Первично-рефрактерные формы и рецидивы лимфомы Ходжкина 14.01.12 - Онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2012

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

На правах рукописи

Плотникова

Анна Александровна

Первично-рефрактерные формы и рецидивы лимфомы Ходжкина

14.01.12 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гершанович Михаил Лазаревич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Кулева Светлана Александровна

ФГБУ Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, старший научный сотрудник отдела терапевтической онкологии

доктор медицинских наук, профессор Ильин Николай Васильевич

ФГУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится л___ __________ 20__ г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Российской Федерации России (197758, г. Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России

Автореферат разослан л___ _______ 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна

Актуальность темы

имфома Ходжкина (ЛХ) - одна из наиболее курабельных злокачественных опухолей. Применение современной химиолучевой терапии в первой линии позволяет индуцировать полную ремиссию (ПР) у более 95% пациентов с ранними стадиями и 85-90% с распространенными стадиями заболевания, при этом 5-летняя общая выживаемость (ОВ) превышает 80-90%. Однако около 5-10% пациентов ЛХ рефрактерны к первичному лечению, и 10-30% с ПР рецидивируют в течение 3-х лет после завершения лечения. При локализованных стадиях ЛХ рецидивы наблюдаются в 10-15% случаев, при распространенных стадиях - в 25-30% (Brice Р., 2008; Canellos G.P. et al., 1992; Connors J.M. et al., 1997).

Проблема клинического течения, лечения, прогноза резистентных форм и рецидивов заболевания сохраняет свою актуальность и в настоящее время. Больные с рефрактерным течением и рецидивами ЛХ представляют достаточно разнородную группу с точки зрения прогноза в зависимости от исходной стадии, характера первичного лечения, сроков возникновения, а также от наличия различных неблагоприятных факторов прогноза (В-симптомы, анемия и др.). При распространенных (III-IV) стадиях ЛХ частота возникновения рефрактерных форм и рецидивов зависит от международного прогностического индекса (IPS). У пациентов с IPS 0-1 риск неудачи лечения составляет менее 20% и превышает 50% - у пациентов с IPS4 (Hasenclever D. et al., 1998).

Применение программы BEACOPP-эскалированный позволило снизить частоту возникновения первично-рефрактерных форм до 2-5% с исходными I-II стадиями и 5-10% с исходными III-IV стадиями ЛХ (Diehl V. et al., 2003). Однако эскалация доз цитостатиков сопровождается значительным увеличением токсичности (Diehl V. et al., 2003; Franklin J. et al., 2002).

Терапия первично-рефрактерных форм и рецидивов ЛХ - сложная клиническая задача, ее результаты во многом определяются наличием неблагоприятных прогностических факторов на момент рецидива. В зависимости от этих факторов, а также принимая во внимание состояние пациента, для второй линии лечения применяются различные подходы: высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток (ВДХТ с аутоТСК), химиотерапия стандартными дозами альтернативных, не входящих в схемы первой линии препаратов, лучевая терапия, монохимиотерапия.

В настоящее время ВДХТ с аутоТСК является общепризнанным стандартом для лечения первично-рефрактерных форм и первых рецидивов ЛХ (James P., 2009). Только треть пациентов с рецидивами могут быть кандидатами для ВДХТ с аутоТСК, остальные в связи с невозможностью достичь ремиссии при циторедуктивной терапии, возрастом, низким индексом Карновского и другими причинами не могут быть подвергнуты данному методу лечения. В настоящее время продолжается поиск факторов прогноза (ФП), с помощью которых был бы возможен выбор наиболее оптимальной тактики лечения (Zander T. et al., 2002). При этом многие ФП часто не совпадают между исследованиями, что может определяться небольшим числом наблюдений, включением больных с первично-рефрактерным заболеванием и рецидивами ЛХ в одну группу и отсутствием мультивариантного анализа. Среди этих факторов статистически значимо влияют на прогноз: стадия заболевания, продолжительность ремиссии (менее 12 месяцев), симптомы интоксикации, экстранодальное поражение, наличие анемии при рецидиве (Brice P. et al., 1996; Josting A. et al., 2002; Lohri A. et al., 1991; Moskowitz C.H. et al., 2001).

Прогноз ЛХ прежде всего зависит от эффективности терапии первой линии. Выделение пациентов высокого риска возникновения первично-рефрактерного течения и рецидивов ЛХ с неблагоприятным прогнозом клинически важно для ранней интенсификации лечения.

Цель исследования

Определение факторов риска, неблагоприятных факторов прогноза первично-рефрактерного течения и рецидивов лимфомы Ходжкина и выделение групп высокого риска для оптимизации лечебной тактики.

Задачи исследования

Провести ретроспективный анализ 227 первичных пациентов лимфомой Ходжкина II/IV стадиями с неблагоприятным прогнозом, пролеченных с 1990 по 2007г.
Сравнить эффективность и токсичность стандартных программ полихимиотерапии первой линии по схемам МОРР, ABVD, BEACOPP-базовый.
Определить факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза первично-рефрактерного течения и рецидивов лимфомы Ходжкина.
Выявить иммуногистохимические маркеры, ассоциированные с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина.
Оценить эффективность терапии второй и третьей линий.
Определить факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии.
Выделить группы высокого риска среди пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина и рецидивами для оптимизации лечебной тактики.

Научная новизна работы

Впервые на большом отечественном клиническом материале проведен ретроспективный раздельный анализ первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина с первичными II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом.

Проанализированы иммуногистохимические маркеры, ассоциированные с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина.

Определены факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза и выделены группы высокого риска среди пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина и рецидивами для оптимизации лечебной тактики.

Практическая значимость

Полученные данные позволят оптимизировать тактику лечения пациентов с первично-рефрактерными формами и рецидивами лимфомы Ходжкина с учетом факторов риска, неблагоприятных факторов прогноза, эффективности терапии первой, второй, третьей линий, факторов, ассоциированных с неудачами терапии второй линии.

Положения, выносимые на защиту

При выборе терапии первичных пациентов лимфомой Ходжкина важно учитывать факторы риска первично-рефрактерного течения и рецидивов лимфомы Ходжкина для выделения группы высокого риска и интенсификации терапии первой линии. Первичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина.
Неблагоприятные факторы прогноза, прогностический индекс, факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии, позволяют оптимизировать тактику лечения первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина.
Высокий уровень экспрессии иммуногистохимического маркера PЦ53 снижает показатели общей выживаемости первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина с первичными IIАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом.
Показатели общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения, статистически значимо выше при достижении полной ремиссии терапии второй линии у пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина и рецидивами. Вторичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина.
Показатели безрецидивной выживаемости у первичных пациентов лимфомой Ходжкина II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом выше при проведении программы BEACOPP-базовый по сравнению с ABVD. По показателям общей выживаемости, частоте полных ремиссий режим BEACOPP-базовый не отличается от режима ABVD, но сопровождается более выраженной обратимой гематологической токсичностью.
Частота первично-рефрактерных форм у первичных пациентов лимфомой Ходжкина II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом не зависит от проведенных режимов полихимиотерапии первой линии (ABVD, BEACOPP-базовый). Рецидивы регистрируются в 2 раза реже при применении режима BEACOPP-базовый по сравнению с ABVD в первой линии терапии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на объединенной научной конференции отделения химиотерапии с паллиативной помощью, отделения биотерапии и инновационных технологий, отделения детской онкологии ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России совместно с кафедрой онкологии ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития.

Основные результаты работы были представлены на 477-м, 483-м заседании научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (29 апреля 2010г., 28 апреля 2011г., СПб), VI и VII съездах онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 2010г., Казахстан, 2012г.), 22-м конгрессе Европейской ассоциации по исследованию рака - EACR 22 (Барселона, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них - 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, 5 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 69 рисунками. Библиографический указатель включает 146 публикаций, в том числе 20 отечественных и 126 зарубежных.

Внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики первичных пациентов лимфомой Ходжкина, первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина в клинике ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В период с 1990 по 2007 гг. в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова пролечено 428 первичных пациентов ЛХ II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом, среди них выявлен 61 пациент с первично-рефрактерной ЛХ, 63 пациента с рецидивами ЛХ и 304 первичных пациентов ЛХ, находящихся в ПР за прошедший период наблюдения. В данном исследовании проанализирован 61 пациент (14%) с первично-рефрактерными формами ЛХ, 63 пациента (15%) с рецидивами и 103 первичных пациентов ЛХ, находящихся в ПР (группа контроля) из общей группы первичных пациентов. Общая характеристика первичных пациентов ЛХ представлена в табл. 1. У всех пациентов имелось гистологическое подтверждение ЛХ с преобладанием нодулярного склероза (80-86%) и смешанно-клеточного варианта (10-16%).

Проведено клиническое исследование 61 пациента (34 мужчины, 27 женщин, средний возраст 33 года) с первично-рефрактерной формой ЛХ с медианой наблюдения 57 мес. (2-179 мес.). При первичной постановке диагноза у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ IIАБ стадии с неблагоприятным прогнозом (МТИ>0,33) отмечены у 19 пациентов (31%), IVАБ стадии - у 42 пациентов (69%). Симптомы интоксикации выявлены у 45 пациентов (74%).

Химиолучевое лечение в первой линии проведено 19 пациентам (31%), ПХТ - 42 пациентам (69%). ПХТ по схеме МОРР применялась у 24 пациентов (39%), ABVD - у 20 (33%), BEACOPP-базовый - у 17 (28%). ЛТ при ЛХ IIАБ стадии с неблагоприятным прогнозом проводилась на области исходного поражения, при распространенной IVАБ стадии - на исходно большие опухолевые массы (СОД 40-42 Гр).

В проведенном исследовании проанализировано 63 пациента (29 мужчин, 34 женщины, средний возраст 34 года) с рецидивами ЛХ с медианой наблюдения 106 мес. (24-237 мес.). При первичной постановке диагноза у пациентов с рецидивами ЛХ IIАБ стадии с неблагоприятным прогнозом (МТИ>0,33) отмечены у 30 пациентов (48%), IVАБ стадии - у 33 пациентов (52%). Симптомы интоксикации выявлены у 34 пациентов (54%).

Комбинированное химиолучевое лечение проведено 42 пациентам (67%), ПХТ - 21 пациенту (33%). ПХТ по схеме МОРР использована у 26 пациентов (41%), ABVD - у 27 (43%), BEACOPP-базовый - у 10 (16%).

Для анализа факторов риска первичной рефрактерности, рецидивов ЛХ многофакторным методом и сравнения отдаленных результатов лечения проанализировано 103 первичных пациента (44 мужчины, 59 женщин, средний возраст 29 лет) ЛХ II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом, находящихся в ПР (группа контроля) с медианой продолжительности 105+ мес. (35-252+ мес.). У первичных пациентов ЛХ (n=103), находящихся в ПР, IIАБ стадии диагностированы у 55 пациентов (53%), IVАБ стадии - у 48 пациентов (47%), симптомы интоксикации - у 40 пациентов (39%), наличие более 1 экстранодальной локализации - у 23 пациентов (22%).

Химиолучевое лечение проведено 87 пациентам (84%), ПХТ - только 16 пациентам (16%). ПХТ по схеме МОРР использовалась у 28 пациентов (27%), ABVD - у 39 пациентов (38%), BEACOPP-базовый - у 36 пациентов (35%). Наиболее высокие показатели 5-летней ОВ отмечены у пациентов, находящихся в ПР на протяжении всего периода наблюдения, и составили 99% (2 пациента умерло через 3,1 и 12,4 лет после завершения лечения от тромбоэмболии легочных артерий).

Таблица 1

Характеристика первичных пациентов лимфомой Ходжкина, включенных в исследование

Клиническая характеристика

Первично-рефрактерные формы ЛХ

(n=61)

Рецидивы ЛХ

(n=63)

Первичная ЛХ, ПР (n=103)

Возраст, лет

17-74 (ср. 33)

20-74 (ср. 34)

16-63 (ср. 29)

Всего пациентов:

мужчин

женщин

100

103

100

Гистологический вариант:

нодулярный склероз

смешанно-клеточный

богатый лимфоцитами

имфоцитарное истощение

Первичные стадии:

IIАБ

IVАБ

Экстранодальные поражения:

>1 экстранодальной локализации

Симптомы интоксикации

МТИ>0,33

Поражение 5 областей лимфоузлов

Факторы риска 2

100

IPS 3

Прогностические факторы для распространенных стадий ЛХ:

IV стадия

мужской пол

возраст 45 лет

гемоглобин <105 г/л

ейкоцитоз 15х109/л

имфопения<0,6х109/л или <8%

альбумин <40 г/л

100

Терапия первой линии:

химиолучевое лечение

химиотерапия

МОРР

ABVD

BEACOPP-базовый

У пациентов с первично-рефрактерной формой ЛХ прогрессирование заболевания возникало чаще (62%) на фоне проводимой терапии: на фоне проведения химиотерапии у 32 пациентов (52%), химиолучевой терапии - у 6 пациентов (10%); в течение трёх месяцев после окончания лечения - у 23 пациентов (38%).

При первичном прогрессировании ЛХ IIАБ стадии отмечены у 13 пациентов (22%), IVАБ стадии - у 48 (78%), симптомы интоксикации - у 17 пациентов (28%). При первично-рефрактерных формах ЛХ нодальные поражения выявлены у 50 пациентов (82%), экстранодальные локализации - у 48 (79%). Прогрессирование ЛХ только в исходно пораженных зонах выявлено у 31 пациента (51%), в исходно пораженных и ранее непораженных зонах - у 17 (28%) и только в ранее непораженных зонах - у 13 пациентов (21%).

Во второй линии химиотерапии первично-рефрактерных форм ЛХ использовались различные программы (n=60; 1 пациент умер от тромбоэмболии легочных артерий до начала проведения терапии второй линии): МОРР-подобные режимы (МОРР, LOPP, ELOP, СOPP, CVPP, NOPP, NVPP) у 13 пациентов (22%), c метотрексатом (BVM, CVM) - у 9 пациентов (15%), производными нитрозомочевины (CCNU-OPP, CCNU-BV, CVB) - у 10 пациентов (17%), антрациклиновыми антибиотиками (ABVD, CEA/ABVD, BEACOPP-базовый, COPP/ABVD) - у 20 пациентов (33%), цитарабином (mini-BEAM, Dexa-BEAM) - у 2 пациентов (3%), цисплатином (DHAP, GPP) - у 4 пациентов (7%), ифосфамидом (IPP) - у 1 пациента (1,5%), винкристином и блеоцином - только у 1 пациента (1,5%). Химиотерапевтическое лечение проведено 42 пациентам (70%), химиолучевая терапия - 18 пациентам (30%), учитывая диссеминацию процесса при прогрессировании и/или проведенную ЛТ в первой линии. ЛТ спасения на ранее необлученные области проводилась в комбинации с ПХТ на большие опухолевые массы или резидуальные (остающиеся) очаги.

Химиотерапии третьей линии пациентам с первично-рефрактерной ЛХ (n=45) проводилась по схемам: МОРР-подобные режимы (МОРР, LOPP, NVPP, NOPP, MOPP/ABV) 15 пациентам (33%), с производными нитрозомочевины (CCNU-OPP, CVB) 8 пациентам (18%), метотрексатом (BVM) 6 пациентам (13%), антрациклиновыми антибиотиками (BEACOPP-базовый) 4 пациентам (9%), цисплатином (GPP) 3 пациентам (7%), винкристином и блеоцином 3 пациентам (7%), сегидрином 4 пациентам (9%), винбластином 2 пациентам (4%).

При первых рецидивах ЛХ I стадия диагностирована у 1 пациента (2%), II стадия - у 20 (31%), III стадия - у 4 (6%), IV стадия - у 38 (61%). Первые ранние рецидивы выявлены у 19 пациентов (30%), поздние - у 44 (70%), из них множественные - у 6 (10%). В течение 3 лет после завершения лечения рецидивы отмечены у 42 пациентов (67%), в интервале от 3 до 5 лет - у 11 пациентов (17%), в более поздние сроки (>5 лет) - у 10 пациентов (16%). Самый поздний рецидив возник через 9,8 лет после завершения первичного лечения. Рецидивы в исходно пораженных и необлученных зонах выявлены у 30 (48%) пациентов, в исходно пораженных и облученных зонах - у 20 (32%) пациентов (из них ранние рецидивы в зонах облучения - у 5 пациентов), в новых нодальных зонах - у 14 (22%) пациентов и в новых экстранодальных зонах - у 18 (29%) пациентов. Рецидивы в исходно пораженном средостении возникли у 33 пациентов (52%), из них у 26 пациентов эти рецидивы были поздними. 5-летняя и актуриальная (прогнозируемая) 10-летняя ОВ этих пациентов не отличалась от общей группы (76% и 31% против 84% и 35%, р=0,484). Симптомы интоксикации при рецидивах отмечены у 22 пациентов (35%), статус Карновского <80 - у 20 пациентов (32%). При рецидивах ЛХ нодальные поражения отмечены у 56 пациентов (89%), экстранодальные очаги - у 38 (60%).

Во второй линии терапии рецидивов ЛХ использовались различные стандартные программы: МОРР-подобные режимы (МОРР, LOPP, LOPP/ABV) у 21 пациента (33%), c метотрексатом (BVM) - у 3 пациентов (5%), производными нитрозомочевины (CCNU-OPP, CEP, CVB) - у 5 пациентов (8%), антрациклиновыми антибиотиками (ABVD, CEA/ABVD, BEACOPP-базовый) - у 28 пациентов (44%), цитарабином (mini-BEAM) - у 1 пациента (2%), цисплатином и гемзаром (PG) - у 4 пациентов (6%), монохимиотерапия винбластином - только у 1 пациента (2%). Химиотерапевтическое лечение проведено 55 пациентам (87%), химиолучевая терапия - только 8 пациентам (13%), учитывая диссеминацию процесса при рецидивах и/или проведенную ЛТ в первой линии. ЛТ спасения на ранее необлученные области с консолидирующей целью проводилась на большие рецидивные опухолевые массы или резидуальные очаги.

С целью выявления иммуногистохимических маркеров, ассоциированных с первично-рефрактерным течением ЛХ, 20 пациентам с первично-рефрактерной ЛХ и 20 первичным пациентам ЛХ IIАБ стадиями, находящимся в ПР, проведено гистологическое исследование и иммуногистохимическое определение Bcl-6, BclЦ2, c-kit (CD117), CD15, CD30, KiЦ67.

Методы оценки полученных результатов

Стадирование проводилось с использованием клинической классификации предложенной в Ann Arbor (1971).

Непосредственные результаты лечения оценивались в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ (1979).

Побочные эффекты проведенной терапии регистрировались соответственно шкале токсичности CTC-NCIC (Переводчикова Н.И., 2005).

Данные о пациентах из историй болезни и амбулаторных карт, заносились в электронную базу (матрица наблюдений), включающую 151 признак. Статистическая обработка проводилась с применением пакета программ Statistica, версия 6,0.

Прогноз заболевания определяли непосредственными и отдаленными результатами лечения, анализом общей, безрецидивной выживаемости, выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения, методом Каплана-Мейера; сравнение кривых выживаемости проведено с помощью лог-рангового критерия, при этом различия между кривыми считались статистически достоверными при значении р менее 0,05. Многофакторный анализ проведен по методике Кокса.

Результаты исследования

Эффективность и токсичность программ МОРР, ABVD и BEACOPP-базовый

у первичных пациентов лимфомой Ходжкина II/IVАБ стадиями

с неблагоприятным прогнозом

Из 227 проанализированных первичных пациентов ЛХ II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом ПХТ по схеме МОРР проведена 78 пациентам, ABVD - 86 пациентам, BEACOPP-базовый - 63 пациентам.

По результатам исследования при проведении режима МОРР частота ПР, 5- и 10-летняя БРВ, ОВ составили 69%, 71% и 68%, 74% и 64%, ABVD - 76%, 78%, 83% и 68%, BEACOPP-базовый - 73%, 97%, 85% и 82% соответственно. Медиана продолжительности ПР для режима МОРР составила 157,5+мес. (31-248+мес.), ABVD - 70+ мес. (35-123+ мес.), BEACOPP-базовый - 111,5 мес. (39-132+мес.) (р=0,9).

Показатели БРВ были статистически значимо выше при использовании программы BEACOPP-базовый по сравнению с программами ABVD и МОРР (рВ-А=0,01, рВ-М=0,001). 5- и 10-летняя БРВ у первичных пациентов ЛХ II/IVАБ стадиями, получавших лечение по программе МОРР, составила 71% и 68%, ABVD - 78%, BEACOPP-базовый - 97% (рис. 1).

Статистически значимо более высокие показатели ОВ отмечены у первичных пациентов ЛХ II/IVАБ стадиями, получавших режим BEACOPP-базовый по сравнению с программой МОРР (р=0,04). 5- и 10-летняя ОВ при использовании режима МОРР, BEACOPP-базовый составила 74% и 64%, 85% и 82% (рис. 2).

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость (БРВ) первичных Рис. 2. Общая выживаемость (ОВ) первичных пациентов

Х (n=227) в зависимости от проводимых режимов ЛХ (n=227) в зависимости от проводимых режимов

полихимиотерапии (ПХТ). полихимиотерапии (ПХТ).

По показателям БРВ и ОВ режим МОРР не отличался от режима ABVD (р=0,32, р=0,49). 5- и 10-летняя БРВ, ОВ при использовании программы МОРР составила 71% и 68%, 74% и 64%, ABVD - 78%, 83% и 68%. Режим ABVD и BEACOPP-базовый не отличались по показателям ОВ (р=0,11). 5- и 10-летняя ОВ при применении режима ABVD составила 83% и 68%, BEACOPP-базовый - 85% и 82%.

При сравнении трёх режимов ПХТ по схемам МОРР, ABVD, BEACOPP-базовый, программа BEACOPP-базовый сопровождалась большей гематологической токсичностью. При проведении режима BEACOPP-базовый нейтропения III-IV степени выявлена у 32% (n=115) и была статистически значимо выше (р=0,0004) по сравнению с режимами MOPP - 13% (n=59) и ABVD - 16% (n=77). Гематологическая токсичность была кратковременной и ни в одном случае не послужила основанием для прекращения продолжения химиотерапии. Нарушения режимов ПХТ при проведении программы МОРР отмечено у 37 пациентов (47%), ABVD - у 30 пациентов (35%), BEACOPP-базовый - у 24 пациентов (38%) (р=0,8, р=0,4, р=0,5 соответственно). Нарушение режимов ПХТ не было связано с токсичностью лечения.

Частота первично-рефрактерной ЛХ не зависела от проведенных режимов ПХТ первой линии. При применении программы MOPP первично-рефрактерная ЛХ выявлена у 24 пациентов (31%), ABVD - у 20 (24%), BEACOPP-базовый - у 17 (27%) пациентов (рМ-А=0,6, рМ-В=0,3, рА-В=0,7).

Частота рецидивов ЛХ была статистически значимо ниже при проведении режима BEACOPP-базовый по сравнению с МОРР и ABVD (рВ-М=0,02, рВ-А=0,01). Рецидивы ЛХ при применении программы MOPP наблюдались у 26 (33%) пациентов, ABVD - у 27 (31%), BEACOPP-базовый - у 10 (16%) пациентов (рМ-А=0,9, рВ-М=0,02, рВ-А=0,01).

Первично-рефрактерные формы лимфомы Ходжкина

Частота первично-рефрактерной ЛХ составила 14% (n=61) из общей группы (n=428) первичных пациентов ЛХ II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом.

Частота первично-рефрактерной ЛХ была статистически значимо выше при первичной IV стадии, симптомах интоксикации и не зависела от МТИ (56% с МТИ>0,33 против 44% с МТИ<0,33, р=0,5), IPS (50% с IPS1-2 против 50% с IPS3, р=1,0). Первично-рефрактерная ЛХ выявлена у 19 пациентов (31%) с первичной II стадией, у 42 пациентов (69%) - с первичной IV стадией ЛХ (р=0,02); у 45 пациентов (74%) - с исходными Б симптомами, у 16 пациентов (26%) - с А симптомами (р=0,002). 5-летняя ОВ и выживаемость, свободная от неудач второй линии лечения (ВСНЛ), у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ составила 42% и 21%. Показатели 5-летней ОВ у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ были статистически значимо ниже по сравнению с первичными пациентами ЛХ, находящимися в ПР (42% против 99%, р<0,001).

По результатам многофакторного анализа (модель Кокса) факторами риска первично-рефрактерного течения ЛХ определены: массивное опухолевое поражение (р0,001), проведение химиотерапии по сравнению с химиолучевой терапией в первой линии (р0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,035).

Многофакторным анализом (модель Кокса) определены факторы риска прогрессирования заболевания на фоне лечения: массивное опухолевое поражение (р<0,001), позднее (более 12 мес. от первых симптомов заболевания) начало специфического лечения (р=0,002), симптомы интоксикации (р=0,013), возраст старше 45 лет (р=0,029), уровень лейкоцитов выше 15х109/л (р=0,040).

В проведенном исследовании при однофакторном и многофакторном (модель Кокса) анализах в группе пациентов с первично-рефрактерной ЛХ неудачи терапии второй линии (р=0,002), уровень ЛДГ выше 1,5хВГН при прогрессировании (р=0,014), проведение более двух линий терапии (р=0,033), поражение костей при прогрессировании (р=0,035) неблагоприятно влияли на ОВ (табл. 2).

Таблица 2

Результаты однофакторного и многофакторного (модель Кокса) анализов пациентов с

первично-рефрактерной ЛХ (n=61)

Факторы прогноза	Однофакт. анализ		Многофакт. анализ
	ОВ	ВСНЛ	ОВ		ВСНЛ
	Р		BETA	P	BETA	P
Неудачи терапии второй линии	0,002	0,0000	-0,375855	0,002	-0,763824	0,0000
ДГ >1,5хВГН	0,012	0,370	-0,310559	0,014	-0,046631	0,551
Проведение >2 линий терапии	0,0001	0,0000	-0,272494	0,033	-0,530859	0,0000
Поражение костей	0,027	0,355	-0,269949	0,035	-0,014409	0,963

Показатели 5-летней ОВ у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ статистически значимо выше при наличии 1-2 неблагоприятных ФП, по сравнению с 3-4 неблагоприятными факторами. 5-летняя ОВ при прогностическом индексе (ПИ) 1-2 составила 80%, ПИ-3 - 24%, ПИ-4 - 8% (р<0,001). Проанализировав полученные данные, выделена группа крайне высокого риска с ПИ 3 у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ (рис. 3).

Рис. 3. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с Рис. 4. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с

первично-рефрактерной ЛХ (n=61) в зависимости первично-рефрактерной ЛХ IIАБ стадиями (n=20)

от прогностического индекса (ПИ). в зависимости от уровня экспрессии РЦ53.

При однофакторном и многофакторном (модель Кокса) анализах иммуногистохимических маркеров (BclЦ6, BclЦ2, c-kit, CD15, CD30, PЦ53, Ki-67) у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ (n=20) высокий уровень экспрессии PЦ53 (80-100%) статистически значимо снижал показатели ОВ (р=0,005, р=0,04). 5- и 10-летняя ОВ у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ с уровнем экспрессии Р53 <80% составила 78% и 40%, с уровнем экспрессии Р53 80-100% - только 22% и 0% (р=0,005). Проведенное исследование иммуногистохимических маркеров у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ с IIАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом имеет промежуточное клиническое значение. Для определения прогностической значимости BclЦ6, BclЦ2, c-kit, CD15, CD30, PЦ53, Ki-67 необходимо дальнейшее изучение иммуногистохимических маркеров у пациентов с ЛХ.

Статистически значимое неблагоприятное влияние на ВСНЛ у пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ при многофакторном анализе (модель Кокса) оказывали: неудачи терапии второй линии (р0,001), проведение более двух линий терапии (р0,001, табл. 2). При достижении ПР терапии второй линии 1-летняя ВСНЛ составила 90%, при неудачах лечения - 0%. Статистически значимые различия в 1-летней ВСНЛ наблюдались у пациентов, которым было проведено две линии терапии по сравнению с тремя и более линиями терапии (84% против 8%).

У пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ отмечена низкая эффективность терапии второй и третьей линий (табл. 3). Объективный ответ (ОО) терапии второй линии составил 37% (ПР - 17%, ЧР - 20%), терапии третьей линии - 29% (ПР - 11%, частичная ремиссия (ЧР) - 18%), но без статистически значимых различий (р=0,5). Более продолжительный ОО терапии второй линии не имел статистически значимых различий (р=0,34) по сравнению с ОО третьей линии (медианы продолжительности ПР и ЧР достигли 50,5+мес. и 18,5+мес. против 40 мес. и 8 мес.).

Таблица 3

Эффективность терапии второй и третьей линии у пациентов с первично-рефрактерной ЛХ

Эффект	вторая линия (n=60)		третья линия (n=45)
Эффект	n	%	n	%
Полная ремиссия (ПР)	10	17	5	11
Продолжительность ПР	50,5+ мес. (4-161+ мес.)		40 мес. (4-42 мес.)
Частичная ремиссия (ЧР)	12	20	8	18
Продолжительность ЧР	18,5+ мес. (4-114+ мес.)		8 мес. (4-23 мес.)
Стабилизация	3	5	0	0
Прогрессирование	35	58	32	71

Многофакторным анализом (модель Кокса) выявлены факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии: применение химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевой терапией (р=0,004), прогрессирование на фоне проводимой терапии первой линии по сравнению с прогрессированием в течение трёх месяцев после окончания лечения (p=0,021).

В анализируемой группе пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ наиболее высокие показатели 5-летней ОВ, ВСНЛ отмечены при достижении ПР терапии второй линии (78% и 68% против 34% и 0%, р=0,002, р<0,001).

Рецидивы лимфомы Ходжкина

В проведенном исследовании частота выявленных рецидивов составила 15% (n=63) из общей группы (n=428) первичных пациентов ЛХ II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом.

Частота рецидивов ЛХ статистически значимо выше при МТИ>0,33 и не зависела от стадии (48% с первичной II стадией против 52% с первичной IV стадией, р=0,8), симптомов интоксикации (54% с исходными Б симптомами против 46% с исходными А симптомами, р=0,6), IPS (55% с IPS1-2 против 45% с IPS3, р=0,7). Рецидивы ЛХ выявлены у 43 пациентов (68%) с исходным МТИ>0,33, у 20 пациентов (32%) с МТИ <0,33 (р=0,02). Показатели 5-летней ОВ у пациентов с рецидивами ЛХ были статистически значимо ниже по сравнению с первичными пациентами ЛХ, находящимися в ПР (84% и 99%, р<0,001).

Многофакторным анализом (модель Кокса) определены факторы риска рецидивов ЛХ: массивное опухолевое поражение (р<0,001), нарушение режима ХТ (р=0,003), возраст старше 45 лет (р=0,03), позднее (более 12 мес. от первых симптомов заболевания) начало специфического лечения (р=0,012). Для ранних рецидивов ЛХ выявлены следующие факторы риска: массивное опухолевое поражение (р<0,001), уровень гемоглобина ниже 105 г/л (р=0,011), уровень альбумина ниже 40 г/л (р=0,014), уровень лейкоцитов выше 15х109/л (р=0,018), возраст старше 45 лет (р=0,026).

В проведенном исследовании у пациентов с рецидивами ЛХ при многофакторном анализе (модель Кокса) неудачи второй линии терапии по сравнению с достижением ПР (р=0,0001), возникновение первых ранних рецидивов (р=0,01), уровень альбумина ниже 40г/л при рецидивах (р=0,02), применение стандартной химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевым лечением (р=0,02) неблагоприятно влияли на ОВ (табл. 4).

Таблица 4

Результаты однофакторного и многофакторного (модель Кокса ) анализов

у пациентов с рецидивами ЛХ

Факторы прогноза	Однофакт. анализ			Многофакт. анализ
	ОВ	ВСНЛ		ОВ		ВСНЛ
	Р			BETA	P	BETA	P
Стадии: III/IV vs I/II	0,212		0,156	-0,152670	0,232	-0,324075	0,002
Статус Карновского: <80 vs 80-100	0,0001		0,0001	-0,208369	0,101	-0,268931	0,008
Альбумин: <40 г/л vs >40 г/л	0,044		0,183	-0,283969	0,024	-0,203380	0,109
>1 vs 1 экстранодальная локализация	0,014		0,009	-0,239017	0,059	-0,337489	0,007
Новые экстранодальные vs нодальные локализации	0,208		0,041	-0,026690	0,836	-0,249204	0,049
Терапия II линии: ХТ vs ХТ+ЛТ	0,193		0,316	-0,283154	0,024	-0,258010	0,041
Эффект терапии II линии: ПР vs Неудачи лечения	0,0001		0,0001	-0,435159	0,0003	-0,674809	0,0000
Время до рецидива: 12 мес. vs >12 мес.	0,011		0,034	-0,316755	0,011	0,024313	0,849

У пациентов с рецидивами ЛХ без или с одним неблагоприятным фактором (ПИ 0-1) показатели 5- и 10-летней ОВ составили 95% и 88%, при наличии 2 неблагоприятных факторов (ПИ-2) 90% и 48%, 3-4 неблагоприятных факторов (ПИ 3-4) - только 70% и 28% (р=0,0002). Наиболее низкие показатели 10-летней ОВ отмечены при наличии 2 и более неблагоприятных ФП (ПИ 2) - 48% и 28%. Обобщая данные однофакторного и многофакторного анализов, выявлена группа пациентов с рецидивами ЛХ крайне высокого риска с ПИ2 (рис. 5).

Рис. 5. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с Рис. 6. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с

рецидивами ЛХ в зависимости от прогностического рецидивами ЛХ в зависимости от типа течения ЛХ.

индекса (ПИ).

Статистически значимо более высокие показатели 5- и 10-летней ОВ отмечены у пациентов с первым поздним рецидивом ЛХ по сравнению с первым ранним рецидивом ЛХ (94% против 68% и 72% против 23%, р=0,01, рис. 6). Важно отметить, что наилучшие показатели 5-летней и актуриальной 10-летней ОВ наблюдались при появлении рецидивов позднее чем через 5 лет после завершения терапии первой линии по сравнению с более ранними рецидивами (100% против 82% и 35%, р=0,0004).

В проведенном исследовании ОО стандартной химиотерапии второй линии составил 63% (ПР - 33%, ЧР - 30%, табл. 5). Наиболее продолжительные ПР наблюдались при первых ранних и поздних рецидивах по сравнению с множественными рецидивами (медиана продолжительности 83+мес. и 47+мес. против 13+мес.), р=0,03. При этом показатели 5-летней и актуриальной 10-летней ОВ у пациентов с первыми поздними рецидивами (94% и 72%) значительно превышали ОВ у пациентов с первыми ранними рецидивами (68% и 23%), р=0,01.

Таблица 5

Эффективность терапии второй линии у пациентов с рецидивами ЛХ (n=63)

Эффект терапии второй линии	n=63		I/II АБ стадии (n=21)		III/IV АБ стадии (n=42)		P	P
Эффект терапии второй линии	n	%	n	%	n	%	P	P
Полная ремиссия (ПР)	21	33	13	62	8	19	0,058	0,175
Частичная ремиссия (ЧР)	19	30	2	9	17	40	0,058	0,112
Стабилизация	3	5	1	5	2	5	0,188
Прогрессирование	20	32	5	24	24	15	0,188

Эффективность терапии второй линии при рецидивах ЛХ определяет показатели ОВ, ВСНЛ. При достижении ПР 5-летняя, актуриальная 10-летняя ОВ и ВСНЛ составили 95%, 33% и 14%, при неудачах лечения 5-летняя и актуриальная 10-летняя ОВ статистически значимо снижались до 78% и 40%, р=0,0001. Вторичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза ЛХ (р=0,0001).

Статус Карновского <80 (р=0,0001), наличие более 1 экстранодальной локализации (р=0,0004), распространенные III/IV стадии при рецидивах (р=0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,023), поражение 5 и более областей лимфатических узлов (р=0,027), появление новых экстранодальных поражений (р=0,041) определены многофакторным анализом (модель Кокса) факторами, ассоциированными с неудачами терапии второй линии у пациентов с рецидивами ЛХ.

В проведенном исследовании наиболее высокие показатели 5- и 10-летней ОВ выявлены у первичных пациентов ЛХ II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом, находящихся в длительной ПР, составили 99% (1 пациент умер от тромбоэмболии легочных артерий), у пациентов с рецидивами ЛХ - 86% и 58%, с первично-рефрактерной ЛХ - 42% и 34% (р<0,001; рис. 7). Первичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза ЛХ (р<0,001).

Выводы

1. У первичных пациентов лимфомой Ходжкина II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом частота первично-рефрактерных форм составляет 14%, рецидивов - 15%. Частота первично-рефрактерных форм не зависит от проведенных режимов полихимиотерапии первой линии (ABVD, BEACOPP-базовый). Рецидивы регистрируются в 2 раза реже при применении режима BEACOPP-базовый (16%) по сравнению с ABVD (31%) в первой линии терапии (р=0,01). Показатели 5 и 10-летней общей выживаемости у пациентов с первично-рефрактерной лимфомой Ходжкина статистически значимо ниже по сравнению с рецидивами (42% и 34% против 84% и 58%, р=0,001). Первичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза лимфомы Ходжкина (p=0,001).

2. При проведении режимов полихимиотерапии по схемам BEACOPP-базовый и ABVD у первичных пациентов лимфомой Ходжкина II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом частота полных ремиссий одинакова (73% против 76%, р=0,89). Показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости статистически значимо выше при использовании программы BEACOPP-базовый по сравнению с ABVD (97% против 78%, р=0,01). По показателям 5- и 10-летней общей выживаемости режим BEACOPP-базовый не отличается от ABVD (85% и 82% против 83% и 68%, р=0,11), но сопровождается более выраженной обратимой гематологической токсичностью. На фоне применения комбинации BEACOPP-базовый нейтропении III-IV степени выявляются у 32%, ABVD - у 16% (р=0,0004).

3. Факторами риска первично-рефрактерного течения первичной лимфомы Ходжкина II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом являются массивное опухолевое поражение (р0,001), проведение химиотерапии по сравнению с химиолучевой терапией в первой линии (р0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,035).

4. Факторами риска рецидивов лимфомы Ходжкина определены массивное опухолевое поражение (р<0,001), нарушение режима химиотерапии (р=0,003), возраст старше 45 лет (р=0,03), позднее (более 12 мес. от первых симптомов заболевания) начало специфического лечения (р=0,012). Факторы риска важно учитывать при выборе оптимального лечения лимфомы Ходжкина с целью улучшения долговременной выживаемости и прогнозирования успеха планируемой терапии.

5. Высокий уровень экспрессии иммуногистохимического маркера PЦ53 снижает показатели общей выживаемости первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина с первичными IIАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости с уровнем экспрессии Р53 <80% составили 78% и 40%, с уровнем экспрессии Р53 80-100% - только 22% и 0% (р=0,005).

6. Показатели 5-летней общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения, статистически значимо выше при достижении полной ремиссии терапии второй линии у пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина (78% и 68% против 34% и 0%, р=0,002, р<0,001) и рецидивами (95% и 21% против 78% и 0%, р=0,0001, р=0,0003). Вторичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза ЛХ (р=0,0001).

7. Применение химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевым лечением (р=0,004), прогрессирование лимфомы Ходжкина на фоне проводимой терапии первой линии по сравнению с прогрессированием в течение трех месяцев после окончания лечения (p=0,021) являются факторами, ассоциированными с неудачами терапии второй линии первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина. Статус Карновского <80 (р=0,0001), наличие более 1 экстранодальной локализации (р=0,0004), распространенные III/IV стадии при рецидивах (р=0,001), наличие симптомов интоксикации (р=0,023), поражение 5 и более областей лимфатических узлов (р=0,027), появление новых экстранодальных поражений (р=0,041) определены факторами, ассоциированными с неудачами терапии второй линии рецидивов лимфомы Ходжкина.

8. У пациентов с первично-рефрактерным течением лимфомы Ходжкина отмечена низкая эффективность терапии второй и третьей линий. Объективный ответ терапии второй линии составляет 37% (ПР - 17%, ЧР - 20%), терапии третьей линии - 29% (ПР - 11%, ЧР - 18%), но без статистически значимых различий (р=0,5). Объективный ответ терапии второй линии рецидивов лимфомы Ходжкина составляет 63% (ПР - 33%, ЧР - 30%). Показатели 5-летней и актуриальной 10-летней общей выживаемости у пациентов с первым поздним рецидивом (94% и 72%) значительно превышают общую выживаемость с первым ранним рецидивом (68% и 23%), р=0,01.

9. Неудачи терапии второй линии (р=0,002), уровень лактатдегидрогеназы выше 1,5хВГН при прогрессировании (р=0,014), проведение более двух линий терапии (р=0,033), поражение костей при прогрессировании (р=0,035) являются неблагоприятными факторами, влияющими на общую выживаемость первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина с первичными II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом. Пациенты с прогностическим индексом 3-4 отнесены к группе крайне высокого риска (5-летняя общая выживаемость не превышает 24%).

10. Неудачи второй линии терапии (р=0,0001), возникновение первых ранних рецидивов (р=0,01), уровень альбумина ниже 40г/л при рецидивах (р=0,02), применение стандартной химиотерапии во второй линии по сравнению с химиолучевым лечением (р=0,02) неблагоприятно влияют на общую выживаемость при рецидивах лимфомы Ходжкина с первичными II/IVАБ стадиями с неблагоприятным прогнозом. Пациенты с прогностическим индексом 2-3 отнесены к группе крайне высокого риска (10-летняя общая выживаемость не превышает 48%). Выбор лечебной тактики первично-рефрактерной лимфомы Ходжкина и рецидивов с учетом прогностических факторов и факторов, ассоциированных с неудачами терапии второй линии, может улучшить отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина.

Практические рекомендации

При выборе терапии ЛХ важно учитывать факторы риска, неблагоприятные факторы прогноза, прогностический индекс для выделения группы высокого риска и определения оптимальной терапии первой и последующих линий.

Соблюдение режимов химиотерапии, раннее начало специфического лечения, применение комбинированной химиолучевой терапии в первой линии у первичных пациентов ЛХ с неблагоприятным прогнозом снижают частоту возникновения первично-рефрактерных форм, рецидивов и благоприятно влияют на прогноз. Выделение пациентов ЛХ высокого риска необходимо для проведения более интенсивных режимов (по дозам цитостатиков и объему лечения) терапии первой линии, прогнозирования успеха планируемой терапии, улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения (достижение ПР, повышение показателей БРВ, ОВ).

Оптимизировать тактику лечения первично-рефрактерной формы и рецидивов лимфомы Ходжкина позволяют неблагоприятные факторы прогноза (повышение уровня ЛДГ, поражение костей при прогрессировании лимфомы Ходжкина; гипоальбуминемия при рецидивах, ранние рецидивы), факторы, ассоциированные с неудачами терапии второй линии (прогрессирование на фоне проводимой терапии первой линии при первично-рефрактерном течении; низкий статус Карновского, наличие более 1 экстранодальной локализации, распространенные III/IV стадии, симптомы интоксикации, поражение 5 и более областей лимфатических узлов, новые экстранодальные поражения при рецидивах лимфомы Ходжкина). Эффективность терапии второй линии при первично-рефрактерной лимфоме Ходжкина, рецидивах определяет показатели общей выживаемости, выживаемости, свободной от неудач второй линии лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Результаты применения альтернирующего режима химиотерапии CEA/ABVD при лимфоме Ходжкина с неблагоприятным прогнозом // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ - Душанбе, 2010 - С.287.
Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Семиглазова Т.Ю., Гершанович М.Л. Современные направления терапии лимфомы Ходжкина. Предварительные результаты применения химиотерапии по схеме CEA/ABVD при лимфоме Ходжкина с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии Ц СПб., 2011.- Т. 57, №3. Ц С. 402-403.
Тарасенкова А.А., Филатова Л.В., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Первично-рефрактерные формы и рецидивы лимфомы Ходжкина с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии Ц СПб., 2012.- Т. 58, №1. Ц С. 101-109.
Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Рецидивы лимфомы Ходжкина // Вопросы онкологии Ц СПб., 2012.- Т. 58, №2. Ц С. 265-274.
Filatova L.V., Tarasenkova A.A., Gershanovich M.L., Semiglazova T.Y. Prognostic factors and Prognostic Score of relapsed Hodgkin's Lymphoma // European Journal of Cancer.-2012.-Vol. 48. - P. 276. (Abstr. 1149)
Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Прогностические факторы рецидивов лимфомы Ходжкина // VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ - Казахстан, 2012. - С. 466.
Тарасенкова А.А., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю., Латипова Д.Х., Гершанович М.Л. Основные направления терапии первично-рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина // Вопросы онкологии Ц СПб., 2012.Т. 58, №3.-С. 430-431.
Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Семиглазова Т.Ю., Гершанович М.Л. Основные подходы к терапии рефрактерных форм и рецидивов лимфомы Ходжкина // Вопросы онкологии Ц СПб., 2012.- Т. 58, №4. Ц С. 443-453.
Филатова Л.В., Тарасенкова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Первично-рефрактерные формы лимфомы Ходжкина // Вопросы онкологии Ц СПб., 2012.- Т. 58, №5. Ц С. 627-638.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю - доктору медицинских наук, профессору Михаилу Лазаревичу Гершановичу.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе и ценные рекомендации сотруднику отделения химиотерапии с паллиативной помощью, кандидату медицинских наук Ларисе Валентиновне Филатовой и всем сотрудникам отделения химиотерапии с паллиативной помощью ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России.

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

Blog