Рассеянный склероз в Республике Башкортостан: клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение 14.00.13 - Нервные болезни 03.00.15 - Генетика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по биологии

На правах рукописи

БАХТИЯРОВА КЛАРА ЗАКИЕВНА

Рассеянный склероз в Республике Башкортостан:

клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение

14.00.13 - Нервные болезни

03.00.15 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и лаборатории молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН

Научные консультанты: доктор медицинских наук,

профессор Рим Валеевич Магжанов

доктор биологических наук,

профессор Ольга Евгеньевна Мустафина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Алексей Николаевич Бойко

доктор медицинских наук

Мария Николаевна Захарова

доктор медицинских наук,

профессор

Ижевская Вера Леонидовна

Ведущая организация: Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Защита состоится л18 декабря 2007 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при Государственном учреждении Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук (125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 80).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра неврологии РАМН (125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д.80).

Автореферат разослан л_________________2007 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Сергей Николаевич Иллариошкин

Введение

Актуальность проблемы. Рассеянный склероз (РС) - наиболее распространенное хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с выраженной клинической гетерогенностью, неясностью этиологии и многих вопросов патогенеза. РС поражает в основном лиц трудоспособного возраста и служит одной из главных причин инвалидизации молодых людей. Значительные расходы на диагностику, лечение, реабилитацию больных определяют медико-социальную значимость заболевания [Шварц Г.Я., 2001; Гусев Е.И. и др., 1997, 2004; Томпсон А.Д. и др., 2001; Confavreux C., Vukusic S., 2006].

Эпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России и за рубежом, выявили значительное увеличение распространенности, а в отдельных регионах и рост заболеваемости РС [Завалишин И.А. и др., 2000; Шмидт Т.Е, Яхно Н.Н., 2003; Sumelahti M.Z. et al., 2001; Barnett M.H. et al., 2003; Ransato F. et al., 2003; Nicoletti A. et al., 2005; Warrena S. et al., 2007]. Большое внимание сейчас уделяется увеличению числа случаев необычного течения РС, особенно его развитию у детей и подростков [Маслова О.И., 2003; Тотолян Н.А., Скоромец А.А., 2004; Fujihara K., 2003; Saida T., 2003; Gadoth N., 2003; Banwell B.L., 2004; Ness J.M. et al., 2007].

В настоящее время расширились возможности ранней диагностики РС в связи с внедрением магнитно-резонансной томографии, разработаны и внедрены новые методы патогенетического лечения, влияющие на течение болезни. Для обоснования объемов лечебно-диагностических, реабилитационных мероприятий необходимо точное представление о распространенности и заболеваемости РС в каждом регионе, а также оценка типов течения и вариантов прогрессирования РС у каждого пациента. В нашей стране основой эпидемиологических исследований часто являются преимущественно госпитальные случаи, что не отражает истинной картины заболеваемости в популяции, а исследования, посвященные анализу прогностических факторов РС и особенностей течения заболевания, немногочисленны [Гусев Е.И. и др., 2004; Малкова Н.А., 2006; Барабаш И.А., 2007].

Общепринятым остается мнение, что РС является многофакторным заболеванием, в инициировании и развитии которого играют роль средовые и генетические факторы [Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2007; Вernard C.C. et al., 1992; Kesselring J. et al., 1997; Poser C.M., 2006]. Существует точка зрения, что РС имеет полигенную природу [Haines J.L. et al., 1996; Kuokkanen S. et al., 1997; Ebers G.C. et al., 1998; Broadley S.A. et al., 2001; Coraddu F. et al., 2001; Sawcer S. et al., 2006; Harbo H.F., Spurkland A., 2007].

Результаты генетических исследований РС в разных этнических группах, относящихся к европеоидным, монголоидным и негроидным народностям, неоднозначны [Бойко А.Н., 1997; Гусев Е.И. и др., 2004]. Убедительно доказано наличие различной этнической восприимчивости к РС, о чем свидетельствует редкая его встречаемость у коренного населения Азии, Африки, Сибири и Канады, северных и южных американских индейцев. Все области с наиболее высокой распространенностью РС соответствуют местам проживания или конечным точкам эмиграции северных европейцев [Томпсон А.Д. и др., 2001]. Клинические проявления и течение РС в различных географических регионах и этнических группах имеют свои, еще недостаточно изученные и понятные особенности [Малкова Н.А., Иерусалимский А.П., 2006; Kira J., 2003; Weinstock Gutman B. et al., 2003]. Наиболее явно различия в клинической картине выступают при сравнении РС в зонах высокого риска и низкого риска, или, по терминологии некоторых ученых - западного и восточного типов [Кuroiwa Y. еt al.,1983]. Описание РС в странах Европы и европейской части России [Гусев Е.И. и др., 2004; Pekmezovic et al., 2001] дает нам, как правило, картину типичного РС. В связи с этим анализ заболевания необходимо проводить в разных регионах и с учетом этнической принадлежности. Популяционно-генетическое изучение РС ранее в Республике Башкортостан (РБ) не проводилось.

Многонациональное население Республики Башкортостан (РБ), расположенной на стыке Европы и Азии, характеризуется своеобразием генофонда, несущим в себе в различных пропорциях как европеоидный, так и монголоидный компоненты [Хуснутдинова Э.К., 2005]. Территория РБ характеризуется сложными климато-географическими и геолого-геоморфологическими условиями, наличием городов с развитой промышленностью. Все это и определило актуальность изучения особенностей распространения, клинической картины и течения РС в РБ.

ДНК-диагностика многофакторных заболеваний неразрывно связана с биоэтическими проблемами, с соблюдением прав человека, защитой его интересов [Ижевская В.Л., Козлова С.И., 2004]. Ее использование создает необходимость особенно внимательно относиться к соблюдению традиционных моральных принципов медико-генетического консультирования, а также искать новые пути решения сложных этических проблем.

Цель исследования. Изучить и дать оценку распространенности, вариантам течения РС, молекулярно-генетическим основам предрасположенности к РС по полиморфным маркерам ряда генов-кандидатов РС в Республике Башкортостан.

Задачи исследования:

Изучить особенности распространения рассеянного склероза в Республике Башкортостан
Оценить влияние геолого - геоморфологических условий Республики Башкортостан на распространенность рассеянного склероза.
Описать варианты развития, клинику и течение рассеянного склероза в основных этнических группах Республики Башкортостан.
Проанализировать семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан. Определить влияние беременности и родов на течение рассеянного склероза.
Исследовать клинико-генетические ассоциации по полиморфизму генов DRB1 (HLA класса II), фактора некроза опухолей (TNFA) (HLA класс III), интерлейкина-1 бета (IL1В), антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL1RA), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), аполипопротеина Е (АРОЕ) и определить их значимость в оценке риска возникновения и прогноза течения РС.
Провести социологические исследования по биоэтическим проблемам, связанным с применением ДНК-тестирования в практическом здравоохранении.

Научная новизна

Впервые изучены распространенность и варианты течения рассеянного склероза в основных этнических группах Республики Башкортостан. Оценены показатели территориально-этнического распределения РС в РБ, дополняющие общую картину распространенности заболевания в Российской Федерации и в различных регионах мира, что имеет значение для понимания процессов, влияющих на УгеографиюФ РС и выявления неизвестных пока причин развития РС. Впервые установлено, что распространенность РС в этнической группе башкир существенно меньше, чем в целом по России. Установлено влияние геолого-геоморфологических условий местности на распространенность РС, выявлено благоприятное значение пород морского генезиса. Уточнена прогностическая роль клинических характеристик дебюта РС. Описаны семейные случаи рассеянного склероза в РБ.

Впервые создана коллекция образцов ДНК больных РС в РБ. Впервые изучена наследственная предрасположенность к РС по полиморфным маркерам генов DRB1, TNFA, IL1В, IL1RA, АСЕ, АРОЕ. Установлено, что полиморфизм генов DRB1, TNFA, АРОЕ, IL1B вносит вклад в формирование наследственной предрасположенности к заболеванию. Выявлены маркеры повышенного риска развития РС у жителей РБ. Впервые получена информация о генетической просвещенности населения РБ о возможностях оценки наследственной предрасположенности к РС.

Практическая значимость работы

Результаты, полученные в ходе клинико-эпидемиологического исследования, позволяют органам здравоохранения рассчитывать, планировать и перераспределять необходимые силы и средства для оказания целенаправленной специализированной помощи больным РС.

Сведения о вариантах течения РС с уточнением роли прогностических факторов дебюта и стадии развернутой клинической картины способствуют совершенствованию диагностики РС, дают возможность неврологам более дифференцированно подходить к ведению различных групп пациентов и планированию лечебно-реабилитационного процесса.

Результаты молекулярно-генетического анализа имеют значение для развития общетеоретических представлений о структуре наследственной предрасположенности к РС. Они могут быть использованы в системе медико-генетического консультирования с целью оценки риска развития РС, прогнозирования течения заболевания. Также материалы исследования представляют интерес для различных областей биологической и медицинской науки и могут быть рекомендованы для учебно-методического процесса в ВУЗах, в том числе для разработки учебных программ по соответствующим специальностям и руководств по отдельным аспектам медико-генетического консультирования.

Результаты изучения биоэтических проблем способствуют увеличению возможностей для разработки мероприятий, направленных на совершенствование диагностической и лечебной тактики и улучшения качества жизни больных РС.

Положения, выносимые на защиту:

Республика Башкортостан относится к зоне среднего риска развития РС.
Заболевание распространено неравномерно на территории РБ и среди представителей различных этнических групп, что может быть обусловлено взаимодействием средовых и популяционно-генетических факторов.
На распространенность рассеянного склероза оказывают влияние геолого-геоморфологические условия РБ (структура, тектоника и метаморфизм геологических пород, а также рельеф местности проживания). РС встречается чаще в городах с развитой промышленностью, чем в сельских районах РБ.
Клиническая картина и течение РС у представителей основных этнических групп (татар, русских, башкир), проживающих в РБ, не различаются. Характеристики дебюта РС имеют определенное прогностическое значение и действуют на разные сроки болезни.
Беременность и роды не оказывают влияния на скорость прогрессирования и тяжесть рассеянного склероза.
В наследственную предрасположенность к РС вносят вклад аллельные варианты генов

DRB1 (HLA класса II),
фактора некроза опухолей (TNFA) (HLA класс III),
интерлейкина-1 бета (IL1В),
аполипопротеина Е (АРОЕ).

Полиморфный маркер гена TNFA ассоциирован с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим течением РС, гена DRB1 - с вторично-прогрессирующим типом течения РС. Полиморфный маркер гена АРОЕ ассоциирован с выраженной инвалидизацией больных РС. Полиморфные маркеры генов АРОЕ, TNFA и IL1В ассоциированы с различными вариантами дебюта рассеянного склероза.

В результате проведенного исследования создан регистр РС в РБ. Выделение клинико-эпидемиологических и молекулярно-генетических особенностей развития РС в регионах РБ позволяет прогнозировать в дебюте тип течения и исход заболевания для оптимизации лечебно-реабилитационных мероприятий. Полученные данные о распространенности, вариантах течения рассеянного склероза являются основой создания системы профилактики и диспансерного наблюдения за больными РС в РБ.

Внедрение в практику. Результаты изучения течения РС, прогностических факторов легли в основу разработанной нами тактики дифференцированного ведения пациентов, которая используется в работе лечебно-профилактических учреждений. Результаты диссертационной работы используются в клинике неврологии БГМУ на базе Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова (РКБ) и Клиники БГМУ. Полученные данные используются в лекциях и практических занятиях на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики БГМУ. Материалы диссертации включены в методические рекомендации для врачей Рассеянный склероз в Республике Башкортостан, клиника, диагностика, лечение, медико-социальная экспертиза. Созданный регистр больных РС используется органами здравоохранения РБ для планирования объемов диагностических, лечебных и реабилитационных мероприятий. Результаты работы используются для обучения и повышения квалификации неврологов.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Всероссийской научно-практической конференции Современные достижения клинической генетики (Москва, 2003), Российской конференции Актуальные проблемы генетики (Москва, 2003), Рабочем совещании Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом (Томск, 2003), Международном конгрессе Европейско-американская школа судебной генетики и клинический курс по передовой молекулярной и клеточной медицине (Загреб, Хорватия, 2003), 8-ой Международной конференции Геном человека (Канкун, Мексика, 2003), Международной конференции Биомедицинское применение биотехнологии (Гавана, Куба, 2003), 9-ой Международной конференции Геном человека (Берлин, Германия, 2004), 3-м съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров Генетика в ХХI веке: современное состояние и перспективы развития (Москва, 2004), 10-ой Международной конференции Геном человека (Киото, Япония, 2005), XIY Всероссийской конференции Нейроиммунология (Санкт-Петербург, 2005), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), XIY Конгрессе ECTRIMS (Тиссалоники, Греция, 2005), Международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н.И.Вавилова Вавиловский чтения (Уфа, 2005), IХ Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), съезде Европейского общества генетиков (Амстердам, 2006), III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции Рассеянный склероз - современные тенденции (Новосибирск, 2007), XYI Всероссийской конференции Нейроиммунология (Санкт-Петербург, 2007), Международном научном конгрессе В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук, (Казань, 2007). Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Общества неврологов РБ и кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета совместно с лабораторией молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН.

Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 51 работе, в том числе 18 в рекомендованных ВАК журналах, включены в учебно-методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 346 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, описания материала и методов исследования, глав, описывающих результаты собственных исследований, заключительной главы, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 43 таблицами и35 рисунками. Список литературы включает 480 источников (127 отечественных и 353 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в 3 этапа. На первом этапе была собрана информация о больных из годовых отчетов, представляемых в РКБ им. Г.Г. Куватова и Республиканский медицинский информационно-аналитический центр неврологами всех лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) городов и районов РБ. С этой целью использовались официальные отчетные документы ЛПУ и Министерства здравоохранения РБ, Основные показатели медицинского обслуживания населения Республики Башкортостан по данным годовых статистических отчетов. Для уточнения данных использовались архивы неврологических отделений РКБ и крупных стационаров г. Уфы, документация медико-социальной комиссии (МСЭК) РБ. На втором этапе больные были обследованы амбулаторно, в стационаре и на дому. Учетным документом на этом этапе исследования явились разработанные нами карты на основе обобщенной анкеты для клинико-эпидемиологического и социального исследования больных РС (Бойко А.Н., 2002), и анкеты для социологического исследования по биоэтическим вопросам (на основе анкет Ижевской В.Л., 2005; Кононовой С.К. и Хуснутдиновой Э.К., 2005,). На третьем этапе проведена комплексная оценка результатов клинического, генетического и социологического обследования и на основе полученных данных.

Общая характеристика больных. Проведено обследование 800 больных РС, проживающих в РБ, в возрасте от 14 до 60 лет. В исследование включены пациенты с клинически достоверным диагнозом РС в соответствии с критериями Poser C. и соавт. (1983). Для анализа основных эпидемиологических показателей были отобраны 710 больных, родившихся и проживающих на территории РБ. Среди обследованных было мужчин - 244, женщин - 466. Начало заболевания определялось по времени появления первых симптомов. Время диагностики РС было определено по году установления его неврологом.

Анкетирование по биоэтическим проблемам проведено в разных социальных группах - у 200 студентов БГМУ, у 200 врачей и 164 больных РС.

У 358 человек проведен молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов HLA-DRB1, TNFA, APOE, АСЕ, IL1B, IL1RA. Группы больных и здоровых были сопоставимы по полу, возрасту, месту проживания и национальному составу.

Эпидемиологическое исследование. Рассчитывали: 1) распространенность РС как количество больных с достоверным диагнозом РС по критериям Poser С. (1983), проживающих на данной территории на 100 000 населения; 2) заболеваемость РС как количество новых случаев с достоверным диагнозом РС, проживающих на данной территории на 100 000 населения. Для оценки риска РС в исследуемой популяции и в отдельных группах, распространенность рассчитывалась в целом, в этнических группах русских, татар, башкир и чувашей, у мужчин и женщин. Для полноты характеристики популяции РБ использованы данные Комитета Государственной статистики РБ, итоги Всероссийской переписи населения 2002г. [www.bashstat.ru].

Поскольку возраст и пол влияют на риск развития РС, для нивелирования этого влияния структуры популяции и при сравнительных эпидемиологических исследованиях применяется метод стандартизации показателей. В своей работе мы использовали стандартную международную европейскую популяцию [Waterhaus J. et al., 1976].

Описание геологического строения, геоморфологии и географии исследуемых районов основывалось на данных М.А. Камалетдинова (1974). При анализе распространенности РС использовали также данные геологической карты Башкортостана (масштаб 1:600 000, отв. редактор М.А. Камалетдинов, 1980).

Клиническое исследование. Диагноз был установлен в соответствии с международными критериями Poser C. et al., 1983. У больных, включенных в данное исследование, выявлены характерные клинические проявления РС в виде симптомов многоочагового поражения проводниковых систем различной степени выраженности. Общеклинические методы включали в себя данные неврологического осмотра, общие анализы крови и мочи. При выделении типа течения РС мы применяли определение Lublin F.D., Reingold S.C., (1996), включающих четыре основных варианта: ремиттирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и прогрессирующе-ремиттирующий. Тяжесть клинического состояния оценивали с помощью шкал Куртцке в модификации Weiner и Elisson (1983): Functional System Scales (FS) позволяет оценить в баллах выраженность объективных неврологических симптомов по 7 системам и сумму баллов неврологического дефицита; шкалы инвалидизации Expanded Disability Status Scale (EDSS) и Disability Status Scale (DSS) позволяют оценить трудоспособность больного, степень его адаптации к патологическим изменениям.

Для оценки быстроты нарастания неврологического дефицита оценивался линдекс (скорость) прогрессирования, который рассчитывался как отношение показателя FS к длительности болезни в годах [Verians E. et al., 1983, Малкова Н.А., 2006].

Были выделены дополнительные клинические подгруппы: а) в зависимости от особенностей начала РС (первых симптомов и длительности первой ремиссии), б) подгруппы больных с неблагоприятным течением РС (при длительности заболевания не более 3 лет индекс по шкале EDSS вне обострения был 5 и более) и с мягким, благоприятным течением заболевания (при длительности заболевания более 10 лет индекс по шкале EDSS был не более 3 баллов), в) группы с ранним (до 16 лет) и поздним началом РС (старше 45 лет), г) группы пациенток без беременностей, с беременностями в анамнезе до развития заболевания и с обострениями РС во время беременности и после родов, д) семейные случаи РС, когда несколько родственников страдали РС.

В отношении основных стадий РС мы пользовались определениями, данными комиссией Макдональда [Макдональд В. и др., 2003, Mc Donald W. et al., 2001,].

На всех больных заполнены формализованные анкеты, содержащие основные, на наш взгляд, клинические характеристики болезни: паспортные и социальные данные, сведения о дебюте, оценки неврологического статуса по шкалам FS и EDSS, сроки достижения основных этапов (3 и 6 баллов EDSS). Создан компьютеризованный регистр, в котором помимо клинических характеристик фиксированы перенесенные заболевания, семейный анамнез, даты обследования и стационарного лечения в РКБ, проведенные диагностические и лечебные мероприятия.

Молекулярно-генетическое исследование. Материалом служили образцы ДНК, полученные из цельной венозной крови 358 человек. Контрольная группа (227 человек) была сформирована из доноров Республиканской станции переливания крови г. Уфы в возрасте от 15 до 57 лет (средний возраст 38,799,33), неродственных между собой, без признаков РС и других неврологических заболеваний. Численность больных РС составила 131 человек. Исследование выполнено на этнически однородной группе (татары, проживающие в РБ). Для выяснения национальной принадлежности проводили индивидуальный опрос с уточнением национальности по обеим родительским линиям до 3-го поколения.

ДНК получали из 10 мл цельной венозной крови методом фенольно-хлороформной экстрации (Johns M, 1989). Анализ генетического полиморфизма осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), или ПЦР с последующим рестрикционным анализом; перечень амплифицированных локусов, последовательности праймеров, размеры амплифицированных фрагментов и рестриктазы представлены в таблице 1. При типировании УспецифичностейФ (групп сцепленных аллелей) гена HLA-DRB1 использовались наборы реакционных смесей фирмы УДНК-ТехнологияФ. Разделение фрагментов ДНК проводили при помощи электрофореза в полиакриламидном или агарозном гелях с последующим окрашиванием гелей раствором бромистого этидия и визуализацией в УФ-свете.

Изучение биоэтических проблем проводилось с помощью специально составленных анкет (Ижевская В.Л., 2005, Кононова С.К., 2005).

Статистический анализ результатов исследования. В работе были использованы методы первичного статистического анализа (описательная статистика), корреляционный (Correlation Spearman) анализ, двухвыборочные ранговые критерии: для сравнения независимых выборок - критерии Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса. Описание относительной частоты признаков проводилось с использованием 95% доверительного интервала (CI). Анализ частот встречаемости признаков проводился с использованием критерия 2 с коррекцией по Yates. В работе применен статистический анализ выживаемости (Survial analysis). Для оценки функции выживания по цензурированным данным использовались множительные оценки Каплана-Мейера и регрессионная модель Кокса.

Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга использовали модифицированный критерий χ2, определяемый с помощью программы RxC по алгоритму, описанному D.аRoff и P.аBentzen (Roff P., 1989). При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых лиц использовался двусторонний критерий Фишера. Доверительные интервалы частот аллелей и генотипов рассчитывали на основе точной формулы с использованием F-распределения (Животовский Л.А., 1984). Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio - OR) (Bland J., 2000). Для статистического анализа результатов исследования использован пакет программ УStatistica for Windows 6,0Ф (StatSoft), программное обеспечение MS Excel 98 (Microsoft) и компьютерная программа RxC (Rows x Columns) (Roff P., 1989).

Результаты исследования

Эпидемиологические показатели рассеянного склероза в Республике Башкортостан. В период с 1999 по 2006 годы усредненный показатель распространенности РС в РБ составил 35.3 на 100а000 населения, что выше показателей 1988 года (28 : 100 000.) и соответствует зоне среднего риска развития РС (стандартизованный показатель распространенности - 31.9 : 100 000). Заболеваемость составила 3,5 случая на 100а000 населения.

Наши результаты соответствуют данным большинства исследователей об увеличении распространенности РС в последние годы (Малкова Н.А., Иерусалимский А.П., 2006; Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2007; Lauer K., 1994; Dean G. et al., 2002; Mayr W.T. et al., 2003; Dahl O.P. et al., 2004). Это может быть следствием как истинного роста заболеваемости, так и совершенствованием методов диагностики, способствующим более тщательному выявлению РС на начальных этапах заболевания и его мягких, доброкачественных форм. Улучшение лечения, реабилитации, влияющие на увеличение продолжительности жизни больных, могут также повышать частоту РС.

В последние годы все чаще указывается на возможную связь РС с экологическим неблагополучием территорий [Борисова Н.А., Качемаев В.П., 1992; Спирин Н.Н. и др., 2003; Irvin D.G.et al., 1989; Jedlicka P. et al., 1989; Gronning M., 1994; Granieri E. et al., 1995; Neuberger J.S. et al., 2004]. В Республике Башкортостан распространенность РС в городах с развитой промышленностью (41.8 : 100000) статистически значимо выше, чем в сельских районах (26.3 : 100а000), что может быть обусловлено неблагоприятными экологическими и техногенными факторами. Самая высокая распространенность РС (74.7 : 100а000) зарегистрирована в городе Сибае, расположенном на территории медно-цинково-колчеданного месторождения.

Распространенность РС среди женщин - 28.4 : 100 000, среди мужчин - всего 16,9 : 100а000. Максимальная распространенность РС отмечена в возрастном интервале 40-49 лет у мужчин и женщин (39.2 и 75.1 на 100 000.). Несмотря на очень небольшие отличия в общей численности мужчин и женщин (только в интервале 20-29 лет количество женщин в 1,9 раза больше числа мужчин), число женщин, болеющих РС, во всех возрастных группах значительно превышает число болеющих мужчин, что согласуется с данными других исследователей.

Инвалидов 1 и 2 групп среди обследованных было 54%. Математический анализ с использованием корреляционного метода не выявил связи между рассчитанными нами показателями распространенности РС и процентом тяжелых больных - I и II группы инвалидности в каждом районе и городе (R=-0.04, p=0.97), что по крайней мере частично свидетельствует о том, что больные с легкой и средней тяжестью заболевания также состоят на учете у неврологов по месту жительства.

Современные описательные эпидемиологические исследования свидетельствуют о неодинаковой частоте РС среди представителей разных рас и этнических групп. Нами выявлены статистически достоверные различия в распространенности РС в основных этнических группах РБ (рисунок 1)

Рисунок 1- Распространенность РС в этнических группах РБ

В соседних с РБ Республиках Татарстан и Чувашия распространенность РС (36.7 : 100а000 и 31 : 100а000) статистически не отличается от наших показателей [Кондратьева О.С. и др., 2004; Шаров Д.А., 2004]. В большинстве регионов России риск развития РС приблизительно одинаков и варьирует в диапазоне от 29 до 70 случаев на 100а000 населения [Желнин А.В., 2001; Молчанова Е.Е., 2002; Ким Е.Р., 2004; Гусев Е.И. и др., 2004; Атрошенкова А.А., 2004; Докучаева Н.Н. и др., 2006; Малкова Н.А., 2006; Сиверцева С.А. и др., 2006]. Более низкие показатели распространенности были зарегистрированы у потомков тюркских народов (чувашей, татар) [Кондратьева О.С., 2002; Шаров Д.А., 2004], коми и коми-пермяков [Желнин А.В., 2001; Шучалин О.Г., 2003], якутов [Минурова А.Р., 2007] и у представителей Северной Кавказской группы (черкесов, чеченцев и дагестанцев) [Гусев Е.И. и др., 2004] по сравнению с распространенностью РС у проживающих на этих территориях русских.

Различная восприимчивость к РС может быть обусловлена различной генетической структурой этнических групп, степенью изолированности их на территории Башкортостана, а также различиями в брачных традициях в силу национальных и религиозных традиций, что, несомненно, оказывало влияние на структуру нейрогенетической патологии в этих субпопуляциях.

Рисунок 2 - Распространенность РС в РБ (на 100а000 населения)

Заболевание неравномерно распространено на территории республики (рис. 2). Наименьшее число больных регистрируется в южных, юго-восточных и юго-западных районах (от 5 до 20 случаев на 100а000 населения), в северо-западных и центральных районах данный показатель колеблется от 21 до 54 : 100а000. Не зарегистрированы больные РС в Бурзянском, в восточной части Кугарчинского и в Зианчуринском районах - в горно - лесной местности, где проживают в основном башкиры. В других районах с преобладающим башкирским населением РС встречается, что свидетельствует о значении не только генетических факторов в развитии заболевания, но и роли внешних факторов.

В северо-западных и центральных районах РБ показатели заболеваемости выше, чем в юго-восточных, что согласуется с особенностями геологического строения этих территорий. Запад республики представлен обширной равниной, приуроченной к восточной части Восточно-Европейской платформы, а на востоке располагается Южный Урал, занимающий третью часть её территории [Камалетдинов М.А., 1974].

В Бурзянском районе широко распространены рифогенные известняки девонского возраста с наиболее оптимальным составом микроэлементов. Зианчуринский и восточная часть Кугарчинского районов сложены преимущественно терригенными породами морского происхождения (песчаники, алевролиты, аргиллиты), что также благоприятно влияет на формирование микроэлементного профиля природной среды [Фархутдинова Л.М., 2005]. В этих зонах микроэлементы сбалансированы и характеризуются равномерным распределением по площади, что согласуется с многочисленными сведениями о благотворном влиянии на биосферу пород морского генезиса. Северо-западная и центральная части республики, где распространенность РС относится к зоне среднего риска, сложены красноцветными пресноводными песчано-глинистными отложениями верхнепермского возраста. Речные отложения формируются в процессе разрушения горных пород пресными дождевыми водами и, в отличие от морских, имеют неравномерную, мозаичную картину распределения микроэлементов, что обусловлено природой распространения речных осадков и палеогеоморфологическими факторами. Влияние содержания микроэлементов в почвах на частоту РС в РБ было показано Бакировым А.Г. (1948-1988 гг.). Распространенность РС была выше в районах, почвы которых наименее обеспечены марганцем, особо высокой была заболеваемость в районах, в почвах которых имелся дефицит марганца и кобальта. Поэтому геолого-геоморфологические условия местности и ее микроэлементный состав могут оказывать влияние на распространенность РС, а географический фактор в определенной мере может оказаться этиологическим.

Клиническая картина и варианты течения РС в РБ. Учитывая неравномерную распространенность и особенности клиники РС в различных популяциях, мы изучили клиническую картину и течение заболевания в этнических группу русских, татар, башкир и чувашей, родившихся и проживающих в РБ (табл. 1).

Таблица 1 - Клинические характеристики больных РС (М+/-SD, Ме+[LQ;UQ])

Показатель	Русские	Татары	Башкиры	Чуваши
Пол (Ж/М)	176/91	181/103	60/27	15/8
Возраст дебюта (лет)	28.7+/-9.2	28.9+/-8.8	28.8+/-7.8	29.8+/-10.3
Дебют: до 16 лет 17-44лет старше 45 лет	10а% 85а% 5а%	9а% 84а% 7а%	- 94а% 6а%	9а% 82а% 9а%
Cредний балл FS Cредний балл EDSS	11.5+/-6.3 5.0+/-2.2	12.6 +/-5.0 5.3+/-2.2	11.7+/-4.5 5.3+/-1.8	11.2+/-4.3 5.8+/-2.0
Течение: РТ ВП ППРС	34а% 46а% 20а%)	31а% 48а% 21а%	31а% 50а% 19а%	27а% 55а% 18а%
Симптомы дебюта: -зрительные -чувствительные -пирамидные -мозжечковые -стволовые -полисимптомные -тазовые нарушения	18а% 11а% 27а% 14а% 8а% 22а% -	17а% 9а% 29а% 16а% 7а% 22а% -	14а% 6а% 24а% 21а% 5а% 28а% 2а%	24а% - 28а% 24а% - 24а% -
Индекс прогрессирования	0.4 [0,2;0,7]	0.4 [0,2;0,7]	0.46 [0,3;0,7]	0.4 [0,3; 0,8]
Медленнопрогрессир. РС Быстропрогрессир. РС	5а% 4а%	3а% 5,6а%	9а% 6а%	4а% 13а%
Время достижения EDSS=3 (годы)	4 [1.0;9.0]	4.5 [2.0;7.0]	4.5 [1,5;11.0]	2 [1.0;3.0]
Время достижения EDSS=6 (годы)	5 [1.5;10]	5 [2.0;9.0]	4 [1.0;6.0]	5 [2.0;7.0]

Среди обследованных преобладали татары - 284 (37%) и русские - 272 (36%), было 87 (11%) башкир, 23 (3%) чувашей, прочие этносы составили 8% (104 больных - марийцы, мордва, немцы, украинцы, белорусы, а также больные смешанных национальностей). Во всех этнических группах среди обследованных преобладали женщины, причем у башкир соотношение было наибольшим - 2.2:1, у чувашей и русских 1.9:1, у татар-1.75:1. В дебюте преобладали полисимтомное начало и двигательные расстройства во всех группах, на третьем месте по частоте были нарушения координации у башкир и чувашей, оптические расстройства у татар. Средний балл EDSS, индекс прогрессирования РС и время достижения инвалидизации EDSS=3 и EDSS=6 статистически значимо не отличались во всех группах. У всех пациентов преобладал вторичнопрогрессирующий тип течения РС. У башкир не наблюдалось раннее (до 16 лет) начало РС. Полученные нами данные свидетельствуют, что основные клинические характеристики РС не различаются в основных этнических группах РБ (табл. 1).

Известно, что среди больных РС отчетливо наблюдается преобладание женщин. Большая частота РС у женщин, как и других заболеваний с аутоиммунным компонентом, может быть связана с участием половых гормонов в регуляции иммунитета [Duquette P., Girard M., 1993, Drew P.D. et al., 2003, Offner H. et al., 2006].

В нашем исследовании также было больше больных женского пола (466 / 244 - 1,9:1). Мы изучили клинику и течение заболевания у мужчин и женщин. Распределение больных в зависимости от тяжести состояния по шкале инвалидизации Куртцке (DSS) показано на рисунке 3.

Рисунок 3 - Распределение больных РС в зависимости от тяжести состояния по шкале инвалидизации Куртцке (DSS)

По сравнению с женщинами у мужчин замечена тенденция к более позднему возрасту начала РС, дебют чаще полисимптомный (р=0.02) и с вовлечением пирамидных структур (р=0,02). Доля первично-прогрессирующего течения статистически значимо больше (ОР=1.7, CI 1.24-2.31). Как показал анализ достижения событий, у мужчин раньше наступает стойкая инвалидизация в 6 баллов EDSS (F =1.47, р=0.005), чем у женщин, хотя дальнейшее течение болезни проходит без существенных различий. Следовательно, РС у мужчин развивается быстрее и имеет склонность к прогредиентому течению.

Известно, что симптомы дебюта и длительность первой ремиссии влияют на скорость прогрессирования заболевания (Малкова Н.А., Иерусалимский А.П., 2006). Мы изучили данные факторы прогноза течения РС в популяции РБ. В группах со зрительными, чувствительными и стволовыми симптомами дебюта наблюдалось значительное преобладание женщин, наименьшие суммы баллов по шкалам FS (р=0.03) и EDSS (р=0.001), меньшая скорость прогрессирования и отсутствие первично-прогрессирующего течения. Возраст начала РС был меньше при начале с оптического неврита (p=0.001). Количество пациентов, достигших инвалидизации EDSS=3 и EDSS=6 было больше при пирамидном, координаторном и полисимптомном дебютах. При анализе достижения инвалидизации EDSS=3 наибольшие сроки демонстрировали пациенты со стволовыми нарушениями в дебюте (вестибулярные, глазодвигательные, с поражением лицевого, тройничного нервов) Ц9.0+/-3.7 лет для достигших этого этапов 7 человек. Продолжают оставаться на ремитирующей стадии, не достигая EDSS=3, 25 (58%) человек из этой группы. Наименьшие сроки до инвалидизации 3 балла EDSS отмечены у больных с координаторными нарушениями и полисимптомным дебютом для достигших этих этапов 18 (21%) и 37 (24%) больных. Что касается достижения 6 баллов EDSS, то к этому периоду подошли больше больных с двигательными, координаторными и полисимптомными нарушениями в дебюте.

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что симптомы дебюта РС имеют определенное прогностическое значение для течения болезни. Наиболее благоприятными для прогноза заболевания можно считать симптомы вовлечения структур ствола головного мозга (вестибулярные, глазодвигательные, поражение других черепных нервов), чувствительные нарушения. Наименее благоприятными являются пирамидные, координаторные расстройства, а также полисимптомный дебют, свидетельствующий о вовлечении в патологический процесс нескольких функциональных структур.

Наши данные, согласующиеся с результатами других исследователей, свидетельствуют, что классического дебюта РС нет, поскольку болезнь характеризуется образованием в ЦНС рассеянных очагов воспаления. Тем не менее, правильная диагностика на начальных этапах необходима для выработки ранней адекватной лечебной тактики и определения прогноза заболевания.

Для анализа роли интервала между первым и вторым обострением (так называемой первой ремиссии) в долговременном прогнозе течения РС мы разделили пациентов на 3 группы по величине этого интервала. В первую группу вошли пациенты с короткой первой ремиссией ( 12 месяцев) - 57 человек, во вторую - 20 человек с первой ремиссией средней продолжительности (13-36 месяцев), в третью - 104 больных с длинной первой ремиссией (более 36 месяцев).

Длительность первой ремиссии достоверно связана со сроками начала прогрессирующей фазы РС и нарастания инвалидизации: чем больше ее продолжительность, тем позднее болезнь приобретает прогрессирующее течение и тяжелую инвалидизацию (R=0.6, р< 0.005). Длительность первой ремиссии обратно коррелирует со скоростью прогрессирования заболевания (R=-0.49, р=0.0002). Анализ достижения событий показал, что длительность первой ремиссии влияет на сроки достижения EDSS=3 и EDSS=6 (beta= - 0.07, p= 0.048 и beta= - 0.01, p<0.001).

Первичнопрогрессирующий РС, активно изучающийся в последние годы в связи с сохраняющимися проблемами в его лечении и трудностями диагностики, наблюдался у 74 больных (10,4%).

Нами выявлены следующие особенности ППРС по сравнению с типичным течением РС: 1) начало достоверно в более старшем возрасте (43.9+/-9.3 и 42.7+/-8.7, р = 0.013); 2) преобладание в дебюте пирамидных нарушений (р=0,009) и отсутствие симптомов поражения стволовых структур; 3) более высокая скорость прогрессирования (р=0,00008) и меньшие сроки достижения инвалидизации в EDSS=3 (2+/-0.6 и 6 +/-0.5, р=0.0046) и EDSS =6 (7.6+/-6.2 и 10.5 +/-7.4, р = 0.023) (рис. 4); 4) более частое вовлечение в патологический процесс двигательных проводящих путей (р=0,004) и реже - чувствительных и зрительных, что обуславливает тяжесть состояния больного.

Рисунок 4 - Время достижения EDSS=3 и EDSS=6 при ППРС и типичном течении РС.

Раннее начало РС наблюдалось у 30 больных (4,2а%). РС, начавшийся в детском возрасте (средний возраст - 13,3 года, при минимальном - 7 лет), характеризуется преобладанием женщин (5:1). Нами проведен ретроспективный анализ течения РС у пациентов с началом РС до 16 лет. Сравнительные клинико-демографические характеристики больных с ранним и типичным началом РС приведены в таблице 2. Среди пациентов было 20 (66%) русских, 9 (30 %) татар и 1 чуваш. Основная часть пациентов - 24 (83%) человека, были жителями городов, 6 (17%) - сельской местности, что соответствует распространенности типичных случаев РС в РБ.

Изучение возраста дебюта показало, что РС у детей характеризуется единичными случаями начала в возрасте до 8 лет (10%), учащением в препубертатном возрасте с максимальным подъемом в пубертатном (64%). Об аналогичных результатах ранее сообщали Хондкариан О.А., Завалишин И.А., 1987г. Редкость РС у детей младшего возраста, возможно, связана с интенсивной физиологической миелинизацией, происходящей в раннем детском возрасте, которая нивелирует проявление клинических симптомов РС до определенного момента. Возрастной пик дебюта РС в 11-14 лет, вероятно, является следствием проявления эндокринных особенностей индивидуума в пубертатном периоде.

Для раннего начала РС в нашей популяции было характерно частое начало заболевания с оптического неврита -12 (40%), особенно у девочек 10-15 лет (ОР=2.7, СI 1.7-4.2, р=0.0003), более редкое поражение пирамидных путей (13а% против 23а% при типичном начале, p<0.01), отсутствие ППРС, меньшая скорость прогрессирования заболевания (0.25 б/год против 0.4, р=0.0066) при сравнении с группой с типичным началом РС.

Рисунок 5 - Возраст достижения EDSS=3 и EDSS=6 при раннем и типичном начале РС

При начале РС в раннем возрасте течение заболевания можно расценивать как более благоприятное, если принимать во внимание сроки от начала заболевания до наступления стойкой инвалидности в 3 или 6 баллов по шкале EDSS (табл. 2). В то же время если принимать во внимание средний возраст наступления тяжелой инвалидизации в этих случаях, то такое течение трудно оценить как благоприятное (рис. 5).

Таблица 2 - Клинические характеристики больных с ранним, поздним дебютом заболевания и типичным РС (М+/-SD, Ме[LQ;UQ]).

Показатели	Раннее начало	Позднее начало	Типичный РС	p
Показатели	N=30	N=25	N=439	p
Пол (Ж/М)	25/5	14/11	297/142
Возраст дебюта РС (лет)	13.3+/-2,4	46.2+/-1.6	28.5+/-7,3	p1-3<0.05 p2-3<0.001
Длительность РС (лет)	19.2+/-8.4	7.2+/-6.0	14.2+/-8.6	p2-3<0.001
Возраст при обследовании (лет)	33.2+/-8.5	53.4+/-6.0	42.7+/-8.7	p1-3<0.05 p2-3<0.001
Средний балл EDSS	5 [3.5;7.0]	6.8 [2.0;9.0]	5.2 [4.0;6.5]	p2-3<0.01 P1-2<0.01
Время достижения EDSS=3 (годы)	10.1+/-5.2	3.6+/-2.3	5.6+/-4.7	p1-3<0.05 p2-3<0.05
Время достижения EDSS=6 (годы)	12.4+/-9.8	4.5+/- 2.5	7.2+/-6.4	p1-3<0.05 p2-3<0.01
Индекс прогрессирования	0.3 [0.2;0.4]	1 [0,7;1,8]	0.4 [0.3;0.6]	p1-3<0.01 p2-3<0.001

Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей (Гусев Е.И. и др., 2004, Малкова Н.А., 2006, Бембеева Р.Ц., 2007). Выявленные клинические отличия в возрастном и половом соотношении, возможно, связаны с этапами возрастной миелинизации у детей, имеющей определенную топографическую программу со специфическим временем и последовательностью.

Начало РС в возрасте 45 лет и старше принято считать поздним. В нашем исследовании РС в возрасте 45 лет и старше начинался у 24 больных (3,4%), средний возраст дебюта составил 46.2+/- 1.6 лет, женщины несколько преобладали, как и при типичном РС. Детальный сравнительный анализ, показал, что в характере клинических проявлений позднего и типичного РС существуют различия. При позднем начале РС первыми симптомами заболевания чаще были двигательные нарушения (ОР 2.04 , CI 1.27-3.56). Статистически значимо выше был риск развития ППРС (ОР= 2.79, CI 1.86-4.18), больные имели более высокий уровень инвалидизации EDSS (6.8 против 5, р=0.0049), более высокую скорость прогрессирования (1 против 0.4, р=0.000002), причем сроки достижения уровней инвалидности в EDSS=3 и EDSS=6 баллов при позднем начале РС были существенно короче, чем при классическом начале РС (р=0.013 и р=0.0052) При позднем начале РС болезнь прогрессирует как правило быстрее, вероятно также из-за более активного нейродегенеративного процесса. В клинике преобладают двигательные нарушения, которые требуют особого внимания при проведении дифференциальной диагностики.

Скорость прогрессирования РС является важным показателем, влияющим на трудовой и социальный прогноз, выбор метода лечения. В связи с этим особое внимание в последнее время привлекают мягкие благоприятные и злокачественные быстропрогрессирующие варианты развития РС. Мы описали основные клинические черты каждого из них у больных, проживающих в РБ (табл. 3)..

Длительность заболевания более 10 лет была у 378 (53%) больных. Среди них у 24 больных за это время тяжесть РС по EDSS не превысила 3 балла, т.е. они могут быть расценены как больные с мягким (благоприятным) РС (7,9 % от количества больных с длительностью РС более 10 лет). Анализ клинических проявлений мягких форм РС в РБ показал, что предрасполагающими факторами для такого варианта течения РС являются более молодой возраст дебюта (26.6+/-7.1 лет, р<0.001), начало заболевания с поражения черепных нервов (30%) и оптического неврита (20%), ремиттирующее течение. Мягкий РС был выявлен во всех этнических группах РБ. Полученные нами результаты свидетельствуют, что для доброкачественного РС в РБ характерны большая длительность заболевания (р=0.031), меньшие степень инвалидизации по шкале EDSS (р<0.001), сумма баллов неврологического дефицита (р<0.001) и скорость прогрессирования (р<0.001) по сравнению с типичным течением РС (табл. 4), что совпадает с данными других авторов в России и за рубежом [Малкова Н.А., 2006, Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003, Weinshenker B.G. et al., 1989].

Анализ Каплан-Майера показал, что время достижения EDSS=3 было статистически значимо больше при мягком РС (14+/-8.2 против 6+/-5.5 лет, р=0.003).

Таблица 3 - Характеристики больных с мягким и злокачественным РС при сравнении с типичным РС (М+/-SD, Ме [LQ;UQ]).

Показатель	Мягкое течение	Злокачествен ное течение	Типичное течение	p
Пол (Ж/М)	19/11	23/15	297/142
Возраст дебюта (лет)	26.6+/-7.1	29.1+/-7.7	28.5+/-7.3	p1-3<0.001
Длительность РС (лет)	16.0+/-5.8	9.6+/-8.8	14.2+/-8.6	p1-3<0.05 p2-3<0.001
Симптомы дебюта: Зрительные Пирамидные Чувствительные Стволовые Мозжечковые Полисимпт.начало Тазовые дисфункции Прочее	24а% 16а% 10а% 30а% 5а% 15а% - -	2,5а% 36% - 2,5а% 31а% 28а% - -	20а% 23а% 10а% 7а% 12а% 23а% 2а% 3а%	p2-3<0.001
Средний балл EDSS	2.4+/-0.7	7.4+/-1.3	5.2+/-4.6	p1-3<0.001 p2-3<0.001
Сумма баллов FS	7.9+/-3.6	13.3+/-9.3	12.0+/-5.8	p1-3<0.001 p2-3<0.001
Время достижения EDSS=3 (годы)	14.0+/-8.2	-	5.6+/-4.7	p1-3<0.01
Время достижения EDSS=6(годы)	-	1.1+/-0.7	7.2+/-6.4	p2-3<0.001
Скорость прогрессирования	0.16[0.1;0.23]	1[0.6;1.8]	0.4[0.25;0.6]	p1-3<0.001 p2-3<0.001

Установлено, что только 26 % пациентов с медленным вариантом РС достигли 3 балла EDSS в среднем через 14 лет. Остальные 74% больных на протяжении этих лет сохранили степень инвалидизации <3 баллов и оставались на ремиттирующей стадии болезни. Дополнительным доказательством благоприятного течения РС может служить тот факт, что среди данных пациентов 6 баллов по шкале EDSS не достиг никто.

Нами выявлено 38 пациентов с быстропрогрессирующим течением РС (5,8%),

т. е. достигших стойкий уровень EDSS в 6.0 и более баллов и с определенной 1 группой инвалидности за 3 и менее лет течения РС. Характерными чертами данного варианта являются более поздний возраст начала (29.1 лет), меньшая длительность заболевания (р=0.004) и более высокая скорость прогрессирования (р<0.001) по сравнению с типичным РС (табл. 3). Сумма баллов неврологического дефицита (FS) (р<0.001), степень инвалидизациии (p<0.001) и дефицит по пирамидной системе (р<0.001) были выше, чем при типичном РС. Приведенные данные показательны, так как отражают тяжесть состояния больных. В дебюте заболевания преобладали пирамидные симптомы (36%) и координаторные расстройства (31%), что совпадает с данными Шмидт Т.Е. (2003), Бойко А.Н. (2004), Малковой Н.А (2006). Относительно редок был дебют со зрительными нарушениями (2,5% против 20% при типичном варианте, p<0.001). Тяжелой инвалидизации в 6 баллов EDSS все больные достигли среднем через 1.1+/-0.7 года. При этом варианте течения статистически значимо чаще наблюдалось первично-прогрессирующее течение РС (ОР=3.6, CI 2.7-4.6). На момент осмотра больных на стадии ремиттирования не было. Анализируя полученные данные, следует отметить, что первично-прогрессирующее течение, координаторные и пирамидные нарушения в дебюте могут быть прогностически неблагоприятными факторами для развития злокачественного течения РС.

Семейные случаи рассеянного склероза. Известно, что РС чаще встречается в семьях больных, чем в популяции в целом, и от 1% до 20% больных имеют родственников, также болеющих РС [Sadovnick A.D., 1988, Compston A., Sadovnick A.D., 1992]. Нами выявлено 33 больных, имеющих родственников с РС, в 20 семьях. Семейный риск повторяемости составил 2,5 % у родственников первой, второй или третьей степени родства, только 4,1 % пациентов имели в семьях больных РС, что согласуется с данными других авторов. Основная часть больных -19 (58%) проживала в городах, 14 (42%) - в сельских районах. Среди больных преобладали женщины (1.7:1). Родились и проживали в РБ 19 семей с многочисленными случаями РС. Преобладали татары - 17 человек (52 %), русских было 11 (33%), чувашей 3 (9%), 2 (6%) больных были из семьи русской и башкира. Национальный состав семейных случаев соответствует распространенности РС в этнических группах РБ.

Анализируя полученные нами данные следует отметить, что семейные случаи РС в РБ отличались от спорадических более ранним началом (25.0+/-8.3 лет против 28.4+/-7.4, р=0.035), женщины заболевали раньше, чем мужчины в среднем на 5 лет (р=0.007), а в основной группе - на один год. Семейный РС характеризовался также преобладанием ретробульбарного неврита в начале (39%) и отсутствием дебюта с нарушений координации и дисфункции тазовых органов, первично-прогрессирующего и быстропрогрессирующего (злокачественного) течения, начала после 35 лет. Для семейных случаев дебют до 18 лет отмечен у 5 (16%) больных, для спорадических - у 30 (4,2%).

Наибольшее число больных РС было 3 в трех семьях, где в одной болели мать, дочь и сын, в другой - мать, сын и внучка, в 3-ей - 3 дочери. В трех семьях болели мать и дочь, в двух - 2 брата, 2 родные сестры болели РС в двух семьях, родные брат с сестрой - в 4 семьях. Среди родственников, больных РС, были двоюродные и троюродные братья и сестры, в нескольких семьях РС болели дяди и тети пациентов. Наблюдается передача болезни как по вертикали (мать-дочь, мать-сын), так и по горизонтали (братья, сестры). Наши данные не позволяют решить вопрос о типе наследственности. Они согласуются с результатами других авторов: повышенный риск имеется у сестер и братьев в семьях с наличием РС (Гусев Е.И. и др., 2004).

Рассеянный склероз и беременность. Сообщения о влиянии беременности на РС длительное время были противоречивыми. Мы изучили акушерско-гинекологический анамнез у 437 женщин с РС. Беременности и роды имели 368 (84%) из них, у 69(16%) женщин не было беременностей. Через несколько лет после родов и беременностей, в возрасте старше 30 лет заболело 58% женщин. Начало или обострение РС на фоне беременности и после родов отметили 40 женщин (16 %). Мы сравнили течение РС у женщин, имевших и не имевших беременности. В 1-ю группу вошли женщины, не имевшие беременности, во 2-ю - имевшие обострения или начало РС в период беременности или после родов. В 3-ю группу вошли женщины, родившие детей до развития первых симптомов РС. Длительность РС во всех группах не отличалась (р=0.005). Средний возраст и возраст начала заболевания был выше в 3 группе (p=0.0001), поскольку данные больные были с дебютом РС старше 30 лет.

Изучение частоты обострений РС на фоне беременностей и в послеродовом периоде было затруднено, поскольку исследование было ретроспективным и данные о части обострений женщины не помнили из-за давности событий и имеющихся у них когнитивных расстройств различной степени выраженности.

На момент осмотра во всех группах не различались тяжесть состояния по шкалам EDSS (р=0.4), скорость прогрессирования заболевания (р=0.12), время достижения EDSS=3 и EDSS=6 (р=0.12 и р=0.38), поэтому можно сделать вывод, что беременность и роды не оказывают существенного влияния на тяжесть состояния и скорость прогрессирования РС. Полученные нами данные согласуются с результатами подавляющего большинства исследователей, которые не отмечают негативного или позитивного влияния беременности на инвалидизацию (Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003; Ghezzi A, Caputo D., 1981; Ferrero S. et al., 2004).

Молекулярно-генетическое исследование

Анализ ассоциаций специфичностей гена HLA-DRB1 с риском рассеянного склероза. Распределение частот специфичностей гена DRB1 у больных и в контрольной группе представлено на рисунках 6 и 7 (у женщин и у мужчин).

У больных женщин не выявлена специфичность DRB1*13 (0% по сравнению с 6.89 % в контрольной группе, p=0.008), относительный риск РС у женщин с данной специфичностью составил 0.04 (CI 0.002Ц0.86).

У больных мужчин отмечена сравнительно большая частота специфичности DRB1*2(15+16) (30.30% против с 16.21%, р=0.075) по сравнению с контрольной группой., что согласуется с известными данными о связи РС со специфичностью DR2, особенно её подгруппы DR15 в популяциях народов европеоидной группы (Бойко А., 1995; Giordano M., 2002).

У больных с вторично прогрессирующим течением РС отмечена большая частота специфичности DRB1*08 (9.21% против 2.29% в контрольной группе, p=0.034); ОР по DRB1*0РС8 - 4.31 (CI 1.08-18.19). Установлено, что между группой больных РС и контрольной группой существуют различия по частоте генотипа DRB1*01/*07; у больных данный генотип не встречается, в то время как среди здоровых лиц его частота составляет 8.04% (p=0.019). Риск РС по данному генотипу - 0.05 (CI 0.003Ц1.06).

Рисунок 6 - Частоты специфичностей гена DRB1 у женщин, здоровых и больных РС

Рисунок 7 - Частоты специфичностей гена DRB1 у мужчин, здоровых и больных РС

Анализ ассоциаций микросателлита гена TNFA с риском рассеянного склероза. Распределение частот аллелей микросателлита гена TNFA представлено на рисунках 8 и 9. Установлено, что у мужчин, по сравнению с женщинами, повышена частота аллеля TNFA*4 (5.08% относительно 0.57%, p=0.022). У женщин пониженный риск РС соотносится с аллелем TNFA*7. Частота аллеля TNFA*7 у больных составляет 7.75%, тогда как в контрольной группе - 17.24% (p=0.032; OR=0.40, CI=0.18Ц0.88). Аллель TNFA*4 не ассоциирован с ППРС, но наблюдается его связь с РТ и ВП течением.

Рисунок 8 - Частоты аллелей микросателлита гена TNFA у женщин, здоровых и больных РС

У больных с РТ частота данного аллеля составила 22.22% по сравнению с 0.57% в контрольной группе (p=0.0005), (ОR= 49.42, CI 5.16Ц472.73). В группе больных с ВПРC аллель TNFA*4 встречается с частотой 7.57% по сравнению с 0.57% (p=0.009), (ОR =14.18, CI 1.58Ц123.80). Относительный риск РС с нарушениями зрения в дебюте заболевания повышен у женщин с аллелем TNFA*4 (18.42% по сравнению с 0.57% в контрольной группе; p=0.0005; OR=39.06, CI 4.64Ц328.69) и понижен у пациенток с аллелем TNFA*7 (0% и 17.24%, p=0.012; OR=0.06, CI 0.00Ц1.02).

Таблица 6 - Тип полиморфизма, последовательность праймеров и номенклатура аллелей анализируемых ДНК-локусов

Ген

(OMIM), хромосомная локализация

Полиморфизм (локализация)

Праймеры (рестриктаза)

Аллели [размер фрагментов ДНК, п.о.]

Ссылка

АРОЕ

(107741)

19q13.2

Arg158Cys;

Cys112Arg

(экзон 4)

5Т-AGA TGC GGG CAC GGC TGT TCA AGG A -3Т

5Т-CCC TCG CGA GCC CCG GCC TGG TAC AC -3Т

(HhaI)

APOE*2 (91, 83),

APOE*3 (91, 48)

APOE*4 (91, 72)

Hixson J., 1990

АСЕ

(106180)

14q11.2

I/D Alu

(интрон 16)

5Т-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT-3Т

5Т-GAT GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGA T-3Т

ACE*I (490)

ACE*D (192)

Lee Y., 2002

IL1B

(147420)

2q14

-511Т/С

(промотор)

5Т-GCC TGA ACC CTG CAT ACC GT-3Т

5Т-GCC AAT AGC CCG CCC TGT CT-3Т (AvaI)

IL 1B*С (88, 67)

IL-1B*Т (155)

Kato S., 2001

IL1B

(147420)

2q14

+3954 C/T

(экзон 5)

5Т-GTT GTC ATG AGA CTT TGA CC-3Т

5Т-TTC AGT TCA TAT GGA CCA GA-3Т (TaqI)

IL1B*E1 (135, 114)

IL1B*Е2 (249)

Chen W., 2001

IL1RA

(147676)

2q14.2

VNTR

(2 - 6 копий

86 Цчленного

повтора,

(интрон 2)

5Т-CTC AGC AAC ACT CCT AT-3Т

5Т-TCC TGG TCT GCA GGT AA-3Т

IL-1RA*I (410)

IL-1RA*II (240)

IL-1RA*III (500)

IL-1RA*IV (325)

IL-1RA*V (595)

Chen W., 2001

DRB1

(142857)

6p21.3

специфичности HLA-DR

ПЦР выполнена с использованием праймеров, входящих в состав наборов реакционных смесей фирмы ДНК-Технология.

DRB1*01 (117)

DRB1*02 (66)

DRB1*2(15) (205)

DRB1*2(16) (209)

DRB1*3(17) (17)

DRB1*3(18) (57)

DRB1*04 (126)

DRB1*5(11) (73)

DRB1*5(12) (80)

DRB1*6(13) (220+150)

DRB1*6(14) (46)

DRB1*07 (75)

DRB1*08 (94)

DRB1*09 (188)

DRB1*10 (53)

Alexeev L., 1995

TNFA

(191160)

6p21.3

(СA/TG)n

число

динуклеотидных повторов

от 6 до 18

IR1 5Т-GCA CTC CAG CCT AGG CCA CAG A-3Т

IR3 5Т-CAC AGG AAG CCT TTA AAG GTC GTC-3Т

IR4 5Т-CCT CTC TCC CCT GCA ACA CAC A-3Т

IR5 5Т-GTG TGT GTT GCA GGG GAG AGA G-3Т

TNFA*1 (98)

TNFA*2 (100)

TNFA*3 (102)

TNFA*4 (104)

TNFA*5 (106)

TNFA*6 (108)

TNFA*7 (110)

TNFA*8 (112)

TNFA*9 (114)

TNFA*10 (116)

TNFA*11(118)

TNFA*12 (120)

TNFA*13 (122)

Nedospasov S., 1991

Рисунок 9 - Частоты аллелей по полиморфному маркеру (микросателлит) гена TNFA у здоровых и больных РС

Выявлено, что у женщин начало заболевания с пирамидных нарушений ассоциировано с аллелем TNFA*6 (6.89% по сравнению с 20.69% в контрольной группе; p=0.027; OR=0.28, CI 0.08Ц0.88). Относительный риск РС с ремиттирующим течением ассоциирован с аллелем TNFA*2, частота в группе больных (38.88%) выше, чем в контрольной группе (16.66%; p=0.047, ОР 3.18 (CI 1.01Ц9.86)).

Частота аллеля TNFA*3 в группе больных мужчин с полисистемным началом составляет 15.38% по сравнению с 2.11% в контрольной группе (p=0.004), относительный риск РС -8.40 (CI 1.73Ц39.83).

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров Ц511Т/С и +3954С/Т гена IL1В с риском РС. В группе сравнения частоты генотипов и аллелей по полиморфному маркеру (Ц511Т/С) гена IL1B составляют: 46.99% (*С/*Т), 31.93% (*С/*С), 21.08% (*Т/*Т); 55.42% (*С) и 44.58% (*Т) (рис. 10). Выявлено повышение частоты генотипа *Т/*Т у больных с оптическим дебютом (38.46% по сравнению с 21.08% в контрольной группе; p=0.036, относительный риск РС для носителей генотипа IL-1B *Т/*Т равен - 2.33 (CI 1.11-4.92) (рис.10). Не обнаружено ассоциаций с типом течения и тяжестью заболевания.

Рисунок 10 - Частоты генотипов полиморфизма (-511Т/С) гена IL1В у больных РС и здоровых

Поскольку генотип IL1B*Т/*Т ассоциирован с увеличением продукции IL1 (Santtila S., 1998; Nemetz A., 2001), можно полагать, что в основе наблюдаемых ассоциаций с РС, наиболее вероятно, лежит корреляция между данным полиморфизмом и уровнем секреции цитокина.

Частоты аллелей IL1В *Е1 и IL1В *Е2 полиморфного маркера (+3954С/Т) гена IL 1В в контрольной группе составляют 76.21% и 23.79%, соответственно; частоты генотипов составляют 58.15% (*Е1/*Е1), 36.12% (*Е1/*Е2) и 5.73% (*Е2/*Е2). Не обнаружено достоверных отличий по частотам генотипов и аллелей между группами больных и здоровых лиц. Таким образом, полиморфизм (+3954С/Т) гена IL1В не ассоциирован с РС.

Анализ ассоциаций минисателлита гена IL1RA с риском рассеянного склероза. Частоты генотипов по полиморфному минисателлиту гена IL1RA в контрольной группе составляют: 50.56% (*I/*I), 35.95% (*I/*II), 8.98% (*II/*II), 0.56% (*II/*III), 2.24% (*I/*III), 1.68% (*I/*IV); частоты аллелей: 70.50% (*I), 27. 24% (*II), 1.40 (*III), 0.84% (*IV). Частоты генотипов и аллелей у больных не отличались от контрольной группы. Таким образом, VNTR полиморфизм гена IL1RA в популяции татар с риском РС не ассоциирован.

Анализ ассоциаций полиморфного маркера I/D гена АСЕ с риском РС. В группе сравнения частоты генотипов и аллелей по полиморфному маркеру I/D гена АСЕ следующие: 14.78% (*I/*I), 59.11% (*I/*D), 26.11% (*D/*D) и 44.33% (*I), 55.67% (*D). Доказано увеличение уровня АСЕ в сыворотке у больных РС, при этом изменение активности АСЕ коррелирует с изменениями на МРТ [Constantinescu C.S. et al., 1998], а полиморфизм ассоциирован с концентрацией фермента в крови. Содержание АСЕ в сыворотке крови у здоровых людей, гомозиготных по аллелю ACE*D в два раза превышает уровень фермента у гомозиготных лиц по аллелю ACE*I и имеет среднее значение у гетерозиготных - ACE*I/*D [Jeffery S. et al., 1999]. Нами не обнаружено достоверных различий между группами больных и здоровых лиц при сравнении по частотам генотипов и аллелей, следовательно, в популяции татар полиморфный маркер I/D гена АСЕ с риском РС не ассоциирован.

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров в кодонах 112 и 158 гена АРОЕ с риском рассеянного склероза. Частоты аллелей АРОЕ*2, АРОЕ*3, АРОЕ*4 в контрольной группе составляют 6.30%, 80.88%, 12.81%; частоты генотипов АРОЕ*2/*3, АРОЕ*2/*4 АРОЕ*3/*3, АРОЕ*3/*4, АРОЕ*4/*4 составляют 11.76%, 0.84%, 64.28%, 21.42% и 1.68%, соответственно (рисунок 11).

Рисунок 11 - Частоты генотипов по полиморфным локусам гена АРОЕ у больных и здоровых

Установлено, что риск РС с нарушениями координации в дебюте заболевания повышен у носителей генотипа АРОЕ*2/*4 (Р=0.009; OR=9.83, CI=1.49Ц79.75) и аллеля АРОЕ*4 (p=0.012; OR=2.04, CI 0.16Ц3.57) и понижен у носителей аллеля АРОЕ*3 (p=0.013; OR=0.53, CI 0.32Ц0.87). У лиц с генотипом АРОЕ*2/*4 повышен риск РС с полисистемным началом (p=0.003; OR=12.42, CI 1.86Ц101.69) и риск РС с пирамидными нарушениями (p=0.015; OR=8.90, CI 1.35Ц71.99).

Анализ анкетирования больных РС, врачей и студентов по биоэтическим вопросам. Использование молекулярно-генетических методов при диагностике наследственных болезней, как известно, порождает множество проблем этического характера, обсуждаемых во всем мире. Мы провели социологическое исследование 164 больных РС, 200 врачей, 200 студентов 4 курса Башкирского государственного медицинского университета. Вопросы анкеты позволяли уточнить уровень осведомленности населения о медико-генетической диагностике и выразить свое отношение к ДНК-тестированию и пренатальной диагностике. На вопрос Какие методы генетических исследований вам известны? ответы больных РС распределились следующим образом: ДНК-диагностика - 42%, генеалогический метод - 12%, биохимические методы - 20%, пренатальная диагностика - 15%, цитогенетические методы -7 %, скрининг новорожденных -6%, не знаю ни об одном из них - 5%. Студенты знали обо всех методах исследования, основная часть врачей также положительно ответила на все вопросы.

Мы сделали несколько выводов по результатам анкетирования больных РС: более половины опрошенных не знают о существовании медико-генетической службы в Республике, 5% не знает ни об одном из современных методов диагностики наследственных заболеваний, что говорит в целом о недостаточной информированности населения. Однако у людей существует высокая степень доверия к новым медицинским технологиям, в частности, к ДНК- диагностике (необходимой ее считают 88% студентов, 85% врачей и 60% больных), но только 19% студентов и 23% врачей считают, что им лично или их семьям необходима консультация врача-генетика с последующим генетическим обследованием, среди больных в консультации нуждались 42 %. ДНК-тестирование для выявления предрасположенности к тяжелому заболеванию с началом в позднем возрасте необходимо проводить в детстве - считает основная часть респондентов (54%, 51%, 40%). ДНК-тестирование для ранней диагностики заболеваний, которые в данное время не излечиваются, считает необходимым также основная часть анкетируемых (75%, 76%, 58%).

Результаты опроса показали, что о существовании медико-генетической службы в РБ знают все студенты, 95% врачей и лишь 68% больных. По данным анкетирования очень незначительная часть больных знает о пренатальной диагностике (9%), а также о цитогенетических методах (8%), скрининге новорожденных на ФКУ и врожденный гипотиреоз (2%).

Основная часть опрошенных (83% студентов, 83% врачей, 58% больных РС) считает, что пренатальная диагностика показана женщине при достижении ею соответствующего возраста. При обнаружении наследственных нарушений у плода могла бы принять решение о прерывании беременности основная часть респондентов (81%, 90%, 77%), причем больше положительных ответов дали врачи и студенты по сравнении с больными. Этот высокий процент согласуется с данными аналогичных опросов, проведенных в России [Гаева Т.Н., Курило Л.Ф., 2003, Кононова С.К., 2004]. При проведении пренатальной диагностики и принятии решения о прерывании беременности в случае наследственной патологии наиболее весомым студенты и врачи считают мнение обоих родителей (80% и 83%), а больные на первое место поставили консультирующего врача (83%).

Выводы

Республика Башкортостан относится к зоне среднего риска развития РС с распространенностью РС - 31,3 на 100а000 населения. РС регистрируется у этнических башкир в 4 раза реже, чем у татар и в 2,5 раза реже, чем у русских. Региональные особенности территориального и этнического распространения РС в РБ могут быть связаны с историей формирования популяций, существованием различий брачной структуры этнических групп и разной степенью их изолированности, а также с влиянием факторов окружающей среды.
На распространенность РС оказывают влияние геолого-геморфологические условия местности проживания. Заболевание не выявлено в зоне распространения пород морского генезиса. Территории, сложенные красноцветными терригенными отложениями речного происхождения, отличающиеся неравномерным распределением элементов-примесей, характеризуются более высокими показателями распространенности РС (северо-западная и центральная части Башкортостана). В городах с развитой промышленностью распространенность заболевания выше, чем в сельских районах.
У больных с РС в РБ преобладает типичное течение (ремиттирующее и вторично-прогрессирующее), первично-прогрессирующее течение отмечено у 10,4а% обследованных больных, мягкий (доброкачественный) РС - у 5,8а%, злокачественный Цу 5,8а%, раннее начало заболевания - у 4,2а%, позднее начало РС - у 3,4а%. Клиническая картина и течение РС в этнических группах русских, татар и башкир не различаются. У башкир не выявлены семейные и детские случаи РС. Прогностическими факторами РС, распространяющими свое влияние на разные сроки болезни, являются клинико-демографические характеристики: пол, возраст, симптомы начала и длительность первой ремиссии.
Семейные случаи РС в РБ отличаются от спорадических более ранним началом, менее выраженной инвалидизацией, отсутствием первично-прогрессирующего типа течения, особенностями дебюта. Низкая частота повторных случаев в семье 4,2% является аргументом в пользу мультигенного характера наследования предрасположенности к РС.
Беременность и роды не оказывают влияния на степень тяжести и скорость прогрессирования РС.
Аллельные варианты генов DRB1 (HLA класса II), TNFA, IL1В, АРОЕ вносят вклад в наследственную предрасположенность к РС; полиморфные маркеры генов ассоциированы с разными типами течения, вариантами дебюта, могут быть полоспецифичными.
Специфичность DRВ1*6(13) является маркером пониженного риска РС, а специфичность DRВ1*08 - повышенного риска РС с вторично-прогрессирующим течением.
Полиморфные маркеры генов АРОЕ, TNFA и IL1B ассоциированы с вариантами дебюта рассеянного склероза. Маркерами повышенного риска РС с оптическим дебютом у женщин являются генотип IL1B*Т/*Т и аллель TNFA*4, а маркером пониженного риска - аллель TNFA*7. У мужчин маркером повышенного риска РС со зрительными нарушениями в начале заболевания является генотип IL1B*Т/*Т. У женщин риск РС с пирамидными нарушениями в дебюте заболевания понижен в связи с аллелем TNFA*6. С полисимптомным началом РС ассоциированы полиморфные маркеры генов TNFA и АРОЕ: аллель TNFA*3 маркирует пониженный риск у мужчин, генотип АРОЕ*2/*4 маркирует повышенный риск РС и у мужчин, и у женщин.
Проведенный социологический опрос населения РБ по вопросам применения генетического тестирования в медицине показал с одной стороны недостаточную информированность населения о современных методах диагностики, с другой - желание воспользоваться новыми технологиями.

Практические рекомендации

Органам здравоохранения при планировании медико-социальной помощи больным рассеянным склерозом необходимо учитывать его распространенность в городах и районах Республики Башкортостан и заболеваемость как в целом, так и по этнической принадлежности, полу, возрасту, их динамику и тенденции. Для оптимизации диспансерного наблюдения и мониторинга эпидемиологических показателей заболевания в регионе следует использовать компьютеризированный регистр больных РС.
Врачам-неврологам, занимающимся лечением больных рассеянным склерозом, рекомендуется учитывать закономерности течения заболевания, роль прогностических факторов на этапах его развития и скорость прогрессирования для своевременного обоснованного назначения различных вариантов патогенетической терапии РС.
Ведение больных рассеянным склерозом следует планировать дифференцированно в зависимости от длительности, типа течения, степени тяжести и скорости прогрессирования заболевания.
С целью оптимизации ранней диагностики рассеянного склероза рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования полиморфизма генов DRB1 (HLA класса II), TNFA, APOE, IL1В и IL1RA. Для прогнозирования течения РС рекомендуется исследование полиморфных маркеров гена АPOE.
В семьях больных РС с целью донозологической профилактики следует определять генетические маркеры повышенного риска заболевания.
При проведении ДНК-диагностики больным с многофакторыми заболеваниями необходимо учитывать этические проблемы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Эпидемиология рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Материалы Всероссийского рабочего совещания Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом - Томск, 2003. - С. 3-5 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).
Влияние зобной эндемии на структуру заболеваемости на примере Кугарчинского и Баймакского районов // Сборник научных трудов РКБ им. Г.Г. Куватова. - Уфа, 2002. - № 4. - С. 226-227 (Фархутдинова Л.М., Ягафарова Л.Ф., Калашченко Н.В., Гусева П.С., Бахтиярова К.З., Ахмерова Э.З.).
Анализ ассоциаций полиморфизма гена аполипопротеина Е с риском развития рассеянного склероза // Материалы Всероссийского рабочего совещания Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом. - Томск, 2003. - С. 67-70 (Бикмеева А.М., Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Ворончихина С.А., Хуснутдинова Э.К.).
Анализ ассоциаций генетического полиморфизма аполипопротеина Е с риском развития рассеянного склероза // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции Современные достижения клинической генетики - Медицинская генетика.- 2003.- №10. - С. 405 (Бикмеева А.М., Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К.).
Анализ полиморфизма гена DRB1 (HLA КЛАССА II) с риском развития рассеянного склероза в популяции татар // Материалы конференции кафедры генетики Московской СХА Актуальные проблемы генетики" - Москва, 2003. - Том 2, секция 3.-С. 11 (Бикмеева А.М., Мустафина О.Е., Бахтиярова К.З., Галяутдинова Л.А., Магжанов Р.В., Фаворова О.О., Судомоина М.А., Хуснутдинова Э.К.).
Анализ ассоциаций генетического полиморфизма аполипопротеина Е с риском развития рассеянного склероза // Материалы 3-го съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров Генетика в ХХI веке: современное состояние и перспективы развития. Москва, 2004. - С. 30-31. (Бикмеева А.М., Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К.).
DNA typing in Tatar patients with multiple sclerosis // Human Genome Meeting. Cancun.-2003. Abst .№ Р22 (Bikmeeva A.M., Mustafina O.E., Tuktarova I.A., Bakhtijarova K.Z., Favorova O.O., Sudomoina M.A., Husnutdinova E.K).
Association of the interleicin-1 genetic polymorpphism and multiple sclerosis risc // European-American School in Forensic Genetics and Mayo Clinic Course. In:
Advanced Molecular and Cellular Medicine. Zagreb. - 2003. - M9. - P. 77 (Bikmeeva A.M., Mustafina O.E., Tuktarova I.A., Bakhtijarova K.Z., L.I. Volkova, Magzhanov R.V., D.Sh. Khamzina-Karimova, G.N. Tulacova, Husnutdinova E.K.).
Association of the interleicin-1 genotip with multiple sclerosis susceptibility // Biotechnology. Havana. - 2003. - 7. - P.56 (Bikmeeva A.M., Mustafina O.E., Tuktarova I.A., Bakhtijarova K.Z., Voronchichina S.A., Khamzina-Karimova D.Sh., Tulacova G.N., Magzhanov R.V., Husnutdinova E.K.).
.Association of the APOE genetic polymorphism with multiple sclerosis susceptibility // Human Genome Meeting. Berlin. Gemany. -2004. ЦP. № 258 (Bikmeeva Anna, Mustafina Olga, Bakhtijarova Klara, Magzhanov Rim, Husnutdinova Elza).
Рассеянный склероз в чувашской популяции Республики Башкортостан // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец. выпуск №5. - С. 22-23 (Бахтиярова К.З., Заплахова О.В., Русаков А.Н., Митина Л.М., Захаров В.Н., Махмутова А.С., Магжанов Р.В.).
Дифференциальная диагностика рассеянного склероза// Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец. выпуск №5. - С. 24-26 (Бахтиярова К.З., Сарьянова Р.Ю., Месягутов Р.Я., Петрова В.И., Бакирова И.Ф., Сабитов Р.Х.. Магжанов Р.В.).
Анализ амбулаторно-поликлинической неврологической помощи в Республиканской клинической больнице // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец. выпуск №5. - С. 40-41 (Возякова Т.Б., Фадеева Е.С., Булякова Ф.М., Туник В.Ф., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В).
Анализ экспертной оценки качества медицинской помощи в неврологических стационарах в системе обязательного медицинского страхования в Республике Башкортостан // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец. выпуск №5. - С. 57-59 (Каримова Р.Ф., Руцкова И.Н., Шафикова Л.В., Мулдашева Т.П., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).
Рациональное использование лекарственных препаратов в неврологии // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец.выпуск № 5. - С. 67-68 (Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З.).
Наблюдение больной с двухсторонней слепотой при рассеянном склерозе // Неврологический вестник. - 2004. - Т.ХХХYI, вып.3-4. - С. 61 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Сайфуллина Е.В., Туник В.Ф.).
Геоэкологические аспекты и рассеянный склероз в Республике Башкортостан // Нейроиммунология. - 2005. - Т.III. №2. - С. 78 (Бахтиярова К.З., Фархутдинова Л.М., Магжанов Р.В.).
Поиск ассоциаций полиморфных маркеров ряда генов кандидатов с рассеянным склерозом / Нейроиммунология.- 2005.-Т.III. №2.-С. 116 (Михайлова А.М., Бахтиярова К.З., Аглямова А.Н., Магжанов Р.В., Судомоина М.А., Фаворова О.О., Мустафина О.Е.).
Анализ стойкой нетрудоспособности у больных рассеянным склерозом // Нейроиммунология.- 2005.-Т.III., №2.-С. 77 (Бахтиярова К.З., Гумерова З.Б., Магжанов Р.В.).
Association of the interleicin-1 genetic polymorphism and multiple sclerosis risk in Baschcortostan .(Ассоциация генетического полиморфизма интерлейкина-1 с риском рассеянного склероза в Башкортостане// Human Genome Meeting. Kyoto, Japan.-2005.- Post. №303 (Anna Michailova, Mustafina Olga, Bakhtijarova Klara, Magzhanov Rim, Husnutdinova Elza.).
Семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Медицинская генетика. - 2005.-Т.4, №5. - С. 221 (Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З., Гумерова З.Б., Мустафина О.Е.).
Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена интерлейкина -1B с рассеянным склерозом в популяции татар // Медицинская генетика. - 2005.-Т.4, №5. - С. 231 (Михайлова А.М., Аглямова А.Н., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К., Мустафина О.Е.).
Анализ анкетирования студентов медицинского университета по биоэтическим вопросам // Медицинская генетика. - 2005.-Т.4, №4. - С. 187 (Заплахова О.В., Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З., Мустафина О.Е., Хуснутдинова Э.К.).
Результаты анкетирования врачей по биоэтическим вопросам // Якутский медицинский журнал.-2005. - Приложение №1.- С. 1 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Фархутдинова Л.М., Мустафина О.Е., Хуснутдинова Э.К.).
История изучения рассеянного склероза // История науки и техники. - 2005. -№3. - С. 99-102 (Бахтиярова К.З., Мустафина О.Е., Заплахова О.В., Гумерова З.Б., Аглямова А.Н., Магжанов Р.В.).
Multiple sclerosis in Republica Baschkortostan.// In: Book of Abstracts of the 14th Congress ECTRIMS, Thessalonici (Greece). - 2005.- Post. № 419 (Bakhtijarova K., Magzhanov R., Zaplachova O., Gumerova Z.).
Анализ ассоциаций полиморфных маркеров в кодонах 112 и 158 гена аполипопротеина Е с рассеянным склерозом // Вавиловские чтения. Материалы международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н.И.Вавилова. - Уфа, 2005.-Вып.1.- С. 39-47 (Михайлова А.М., Мустафина О.Е., Бахтиярова К.З., Туктарова И.А. , Аглямова А.Н., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К.).
Среда обитания и рассеянный склероз на примере Республики Башкортостан // Здоровье населения и среда обитания. - 2006.- № 2.- С. 26-36 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).
Распространенность и течение рассеянного склероза в этнических группах Республики Башкортостан. - Материалы IX Всероссийского съезда - Ярославль, 2006.-С.304 (Бахтиярова К.З., Гумерова З.Б., Заплахова О.В, Магжанов Р.В.).
Этические проблемы при тестировании на предрасположенность к рассеянному склерозу // IX Всероссийский съезд неврологов : Сб. науч. трудов. - Ярославль, 2006.-С. 304. (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Мустафина О.Е, Хуснутдинова Э.К.).
Раннее начало рассеянного склероза // IX Всероссийский съезд неврологов : Сб. науч. трудов. - Ярославль, 2006.-С.305 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Ахметова В.М, Давлетшин У.Б., Байбазарова Ф.М., Гатиатуллина А.И.).
Молекулярно-генетическое иcследование рассеянного склероза // IX Всероссийский съезд неврологов : Сб. науч. трудов.Ярославль, 2006.-С. 305 (Мустафина О.Е., Бахтиярова К.З., Хусаинова А.Н., Бикмеева А.М., Туктарова И.А., Магжанов Р.В.).
The results of questioning of doctors on bioethics points // European Society of Human Genetics. ESHG, 2006. - Amsterdam. - P.1238 (Bakhtiyarova К.Z.).
Рассеянный склероз в этнических группах Республики Башкортостан // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - Спец. выпуск: Рассеянный склероз.- 2006.-С.17-21 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).
Эпидемиологический анализ рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический журнал. - 2006. - № 4. - С.20-24 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).
Рассеянный склероз. Клиника, диагностика, лечение, медико-социальная экспертиза // Информационно-методическое письмо. - Уфа, 2006.- 28 с (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Заплахова О.В., Гумерова З.Б.).
Рассеянный склероз и беременность // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). - 2006. - № 1-2.-С. 35-38 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).
Мягкие (благоприятные) и быстропрогрессирующие (злокачественные) варианты развития рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). - 2006. - № 3-4.- (Бахтиярова К.З.)
Ретроспективное наблюдение больных с ранним началом рассеянного склероза // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). - 2006. - № 3-4. - (Бахтиярова К.З, Магжанов Р.В.).
ечение обострений рассеянного склероза // Сборник трудов РКБ, Уфа-2006. ЦС. 76-78 (Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З., Заплахова О.В., Туник В.Ф., Шириязданова С.М.)
Биогеохимический аспект проблемы рассеянного склероза // Врач. - 2006. - № 14. - С. 28-30 (Бахтиярова К.З., Л.М.Фархутдинова).
Позднее начало рассеянного склероза // Нижегородский медицинский журнал.-2006.-№ 7. - С.121-123 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).
Анализ семейных случаев рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический журнал. - 2007.- № 2.- С. 11-14 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.)
Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Заплахова О.В. Распространенность рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Пермский медицинский журнал.-2007.-№1 - 2.- С. 134-140 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Заплахова О.В.).
Связь рассеянного склероза с микроэлементами и окружающей средой // Вестник новых медицинских технологий. - 2007.-Т.XIY, № 2.-С. 105-107 (Бахтиярова К.З., Фархутдинова Л.А., Магжанов Р.В.).
Атипичные варианты развития рассеянного склероза в популяциях г. Новосибирска и Республики Башкортостан // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции Рассеянный склероз - современные тенденции.- Новосибирск, 2007.- С. 34-36 (Бахтиярова К.З., Заплахова О.В., Гумерова З.Б., Туник В.Ф., Магжанов Р.В.)
Наблюдение больной с ранним началом рассеянного склероза // Башкирский медицинский вестник. - 2007. - № 2.-С 34-40.(Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З., Байбазарова Ф.М., Ахметова В.М., Хамитова Г.Р.)
Рассеянный склероз у чувашей // Нейроиммунология.-2007. - Том V, № 2 -С. 10 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Цыганенко Е.В.).
Методы анестезии при оперативных вмешательствах у больных рассеянным склерозом // Нейроиммунология.-2007.- Том V, № 2.-С. 10-11 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Гизатуллин Р.Х., Музафаров И.Ф., Галеев Ф.С.).
Первично-прогрессирующее течение рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический вестник. -2007.- № 1-2.-С. 154-156 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Заплахова О.В.).
Геоэкологические аспекты рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Экология человека. - 2007. - № 9. - С. 3-7 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Фархутдинова Л.М.).

Список сокращений

АСЕ -ангиотензин-превращающий фермент

APOE -аполипопротеин Е

ВП - вторично-прогрессирующее течение

CI -confidence interval, 95% доверительный интервал

EDSS -расширенная шкала инвалидизации (Expanded Disability Status Scale)

HLA -Human Leukocyte Antigen, антигены лейкоцитов человека

IL1B - интерлейкин-1 бета

IL1RA -антагонист рецептора интерлейкина-1

ОР - относительный риск

ПДРФ- полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ППРС- первично-прогрессирующее течение

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАС - ренин-ангиотензиновая система

РС - рассеянный склероз

РБ - Республика Башкортостан

РТ - ремиттирующее течение РС

TNF -фактор некроза опухолей

TNFA -фактор некроза опухолей альфа

VNTR -variable number tandem repeats, варьирующее число тандемных повторов

ni -численность

pi -частота генотипа (аллеля)

sp -ошибка pi

p -вероятность

ОR -odds ratio, показатель соотношения шансов

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по биологии

Blog