b+ и CD25+лимфоцитов (%), снижением соотношения CD4+/CD8+ клеток.

Значительные различия между группами больных первичными цефалгиями с наличием или отсутствием иммунодефицита имелись также и в состоянии врожденного иммунитета. У пациентов с клиническими маркерами иммунной недостаточности выявлено снижение активности, интенсивности фагоцитоза нейтрофилов и фагоцитарного числа. Супрессия фагоцитарной функции нейтрофилов была наиболее существенной у пациентов с сочетанием эпизодического течения мигрени и иммунодефицита, где достоверно снижалась активность фагоцитоза. Активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте определялась у больных с иммунодефицитом при всех типах первичной головной боли. Наличие иммунопатологии сопровождалось выраженным снижением функционального резерва нейтрофилов в НСТ-тесте, что свидетельствовало об истощении бактерицидного потенциала этих клеток. У пациентов с наличием иммунодефицита статистически значимо уменьшалось лизосомная активность нейтрофилов.

       Наиболее существенные изменения показателей гуморального иммунитета выявлены при хроническом течении мигрени в сочетании со вторичным иммунодефицитом: снижение концентрации IgG (Р1=0,002) и С3 компонента комплемента (Р1=0,03), увеличение уровня ЦИК (Р1=0,01). При эпизодическом течении мигрени направленность изменений была сходной, но достоверные различия с показателями здоровых наблюдались только в отношении содержания IgG (Р1=0,002). При хроническом течении ГБН отклонения показателей имели подобные тенденции, но были менее существенными.

       В нашем исследовании в периферической крови больных первичными головными болями определялся высокий уровень TNF-. Эти изменения наблюдались как при эпизодическом и хроническом течении мигрени, так и при хроническом течении ГБН. Наиболее выраженные отклонения данного показателя имелись у пациентов с наличием иммунодефицитного состояния, однако при отсутствии иммунопатологии повышение концентрации TNF- также было достоверным. Как известно, этот цитокин является продуктом моноцитов/макрофагов, эндотелиальных, тучных и миелоидных клеток, лимфокин-активированных киллеров, в некоторых случаях - активированных Т-лимфоцитов, а также клеток нейроглии и адипоцитов. TNF- принимает участие в регуляции иммунного ответа, гемопоэза, метаболизма, имеет цитостатическое и флогогенное действие, модулирует нейроэндокринные взаимодействия (Фролов Б.А., 2006). Столь широкий спектр биологической активности данного цитокина объясняет его участие в патогенезе ряда заболеваний как иммунной, так и неиммунной природы. Увеличение продукции TNF- наряду с другими противовоспалительными цитокинами наблюдается при тех состояниях, которые часто ассоциированы с первичными головными болями и/или являются признанными факторами их прогрессирования: при лекарственном абузусе, стрессе, депрессии, ожирении (Endres S. еt al., 1996; Nibuya M. et al., 1999; Maier S.F., 2003; Peterlin B.L. et al., 2007; Meng I.D., Cao L., 2007). Еще одним объяснением повышения сывороточного уровня TNF- может служить обнаруженный у больных мигренью функциональный полиморфизм гена этого цитокина, который приводит к увеличению эффективности транскрипции гена и нарастанию продукции TNF- в 2-5 раз по сравнению с нормальным вариантом (Rainero I. et al., 2004; Mazaheri S. et al., 2006). Генетические исследования в отношении  ГБН проводятся не столь активно, и научных публикаций, касающихся связи данной цефалгии с вариантами генов цитокинов, не обнаружено.

Сходные закономерности зарегистрированы при определении содержания IL-1. Уровень данного цитокина у пациентов с наличием иммунодефицита достоверно превышал соответствующее значение в группе здоровых. У больных с отсутствием клинических признаков иммунной недостаточности концентрация IL-1 при эпизодическом течении мигрени была увеличена (Р=0,01), при хроническом течении мигрени и ГБН имела тенденцию к увеличению.

Содержание raIL-1 в сыворотке крови больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени при наличии иммунодефицита было достоверно выше показателя в группе контроля. У пациентов, не имеющих сопутствующих воспалительных заболеваний, наблюдалось некоторое повышение уровня raIL, но статистической значимости оно не достигало.

Достоверное увеличение концентрации IL-4 по сравнению с показателем у здоровых лиц было характерно для пациентов с мигренью в сочетании с иммунодефицитным состоянием, что определялось и при эпизодическом, и при хроническом течениии цефалгии.

       Помимо указанных отклонений, как особенность цитокинового статуса обследованных больных при наличии иммунодефицита, следует отметить тенденцию к снижению уровней IL-2 и IFN- в сыворотке крови. При этом содержание IFN-  у пациентов с хроническим течением мигрени и сопутствующей иммунной недостаточностью было уменьшено достоверно, в остальных исследуемых группах сдвиги показателей оказались не столь значительными.

Следовательно, изменения иммунологических показателей периферической крови у обследованных больных связаны преимущественно с наличием сопутствующих иммунозависимых заболеваний. Выявленные нарушения иммунного статуса свидетельствовали о существовании у больных множественных дефектов адаптивной, врожденной и опосредованной цитокинами иммунной защиты. Данные ряда экспериментальных и клинических исследований позволяют считать подобные изменения лабораторными признаками вторичного иммунодефицита (Ильина, Н.И. с соавт., 2000; Лебедев К.А., Понякина И.Д., 2003; Хаитов Р.М с соавт., 2009).

Персистирующий дисбаланс иммунокомпетентных клеток, их секреторных продуктов способствовал развитию сопряженных изменений в других системах регуляции. Показано, что наличие у больных первичными головными болями сопутствующего вторичного иммунодефицита сопровождалось достоверно более значительным усилением метаболизма NO и процессов липопероксидации.  Кроме того, при сочетании мигрени с иммунодефицитом отмечены более низкие концентрации кортизола. Эти наблюдения свидетельствовали о том, что негативное воздействие иммунодефицитного состояния на клинические проявления цефалгий, реализовалось при участии нитроксидергических, оксидантных, нейрогуморальных (при мигрени) механизмов.

Для того, чтобы оценить вклад различных изучаемых показателей, в том числе, иммунопатологии в развитие прогрессирующего течения данных цефалгий была выбрана стандартная процедура дискриминантного анализа, пошаговый метод. Следует отметить, что наличие лекарственного абузуса не включалось в число анализируемых показателей, так как это состояние диагностировалось исключительно при хроническом течении заболевания (зависимая переменная). Выявлено, что у больных мигренью наибольшее значение для формирования хронического течения заболевания имели сопутствующая ГБН, возраст, дисфункция перикраниальных мышц, болевые синдромы других локализаций, иммунодефицит. У пациентов с ГБН ведущими факторами хронизации оказались депрессия, хронические соматические заболевания, дисфункция перикраниальных мышц и неадаптивные типы отношения к болезни, а наличие высшего образования играло протективную роль. Заслуживает внимания присутствие среди тех состояний, которые наиболее значительно способствуют прогрессированию мигрени, вторичного иммунодефицита. Вопреки ожиданию, в этот список не попали аллергические заболевания.

Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что механизм участия иммунной системы в прогрессировании головной боли заключается в следующем. Первичные головные боли служат одним из индукторных факторов для развития иммунной недостаточности, формирование которой приводит к развитию хронических рецидивирующих инфекций. Воспалительные заболевания, в свою очередь, способствуют индукции провоспалительных механизмов и длительному повышению синтеза провоспалительных медиаторов. Эти вещества, обладая алгогенными эффектами, вызывают активацию болевых систем, облегчают трансмиссию боли и провоцируют хронизацию ГБН и мигрени (рисунок 5).

Рисунок 5. Схема участия иммунной системы в прогрессировании головной боли напряжения и мигрени

Таким образом, выполненное исследование позволяет считать, что иммунологические механизмы играют важную роль в прогрессировании первичных головных болей.

Выводы

1. Прогрессирование цефалгий с трансформацией головной боли напряжения и мигрени из эпизодических в хронические чаще развивается у  женщин при длительном анамнезе заболевания, и характеризуется высокой распространенностью лекарственного абузуса, увеличением количества провоцирующих факторов, изменением качественных характеристик болевого синдрома и ассоциированных с приступом симптомов, большой частотой и выраженностью сопутствующих неврологических нарушений (пароксизмальные и перманентные вегетативные расстройства, болевые синдромы других локализаций, диссомния, дисфункция перикраниальных мышц). Прогрессирующему течению мигрени свойственны наличие сочетания с головной болью напряжения, наследственного анамнеза цефалгии, редукция продромы и постдромы приступов, при мигрени с аурой - появление атак типичной ауры с немигренозной головной болью и типичной ауры без головной боли. Для прогрессирования головной боли напряжения характерны более поздний возраст дебюта, тесная связь развития заболевания со стрессовыми ситуациями и мышечным напряжением, наличие в неврологическом статусе очаговых симптомов.
2. При хроническом течении головной боли напряжения и мигрени в сравнении с эпизодическим наблюдаются более высокий уровень депрессии, тревоги, стрессовой нагрузки и невротических расстройств, преобладание неадаптивных типов отношения к болезни, значительная степень дезадаптации и снижения качества жизни больных.
3. При хроническом течении головной боли напряжения и мигрени чаще, чем при эпизодическом, встречаются сопутствующие соматические заболевания и выше индекс полиморбидности. В структуре соматических расстройств отмечен высокий удельный вес заболеваний, связанных с развитием вторичного иммунодефицита и аллергопатологии. Клинические проявления вторичного иммунодефицита в структуре соматической патологии занимают 35% при эпизодическом и 51% при хроническом течении головной боли напряжения, 43% и 46% при эпизодическом и хроническом течении мигрени соответственно. Аллергические заболевания составляют 15% всех соматических расстройств при головной боли напряжения вне зависимости от ее течения, 16% при эпизодическом и 18% при хроническом течении мигрени. У больных эпизодической головной болью напряжения частота встречаемости вторичного иммунодефицита не отличается от таковой в популяции региона, у пациентов с мигренью и хронической головной болью напряжения она существенно выше.
4. Ведущими клиническими проявлениями вторичного иммунодефицита у пациентов с головной болью напряжения и мигренью являются частые ОРВИ, хроническая патология ЛОР-органов и Helicobacter pylory-ассоциированные заболевания, сочетание нескольких заболеваний у одного больного, высокая частота обострений и рецидивов заболеваний в течение года. Для аллергической патологии характерны: преобладание аллергической крапивницы и аллергического ринита, длительный стаж болезни, сочетание в большинстве случаев с проявлениями вторичного иммунодефицита. Клинические проявления вторичного иммунодефицита и аллергических заболеваний сходны при различных нозологических формах и течении цефалгий.
5. При хронической головной боли напряжения и мигрени имеются нарушения в клеточном, гуморальном звеньях врожденного и адаптивного иммунитета, цитокиновом статусе, которые служат лабораторным подтверждением наличия у больных вторичного иммунодефицита и аллергических заболеваний. У больных эпизодической головной болью напряжения иммунологические показатели не отличаются от их значений в группе контроля.
6. Прогрессированию первичных головных болей сопутствует как увеличение частоты развития клинических проявлений патологии иммунной системы, так и усугубление изменений лабораторных иммунологических показателей. Признаками хронизации головной боли напряжения являются: нарастание активности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте, уменьшение функционального резерва и лизосомальной активности нейтрофилов,  увеличение уровня IL-1 и TNF-. При хронизации мигрени, наряду с имеющимися при эпизодическом ее течении выраженными сдвигами, значительно снижается количество CD4+, CD16+ лимфоцитов, соотношение CD4+/CD8+, увеличивается уровень ЦИК. Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь частоты болевых дней с уровнем IL-1 и TNF- при головной боли напряжения, содержанием TNF- при мигрени, что свидетельствует о важной роли активации провоспалительных механизмов в прогрессировании первичных головных болей.
7. Прогрессирование головной болью напряжения и мигрени сопряжено со снижением содержания в сыворотке крови серотонина, β-эндорфина, кортизола и увеличением уровня стабильных метаболитов NO и продуктов перекисного окисления липидов. 
8. У больных со вторичным иммунодефицитом имеются особенности клинических проявлений цефалгий: более высокая частота болевых дней, большая распространенность аллодинии, низкие показатели функционального состояния в межприступном периоде (по данным  психологического исследования) и качества жизни. При мигрени наличие иммунодефицита способствует сокращению периода от дебюта заболевания до начала трансформации приступов, усилению вегетативных дисфункций, а при головной боли напряжения - развитию болевых синдромов другой локализации.
9. С помощью дискриминантного анализа установлено, что у пациентов с головной болью напряжения ведущими факторами хронизации являются депрессия, хронические соматические заболевания, дисфункция перикраниальных мышц и неадаптивные типы отношения к болезни, а высшее образование играло протективную роль. В хронизации мигрени наибольшее значение имеют сопутствующая головная боль напряжения, возраст, дисфункция перикраниальных мышц, болевые синдромы других локализаций, вторичный иммунодефицит.
10. Результаты исследования, доказывающие участие иммунологических механизмов в прогрессировании головной боли напряжения и мигрени, свидетельствуют о наличии коморбидной взаимосвязи между первичными головными болями и заболеваниями, связанными с развитием вторичного иммунодефицита.

Практические рекомендации

1. При дифференциальной диагностике цефалгий необходимо учитывать, что клиническая картина хронических форм ГБН и мигрени существенно отличается от проявлений эпизодических вариантов их течения.
2. При динамическом наблюдении за больными головной болью напряжения и мигренью следует обращать внимание на появление клинических симптомов, характерных для хронических цефалгий. Среди них: увеличение количества провоцирующих факторов, трансформация качественных характеристик болевого синдрома и ассоциированных с приступом симптомов, появление сопутствующих неврологических нарушений (пароксизмальные и перманентные вегетативные расстройства, болевые синдромы других локализаций, диссомния, дисфункция перикраниальных мышц). Прогрессированию мигрени помимо этого свойственны редукция продромы и постдромы приступов, возникновение при мигрени с аурой атак типичной ауры с немигренозной головной болью и типичной ауры без головной боли. Появление этих признаков у больных с нарастанием частоты болевых дней свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания и служит основанием для проведения анализа возможных факторов прогрессирования и профилактической терапии.
3. К наиболее значимым факторам неблагоприятного течения головной боли напряжения относятся депрессия, хронические соматические заболевания, дисфункция перикраниальных мышц, неадаптивные типы отношения к болезни. Для мигрени подобными факторами являются сопутствующая головная боль напряжения, возраст, дисфункция перикраниальных мышц, болевые синдромы других локализаций, вторичный иммунодефицит. Так как некоторые из перечисленных состояний являются потенциально курабельными, их коррекция является необходимым компонентом  комплекса лечебных мероприятий.
4. Наличие вторичного иммунодефицита оказывает негативное влияние на клиническую картину цефалгий, а для мигрени, помимо этого, является одним из основных факторов прогрессирования. Поэтому диагностика этого патологического состояния имеет важное практическое значение. Клиническими маркерами вторичного иммунодефицита являются возникновение частых повторных воспалительных заболеваний, более тяжелое, затяжное, рецидивирующее течение болезней, генерализация воспалительного процесса, развитие осложнений, активация условно-патогенной микрофлоры, присоединение оппортунистической инфекции, снижение или отсутствие клинического эффекта от базисной терапии. Выявление и коррекция вторичного иммунодефицита может способствовать повышению эффективности лечения первичных головных болей, а на этапе эпизодического течения, кроме того, способствовать снижению риска хронизации цефалгий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Долгушин, И.И. Клинико-иммунологическая характеристика больных с иммунной недостаточностью, инфекционным синдромом / И.И. Долгушин, Н.Н. Абрамова, М. И. Карпова, А.С. Бастрон // Russian Jornal of Immunology (1028-7221): тез. докл. объединенного иммунологического форума 31 мая-4 июня 2004 г. - Екатеринбург, 2004. - С. 146.
2. Карпова, М.И. Инфекционный и аллергический синдром у больных с мигренью и головной болью напряжения / М.И. Карпова, Н.Н. Абрамова, С.В. Квятковская // Russian Jornal of Immunology (1028-7221): тез. докл. объединенного иммунологического форума, 31 мая-4 июня 2004 г. - Екатеринбург, 2004. - С. 161.
3. Карпова, М.И. Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика больных с эпизодическими и хроническими головными болями напряжения / М.И. Карпова, В.Ф. Печеркин, И.Э. Махнанова, Р.Н. Иванов //  Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - №5. - С. 59-60. - Спец. вып. Материалы республиканской научно-практической конференции, посвященной 80-летию проф. Н.А. Борисова.
4. Карпова, М.И. Состояние иммунной системы у больных головной болью напряжения / М.И. Карпова, А.И. Долгушина // Мед. иммунология. - 2004. - Т.6, № 3-5. - С. 428. - Материалы VIII Всерос. форума с междунар. участием им. академика В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге.
5. Карпова, М.И. Иммунопатологические синдромы у больных с первичными головными болями / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров, С.В. Квятковская // Нейроиммунология: материалы науч.-практ. конф. неврологов. - СПб., 2004. - Т.2, № 2.  - С. 47-48.
6. Карпова, М.И. Иммунные нарушения у больных с мигренью / М.И. Карпова // Мед. иммунология. - 2005. - Т. 7, № 2-3. - С. 251-252. - Материалы IX Всерос. форума с междунар. участием им. академика В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге.
7. Карпова, М.И. Головная боль напряжения: патогенез, клиника, лечение / М.И. Карпова // Материалы конференции Междисциплинарные проблемы острой и хронической боли. - Челябинск, 2005. - С. 13-18.
8. Карпова, М.И. Распространенность и характер иммунных нарушений у больных первичными головными болями / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 14.
9. Карпова, М.И. Исследование состояния иммунной системы у больных мигренью / М.И. Карпова, А.В. Зуева, С.В. Квятковская // Материалы конференции, посвященной 25-летию ЦНИЛ ЧеГМА. - Челябинск, 2006. - С. 132-133.
10. Карпова, М.И. Эмоциональный стресс и иммунные нарушения у больных мигренью, головной болью напряжения / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров, А.В. Зуева //  Сборник научных работ к 100-летию К.В. Шиманского. - Челябинск: Изд-во ЧеГМА, 2006. ЦС. 99-102.
11. Карпова, М.И. Особенности иммунного статуса и коморбидные нарушения у больных с мигренью / М.И. Карпова // Мед. иммунология. - 2007. - Т.9, № 2-3. - С.331. - Материалы XI Всерос. науч. форума с междунар. участием им. академика. В.И. Иоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге.
12. Шамуров, Ю.С. Коморбидные нарушения у больных мигренью / Ю.С. Шамуров, М.И. Карпова // Неврологический вестник: журнал им В.М. Бехтерева. - 2007. - Т. 39, Вып. 1. - С. 281. - Прил. к журн. Материалы научного конгресса Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность.
13. Карпова, М.И. Распространенность и структура сопутствующей соматической патологии у больных первичными головными болями / М.И. Карпова // Тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции. - Смоленск, 2009. - С. 146.
14. Карпова, М.И. Распространенность инфекционного и аллергического синдромов у больных первичными головными болями / М.И. Карпова // Сборник трудов X международного конгресса Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. - Казань, 2009. - С. 353.
15. Карпова, М.И. Распространенность клинических проявлений патологии иммунной системы у больных первичными головными болями / М.И. Карпова // Бюл. сибирской медицины. - 2009. - №1 (2). - С. 32-36.
16. Карпова, М.И. Распространенность и проявления инфекционного синдрома у больных первичными головными болями, проживающими в Челябинской области / М.И. Карпова, Н.Н. Абрамова // Мед. наука и образование Урала. Ц 2009. - №  3/59. - С. 31-32.
17. Карпова, М.И. Клинические проявления патологии иммунной системы у больных первичными и посттравматическими головными болями / М.И. Карпова, А.В. Зуева, В.Ф. Печеркин // Вестн. Уральской мед. академ. науки. - 2009. - № 2/1 (24). - С. 112-113. 
18. Карпова, М.И. Роль регуляторных систем в патогенезе первичных головных болей / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров, Е.А. Мезенцева, А.В. Зуева // Вестн. Южно-Уральского гос. ун-та. - 2010. - № 19 (195). - С. 72-76.
19. Карпова, М.И. Факторы хронизации первичных головных болей / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров, А.В. Зуева // Бюл. сибирской медицины. - 2010. - №4. - С. 112-116.
20. Карпова, М.И. Состояние иммунной системы у больных хроническими головными болями / М.И. Карпова, А.В. Зуева, Ю.С. Шамуров, В.Ф. Печеркин // Вестн. Уральской мед. академ. науки. - 2010. - № 2/1 (29). - С. 146-147.
21. Карпова, М.И. Цитокиновый статус у больных мигренью / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров // Вестн. Уральской мед. академ. науки. - 2010. - № 2/1 (29). - С. 147-148.
22. Карпова, М.И. Клиническое сопоставление различных вариантов течения мигрени / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров, А.В. Зуева // В мире научных открытий. Ц 2010. - Ч. 4, № 3 (09). - С.101-106.
23. Карпова, М.И. Мигрень и аллергия / М.И. Карпова // Аллергология и клиническая иммунология. Ц 2010. - Вып.1, № 5. - С. 133-134.
24. Карпова, М.И. Состояние иммунной системы у больных первичными головными болями / М.И.  Карпова, А.С. Симбирцев, Ю.С. Шамуров // Мед. иммунология. Ц 2010. - Т. 12, № 6. - С. 529-536.
25. Карпова, М.И. Клинико-лабораторные аспекты состояния иммунной системы у больных с различным течением головной боли напряжения / М.И.  Карпова // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. Ц 2010. - № 4. - С.73-78.
26. Карпова, М.И. Изучение уровня цитокинов у больных мигренью и головной болью напряжения / М.И.  Карпова // Цитокины и воспаление. Ц 2011. - Т. 10, № 1. - С. 32-36.
27. Карпова, М.И. IL-1 и TNF-α у больных первичными головными болями / М.И.  Карпова // Рос. иммунол. журн. Ц 2011. - Т. 4 (15), № 1. - С. 50-55.
28. Карпова, М.И. Распространенность и особенности хронических и рецидивирующих инфекционных заболеваний у больных с первичными головными болями / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров, В.В. Маркова, В.Ф. Печеркин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. Ц 2011. - №3. Ц С.14-22.
29. Карпова, М.И. Роль иммунной системы в прогрессировании мигрени / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров, А.А. Порываева, О.В. Сероусова // Иммунология. Ц 2011. - №5. - С.245-250.
30. Карпова, М.И. Уровень серотонина в сыворотке крови у больных с различными клиническими вариантами головной боли / М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров, А.В. Зуева, Е.А. Мезенцева, В.В. Маркова // Казанский мед. журн. Ц 2011. Ц Т. XCII, № 3. - С. 341-344.
31. Долгушин, И.И. Влияние вторичного иммунодефицита на клинические проявления мигрени / И.И.  Долгушин, М.И. Карпова, А.В. Зуева, И.Э. Образцова, Р.Н. Иванов // Рос. иммунол. журн. Ц 2011. Ц Т. 5 (11), № 2. - С.149-155.
32. Карпова, М.И. Клинико-психологические особенности хронических первичных головных болей / М.И.  Карпова, Ю.С. Шамуров, Л.А. Ермакова, А.В. Зуева // Мед. вестн. Башкортостана. Ц 2011. - Т. 6, № 1. - С.31-34.
33. Карпова, М.И. Вторичный иммунодефицит как один из факторов прогрессирования мигрени / М.И.Карпова,  Ю.С. Шамуров, Е.А. Мезенцева, В.М. Яровиков, Е.Н. Агалямова // Вестн. Уральской мед. академ. науки. - 2011. - №2/1 (35). Ц С. 144-145.
34. Карпова, М.И. Сывороточное содержание серотонина у больных с различным течением мигрени и головной боли напряжения Университетская наука: взгляд в будущее / М.И.  Карпова, Р.Н. Иванов, И.Э. Образцова, О.В. Сероусова, А.А. Порываева, В.М. Яровиков // Материалы итоговой научно-практической конференции сотрудников КГМУ: в 3-х т. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. - Т. II. - С. 365-368.
35. Карпова, М.И. Оксид азота у больных с различным течением первичных головных болей Университетская наука: взгляд в будущее / М.И. Карпова, Э.Н. Коробейникова // Материалы итоговой научно-практической конференции сотрудников КГМУ: в 3-х т. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, 2011. - Т. II. - С.360-364.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине