РОЛЬ ЦИТОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА 14.00.06 Кардиология АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

Диссертационный совет Д 208.072.08 при ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию направляет сведения о предстоящей защите диссертации и автореферат диссертации Гордеева Ивана Геннадьевича

Отправитель: Ученый секретарь диссертационного совета профессор

Анна Константиновна Рылова

На правах рукописи

ГОРДЕЕВ ИВАН ГЕННАДЬЕВИЧ

РОЛЬ ЦИТОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА

14.00.06 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА - 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор В.А.Люсов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Мартынов Анатолий Иванович

Медицинского центра Управления делами МЭРА правительства Москвы

Доктор медицинских наук, профессор Глезер Мария Генриховна

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава

Доктор медицинских наук, профессор Орлов Владимир Аркадьевич

ГОУ ВПО РМАПО Росздрава.

Ведущее учреждение:

Федеральное Государственное Учреждение Государственный Научно Исследовательский Центр Профилактической Медицины Росмедтехнологий (ФГУ ГНИ - ПМ Росмедтехнологий)

Защита диссертации состоится л27 октября 2008 г.

На заседании диссертационного совета Д 208.072.08Епри ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

(117997, Москва, ул. Островитянова, д.1) в л14 часов

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу:

117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан л ЕЕЕЕЕЕ..2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ЕЕЕЕдоктор медицинских наук профессорЕЕА.К.РыловаЕЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают лидировать в структуре заболеваемости, инвалидизации и причин общей смертности большинства развитых стран. В 2005 году от сердечно-сосудистых заболеваний в мире умерло более 17 млн. человек [Бокерия Л.А. и соавт. 2006], а в России от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает 1 млн. 200 тыс. человек [Оганов Р.Г. и соавт. 2007].

Единственным методом, позволяющим устранить основную причину неадекватного кровоснабжения сердечной мышцы, является хирургическая реваскуляризация миокарда, наиболее изученными методами которой являются чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и коронарное шунтирование(КШ) [ACC/AHA 2002].

Широкое внедрение в клиническую практику операций реваскуляризации миокарда позволило на 35-47% снизить смертность от ИБС в ряде стран и улучшить качество жизни пациентов [Бураковский В.И. и соавт. 1985, Люсов В.А. и соавт. 2000, Петровский Б.В. и соавт 1978].

Чрескожные коронарные вмешательства, такие как транслюминальная баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий в настоящее время широко используют при лечении различных форм ИБС, в частности стабильной стенокардии напряжения [Першуков И.В. и соавт. 2004]. Доказан положительный эффект эндоваскулярной реваскуляризации миокарда на течение ИБС, качество и прогноз жизни пациентов, страдающих этим заболеванием [ACC/AHA 2002]. У больных стабильной стенокардией напряжения, подходящих для проведения ЧКВ, успех процедуры достигается в 95% случаев [Ilia R. 1992] при низком показателе летальности при проведении данной операции (менее 0,2% у больных с однососудистым поражением и 0,5% в случаях многососудистого поражения [Fischman D.L, 1994]).

Другим эффективным методом хирургической реваскуляризации миокарда является коронарное шунтирование. По сводным данным Л.А.Бокерия, в экономически развитых странах число хирургических вмешательств на коронарных артериях ежегодно увеличивается на 12-14%. Коронарное шунтирование является наиболее часто выполняемой хирургической операцией в России и за рубежом [Braunwald E 2001]: в США ежегодно выполняется более 400 тыс. таких операций, в России около 10 тыс. [Ишенин Ю.М. 2000]. Постоянно увеличивается потребность в проведении КШ во всем мире, достигающая в настоящее время 1000 операций на 1 млн. населения [Шабалкин Б.В и соавт. 2001, Бокерия Л.А. и соавт. 2005].

Проведение ЧКВ и КШ сопряжено с развитием осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в 40% случаев [Кипшидзе Н.Н. и соавт 1986, Ellis S.D. 2001] которые включают в себя дисфункцию миокарда с развитием логлушенного миокарда с нарушением локальной сократимости миокарда левого желудочка, нарушения гемодинамики и появление различных сердечных аритмий [Ferreira R 1989].

Основными факторами развития сердечно-сосудистых осложнений, при проведении хирургической реваскуляризации миокарда, являются развитие непосредственно интраоперационной ишемии миокарда в результате использования аппарата искусственного кровообращения при проведении коронарного шунтирования и раздувания баллона в коронарной артерии при проведении баллонной ангиопластики. [Акчурин Р.С. и соавт. 2004, ACC/AHA 2002], а также реперфузионные нарушения, возникающие при восстановлении кровотока по коронарным артериям в ходе реваскуляризации, проявляющиеся как правило различными аритмиями сердца. [Акчурин Р.С. и соавт. 2004].

Согласно современным представлениям, ишемические и реперфузионные изменения миокарда развиваются в результате нарушения метаболизма кардиомиоцитов [Taegtmeyer H 1998]. Переход нормального метаболизма на анаэробный путь в условиях ишемии, а также накопление избыточного количества свободных жирных кислот при восстановлении коронарного кровотока способствуют ряду патобиохимических и патофизиологических изменений, приводящих к нарушению сократимости миокарда, изменению биоэлектрической активности кардиомиоцитов и развитию опасных нарушений ритма сердца [Lopaschuk G.D. 1999]. В многочисленных исследованиях была доказана роль активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне снижения активности защитных антиоксидантных ферментных систем организма в ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда [Биленко М.В. 1989,Ланкин В.З и соавт. 2000]. Метаболические нарушения и свободно-радикальные процессы также являются основными патогенетическими факторами при развитии дисфункции миокарда во время коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения [Яковлев В.Ф. и соавт. 1999].

Наблюдение за пациентом после ЧКВ должно быть направлено на выявление ишемии миокарда, обеспечение гемостаза в месте пункции, предотвращение почечной недостаточности, вызванной введением контрастного вещества [ACC/AHA 2001].

Постоянное совершенствование техники операции коронарного шунтирования, применение кардиоплегических растворов с добавлением различных веществ позволило снизить процент осложнений, развивающихся в результате проведения операции [Акчурин Р.С. и соавт. 2001,]. По мнению E.Braunwald, назначение лекарственных препаратов, применяемых для лечения стабильной стенокардии, в предоперационном периоде коронарного шунтирования, способствует защите миокарда и уменьшению периоперационного повреждения кардиомиоцитов.

Применяемые в настоящее время у больных ИБС лекарственные препараты милдронат и триметазидин способствуют оптимизации энергетического метаболизма миокарда в условиях ишемии и реперфузии [Кальвиньш И.Я. 2002, Cargoni A 1999]. Милдронат вызывает улучшение сократительной функции сердца в условиях ишемии, снижение частоты и интенсивности ангинозных приступов, повышение толерантности к физической нагрузке [Карпов Р.С. и соавт. 1991, Дудко В.А. и соавт. 1989], оказывает антиаритмическое действие [Дудаев В.А. и соавт. 1989]. Триметазидин, не влияя на параметры гемодинамики, оказывает антиишемическое действие, уменьшая количество приступов стенокардии и увеличивая время нагрузки [Detry J.M. 1995], способствует уменьшению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда [Васляева С.Н. 2004], улучшению общей и локальной сократимости миокарда. Триметазидин оказывает непрямое антиоксидантное действие, повышая активность защитных антиоксидантных систем и уменьшая процессы ПОЛ [Ланкин В.З и соавт. 2001, Harpey C 1989]. Однако недостаточно данных о применении препаратов милдронат и триметазидин у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию и чрескожным коронарным вмешательствам, их влиянии на сократимость миокарда, перекисное окисление липидов, на возникновение и характер послеоперационных аритмий сердца.

Можно предположить, что препараты милдронат и триметазидин, обладающие выраженным цитопротективным действием, оказывающие антиишемический и антиангинальный эффект, а также эффект прекондиционирования, способны подготовить миокард к воздействию ишемии и реперфузии и за счет изменения метаболизма миокарда снизить последствия ишемических и реперфузионных осложнений, возникающих при проведении реваскуляризации миокарда.

Цель исследования:

оценить влияние миокардиальных цитопротекторов (милдроната и предуктала-МВ) на клиническое течение, общую и локальную сократимость миокарда левого желудочка, аритмии сердца, перекисное окисление липидов, морфологию миокарда и биохимические маркеры повреждения кардиомиоцитов при их применении у пациентов стабильной стенокардией напряжения при проведении реваскуляризации миокарда (коронарного шунтирования или чрезкожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) на коронарных артериях).

Задачи исследования:

Изучить влияние милдроната и предуктала-МВ на количество эпизодов, выраженность и общую продолжительность ишемии миокарда в предоперационном, интраоперационном и послеоперационном периодах коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения (ИК)
Изучить влияние милдроната и предуктала-МВ на частоту возникновения и характер аритмий, возникающих в предоперационном, интраоперационом и послеоперационном периодах коронарного шунтирования
Исследовать динамику толерантности к физической нагрузке на фоне лечения милдронатом и предукталом-МВ у пациентов, перенесших коронарное шунтирование
Изучить изменение показателей общей и локальной сократимости миокарда на фоне лечения милдронатом и предукталом-МВ после проведения коронарного шунтирования
Изучить изменения показателей перекисного окисления липидов и МВ КФК на фоне лечения препаратами милдронат и предуктал-МВ у пациентов до и после проведения чрескожного коронарного вмешательства
Изучить морфологические изменения миокарда больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших коронарное шунтирование, на фоне лечения милдронатом и предукталом-МВ
Изучить влияние милдроната и предуктала-МВ на количество, выраженность и общую продолжительность эпизодов ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией до и после проведения чрескожного коронарного вмешательства
Изучить влияние милдроната и предуктала-МВ на развитие ишемии миокарда и сердечных аритмий, возникающих в интраоперационном и послеоперационном периодах чрескожного коронарного вмешательства
Изучить динамику толерантности к физической нагрузке на фоне лечения милдронатом и предукталом-МВ у пациентов, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству
Изучить изменения показателей общей и локальной сократимости миокарда в результате лечения препаратами милдронат и предуктал-МВ перед и после проведения чрескожного коронарного вмешательства
Изучить изменения показателей перекисного окисления липидов на фоне лечения препаратами милдронат и предуктал-МВ у пациентов до и после проведения чрескожного коронарного вмешательства

Научная новизна

Впервые изучено влияние миокардиальных цитопротекторов милдроната и триметазидина на выраженность ишемии миокарда, характер и частоту возникновения нарушений сердечного ритма у пациентов стабильной стенокардией в предоперационном и послеоперационном периодах КШ и ЧКВ.

Впервые показано улучшение показателей общей и локальной сократимости миокарда левого желудочка у пациентов стабильной стенокардией в предоперационном и послеоперационном периодах коронарного шунтирования и эндоваскулярного вмешательства на коронарных артериях на фоне терапии цитопротекторами - милдронатом и триметазидином.

Впервые показано, что у пациентов стабильной стенокардией, которым было проведено коронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство на фоне терапии милдронатом и триметазидином отмечается уменьшение содержания показателей перекисного окисления липидов и увеличение показателей защитных антиоксидантных систем. У больных перенесших коронарное шунтирование также отмечается ограничение активности кардиоспецифических ферментов в крови в первые сутки после операции, что свидетельствует об уменьшении степени ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, возникающего в условиях искусственного кровообращения.

Практическая значимость работы

Полученные в работе данные позволяют рекомендовать использование миокардиальных цитопротеторов милдроната и триметазидина у пациентов стабильной стенокардией, которым планируется проведение коронарного шунтирования или эндоваскулярное вмешательство на коронарных артериях. Добавление цитопротекторов милдроната и триметазидина целесообразно как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах реваскуляризации для профилактики аритмий сердца, ишемии миокарда и логлушения миокарда во время реваскуляризации.

В работе доказана безопасность и эффективность применения милдроната и триметазидина у пациентов стабильной стенокардией, подвергшихся реваскуляризации миокарда.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2 и 6 отделений неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации, 5 отделения сердечно-сосудистой хирургии и отделения интервенционной кардиологии ГУЗ ГКБ №15 имени О. М. Филатова ДЗ г. Москвы, отделения хирургии сердца Института хирургии РАМН имени А.В.Вишневского, а также в учебном процессе на кафедре Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Публикации

За последние 5 лет в центральной медицинской печати опубликовано 16 статей, 8 тезисов по теме диссертации. Результаты докладывались на съезде интервенционных кардиологов в 2005 году и на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2006 г.

Апробация

Результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 л/ф ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников ГУЗ ГКБ №15 имени О.М.Филатова ДЗ г. Москвы.

Структура и объем работы

Материал изложен на 267 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 30 таблиц, 44 рисунка, 14 фотографий, 4 схемы и 9 клинических примеров. Литературный указатель включает 370 источников, их них 241 зарубежный.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Всего обследовано 336 пациентов стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. После скрининга в исследование вошло 223 пациента (171 мужчина и 52 женщины) стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса. У 104 пациентов (79 мужчин и 25 женщин) в качестве метода реваскуляризации была выбрано ЧКВ, 119 пациентам (92 мужчинам и 27 женщинам) выполнено коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. Возраст больных варьировал от 41 до 75 лет.

Диагноз стенокардии напряжения подтверждался на основании клинической картины заболевания (наличия типичных приступов загрудинной боли, вызываемой физической нагрузкой и исчезающей после ее прекращения или сразу после приема сублингвального нитроглицерина). Всем больным была проведена диагностическая коронароангиография, на основании результатов которой пациентам предлагался тот или иной метод коронарной реваскуляризации. Если было выявлено поражение трех и более коронарных артерий, пациентам предлагалась операция коронарного шунтирования, если одно или двусосудистое поражение - транслюминальная баллонная ангиопластика. Показания к реваскуляризации определялись клинической картиной заболевания, данными инструментальных методов исследования, характером поражения коронарных артерий по данным коронароангиографии, а так же невозможностью фармакологической коррекции симптомов заболевания.

Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1 .

Таблица № 1

Распределение исследованных больных по полу и возрасту

возраст пол	41-50	51-60	61-70	71-80	всего
Мужчины	38	63	54	16	171
Женщины	10	18	17	7	52
итого	48	81	71	23	223

Стенокардией напряжения более 5 лет страдали 94 пациента. По анамнестическим данным артериальная гипертензия отмечалась у 198 больных, инфаркт миокарда в анамнезе - у 103 больных, гиперхолестеринемия - у 146 больных, сахарный диабет II типа - у 28 больных, пароксизмальная форма мерцательной аритмии - у 22 больных, ТЛАП ранее была проведена у 18 больных, стентирование коронарных артерий - у 11 пациентов. Из других сопутствующих заболеваний встречались: моче-каменная болезнь - у 14 больных, хронический пиелонефрит - у 14 больных, киста почки - у 9 больных, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы - у 11 больных, аденома предстательной железы - у 27 больных, желче-каменная болезнь - у 21 больных, киста печени - у 6 больных, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - у 18 больных, язвенная болезнь желудка - у 8 больных, хронический эрозивный гастрит - у 15 больных, полипоз желудка - у 6 больных, атеросклероз сосудов нижних конечностей - у 14 больных, узловой зоб - у 11 больных, варикозная болезнь нижних конечностей - у 27 больных, хронический бронхит - у 43 больных. Курение - у 118 человек.

Частота встречаемости сопутствующей патологии представлена в таблице № 2

Таблица № 2

Частота встречаемости сопутствующей патологии

Сопутствующая патология
Стенокардия напряжения в анамнезе	94
Инфаркт миокарда в анамнезе	103
Артериальная гипертензия	198
Гиперхолестеринемия	146
Курение	118
Хронический бронхит	43
Хронический гастрит	15
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки	26
Грыжа ПОД	11
ЖКБ	21
Хронический пиелонефрит	14
МКБ	14
Киста почки	9
Кисты печени	6
Сахарный диабет II типа	28
Пароксизмальная мерцательная аритмия	22
Аденома простаты	27
Полипоз желудка	6
Атеросклероз сосудов нижних конечностей	14
Узловой зоб	11
Варикозная болезнь нижних конечностей	27
ТЛБАП или стентирование в анамнезе	29

В исследование не включались пациенты, имевшие следующие критерии:

инфаркт миокарда в течение 30 дней до момента включения в исследование;
гемодинамически значимое поражение клапанного аппарата сердца;
аневризма верхушки левого желудочка сердца (только для группы КШ)
фракция выброса менее 30% по данным вентрикулографии;
нарушения ритма и проводимости сердца (постоянная форма мерцательной аритмии, атриовентрикулярная блокада II-III степени, устойчивая желудочковая тахикардия, полная блокада левой ножки пучка Гиса)
аллергические реакции в анамнезе на препараты триметазидин и милдронат;
ечение лекарственными препаратами метаболического действия на момент включения в исследование;
наличие в анамнезе тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, эндокринной, мочевыводящей, гепатобилиарной систем, желудочно-кишечного тракта;
женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции;
отсутствие согласия пациента на участие в исследование.

После получения информированного согласия все больные, включенные в исследование, были случайным образом рандомизированы в три группы лечения. Рандомизация проводилась путем двукратного подбрасывания монеты: при повторном выпадении лорла (гербовая сторона монеты) пациенты рандомизировались в первую группу, при повторном выпадении решки (сторона с цифрой) во вторую группу, при выпадении разных сторон в третью группу исследования.

Пациентам первой группы, состоящей из 121 пациента (средний возраст составил 55,172,5 года), за 10-15 дней до предполагаемой реваскуляризации к лекарственной терапии, применяемой для лечения стабильной стенокардии, был добавлен препарат милдронат, в дозе 750 мг в сутки в течение трех дней, затем по 750 мг в сутки два раза в неделю.

Вторую группу составили 109 пациентов (средний возраст составил 58,342,27 лет), которым к лекарственной терапии, применяемой для лечения стабильной стенокардии, за 10-15 дней до предполагаемой реваскуляризации был добавлен препарат триметазидин в дозе 70 мг в сутки.

Больные третьей группы, состоящей из 106 пациентов (средний возраст 53,722,23 лет), получали лекарственные препараты, применяемые для лечения стабильной стенокардии, которые включали: антиангинальные препараты из группы бета-блокаторов, нитратов, антагонистов кальциевых каналов, а также гиполипидемические препараты для коррекции уровня холестерина крови, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и мочегонные препараты для лечения сердечной недостаточности и коррекции уровня артериального давления, препараты, обладающие антиагрегантным механизмом действия (аспирин, тиклопидин, клопидогрель), антиаритмические препараты для устранения нарушений ритма сердца. Для купирования приступов стенокардии исследуемые больные использовали нитраты короткого действия.

Всем больным была проведена диагностическая коронаровентрикулография на основании которой был избран метод реваскуляризации миокарда. После коронарографии и клинико-инструментального обследования 113 пациентов было выведено из исследования.

В таблице № 3 представлены основные причины исключения пациентов из исследования.

Таблица №3

Причины исключения пациентов из исследования

Причина	Количество пациентов
Отзыв информированного согласия	9
Отсутствие морфологических показаний к реваскуляризации миокарда	26
Невозможность выполнения реваскуляризации миокарда в намеченные сроки	17
Простые стенозы коронарных артерий	14
Предполагаемая неполная реваскуляризация миокарда	22
Неиспользование искусственного кровообращения при выполнении КШ	9
Невозможность выполнения реваскуляризации миокарда	13
Другие причины	3

Методики лечения

Методика проведения терапии милдронатом

Для лечения больных использовали препарат милдронат фирмы Grindex (Латвия), в упаковках по 40 капсул, каждая из которых содержала 250 мг милдроната. Препарат назначали после включения в исследование всем пациентам первой группы в дополнение к получаемой терапии по 1 капсуле три раза в день в течение трех дней, далее по 1 капсуле три раза в день два раза в неделю.

Методика проведения терапии триметазидином

Для лечения больных использовали препарат триметазидин (предуктал-МВ) фирмы Servier (Франция), в упаковках по 40 таблеток, с модифицированным высвобождением, каждая из которых содержала 35 мг триметазидина гидрохлорида. Препарат назначали после включения в исследование всем пациентам второй группы в дополнение к получаемой терапии по 1 таблетке два раза в день во время еды.

Применение других медикаментозных препаратов

Во время исследования все пациенты получали терапию препаратами, применяющимися для лечения стабильной стенокардии, включающую нитраты, дезагреганты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и диуретики для коррекции артериального давления и лечения сердечной недостаточности, антиаритмические препараты для устранения нарушений ритма сердца. Для купирования возникшего приступа стенокардии исследуемые больные могли использовать нитраты короткого действия. Препараты, обладающие кардиопротективным и антиоксидантным действием, в лечении не использовались.

Методы исследования в группах в зависимости от выбранного метода реваскуляризации.

Группа пациентов подвергшихся коронарному шунтированию

Операция коронарного шунтирования выполнялась в условиях искусственного кровообращения. Использовалась фармакологическая холодовая кардиоплегия (у 93 человек) и кровяная кардиоплегия (у 26 человек). Среднее время интраоперационной ишемии миокарда составило 44,141,97 минут. Различия во времени ишемии миокарда во время коронарного шунтирования в трех группах лечения являлись недостоверными.

Общая длительность наблюдения составила 10-15 дней до операции коронарного шунтирования и 12 месяцев послеоперационного периода.

Распределение больных по группам исследования представлено в таблице № 4

Таблица №4

Милдронат	Триметазидин	Контроль
n=40	n=41	n=38

С целью оценки терапевтического эффекта используемых лекарственных препаратов до включения в исследование за 10-15 дней до операции, за 2-3 дня до операции, на 1-е, 10-12-е, 20-25-е и 350-370 сутки послеоперационного периода всем больным проводилась оценка клинического состояния. При этом учитывали частоту приступов стенокардии, количество принимаемого нитроглицерина для купирования приступов стенокардии, наличие признаков сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца. На любом этапе выявление возможных побочных действий лекарственных средств.

Для объективной оценки влияния исследуемых медикаментозных средств на частоту и длительность эпизодов ишемии миокарда, частоту и характер возникновения нарушений ритма сердца проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. СМЭКГ регистрировали за 10-15 суток до операции, за 2-3 суток до операции на фоне лечения исследуемыми препаратами и на 1-е и 10-12 сутки после операции.

Толерантность к физической нагрузке определялась по результатам парного теста с дозированной физической нагрузкой (тредмилметрии) до включения пациентов в исследование за 10-15 дней до операции и на 20-25 день после проведения коронарного шунтирования.

Параметры общей и локальной сократимости миокарда левого желудочка определяли с помощью эхокардиографии в покое до включения больных в исследование за 10-15 суток до операции, за 2-3 дня до операции коронарного шунтирования на фоне лечения исследуемыми препаратами и через 10-12 дней после проведения операции.

Для определения состояния перекисного окисления липидов и защитных антиоксидантных систем, а также биохимических маркеров повреждения миокарда брали образцы венозной крови и определяли показатели СОД, ГП и МДА и уровень МВ-КФК до операции, через 6 и 24 часа после проведения коронарного шунтирования.

Для изучения морфологии миокарда пациентам проводилась пункционная биопсия миокарда из области верхушки ЛЖ. Биопсия проводилась двукратно, первый раз до пережатия аорты, второй раз непосредственно перед снятием зажимов с аорты.

Оценка клинического статуса пациентов

Оценка клинического состояния проводилась на основании изменения частоты приступов стенокардии и количества принимаемого нитроглицерина для купирования приступов согласно дневнику пациента. Также оценивался функциональный класс стенокардии и сердечной недостаточности.

Функциональный класс стенокардии определяли по критериям, предложенным Канадским Сердечно-сосудистым обществом. Для I ФК класса характерно отсутствие приступов стенокардии при привычной физической активности (ходьба, подъем по лестнице). Для II ФК класса - незначительное ограничение привычной активности (начало стенокардии при ходьбе более 300 метров и подъем более чем на один этаж по лестнице). Для III ФК класса - значительное ограничение привычной физической активности (начало стенокардии при ходьбе на расстояние 150-300метров, подъеме на один этаж), а для IV класса - невозможность выполнять любую физическую активность без признаков стенокардии. Больные с I и IV функциональным классом стенокардии в данное исследование не включались.

Функциональный класс сердечной недостаточности определяли согласно критериям, предложенным Нью-Йоркской Ассоциацией сердца (NYHA). Для I класса характерно отсутствие ограничения физической активности (привычные физические нагрузки не вызывают симптомов сердечной недостаточности - одышки, утомления, сердцебиения). Для II класса - легкое ограничение физической активности (привычная физическая активность вызывает симптомы СН). Для III класса - заметное ограничение физической активности (симптомы СН вызывают меньшие, чем привычные, физические нагрузки), а для IV класса - неспособность выполнять какую-либо физическую нагрузку без симптомов СН, наличие симптомов СН в покое. Больные с IV функциональным классом в исследование не включались.

Эхокардиография в покое

Метод эхокардиографии использовали для определения показателей общей и локальной сократимости миокарда левого желудочка. Исследование проводили на аппарате Acuson-128XP фирмы Acuson Corporation (США) в двухмерном и М-модальном режиме. Исследование проводили по общепринятой методике (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., 1981). Визуализацию сердца проводили из парастернального доступа по длинной и короткой осям, а так же из верхушечного доступа на четыре и две камеры.

Оценка общей сократимости миокарда

Вычисляли следующие показатели:

- конечный диастолический размер, который определяли на уровне зубца Р синхронно записываемой ЭКГ;

- конечный систолический размер полости левого желудочка, который определяли при наибольшем сближении задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в том же сердечном цикле.

Объем полости левого желудочка в систолу и диастолу определяли по формуле Teicholz L.E. и соавт. (1976): EDV=(7/2,4+Dd)хDd3 (мл); ESV=(7/2,4+Ds)xDs3 (мл), где EDV - конечный диастолический объем, ESV - конечный систолический объем, Dd, Ds - соответственно конечный диастолический и систолические размеры полости левого желудочка.

Фракция выброса рассчитывалась по формуле, предложенной Simpson: ФВ=(EDV-ESV)/ED (%), где EDV, ESV - конечный диастолический и систолический объемы соответственно.

В исследовании изучали изменения фракции выброса (ФВ) левого желудочка.

Оценка локальной сократимости миокарда

Анализ локальной сократимости основывался на условном разделении левого желудочка на 16 сегментов по методике, предложенной Schiller (Schiller N.B. и соавт., 1989) и рекомендованной Американской ассоциацией эхокардиографии.

евый желудочек разделялся на три отдела в верхне-нижнем направлении: базальный, от основания до кончиков папиллярных мышц; средний, на уровне папиллярных мышц; и верхушечный. По окружности базальный и средний отделы ЛЖ делили на следующие сегменты: передне-перегородочные, передние, передне-боковые, задне-боковые, задние и задне-перегородочные. В верхушке сердца выделяли еще четыре сегмента: перегородочный, передний, боковой и задний. Сократимость каждого сегмента оценивалась по амплитуде движения стенок левого желудочка и по величине их систолического утолщения в баллах: нормальная сократимость и гиперкинезия - 1 балл, гипокинезия - 2, акинезия - 3, дискинезия - 4 балла. Количественная оценка выраженности нарушений локальной сократимости оценивалась с помощью показателя индекса нарушения локальной сократимости, который являлся суммой баллов анализируемых сегментов, разделенной на их общее количество.

Суточное мониторирование ЭКГ

Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием холтеровских мониторов и компьютерной программы, разработанной фирмой Shiller (Switzerland). В состав диагностического комплекса входит: портативный твердотельный кардиорегистратор, комплект из 5 проводов для

регистрации 2 отведений, нательные электроды, оптический кабель для считывания данных, компьютерное оборудование с программой для обработки полученных данных, 2 аккумуляторные батареи с напряжением 1,5 V, зарядное устройство.

Перед наложением электродов волосы на грудной клетке пациента при необходимости сбривали, эпидермис снимали абразивной подушечкой и кожу обрабатывали 96% этиловым спиртом. На кожу наклеивали одноразовые электроды с гелевой прослойкой. Длительность непрерывной записи составляла 24 часа. Регистрация проводилась по отведениям V5 и III. Во время записи больные вели подробный дневник, где отмечали свои действия, субъективные ощущения, время приема лекарственных препаратов.

Критериями ишемии миокарда считали преходящее горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более от исходного уровня, а также его подъем на 1,5 мм в точке J + 80 мсек продолжительностью не менее 60 секунд. В случае исходного подъема сегмента ST отсчет производили от изолинии.

При этом оценивали:

количество болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда;
максимальную амплитуду смещений сегмента ST, мм;
общую длительность болевых и безболевых смещений сегмента ST, мин;
наличие у больного желудочковых нарушений ритма;
наличие у больного желудочковых нарушений ритма сердца высоких градаций по Лауну;
наличие у больного эпизодов мерцательной аритмии

В первые сутки после операции оценивали наличие эпизодов мерцательной аритмии, желудочковой тахикардии и ишемии миокарда.

Тест с физической нагрузкой

Тест с дозированной физической нагрузкой проводился на движущейся дорожке согласно модифицированному протоколу Брюса с регистрацией ЭКГ в 12 стандартных отведениях.

Пробы проводились на оборудовании Cardio Control Workstation (Holland), в комплект которого входит: тредмил, комплект проводов для 12 отведений ЭКГ, кардиорегистратор, оптический кабель, персональный компьютер с программным обеспечением, позволяющим с точностью до 0,1 мм оценивать величину смещения сегмента ST в точке J + 80 мсек одновременно в 12 отведениях, а также полностью просмотреть и проанализировать записанный тест.

Так как все больные, участвующие в исследовании, получали антиангинальные препараты, последние перед проведением исследования не отменялись. Курение и прием нитратов короткого действия не допускались в течение 2 часов, предшествующих выполнению теста.

Проба считалась положительной при возникновении типичного приступа стенокардии (лимитирующей стенокардии), при котором больной обычно останавливался или принимал нитроглицерин, и сопровождающегося горизонтальным или косонисходящим снижением сегмента ST на 1мм в точке J + 80 мсек., по крайней мере, в одном отведении, что и являлось критерием остановки пробы. В случаях, когда при достижении депрессии сегмента ST на 1 мм. приступ стенокардии не возникал, нагрузку проводили до глубины снижения сегмента ST на 2мм., но не более 3мм. При отсутствии клинических и ЭКГ-признаков ишемии миокарда тест прекращался по достижении больным субмаксимальной ЧСС (80% от максимальной).

Критерием остановки теста также являлось:

а) появление у больного одышки, ощущения усталости или изнеможения, болей в нижних конечностях, головокружения, холодного пота;

б) постепенное снижение артериального давления менее 100мм рт.ст.;

в) подъем артериального давления более 250мм рт.ст.;

г) аритмия (тригеминия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, трепетание предсердий), нарушение проводимости (появление атрио-вентрикулярной блокады, блокады левой ножки пучка Гиса);

д) подъем сегмента ST в отведениях, в которых ранее не выявлялись следы перенесенного инфаркта миокарда.

Повышением толерантности к физической нагрузки считали увеличение продолжительности нагрузки, более чем на 60 сек.

Время восстановительного периода составило 5 мин.

При проведении каждого нагрузочного теста регистрировались следующие показатели:

- общая продолжительность нагрузки, сек;

- достигнутая частота сердечных сокращений;

- амплитуда максимального смещения сегмента ST, мВ;

- время достижения диагностически значимой депрессии сегмента ST, сек;

- уровень нагрузки, МЕТ;

- двойное произведение (ДП = уд/мин х мм рт. ст. /100);

- время восстановления сегмента ST, сек

Перед началом проведения теста с дозированной физической нагрузкой, а также в конце каждой ступени (на 3-й минуте) и в периоде восстановления всем исследуемым пациентам измерялось артериальное давление ручным способом. На протяжение всей нагрузки и восстановительного периода регистрировались ЭКГ, частота сердечных сокращений, а также тренды сегмента ST. Оценивались такие показатели, как общее время непрерывной нагрузки, мощность нагрузки, достигнутая частота сердечных сокращений.

Определение активности кардиоспецифических ферментов

Определение активности КФК

Принцип метода: креатинфосфокиназа (КФК) катализирует фосфорилирование АДФ, в присутствии креатин фосфата, чтобы образовался АТФ и креатин. Активность фермента определяется по скорости формирования NADPH, оптическую плотность которого измеряют при 340 нм, в реакции участвуют гексокиназа (ГК) и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа (G6P-DH) [231].

Использовались реагенты:

Реагент А: имидазол 104 ммоль/л, ЭДТА 2,08 ммоль/л, ацетат магния 10,4 ммоль/л, D-глюкоза 20,8 ммоль/л. рН 6,6.

Реагент В: креатин фосфат 31,2 ммоль/л, АДФ 2,08 ммоль/л, АМФ 5,2 ммоль/л, Р1,Р5-ди(аденозин-5'-)пентафосфат 10,4 мкмоль/л, NADP 2,08 ммоль/л, N-ацетил цистеин 20,8 ммоль/л, гексокиназа > 3120 Ед/л, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа > 2080 Ед/л после разведения. Для приготовления рабочего реагента разводили 20 мл содержимого флакона с реагентом В, в 2,5 мл реагента А, осторожно перемешивали.

Для анализа использовали спектрофотометр с термостатируемой измерительной ячейкой с температурным режимом 37С и фильтром 340 нм CIBA-Corning, 500 Express (Корея), кювету с длиной оптического пути 1см.

Для определения активности КФК доводили рабочий реагент и оборудование до температуры реакции. В кювету набирали 50 мкл плазмы и 1 мл рабочего реагента, перемешивали и немедленно помещали в измерительную ячейку фотометра. Через 3 минуты измеряли абсорбцию и затем измеряли абсорбцию с интервалами в 1 мин. Расчет разницы между последовательными показателями абсорбции и вычисление средней абсорбции за минуту (А/мин) производился анализатором автоматически.

Общая формула определения КФК в плазме:

А/мин х (Vt x 10 6 x I x Vs) = Ед/л, где

молярная абсорбция () NADPH при 340 нм - 6300, оптический путь (I) - 1см, общий реакционный объем (Vt) - 1,05, объем образца (Vs) - 0,05 и 1Ед/л - 16,67 нкат/л.

Показатели КФК у здоровых лиц составляли до 195 Ед/л у мужчин и 170 Ед/л у женщин.

Контроль осуществлялся с помощью нормальной и патологической сывороток. Показатели нормальной сыворотки определялись в пределах от 105 до 175 Ед/л, патологической сыворотки - от 591 до 985 Ед/л. Общая формула для подсчета каталитической активности образца: А/мин х 3333 = Ед/л.

Определение активности МВ-КФК

Принцип метода: специфические антитела подавляют субъединицы КФК-М, но не влияют на активность субъединиц КФК-В. Активность КФК-В соответствует половине активности КФК-МВ, и определяется по скорости образования NADPH, оптическая плотность которого измеряется при 340 нм, в реакции участвуют ГК и G6P-DH.

Использовались реагенты:

Реагент А: имидазол 104 ммоль/л, ЭДТА 2,08 ммоль/л, ацетат магния 10,4 ммоль/л, D-глюкоза 20,8 ммоль/л. рН 6,6.

Реагент В: человеческий анти-КФК-М, способный ингибировать 1000 ед/л КФК-М, креатин фосфат 31,2 ммоль/л, АДФ 2,08 ммоль/л, АМФ 5,2 ммоль/л, Р1,Р5-ди(аденозин-5'-пентафосфат 10,4 мкмоль/л, NADP 2,08 ммоль/л, N-ацетил цистеин 20,8 ммоль/л, гексокиназа > 3120 Ед/л, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа > 2080 Ед/л после разведения.

Для определения активности КФК доводили рабочий реагент и оборудование до температуры реакции. В кювету набирали 50 мкл плазмы и 1 мл рабочего реагента, перемешивали и немедленно помещали в измерительную ячейку фотометра. Абсорбцию измеряли через 10 и 15 мин (А10, А15). Разница абсорбций А (А15 - А10) рассчитывалась анализатором автоматически. При коэффициенте молярной экстинкции NADPH в условиях реакции - 6300 и активности КФК-МВ в 2 раза большей, чем активность КК-В расчет активности КФК-МВ осуществляется по формуле: А х 1651 = Ед/л.

Показатели КФК-МВ у здоровых лиц составляли до 25 U/L (6 - 12% от общей КФК).

Контроль осуществлялся с помощью контрольной сыворотки для КФК-МВ, которую разводили в 0,5 мл дистиллированной воды.

Определение показателей перекисного окисления липидов

Определение активности супероксиддисмутазы в эритроцитах

Для определения активности СОД в крови использовали метод, описанный C.Beachamp и J.Fridovich. Принцип метода заключается в том, что СОД ингибирует восстановление нитросинего тетразоля (НСТ) в системе ксантин-ксантиноксидаза (КСО). Кровь для исследования брали из кубитальной вены в стеклянные пробирки с раствором гепарина в соотношении 10:1. Фракцию эритроцитов получали путем центрифугирования крови в течение 15 мин при 3000 об/мин.

При приготовлении лизатов эритроцитов отбирали 0,1 мл эритроцитов и добавляли 0,9 мл 0,05 М К-Na фосфатного буфера, рН=7,86 (разведение 1:10). Затем пробирку ставили в морозильную камеру с Т-20С на 20 мин. Добавляли 0,25 мл 96% этилового спирта, после чего встряхивали. Добавляли 0,15 мл хлороформа, закрывали крышкой и энергично встряхивали до получения темно-коричневого цвета. После центрифугирования отделяли прозрачную бесцветную надосадочную жидкость и в ней определяли активность СОД на спектрофотометре при 560 нм.

Показатель СОД у здоровых лиц 200-500 Е/мл эр.

Определение активности глутатионпероксидазы в эритроцитах

Активность ГП в эритроцитах определяли по методу Paglia D.E и Valentine W.N.

Принцип метода: активность фермента регистрируют спектрофотометрически при длине волны 340 нм по скорости окисления NADPH2 в сопряженной реакции с глутатионпероксидазой в присутствии восстановленного глутатиона.

Показатели здоровых лиц составляют 4,8 + 0,9 мкмоль/мл х мин.

Определение активности малонового диальдегида в плазме

Для определения антиоксидантной активности крови использовали цветную реакцию на МДА, который является одним из вторичных продуктов ПОЛ. МДА в сыворотке крови определяли по методу Uchiyama M и Mihara M в модификации Андреевой Л.И., Кожемякина Л.А. и Кишкуна А.А.

Принцип метода основан на том, что МДА вступает в реакцию с тиобарбитуровой кислотой (ТБК), в ходе которой при высокой температуре и кислом значении рН образуется окрашенный триметиновый комплекс с максимальным поглощением при 532 нм, содержащий одну молекулу МДА и две молекулы ТБК.

Ход определения: к 1 мл сыворотки крови добавляли 3 мл 10% раствора трихлоруксусной кислоты и 1 мл 0,5% раствора 2-тиобарбитуровой кислоты. Содержимое пробирки перемешивали и помещали в кипящую водяную баню на 30 мин. Далее белки осаждали центрифугированием в течение 15 мин при 3000 об/мин. Супернатант переносили в кювету и определяли оптическую плотность на ФЭК-56М при длине волны 532 нм. Контрольная проба содержала вместо сыворотки 1 мл воды.

Коэффициент молярной экстракции МДА при 532 нм (рН=0,9) равен:

Е х 1,56 х 10-5 , где Е - экстинция.

Оксидантная активность крови у здоровых лиц была 4,3 + 0,30 мкмоль/л.

Пункционная биопсия миокарда ЛЖ.

Биопсию миокарда забирали двукратно, специальной биопсийной иглой, непосредственно перед пережатием аорты и сразу перед снятием зажимов с аорты. Местом пункционной биопсии являлась область верхушки левого желудочка, при условии сохраненной или сниженной сократимости миокарда. Сразу после забора биоптаты помещали в фиксирующие растворы, содержащие формалин.

Электронная микроскопия биоптатов миокарда ЛЖ

При электронной микроскопии миокарда оценивали состояние митохондрий, содержание гликогена и липидных включений, а так же наличие липофусцина.

Дизайн исследования в группе пациентов подвергшихся коронарному шунтированию представлен на схеме №1 Схема №1

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ В ГРУППЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

ДО РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ ПОСЛЕ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ

10-15 суток

2-3

суток

КШ

сутки

10-12

сутки

20-25

сутки

месяцев

клинический статус

СМ-ЭКГ

ПОЛ

ЭХО-КГ

Тредмил-метрия

Конечные

точки

биопсия

Группа пациентов подвергшихся транслюминальной баллонной ангиопластике коронарных артерий

Всем больным была проведена транслюминальная баллонная ангиопластика со стентированием коронарных артерий.

Однососудистое поражение коронарного русла наблюдалось у 49 больных, двусосудистое поражение - у 55. Частота встречаемости поражений коронарных артерий по группам представлена в таблице № 5.

Таблица № 5

Частота встречаемости поражение коронарных артерий

Милдронат

(n=39)

Триметазидин

(n=33)

Контроль

(n=32)

Однососудистое поражение

Двусосудистое поражение

Общая длительность наблюдения составила 10-15 дней до баллонной ангиопластики и 12 месяцев после реваскуляризации миокарда.

С целью оценки терапевтического эффекта используемых лекарственных препаратов до включения в исследование за 10-15 дней до ТЛБАП, за 2-3 дня до ТЛБАП, на 1-е, 3-5-е и 10-12-е сутки после реваскуляризации миокарда всем больным проводилась оценка клинического состояния, которая учитывала частоту приступов стенокардии, количество принимаемого нитроглицерина для купирования приступов стенокардии, наличие признаков сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца; выявление возможных побочных действий лекарственных средств.

Для оценки влияния исследуемых средств на частоту и длительность эпизодов ишемии миокарда, частоту и характер возникновения нарушений ритма сердца проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру до включения больных в исследование за 10-15 суток до ТЛАП, за 2-3-е суток до ТЛАП на фоне лечения исследуемыми препаратами и на 1-е и 10-12 сутки после реваскуляризации.

Для определения состояния перекисного окисления липидов и защитных антиоксидантных систем брали образцы периферической венозной крови и определяли показатели СОД, ГП и МДА исходно за 10-15 дней до реваскуляризации миокарда, за 2-3 суток до ТЛАП на фоне терапии и в первые сутки после реваскуляризации миокарда.

Параметры общей и локальной сократимости миокарда левого желудочка определяли с помощью эхокардиографии в покое до включения больных в исследование за 10-15 суток до ТЛАП, за 2-3 дня до баллонной ангиопластики на фоне лечения исследуемыми препаратами и через 10-12 дней после проведения операции.

Толерантность к физической нагрузке определялась по результатам парного теста с дозированной физической нагрузкой (тредмилметрии) до включения пациентов в исследование за 10-15 дней до баллонной ангиопластики и на 10-12 день после проведения ТЛАП.

Все методики, применяемые в группе больных леченных методом транслюминальной баллонной ангиопластики, описаны в предыдущем разделе.

Дизайн исследования представлен на схеме № 2.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ В ГРУППЕ ЧКВ

ДО РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ ПОСЛЕ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ

10-15 суток

2-3

суток

ЧКВ

сутки

3-5

сутки

10-12

сутки

месяцев

клинический статус

СМ-ЭКГ

ПОЛ

ЭХО-КГ

Тредмил-метрия

Конечные

точки

Через 12 месяцев после любой реваскуляризации у пациентов оценивали конечные точки, к которым относили:

повторные госпитализации по поводу сердечно-сосудистых событий
инфаркты миокарда
возобновление приступов стенокардии

Статистическую обработку полученных данных, в обоих группах, производили на IBM PC Pentium, используя приложение Microsoft Excel для Windows. Применялись стандартные методы вариационной статистики с определением достоверности различий по критерию достоверности t, где значение p<0,05 считалось достоверным. Полученные данные представлены в виде Mm для средних величин и Рm для относительных величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Ишемия миокарда

По данным проводимых ранее исследований, проведение коронарного шунтирования способствует увеличению переносимых нагрузок у больных ИБС [Коротков А.А. 1984, ACC/AHA 2001]. Толерантность к физической нагрузке также увеличивается после проведения коронароангиопластики [ACC/AHA 2001, Szwed H 2000]. В литературе неоднократно описывалась способность триметазидина и милдроната увеличивать толерантность к физической нагрузке у больных стабильной стенокардией. В нашем исследовании выявлена тенденция к увеличению мощности переносимой нагрузки и общего времени непрерывной нагрузки по данным пробы с дозированной физической нагрузкой (тредмил-теста), проводимой до операции и после проведения коронарного шунтирования (p>0,05). У пациентов, получающих кардиопротекторы в предоперационном и послеоперационном периоде, реже отмечалось наличие признаков ишемии миокарда по данным тредмил-теста, проведенном после операции. Полученные данные не противоречат частоте развития признаков ишемии по данным нагрузочных проб у пациентов после коронарного шунтирования [Беленков Ю.Н. и соавт. 2002]. Отсутствие достоверных изменений показателей тредмил-теста мы связываем с наличием послеоперационной травмы грудной клетки и нижних конечностей, гиповентиляции легких и других факторов, связанных с большим объемом и техникой операции, которые снижают раннюю переносимость физических нагрузок у больных после коронарного шунтирования. Прирост толерантности к физической нагрузке оказывается выше в отдаленном периоде коронарного шунтирования .

Таблица № 6

Динамика показателей тредмил-теста у больных стабильной стенокардией после проведения коронарного шунтирования

Показатели	I группа (милдронат) n=40		II группа (триметазидин) n=41		III группа (контроль) n=38
Продолжительность нагрузки, сек	354,468,7	454,365,8	54191,32	626,870,1	34177,14	420,379,2
Уровень нагрузки, МЕТ	4,060,57	5,440,72	6,390,89	7,130,71	4,20,76	4,690,77
Достигнутая частота сердечных сокращений, уд/мин	108,55,87	116,335,5	117,027,3	119,46,7	103,63,85	106,95,26

В то же время в нашем исследовании получены данные о достоверном увеличении мощности переносимой нагрузки и общего времени непрерывной нагрузки, проводимой до и после ТЛБАП и стентирования коронарных артерий, во всех трех группах больных, что согласуется с имеющимися литературными данными.

Таблица № 7

Динамика показателей тредмил-теста у больных стабильной стенокардией после проведения ЧКВ

Показатели	I группа (милдронат) n=40		II группа (триметазидин) n=41		III группа (контроль) n=38
Продолжительность нагрузки, сек	41636,9	р<0,001 751,223,1	447,331,7	р<0,001 731,141,8	440,723,1	р<0,001 697,249,1
Уровень нагрузки, МЕТ	4,360,36	р<0,001 8,140,39	4,630,5	р<0,001 8,60,6	4,30,33	р<0,001 7,880,31
Достигнутая частота сердечных сокращений, уд/мин	111,24,37	р>0,05 122,210,3	111,95,8	р>0,05 127,228	105,43,79	р>0,05 123,34,88

При оценке клинической картины заболевания нами отмечено уменьшение проявлений стенокардии уже на фоне лечения милдронатом и триметазидином в предоперационном периоде коронарного шунтирования и отсутствие приступов стенокардии после операции у пациентов, принимающих триметазидин. По данным суточного мониторировании ЭКГ не было получено достоверных изменений показателей ишемии миокарда у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, однако в послеоперационном периоде признаков ишемии не было зарегистрировано ни у одного пациента, получающего кардиопротекторы, а на фоне лечения триметазидином эпизоды ишемии миокарда не регистрировались уже на фоне лечения в предоперационном периоде коронарного шунтирования.

Нами также было выявлено уменьшение числа больных с признаками сердечной недостаточности (NYHA) на фоне лечения милдронатом и триметазидином в предоперационном и послеоперационном периоде коронарного шунтирования. Учитывая наличие тяжелого многососудистого поражения коронарного русла у пациентов, включенных в исследование, достоверного уменьшения клинических симптомов и признаков ишемии миокарда по данным инструментальных методов исследования до проведения операции коронарного шунтирования нами не ожидалось.

В то же время при оценке клинической картины заболевания у больных, подвергшихся ТЛБАП и стентированию коронарных артерий, нами было отмечено достоверное уменьшение приступов стенокардии как в группе больных, получавших триметазидин на 56,2% (p<0,01), так и в группе больных, получавших милдронат на 42,8% (p<0,01) по сравнению с контрольной группой - 16,3% (p>0,05) до проведения операции. В первые сутки после ТЛБАП в группах больных, получавших кардиопротекторы, приступов стенокардии не зарегистрировано, в контрольной группе у 2 больных (6,25%) сохраняются приступы стенокардии. Также в контрольной группе у 1 больного (3,12%) на 10-12 сутки после ТЛБАП отмечался приступ стенокардии. По данным СМЭКГ на фоне терапии триметазидином и милдронатом признаков ишемии миокарда не зарегистрировано, в первые сутки эпизод безболевой ишемии миокарда зарегистрирован у 2 больных (5,12%) в группе милдроната и у 2 больного (6,06%) в группе триметазидина. В контрольной группе на фоне лечения у 3 больных (9,37%) зарегистрирован эпизод ишемии миокарда, в то время как в первые сутки после ТЛБАП у 10 (31,25%) больных зарегистрированы эпизоды ишемии миокарда. Также на фоне лечения триметазидином и милдронатом до и после ТЛБАП происходит уменьшение числа больных с признаками сердечной недостаточности.

Полученные положительные данные мы связываем с антиишемическим эффектом милдроната и триметазидина, назначаемыми как в качестве монотерапии, так и при добавлении к антиангинальным препаратам, положительным влиянием кардиопротекторов на общую и локальную сократимость миокарда, а также уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности и ишемии миокарда после проведения реваскуляризации [Градек Я (TRIKET) 2000, Detry J.M. 1995]. Возможно, в основе действия милдроната и триметазидина лежит их способность подготавливать клеточный метаболизм к функционированию в условиях ишемического стресса, когда существенным является рациональное использование энергии и кислорода, а также способность переключаться с одного источника энергии на другой, что имеет определенные свойства с явлениями прекондиционирования [Дамброва М и соавт. 2004] .

2. Аритмии сердца

Ранее было отмечено антиаритмическое действие, повышение электрической стабильности миокарда под влиянием кардиопротекторов как у пациентов стабильной стенокардией, так и при остром коронарном синдроме, в том числе при реперфузии миокарда [Asaka N 1998]. На фоне лечения милдронатом и триметазидином уже в предоперационном периоде коронарного шунтирования нами было выявлено снижение числа желудочковых аритмий сердца, отсутствие увеличения частоты возникновения эпизодов мерцательной аритмии и желудочковой тахикардии в послеоперационном периоде, тогда как в контрольной группе в послеоперационном периоде отмечено увеличение пациентов, у которых по данным суточного мониторирования ЭКГ была выявлена желудочковая экстрасистолия более 300 за сутки, эпизоды мерцательной аритмии и желудочковой тахикардии. По данным СМЭКГ пациентов, подвергшихся ТЛБАП и стентированию коронарных артерий, на фоне терапии кардиопротекторами нами было отмечено снижение желудочковых нарушений ритма сердца по сравнению с группой больных, получающей стандартную терапию ИБС. В первые сутки после баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий не увеличилось частота эпизодов мерцательной аритмии и наджелудочковой тахикардии, желудочковых нарушений ритма сердца (желудочковая экстрасистолия более 300 в сутки, парная желудочковая экстрасистолия) в группе больных получавших как триметазидин, так и милдронат. В то время как в контрольной группе отмечается увеличение количества больных с желудочковой экстрасистолией более 300 в сутки, парной желудочковой экстрасистолией, эпизодами наджелудочковой тахикардии, мерцательной аритмии, желудочковой тахикардии. Сводные данные по аритмиям сердца представлены в таблицах 8 и 9

Таблица №8

Аритмии сердца до и после ЧКВ на фоне лечения цитопротекторами

группа сутки аритмии	милдронат n=39				триметазидин n=33				контроль n=32
	до ЧКВ		после ЧКВ		до ЧКВ		после ЧКВ		до ЧКВ		после ЧКВ
	10-15	2-3	1	10-12	10-15	2-3	1	10-12	10-15	2-3	1	10-12
ЖЭ	30	21	11	3	22	12	15	4	27	20	17	8
ЖЭ>300 в сутки	12	8	2	0	7	2	2	1	6	4	11	2
Парные ЖЭС	8	3	4	0	4	0	2	0	2	7	6	2
НЖТ	7	4	2	1	7	4	5	2	4	2	9	6
МА	8	3	2	1	6	2	5	1	5	4	7	2
ЖТ	0	0	0	0	0	0	1	0	0	0	3	0

Аритмии сердца до и после КШ на фоне лечения цитопротекторами Таблица №9

группа сутки аритмии	милдронат n=40				триметазидин n=41				контроль n=38
	до КШ		после КШ		до КШ		после КШ		до КШ		после КШ
	10-15	2-3	1	10-12	10-15	2-3	1	10-12	10-15	2-3	1	10-12
ЖЭ	34	23	17	18	24	19	17	15	30	29	17	37
ЖЭ>300 в сутки	11	5	4	1	0	4	0	0	0	0	4	0
Парные ЖЭС	15	10	9	10	5	0	12	4	17	5	15	12
МА	5	0	2	5	5	4	7	2	6	0	7	13
ЖТ	1	0	3	0	0	0	4	0	0	0	11	0

3. Сократимость миокарда

Одной из задач нашего исследования являлось оценить влияние препаратов, обладающих метаболическим механизмом действия, милдроната и триметазидина, на общую и локальную сократимость миокарда до проведения реваскуляризации миокарда, а также в послеоперационном периоде. Известно, что при ИБС длительное неадекватное кровоснабжение сердечной мышцы приводит к снижению сократительной функции миокарда, восстанавливающейся после восстановления кровотока в миокарде и/или снижении его потребности в кислороде, т.е. развитию феномена гибернирующего миокарда [Rahimtoola S.H. 1989]. В биохимическом отношении гибернибующий миокард является гипометаболическим состоянием для сохранения энергии, так как жизнеспособность кардиомиоцитов сохраняется благодаря механизмам регулирования их метаболической активности. Золотым стандартом воздействия на дисфункцию миокарда, обусловленную гибернацией, является реваскуляризация. При наличии жизнеспособного миокарда даже у пациентов с тяжелым поражением функции ЛЖ и симптомами сердечной недостаточности хирургическая реваскуляризация может быть более эффективной, чем медикаментозное лечение [Ramos C.L. 1992, Colombo A. 1995]. Показано, что восстановление коронарного кровотока приводит не только к восстановлению локальной кинетики сегментов со спящим миокардом, но также к возрастанию общей фракции выброса ЛЖ, уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности, улучшению выживаемости больных и повышению качества их жизни [Глезер М.Г. и соавт 2001, Маколкин В.И. и соавт. 2004].

Нами было получено улучшение локальной сократимости миокарда уже на фоне лечения кардиопротекторами перед проведением реваскуляризации по сравнению с контрольной группой.

Так, в группе пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) на фоне лечения до операции уменьшился на 3,5% в группе пациентов, принимающих милдронат, и на 6,2% в группе пациентов, принимающих триметазидин по сравнению с уменьшением ИНЛС в контрольной группе лишь на 0,54% (p>0,05). После проведения коронарного шунтирования в группах пациентов, принимающих милдронат и триметазидин, отмечалось достоверное (p<0,05) уменьшение ИНЛС еще на 14,5% и 10,2% от исходных значений.

Рис. № 1 Изменение показателей локальной сократимости миокарда

в процентном отношении (%изменения) у больных стабильной стенокардией

до и после проведения КШ

на фоне лечения милдронатом и триметазидином

У пациентов, которым планировались ТЛБАП и стентирование коронарных артерий, отмечается достоверное уменьшение показателя ИНЛС на фоне применения цитопротекторов по сравнению с контрольной группой еще до проведения реваскуляризации. Значение ИНЛС до проведения ТЛБАП и стентирования коронарных артерий в группе больных, принимавших милдронат, уменьшилось на 14,4% (p<0,05), в группе больных, принимавших триметазидин на 12,7% (p<0,05), в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 2,3% (p>0,05) (рисунок №39). После восстановления перфузии миокарда ИНЛС продолжает уменьшаться как на фоне терапии кардиопротекторами, так и на фоне стандартной терапии, где достоверное улучшение локальной сократимости происходит только после хирургической реваскуляризации миокарда (p<0,001).

Рис. №2. Изменение показателей локальной сократимости миокарда

в процентном отношении (%изменения) у больных стабильной стенокардией

до и после проведения ЧКВ

на фоне лечения милдронатом и триметазидином

Считается, что наиболее точным прогностическим критерием улучшения общей сократимости миокарда ЛЖ после проведения коронарного шунтирования является количество реваскуляризованных жизнеспособных сегментов миокарда, улучшение локальной сократимости миокарда. Данная закономерность была подтверждена полученными в нашем исследовании данными.

В группах пациентов, получавших кардиопротекторы, еще до проведения операции коронарного шунтирования отмечено увеличение показателя фракции выброса (ФВ) на 7% в группе пациентов, получающих милдронат, и на 5,7% в группе пациентов, получающих триметазидин (p>0,05) (рисунок №41). В контрольной группе ФВ увеличилась лишь на 1,5% (p>0,05). После проведения коронарного шунтирования ФВ выросла еще на 5,2% в группе милдроната и на 2,5% в группе триметазидина, причем данное увеличение ФВ явилось достоверным по сравнению с исходным (p<0,05). В контрольной группе достоверного увеличения ФВ после операции не произошло.

Рис. № 3. Изменение показателей общей сократимости миокарда

в процентном отношении (%изменения) у больных стабильной стенокардией

до и после проведения КШ

на фоне лечения милдронатом и триметазидином

В группе больных, которым в качестве реваскуляризации выбраны ТЛБАП и стентирование коронарных артерий, отмечается достоверное улучшение фракции выброса (ФВ) как в группе больных, получавших милдронат - на 10,8%, так и в группе больных, получавших триметазидин - на 9,9% (p<0,001), в то время как после хирургической реваскуляризации миокарда отмечается тенденция к ее увеличению в как группе триметазидина, так и в группе милдроната (p>0,05) (рисунок №3). В группе пациентов, получавших стандартную терапию, отмечается лишь незначительный прирост фракции выброса на 2,96% (p>0,05), в то время как после проведения баллонной ангиопластики ФВ достоверно улучшается (р<0,05).

Что касается сократительной способности миокарда левого желудочка (ЛЖ) - %S, то до ТЛБАП отмечается достоверное повышение этого показателя в группах больных, получавших кардиопротекторы (p<0,01), в то время как в контрольной группе этот показатель несколько увеличился. Однако после проведения реваскуляризации миокарда отмечается достоверное повышение сократительной способности миокарда во всех трех группах (рисунок №4).

Рис. №4. Изменение показателей общей сократимости миокарда

в процентном отношении (%изменения) у больных стабильной стенокардией

до и после проведения ЧКВ

на фоне лечения милдронатом и триметазидином

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что при добавлении препаратов цитопротекторного действия (триметазидин, милдронат) к традиционной терапии гемодинамическими препаратами больных ИБС с дисфункцией ЛЖ, обусловленной гибернирующим миокардом, отмечается достоверное повышение показателей общей и локальной сократимости, что обусловлено в свою очередь частично восстановленной сократимостью гибернирующего миокарда. После проведения проведения ТЛБАП и стентирования коронарных артерий эти показатели достоверно улучшаются во всех трех группах, а после после проведения коронарного шунтирования - только в группах больных, получающих дополнительно цитопротекторы. Причем повышение показателей общей сократимости миокарда, вероятнее всего, связано с улучшением локальной сократимости миокарда.

Полученные нами результаты согласуются с данными, имеющимися в литературе о положительном эффекте триметазидина [Бузиашвили Ю.И. и соавт. 1999] и милдроната [Калвиньш И.Я. 2002] на инотропную функцию миокарда в условиях ишемической дисфункции, что проявляется в улучшении как локальной, так и общей сократимости миокарда ЛЖ. После проведения хирургической реваскуляризации миокарда методом ТЛБАП и стентирования коронарных артерий показатели общей и локальной сократимости достоверно улучшаются только в группе, получавшей стандартную терапию препаратами гемодинамического действия. Поэтому можно говорить о том, что эффективность комбинированной терапии, включающую в себя препараты гемодинамического и цитопротективного действия, сопоставима с эффективностью реваскуляризации миокарда, хотя и уступает последней [Маколкин В.И. и соавт. 2001]. В то же время в группе больных, подвергшихся коронарному шунтированию, достоверное улучшение общей и локальной сократимости миокарда произошло только после операции, несмотря на тенденцию к улучшению данных показателей еще до операции. Вероятно, такое отличие в динамике показателей у пациентов данной группы связано с более тяжелым атеросклеротическим поражением коронарных артерий (наличие поражение трех и более коронарных артерий) по сравнению с больными в группе ТЛБАП и более выраженной хронической коронарной недостаточностью, приведшей к нарушению сократительной способности сердца.

Появление логлушенного миокарда во время восстановления кровотока по коронарным артериям в ходе реваскуляризации, а также интраоперационная ишемия миокарда способствуют развитию постоперационной дисфункции миокарда ЛЖ, характеризующейся снижением сократимости миокарда и появлением новых участков гипокинеза [Astein C.S. 1999].

Нами было показано, что и после проведения коронарного шунтирования, и после ТЛБАП и стентирования коронарных артерий на фоне улучшения локальной сократимости миокарда у пациентов всех трех групп исследования отмечено появление новых участков гипокинеза по данным эхокардиографии. Причем количество таких пациентов являлось достоверно более низким в группах больных, получающих в предоперационном и послеоперационном периоде милдронат и триметазидин.

Рис. №5. Появление новых участков гипокинеза миокарда у больных стабильной стенокардией после проведения реваскуляризации миокарда

по данным эхокардиографии на фоне лечения милдронатом и триметазидином

Группа больных, подвергшихся КШ:

Группа больных, подвергшихся ЧКВ:

Так, появление новых участков гипокинеза выявлено у 4 (10,%) больных в группе милдроната (p<0,05) и у 6 (14,6%) больных в группе триметазидина по сравнению с 17 (45%) пациентами в контрольной группе после проведения коронарного шунтирования (рисунок №5).

В группе пациентов после ТЛБАП и стентирования коронарных артерий, на фоне лечения милдронатом появление новых участков гипокинеза было выявлено у 4 пациентов (10,2%),, в группе пациентов, получавших триметазиди - у 2 больных (6,06%), по сравнению с группой больных, получавших стандартную терапию, где новые участки гипокинеза выявлены у 15 больных (46,8%) .

Основными факторами реперфузионного повреждения и связанной с ним дисфункции миокарда являются резкий сдвиг метаболизма миокарда в сторону окисления СЖК, повышенная концентрация СЖК в ишемизированной зоне, а также активация свободно-радикальных процессов при данных состояниях [Bolli R 1989, Lopaschuk G.D. 2000]. Влияние милдроната и триметазидина на ограничение нарушений локальной сократимости миокарда после операций мы связываем с механизмом их действия, основанном на ограничении бета-окисления жирных кислот и активировании более приемлемого в условиях ишемии и реперфузии процесса выработки энергии, окисления глюкозы [Cargoni A 1999], а также выявленном в нашей работе влиянии данных препаратов на уменьшение процессов ПОЛ на фоне увеличения защитных антиоксидантных систем в крови пациентов в первые сутки после коронарного шунтирования и ТЛБАП и стентирования коронарных артерий. В нашем исследовании в контрольной группе больных, подвергшихся коронарному шунтированию, через 6 часов после операции отмечается угнетение активности антиоксидантных ферментов, о чем свидетельствует снижение показателей СОД и ГП (p>0,05), и достоверное увеличение содержания МДА (p<0,05) (рисунок № 6). После снижения СОД к 6 часам после

Рис. № 6.

Динамика показателей малонового диальдегида (МДА), супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГП) в процентном отношении (% изменения) у больных стабильной стенокардией в первые сутки после коронарного шунтирования

операции отмечено некоторое повышение значения СОД к концу первых суток после операции (p>0,05) как проявление процессов, направленных на уменьшение ПОЛ, однако не произошло достоверного снижения МДА, показатель которого через 24 часа после операции являлся выше предполагаемых значений у здоровых лиц и был достоверно увеличен по сравнению со значением МДА до коронарного шунтирования (p<0,05). К концу первых суток после операции также не происходит увеличения активности ГП.

Нами было выявлено, что при добавлении триметазидина к базовой терапии стенокардии напряжения за 3 недели до проведения коронарного шунтирования увеличение содержания МДА к 6 часам после операции сопровождалось одновременным достоверным повышением СОД по сравнению с исходным значением и с соответствующим показателем в контрольной группе, а также ГП, что впоследствии привело к достоверному снижению уровня вторичного продукта ПОЛ - МДА - к концу первых суток после операции, показатель которого являлся достоверно ниже соответствующего значения в контрольной группе. Показатели СОД и ГП к 24 часам также возвращались к исходному уровню. Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении процессов липопероксидации к концу первых суток после операции на фоне значительной активации защитных антиоксидантных ферментов к 6 часам после проведения коронарного шунтирования на фоне применения триметазидина в предоперационном периоде коронарного шунтирования. Выявленная динамика антиоксидантных ферментов сходна с закономерностями, наблюдающимися у здоровых лиц, и является защитным адаптивным механизмом, направленным на стабилизацию процессов ПОЛ.

В нашем исследовании в группе пациентов, получающих в предоперационном периоде коронарного шунтирования милдронат на фоне базовой терапии, в первые сутки послеоперационного периода наблюдалась динамика ГП, отличающаяся от таковой в контрольной группе и у пациентов, получающих в предоперационном периоде триметазидин. Так, в группе милдроната показатель ГП увеличился с высокой степенью достоверности по сравнению с исходным значением к 6 часам (p<0,01) и 24 часам (p<0,001) после операции, значение которого к концу первых суток являлось достоверно выше соответствующего показателя в группе контроля (p<0,05). Изменение показателя СОД в группе милдроната сходно с динамикой СОД в группе пациентов, получающих триметазидин, и противоположно изменению в группе контроля: значение СОД в данной группе достоверно увеличилось к 6 часам (p<0,05) с последующим снижением до уровня, близкому к исходному (p>0,05). Выраженная активация антиоксидантных ферментов - СОД к 6 часам после коронарного шунтирования и, в большей степени, ГП на протяжении первых суток послеоперационного периода, способствовала снижению уровня МДА в крови пациентов, получающих в предоперационном периоде милдронат, к 6 и 24 часам после операции по сравнению с исходными значениями (p>0,05).

В нашем исследовании показано антиоксидантное действие милдроната и триметазидина в условиях ишемии и реперфузии во время проведения коронарного шунтирования при их применении в предоперационном периоде. Механизм антиоксидантного действия связан с активацией защитных антиоксидантных ферментов СОД и ГП, наиболее выраженной у пациентов, получающих милдронат, причем увеличение активности ГП являлось наибольшим по группам пациентов, получающих кардиопротекторы в предоперационном периоде.

У пациентов, подвергшихся ТЛАП и стентированию коронарных артерий, наблюдается иная динамика показателей ПОЛ и защитных антиоксидантных ферментов, чем у пациентов, которым в качестве реваскуляризации было выбрано проведение коронарного шунтирования.

В контрольной группе пациентов, подвергшихся ТЛАП, отмечается достоверное снижение МДА уже на фоне терапии (p<0,01), сопровождающееся достоверным повышением активности ГП (p<0,01) и увеличением активности СОД. Вероятнее всего, это связано с применением больными лекарственных препаратов, назначаемых для лечения стабильной стенокардии (ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, статины). Однако после ТЛБАП у больных в контрольной группе не удается избежать активации процессов ПОЛ, что отражает достоверное увеличение значения МДА (p<0,001) через 24 часа после баллонной ангиопластики и стентирования. Значение СОД также достоверно увеличиваются к концу первых суток после ТЛБАП (p<0,01), что соответствует в описанной ранее литературе прямой корреляционной связи между состоянием продуктов ПОЛ и защитных антиоксидантных систем при ишемии миокарда. Учитывая отсутствие достоверных данных, указывающих на то, что произошла также активация ГП (p>0,05) у больных, получавших стандартную терапию ИБС, можно сделать вывод, что только увеличение активности СОД недостаточно для уменьшения процессов ПОЛ, т.к. ГП является одним из наиболее активных антиоксидантных ферментов. Недостаточная активация защитных ферментов привела к увеличению содержанию продукта ПОЛ - МДА - после баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

В группе больных, подвергшихся ТЛАП и получавших триметазидин в качестве цитопротекторной терапии, на фоне лечения отмечается достоверное снижение МДА (p<0,001), за счет активации СОД и ГП. Повышение уровня антиоксидантных ферментов на фоне терапии триметазидином достоверно (p<0,001). Однако после ТЛБАП и стентирования коронарных артерий не удается избежать активации ПОЛ, что выражается в повышении уровня МДА (p<0,01). Но одновременно с этим сохраняется увеличение показателей СОД и ГП по сравнению с данными перед реваскуляризацией. При этом в данной группе больных, получавших триметазидин, отмечается наиболее высокий показатель ГП через 24 часа после баллонной ангиопластики и стентирования, в свою очередь ГП, являясь ферментом третьей линии защиты, является более мощным антиоксидантом по сравнению с СОД.

Таким образом можно говорить о том, что триметазидин оказывает непрямой антиоксидантный эффект за счет активации защитных ферментов и снижения активности ПОЛ.

Рис. № 7.

Динамика показателей малонового диальдегида (МДА), супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГП) в процентном отношении (% изменения) у больных стабильной стенокардией до и после проведения баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий

В нашем исследовании в группе больных, которым была проведена ТЛБАП и стентирование коронарных артерий, получавших милдронат, уже на фоне лечения данным препаратом наблюдается достоверное снижение в крови содержания продукта ПОЛ - МДА - (p<0,001) в результате активации защитных антиоксидантных ферментов ГП и СОД, уровень которых достоверно увеличивается (p<0,001). Через 24 часа после проведения баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий, так же как и в группе больных, получавших триметазидин, происходит увеличение МДА (p<0,01), однако его показатель остается более низким по сравнению с исходным. Активность антиоксидантных ферментов ГП и СОД продолжает повышаться после проведения ТЛБАП по сравнению со значениями до реваскуляризации миокарда. Полученные данные позволяют судить о том, что милдронат способен уменьшать процессы ПОЛ у больных стабильной стенокардией, а также после баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий за счет активации антиоксидантных ферментов СОД и ГП. В условиях ишемии миокарда активность данных ферментов повышается.

Полученные нами данные говорят о том что, и триметазидин, и милдронат, являясь ингибиторами бета-окисления жирных кислот в ишемизированных кардиомиоцитах, влияют на ключевое звено метаболизма в условиях хронической коронарной недостаточности. Об этом свидетельствует выявленное нами снижение процессов липопероксидации за счет активации защитных антиоксидантных механизмов у больных стабильной стенокардией еще до проведения реваскуляризации миокарда. Так как в процессе коронарного шунтирования, ТЛБАП и стентирования коронарных артерий неизбежно возникает интраоперационная ишемия миокарда, это, в свою очередь, способствует активизации свободнорадикальных процессов в кардиомиоцитах и проявляется прямой корреляционной связью между состоянием продуктов ПОЛ и защитных антиоксидантных систем в условиях ишемии [Ланкин В.З. и соавт. 2000].

В нашем исследовании показано антиоксидантное действие милдроната и триметазидина в условиях ишемии и реперфузии во время проведения и коронарного шунтирования и ТЛБАП коронарных артерий при их применении в предоперационном периоде.

Механизм антиоксидантного действия связан с активацией защитных антиоксидантных ферментов СОД и ГП, содержание которых в крови увеличивается в первые сутки после реваскуляризации. У пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, на фоне лечения кардиопротекторами всплеск активности антиоксидантных ферментов наблюдался через 6 часов после операции, что в конечном итоге привело к уменьшению процессов липопероксидации к концу первых суток, выражающееся в снижении значения МДА в крови. В группе пациентов, которым была проведена ТЛБАП и стентирование коронарных артерий, показатели СОД и ГП оставались достоверно высокими через 24 часа после операции, способствуя тем самым уменьшению свободно-радикальных процессов к концу первых суток после операции.

Увеличение показателя ГП, обладающей наиболее мощным действием среди всех ферментов антиоксидантной защиты, являлось наибольшим в группах пациентов, которые получали кардиопротекторы в предоперационном периоде. Причем, у пациентов, подвергшихся ТЛАП, значение ГП отмечалось наиболее высоким на фоне лечения триметазидином, в то время как у пациентов после проведения коронарного шунтирования активность ГП являлся наибольшей на фоне лечения милдронатом.

В литературе имеется немало данных о том, что повышение содержания свободных жирных кислот и активация ПОЛ являются сильными аритмогенными факторами у больных ИБС [Меерсон Ф.З. и соавт. 1984]. Нами была прослежена закономерность активации процессов ПОЛ на фоне снижения защитных антиоксидантных ферментов в первые сутки после коронарного шунтирования и ТЛБАП у больных контрольной группы и увеличения количества желудочковых экстрасистол, частоты мерцательной аритмии и желудочковой тахикардии по сравнению с дооперационными показателями в отличие от динамики аритмий после операции у пациентов, получающих кардиопротекторы в предоперационном периоде, у которых отмечено уменьшение свободно-радикальных процессов на фоне активации защитных антиоксидантных систем. Интраоперационное повреждение миокарда, возникающие при проведении коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, ассоциировано с повышением уровня МВ-фракции кардиоспецифического фермента креатинфосфокиназы (КФК) [Jesse E.A. 1998]. Ранее были проведены работы, в которых проводилась оценка реперфузии во время реваскуляризации и повреждения миокарда по уровню и времени возрастания МВ-КФК в крови [Owen A 1995]. Показано, что ранний пик и более высокий уровень увеличенного значения МВ-КФК наблюдается при успешной реперфузии, что связано с эффектом вымывания КФК-МВ из миокарда. В нашем исследовании получено достоверное увеличение кардиоспецифического энзима в первые сутки после коронарного шунтирования, что свидетельствует о повреждении миокарда во время операции (рисунок № 8).

Исходные показатели МВ-КФК до начала коронарного шунтирования достоверно не отличались среди трех групп пациентов (p>0,05). У пациентов контрольной группы отмечается увеличение уровня МВ-КФК в крови к 6 часам после проведения коронарного шунтирования, показатель которого к концу первых суток после операции продолжал увеличиваться и явился достоверно более высоким по сравнению с показателем через 6 часов (p<0,05), что свидетельствует о продолжающемся повреждении миокарда в течение первых суток после операции. В группах пациентов, получающих на фоне стандартной терапии стабильной стенокардии в предоперационном периоде кардиопротекторы милдронат и триметазидин, получена отличная динамика от группы контроля. В группе кардиопротекторов уровень МВ-КФК увеличивается к 6 часам после операции (p<0,01). Однако к концу первых суток значение МВ-КФК в группе триметазидина повышается незначительно, оставаясь практически не отличимым от предыдущего показателя (p>0,05), а в группе милдроната снижается к 24 часам после операции по сравнению со значением, полученным через 6 часов после проведения коронарного шунтирования (p>0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что применение кардиопротекторов милдроната и триметазидина в предоперационном периоде коронарного шунтирования способствуют ограничению ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, связанного с операцией.

Оценивая влияние кардиопротекторов милдроната и триметазидина на вышеперечисленные показатели, мы пришли к заключению, что хотя данные препараты имеют различные точки приложения при воздействии на уменьшение окисления жирных кислот (ингибирование триметазидином последнего фермента в цепи бета-окисления жирных кислот - длинноцепочечной 3-кето-ацил-КоА-тиолазы и уменьшения переноса жирных кислот в митохондрии за счет ограничения биосинтеза их переносчика карнитина с помощью милдроната), оба они способствуют оптимизации метаболизма миокарда и антиоксидантных процессов у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарному шунтированию и баллонной ангиопластике и стентированию коронарных артерий. У данных пациентов оба препарата способны улучшать общую и локальную сократимость миокарда левого желудочка, уменьшать свободно-радикальные процессы на фоне активирования защитных антиоксидантных механизмов, улучшать клиническое течение заболевания, а также способствовать ограничению ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, возникающего во время проведения операций реваскуляризации.

Отсутствие достоверных различий в конечных точках внутри групп исследования легко объяснимо. Это связано с тем, что проводимое нами лечение было направлено именно на оптимизацию непосредственных результатов реваскуляризации миокарда. Сравнение же результатов ТЛБАП и коронарного шунтирования в нашем случае не вполне этично, так как критерием включения пациентов в группу ТЛАБП являлось наличие сложных стенозов, в то время как в группу АКШ отбирались пациенты имеющие вполне благоприятный прогноз (нормальная или умеренно сниженная фракция выброса левого желудочка, отсутствие аневризмы левого желудочка, тяжелой сопутствующей патологии и т.д.)

Результаты электронной микроскопии миокарда левого желудочка заставляют нас сделать предположение о том, что основную роль в повреждении кардиомиоцитов играет именно реперфузия возникающая после снятия зажимов с аорты, а не ишемия миокарда во время кардиоплегии. Такой вывод мы делаем на основании того, что в нашем исследовании мы не получили убедительных данных о повреждении кардиомиоцитов при взятии биопсийного материала до начала кардиоплегии и перед снятием зажимов с аорты, то есть именно в момент отсутствия кровотока в коронарном русле. В то же время имеющиеся в литературе данные [Milei J. 1999] о повреждении кардиомиоцитов при проведении коронарного шунтирования основываются на взятии биопсийного материала через 10-20 минут после снятия зажимов с аорты, то есть после наступления реперфузии. Снижение содержании гликогена и увеличение количества липидных включений в 1 и 2 группах исследования объяснена нами тем, что и милдронат и триметазидин перестраивают работу кардиомиоцита таким образом, что в качестве энергетического субстрата начинает использоваться гликоген.

Результаты исследования обосновывают возможность использования милдроната и триметазидина у пациентов стабильной стенокардией до и после проведения коронарного шунтирования и баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий с целью уменьшения риска развития ишемических осложнений данных операций и улучшения клинического течения послеоперационного периода.

ВЫВОДЫ

На фоне лечения цитопротекотрами в предоперационном периоде коронарного шунтирования выявлено отсутсвие признаков ишемии миокарда на фоне лечения триметазидином по данным СМЭКГ, а также отсутствие признаков ишемии миокарда в послеоперационном периоде как в группе получавших милдронат, так и в группе получавших триметазидин.
На фоне применения милдроната и триметазидина в предоперационном и послеоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения отмечено уменьшение числа желудочковых нарушений ритма на фоне лечения до проведения реваскуляризации, а также уменьшение эпизодов мерцательной аритмии и желудочковой тахикардии после реваскуляризации по сравнению с контрольной группой.
На фоне применения милдроната и триметазидина в предоперационном и послеоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения отмечено уменьшение количества пациентов, у которых при физической нагрузке возникали симптомы сердечной недостаточности. Достоверного увеличения толерантности к физической нагрузке по данным нагрузочной пробы после реваскуляризации не получено.
На фоне лечения милдронатом в предоперационном и послеоперационном периоде коронарного шунтирования отмечалось улучшение общей и локальной сократимости миокарда, что сопровождалось увеличением фракции выброса на 7% и уменьшением ИНЛС на 3,5% на фоне лечения до проведения операции и достоверным увеличением фракции выброса на 5,2% и уменьшением ИНЛС на 11% по сравнению с исходными показателями после реваскуляризации. При применении триметазидина в предоперационном и послеоперационном периоде отмечалось увеличение фракции выброса на 5,7% и уменьшение ИНЛС на 6,2% на фоне лечения до проведения операции, достоверное увеличение ФВ на 2,47% и уменьшение ИНЛС на 8,4% по сравнению с исходными значениями после коронарного шунтирования
Применение кардиопротекторов милдроната и триметазидина в предоперационном периоде коронарного шунтирования способствует снижению содержания продуктов свободно-радикального окисления в крови пациентов, что связано с активацией защитных антиоксидантных ферментов СОД и ГП. Более выраженная активация антиоксидантных ферментов отмечается при использовании милдроната.

Использование кардиопротекторов милдроната и триметазидина в предоперационном периоде коронарного шунтирования способствует ограничению активности уровня МВ-КФК в крови пациентов в первые сутки после операции и уменьшению степени ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, возникающего во время реваскуляризации.

Морфологические изменения в кардиомиоцитах при проведении коронарного шунтирования с использованием искусственного кровообращения, описанные в литературе, как результат ишемии и реперфузии возникающей при реваскуляризации, на наш взгляд в большей степени вызваны реперфузией миокарда после реваскуляризации.
На фоне терапии милдронатом и триметазидином до проведения ТЛБАП отмечается достоверное уменьшение приступов стенокардии на 42,8% и 56,2% соответственно, отсутствие признаков ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ. Также на фоне приема триметазидина и милдроната отмечается уменьшение явлений сердечной недостаточности до проведения баллонной ангиопластики. После реваскляризации количество пациентов с наличием симптомов сердечной недостаточности уменьшается.

8. У больных стабильной стенокардией II-III ФК, которым показано проведение ТЛБАП и стентирования коронарных артерий, на фоне приема триметазидина и милдроната зарегистрировано уменьшение желудочковых нарушений ритма сердца. В первые сутки после реваскуляризации желудочковые нарушения ритма чаще встречались в контрольной группе больных, в то время как в группах больных получавших кардиопротекторы отмечается снижение желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца.

После проведения ТЛБАП и стентирования коронарных артерий происходит достоверное увеличение мощности переносимой нагрузки и общего времени непрерывной нагрузки во всех трех группах больных.
При назначении кардиопротекторов уже до проведения ТЛБАП отмечается улучшение показателей общей и локальной сократимости, что выражается в достоверном увеличении фракции выброса на 10,8% и 9,9% и сократительной способности миокарда ЛЖ на 17,3% и 12,7% , достоверным уменьшением индекса нарушения локальной сократимости на 14,2% и 12,7% на фоне приема милдроната и триметазидина соответственно. В контрольной группе достоверное улучшение этих показателей наблюдается только после проведения реваскуляризации миокарда.
У больных стабильной стенокардией II-III ФК применение триметазидина и милдроната до проведения баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий способствует снижению процессов перекисного окисления липидов, что связано с достоверным увеличением активности защитных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы как на фоне терапии кардиопротекторами, так и в первые сутки после ТЛБАП, и снижением уровня малонового диальдегида на фоне терапии кардиопротекторами и незначительным повышением его уровня в первые сутки после ТЛБАП по сравнению с контрольной группой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Миокардиальный цитопротектор милдронат целесообразно включать в состав комплексного лечения больных стабильной стенокардией, подвергшимся проведению коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Препарат следует назначать в суточной дозе 750 мг в течение трех дней, затем 750 мг в сутки два раза в неделю за 12-15 дней до проведения операции и на протяжении 20-25 дней в послеоперационном периоде.
Миокардиальный цитопротектор триметазидин (предуктал-МВ) целесообразно включать в состав комплексного лечения больных стабильной стенокардией, подвергшихся проведению коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. Препарат следует назначать в суточной дозе 70 мг за 10-15 дней до проведения операции и на протяжении 20-25 дней в послеоперационном периоде.
Миокардиальные цитопротекторы триметазидин и милдронат целесообразно включать в состав комплексного лечения больных стабильной стенокардией II-III ФК, которым планируется проводение баллонной ангиопластики и стентирование коронарных артерий, с целью уменьшения развития ишемии миокарда, нарушений ритма сердца, улучшения общей и локальной сократимости миокарда во время проведения и после баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий.
Больным стабильной стенокардией II-III ФК, которым показано проведение баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий, за 10-15 дней до проведения реваскуляризации и после выполнения процедуры следует назначать триметазидин в суточной дозе 70 мг.
Больным стабильной стенокардией II-III ФК, которым показано проведение баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий, за 10-15 дней до проведения реваскуляризации и после выполнения процедуры следует назначать милдронат в суточной дозе 750 мг в течение трех дней, затем 750 мг в сутки два раза в неделю.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи:

Васляева С.Н., Люсов В.А., Годеев И.Г., Волов Н.А. Сравнение антиангинальной и антиишемической эффективности цитопротектора, нитратов и В-блокаторов при монотерапии и при комбинированном приеме у больных стенокардией напряжения с эпизодами безболевой ишемии миокарда//Российский кардиологический журнал - 2004.-№3.-С.50-55
Васляева С.Н, Люсов В.А., Цыганкова О.В., Гордеев И.Г., Волов Н.А. Безболевая ишемия миокарда: патогенетические и патофизиологические механизмы. Традиционные и метаболические аспекты терапии//Российский кардиологический журнал - 2004.-№4.-С.74-84
Волов Н.А., Люсов В.А., Ильина Е.Е., Гордеев И.Г., Бекчиу Е.А. Влияние кардиопротекторов милдроната и триметазидина на актиавность МВ КФК у пациентов стабильной стенокардией после проведения коронарного шунтирования//Российский кардиологический журнал - 2004.-№6.-С.78-79
Волов Н.А., Люсов В.А., Ильина Е.Е., Гордеев И.Г., Бекчиу Е.А. Лебедева А.Ю. Состояние ПОЛ и защитных антиоксидантных систем после проведения коронарного шунтирования на фоне лечения кардиопротекторами//Российский кардиологический журнал - 2005.-№1.-С.45-50
Волов Н.А., Люсов В.А., Ильина Е.Е., Гордеев И.Г., Бекчиу Е.А. Оценка влияния миокардиальных цитопротекторов на процессы перекисного окисления липидов у больных стабильной стенокардией до и после проведения хирургической реваскуляризации миокарда//Российский кардиологический журнал - 2005.-№3.-С.41-48
Гордеев И.Г., Волов Н.А., Люсов В.А., Ильина Е.Е., Бекчиу Е.А Изменение показателей сократимости миокарда ЛЖ у пациентов ИБС, перенесших ТЛАП//Международный журнал интервенционной кардиоангиогии - 2005.-№7.-С.61
юсов В.А., Гордеев И.Г., Волов Н.А., Ильина Е.Е., Бекчиу Е.А Нарушения сердечного ритма в первые сутки после ангиопластики и стентирования коронарных артерий//Международный журнал интервенционной кардиоангиогии - 2005.-№7.-С.51-52
Волов Н.А., Люсов В.А., Ильина Е.Е., Гордеев И.Г., Бекчиу Е.А Роль кардиальной цитопротекции в коррекции ишемической дисфункции миокарда ЛЖ у пациентов стабильной стенокардией напряжения, перенесших ТЛАП и стентирование коронарных артерий//Российский кардиологический журнал - 2006.-№1.-С.41-43
Гордеев И.Г., Бекчиу Е.А., Ильина Е.Е. Роль миокардиальной цитопротекции в коррекции ишемических и реперфузионных повреждений миокарда у больных стабильной стенокардией перенесших ТЛАП и стентирование коронарных артерий//Российский кардиологический журнал - 2006.-№4.-С.102-106
Бекчиу Е.А., Люсов В.А., Лебедева А.Ю., Гордеев И.Г., Клыков Л.Л Динамика ИНЛС миокарда ЛЖ у пациентов подвергшихся ТЛАП коронарных артерий на фоне лечения цитопротекторами милдронат и предуктал МВ//Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2006.-№5.-С.99
юсов В.А., Бекчиу Е.А., Лебедева А.Ю., Гордеев И.Г., Клыков Л.Л Динамика ФВ ЛЖ у пациентов подвергшихся КШ на фоне лечения цитопротекторами милдронат и предуктал МВ//Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2006.-№5.-С.99
Бекчиу Е.А., Люсов В.А., Лебедева А.Ю., Гордеев И.Г., Клыков Л.Л Изменение ФК СН у пациентов подвергшихся КШ на фоне лечения цитопротекторами милдронат и предуктал МВ//Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2006.-№5.-С.100
ебедева А.Ю., Бекчиу Е.А., Люсов В.А., Гордеев И.Г., Клыков Л.Л Динамика ФВ ЛЖ у пациентов подвергшихся ТЛАП коронарных артерий на фоне лечения цитопротекторами милдронат и предуктал МВ//Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2006.-№6.-С.100
Гордеев И.Г., Лебедева А.Ю., Бекчиу Е.А., Люсов В.А., Клыков Л.Л Изменение ФК СН у пациентов подвергшихся ТЛАП коронарных артерий на фоне лечения цитопротекторами милдронат и предуктал МВ//Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2006.-№6.-С.101
Гордеев И.Г., Люсов В.А., Ильина Е.Е., Баяндин Н.Л., Кузничевский Ф.В. Нарушения сократимости миокарда ЛЖ у больных после КШ. Методы ее коррекции//Кардиология - 2007.-№2.-С.22-24
Федулаев Ю.Н., Лебедева А.Ю., Клыков Л.Л., Гордеев И.Г., Щелкунова И.Г. О взамосвязи дисперсии интервала QT, продолжительности ишемии миокарда и степени выраженности коронарного атеросклероза у больных ИБС//Российский кардиологический журнал - 2007.-№5.-С.29-33

Тезисы:

юсов В.А. Гордеев И.Г., Ильина Е.Е., Волов Н.А. Корреляция между суммарным поражением коронарного русла и индексом болевой и БИМ у больных стенокардией напряжения III-IV ФК//Тезисы 6 Российского научного форума Ключ к диагностике и лечению заболеваний сердца.-М.-2004.-С127
юсов В.А. Гордеев И.Г., Ильина Е.Е., Волов Н.А. Влияние препарата милдронат на показатели перекисного окисления липидов в крови пациентов, перенесших коронарное шунтирование//Тезисы 6 Российского научного форума Ключ к диагностике и лечению заболеваний сердца.-М.-2004.-С127
Гордеев И.Г., Люсов В.А. Ильина Е.Е., Волов Н.А. Влияние препаратов милдронат и триметазидин на уровень кардиоспецифических ферментов в крови пациентов, перенесших коронарное шунтирование//Тезисы 6 Российского научного форума Ключ к диагностике и лечению заболеваний сердца.-М.-2004.-С129
Гордеев И.Г., Люсов В.А. Ильина Е.Е., Волов Н.А. Динамика уровня кардиоспецифических ферментов на фоне терапии цитопротекторами у больных, перенесших коронарное шунтирование//Тезисы 6 Российского научного форума Ключ к диагностике и лечению заболеваний сердца.-М.-2004.-С130
юсов В.А. Гордеев И.Г., Ильина Е.Е., Волов Н.А., Федулаев Ю.Н. Динамика показателей перекисного окисления липидов на фоне терапии милдронатом у больных, перенесших коронарное шунтирование//Тезисы 11 Российского национального конгресса Человек и лекарство.-М.-2004.-С175
Федулаев Ю.Н., Федулаева А.И., Люсов В.А. Гордеев И.Г., Волов Н.А., Щелкунова И.Г. Индексы болевой и безболевой ишемии миокарда и их взаимосвязь с поражением коронарного русла у больных стенокардией напряжения III-IV функциональных классов//Тезисы 11 Российского национального конгресса Человек и лекарство.-М.-2004.-С378
Павлович Е.Р., Гордеев И.Г., Баяндин Н.Л., Кузничевский Ф.В., Писцова Т.В., Федосеева В.А., Люсов В.А. Ультраструктурные находки в биопсиях миокарда ЛЖ у больных со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий при операционных вмешательствах. Возможные артефакты взятия материала через всю стенку органа//Тезисы 3 Конференции РАЕ Современные медицинские технологии.-Хорватия.-2006.-С135
Павлович Е.Р., Гордеев И.Г., Баяндин Н.Л., Кузничевский Ф.В., Люсов В.А. Ультраструктурные находки в биопсиях миокарда ЛЖ у больных со стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий при АКШ с использованием кардиоплегических растворов//Тезисы Электронной конференции РАЕ Диагностика и лечение наиболее распространенных заболеваний человека.-М.-2006.

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

Blog