Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ПОТЕМКИНА АЛЕКСАНДРА ПАВЛОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ ПРИ ГЛОМЕРУЛЯРНОЙ ГЕМАТУРИИ У ДЕТЕЙ.

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва-2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр здоровья детей РАМН

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Цыгин Алексей Николаевич 

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий

абораторным отделом НИИ педиатрии

Научного центра здоровья детей РАМН Маянский Николай Андреевич

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая

кафедрой педиатрии лечебного факультета

РНИМУ им. Н.И. Пирогова  Паунова Светлана Стояновна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова.

Защита состоится л14 декабря 2012 г. в  часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119296, Москва, Ломоносовский проспект, д.2, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д.2, стр.1.

Автореферат разослан  л13 ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук  Тимофеева А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гематурия (ГУ) - частый симптом, характерный для поражения почек и мочевых путей, а также системных заболеваний, нередко обнаруживающийся у пациентов с отсутствием жалоб или клинических симптомов [Игнатова М.С. 2006; Комарова О.В. и др. 2009; Cameron J.S. 1998; Dittrich E 2008].

Частота встречаемости ГУ составляет от 0,5 - 4% среди детей до 12 - 21,1% у взрослых. [Батюшин М.М., Пасечник Д.Г. 2010; Лавренова И.В. 2009; Cameron J.S. 1998.]

Среди детей превалирует ГУ гломерулярного характера [Cameron J.S., 1998; Hicks J. Et al., 2012; Schrder C. H. et al., 1990]. Частыми причинами персистирующей изолированной ГУ(ИзГУ) у детей и взрослых являются наследственные патологии коллагена IV типа (COL 4), представленные различными вариантами синдрома Альпорта (СА) и болезни тонких базальных мембран (БТБМ), а также IgA-нефропатия (IgAН) [Приходина Л.С., Малашина О.А., 2000; Dittrich E 2008 и др.].

Схожесть, часто неспецифичность и необильность клинических маркеров особенно на ранних стадиях болезни исключает возможность дифференциального диагноза между различными вариантами патологии COL IV, на основании клинических признаков [Игнатова М.С., 2011; Pescucci C. et al., 2003]. Диагностика гломерулярных причин ГУ основана на проведении морфологического исследования ткани почек. При этом, особенностью большинства гломерулопатий проявляющихся ГУ у детей является сходная клиническая и светооптическая морфологическая картина в силу анатомических особенностей почек в раннем возрасте, что затрудняет дифференциальную диагностику между этими патологиями [Лойманн Э. и др., 2010; Vester U. and Hoyer P.F. 2001]. Например, у 20% пациентов с СА истончение гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) является единственным признаком, в результате чего, принятие решения в пользу какого либо диагноза у маленьких детей затруднительно [Kashtan C. et al., 1986, 1999; Naito I. et al., 2003; Tryggvason K. et al., 2009; и др.].

Таким образом, имеется необходимость поиска более информативных диагностических методик, применимых в клинической практике для улучшения качества диагностики различных причин ГУ у детей.

В то время, как семейный анамнез и электронная микроскопия помогают в постановке диагноза, совместное использование электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования (ИГХ) исследования экспрессии 3(IV), 4(IV) и 5(IV) повышает качество диагностики СА, что позволяет диагностировать Х-сцепленный СА более чем в 90% случаев [Nakanishi K. et al., 1994]. Поэтому, определение отдельных -цепей COL 4 посредством ИГХ может быть эффективным диагностическим методом, повышающим точность диагностики [Frasc G. M. et al., 2005].

Цель исследования

Установить нозологическую структуру гломерулярной гематурии у российских детей для выработки наиболее перспективных методов исследования и выявления причин гломерулярной гематурии.

Задачи исследования

1. Определить наиболее частые причины гломерулярной гематурии у детей по данным клинико-лабораторного обследования и морфологического исследования почек.
2. Установить диагностическую значимость и показания к различным видам морфологического исследования (световая микроскопия, электронная микроскопия, иммуногистохимическое исследование) почечной ткани у детей с гематурией.
3. Установить диагностическую роль иммуногистохимического исследования в визуализации различных цепей коллагена IV типа.
4. Оценить эффективность используемых методов в отношении диагностики гломерулярных причин гематурии.
5. Создать алгоритм диагностики причин гломерулярной гематурии.

Научная новизна

Показано, что основной причиной персистирующей гематурии гломерулярного характера среди российского детского населения являются различные патологии коллагена IV типа, среди которых преобладает Х-сцепленный синдром Альпорта, составляющий 40% всех детей с синдромом гломерулярной гематурии.

Показана необходимость включения в процесс диагностики причин гломерулярной гематурии морфологического исследования, которое должно носить полный характер и состоять из световой и электронной микроскопии, а также включать иммуногистохимическое исследование биоптатов почечной ткани.

Впервые в России выполнено иммуногистохимическое исследование отдельных цепей коллагена IV типа, показана эффективность данной методики для улучшения качества диагностики и дифференциальной диагностики различных патологий коллагена IV типа.

Предложен алгоритм последовательных диагностических процедур, позволяющий оптимизировать процесс выявления гломерулярных нефропатий, проявляющихся гематурией.

Практическая значимость

Проведение диагностических мероприятий, согласно предложенному алгортму, оптимизирует диагностический подход у пациентов с персистирующей гематурией и позволяет установить точный диагноз в раннем возрасте.

Применение иммуногистохимического исследования повышает качество диагностики и дифференциальной диагностики причин гломерулярной гематурии.

Повышение качества диагностики причин гломерулярной гематурии имеет особое значение для ранней постановки диагноза, выработки тактики дальнейшего мониторинга и лечения пациентов с той или иной патологией связанной с мутацией в гене коллагена IV типа и других нефропатий, в связи с их различным прогнозом.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Предложенный алгоритм диагностики причин гломерулярной гематурии внедрен в практику работы нефрологического отделения Федерального государственного бюджетного учреждения Научного центра здоровья детей Российской академии медицинских наук.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, февраль 2012), что отмечено наградой и специальным дипломом в конкурсе молодых ученых; на X Российском конгрессе по детской нефрологии (Ростов-на-Дону, июнь 2012).

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 статьи в изданиях, входящих в список рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 157 источников, в том числе 17 отечественных и 140 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 таблицами, 25 рисунками, 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в нефрологическом отделении Федерального Государственного Бюджетного Учреждения Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук (директор Центра - академик РАМН, профессор Баранов А.А., руководитель отделения - д.м.н.,  профессор Цыгин А.Н.). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НЦЗД РАМН.

Исследование носило ретро- и проспективный характер.

Всего было исследовано 95 пациентов с гломерулярной гематурией.

В настоящее исследование было включено 64 ребенка. Критерием включения явилось наличие в дебюте заболевания персестирующей ГУ гломерулярного характера. Подтверждение гломерулярного характера ГУ проводилось на основании обнаружения >5% акантоцитов при фазово-контрастной микроскопии мочи, а также наличия сочетания ГУ с протеинурией (ПР) более 1г/л и/или артериальной гипертензии (АГ).

Средний возраст обследованных на момент дебюта составлял 143 лет (от 2 мес до 22 лет), длительность болезни на момент исследования составляла 83,5 года. Преобладали мальчики - 48 (75%).

Критериями исключения из исследования явилось наличие у пациентов гломерулярной гематурии на фоне вторичных, а также системных патологий. Всего в исследование не вошли 28 детей с ГУ, у которых на основании клинико-лабораторных данных и заключения световой микроскопии был подтвержден системный характер заболевания (16 пациентов с люпус-нефритом и 12 пациентов с капилляро-токсическим нефритом) а также 3 пациента с ГУ при вторичном нефрите на фоне вирусного гепатита С.

В зависимости от начальных проявлений, пациенты распределились на пациетов с изолированной ГУ, ГУ в сочетании с протеинурией различной степени выраженности. ПР до 1 г/л считалась незначительной, от 1до 3 г/л - умеренной и нефротическим считался уровень протеинурии 3 и > г/л. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика пациентов. n=64.

	ИзГУ	ГУ+ПР<1г/л	ГУ+ПР1-3г/л	ГУ+ПР>3г/л
Количество	14	41	3	6
Мужской Пол	13 (93%)	27 (66%)	2 (100%)	5 (83%)
Семейный характер	6 (43%)	20 (49%)	2 (67%)	2 (33%)
МакроГУ в дебюте	2 (14%)	10 (24%)	2 (67%)	4 (67%)
МакроГУ в динамике	9 (60%)	11 (27%)	3 (100%)	1 (17%)
Нарастание ПР до <1г/л	4 (27%)	-	-	-
Нарастание ПР до 1-3г/л	4 (27%)	10 (24%)	-	-
Нарастание ПР до >3 г/л	4 (27%)	10 (24%)	1 (50%)	-
ХБП II	1 (7%)	2 (5%)	1 (33%)	0
ХБП III	1 (7%)	1 (2%)	0	1 (17%)
ХБП IV	0	1 (2%)	0	1 (17%)
Нейро-сенс. тугоухость	4 (28,5%)	10 (24%)	1 (50%)	1 (17%)
Патология зрения	4 (28,5%)	9 (22%)	0	1 (14%)
АГ	2 (13%)	11 (27%)	2 (67%)	4 (67%)
Нефропротективная терапия	8 (57%)	24 (67%)	2 (67%)	1 (14%)
Нефропротективная терапия +иммуносупр.	0	1 (3%)	0	4 (75%)

Всем детям проводился подробный сбор анамнеза заболевания, в том числе семейный анамнез. Проводились исследования, общепринятые в нефрологии, включающие общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (общий белок, протеинограмма, креатинин, мочевина, мочевая кислота, общий холестерин, электролиты); иммунограмму; коагулограмму; ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости; эходоплеркардиографию; электрокардиографию; суточное мониторирование артериального давления, аудиограмма, осмотр офтальмолога. По показаниям проводились инструментальные методы исследования (рентгенологические методы, компьютерная томография), а также изучение КЩС и газов крови.

В ходе исследования проводилась оценка уровня ПР, состояния почечных функций в дебюте заболевания, а так же через 3, 5, 7 и 10 лет от первых проявлений болезни.

Морфологическое исследование включало проведение биопсии почки с дальнейшим выполнением световой и электронной микроскопии, а так же ИГХ исследования. Морфологическое исследование биоптата почки методом световой иммунофлуоресцентной микроскопии (окраски гематоксилин-эозин, ШИК-реакция, трихром по Масону) выполнялось в лаборатории патоморфологии на базе патологоанатомического отделения ФГБУ "НЦЗД" РАМН, д.м.н., профессором Леоновой Л.В. (руководитель - профессор Талалаев А.Г.). Морфологическое исследование биоптата почки методом электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования проводилось на базе ГУЗ Патологоанатомического бюро Ростовской области, к.б.н. Повилайтите П.Э.

Диагностическими критериями при электронной миркоскопии, на основании которых диагностировали БТБМ, явилось равномерное истончение ГБМ при прямом измерении от эндотелия до плазматической мембраны подоцитов с средним количеством 30 измерений и определением средней арифметической толщины.

Критерии диагностики СА: расслоение и/или фрагментация с неравномерной толщиной (участки истончения и утолщения) ГБМ.

Критерием диагностирования IgAН явилось наличие мезангио-пролиферативного гломерулонефрита при светооптическом исследовании с наличием электронно-плотных депозитов в зоне мезангия или парамезангиально при электронной микроскопии, а также позитивное ИГХ-окрашивание на IgA в мезангиуме.

Характеристика ИГХ окраски: моноклональные антитела к 3 (МАВ3) и 5 (МАВ5) цепи COL 4 обычно прокрашивают всю толщину ГБМ и базальную мембрану дистальных канальцев. При полном отсутствии окрашивания МАВ3 и МАВ5 у мужчин и даже несплошном у женщин, имеет место Х-сцепленный СА. Также, у таких пациентов отсутствуют МАВ5 эпидермальной базальной мембраны в биоптатах кожи, у женщин с этим вариантом синдрома может быть сегментарное распределение антигена. У пациентов с аутосомно-рециссивным СА МАВ5 обнаруживается в базальной мембране капсулы Боумена и собирательных трубочек, а окрашивание МАВ3 - отрицательно, в эпидермальной базальной мембране окрашивание МАВ5 остается нормальным. МАВ3 в коже обычно не обнаруживается.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере в программе Statistics 7.0 с использованием параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических методов (критерии Вилкоксона). Количественные показатели с нормальным распределением представлены в виде среднего значения и стандартных квадратических отклонений: М. Для переменных с количественными данными приводили в качестве описательной статистики медиану и 25; 75 перцентили. Для сравнения двух независимых выборок с распределением, отличным от нормального использовался критерий Манна-Уитни (U-тест) или критерий Комогорова-Смирнова. Статистически значимыми считались различия между показателями при уровне вероятности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведения световой микроскопии определена морфологическая основа заболевания у обследованных детей.

Сводные данные оптического исследования представлены в табл. 2.

В результате проведенного электронно-микроскопического исследования установлены окончательные причины выявленных клинических симптомов (табл.3). У 41 из всех пациентов (64%) выявлена патология COL 4: причем, у 23 пациентов (36%) - СА у 18 пациентов (28%) - БТБМ, у 23 (36%) пациентов диагностирована IgA-нефропаттия.

Табл. 2.

Сводная таблица по данным оптического исследования. n=64.

	БМИ	ФСГС	МезПГН	Нефро- склероз	МПГН	Пенистые клетки
ИзГУ (n=14)	3	3	7	1	0	4
ГУ+ПР <1 г/л (n=41)	1	9	30	1	0	5
ГУ+ПР 1-3г/л (n=3)	0	0	1	1	1	1
ГУ+ПР 3 и>г/л (n=7)	1	3	1	1	0	1
	5(8%)	15(23%)	39(61%)	4(6%)	1(2%)	10(16%)

Табл. 3.

Сводная таблица по данным электронно-микроскопического исследования. n=64.

	СА	БТБМ	IgAН
ИзГУ (n=14)	8	5	1
ГУ+ПР<1г/л (n=36)	13	13	15
ГУ+ПР 1-3г/л (n=3)	1	0	2
ГУ+ПР>3г/л (n=7)	1	0	5
	23 (36%)	18 (28%)	23 (36%)

Важно, что после проведения электронной микроскопии, у 14 пациентов (34%) с патологией COL 4 провести дифференциальный диагноз между СА и БТБМ не представлялось возможным в связи с неоднозначной морфологической картиной, которая характеризовалась, в основном, истончением ГБМ, но с участками ее утолщения или расслоения, что не позволяло исключить СА. Такая ситуация возможна в случае раннего возраста пациентов, либо, возможно, легкого течения процесса, в результате чего скорость нарастания морфологических изменений не высока, как например при аутосомно-доминантном варианте СА.

Табл.4.

Распределение светооптических диагнозов по отношению к электронномикроскопическим заключениям. n=64.

	МезПГН	БМИ	ФСГС	Нефроскл-з	Пенистые.кл
СА (n=23)	13(57%)	1(4%)	7(30%)	2(9%)	8(35%)
БТБМ (n=18)	16(89%)	2(11%)	1(5%)	0	1(6%)
IgAН (n=23)	11(48%)	2(8,5%)	8(35%)	2(8,5%)	2(9%)

На рис.1 представлена характерная электронномикроскопическая картина исследованных патологий.

 

Рис.1. Электронная микроскопия. а) Отложение плотных парамезангеальных депозитов (стрелки) при IgAН; б) Тотальное истончение ГБМ при БТБМ; в) неравномерность толщины ГБМ (стрелки) при СА; г) утолщение, расслоение лобтрепанность ГБМ при СА.

Уточнение диагноза у одного пациента было возможно в связи с наличием у него характерной клинической картины СА. Остальным 13 пациентам потребовалось проведение дополнительного ИГХ исследования.

Группу сравнения составили 4 пациента с IgA-нефропатией.

В результате у всех пациентов с IgA-Н, которым было выполнено ИГХ исследование, было выявлено нормальное распределение исследованных цепей COL 4. Изменения, характерные для Х-сцепленного СА были выявлены в 9 из всех образцов, исследованных при помощи ИГХ методики (рис. 2). У 4 детей с признаками патологии COL 4 в результате проведения ИГХ было выявлено нормальное окрашивание всех исследуемых цепей, что подтвердило наличие у них БТБМ (табл.5).

 

Рис.2. Иммуногистохимическая картина Х-сцепленного СА. а) отсутствие окрашивания 3 цепи COL4, х400; б) отсутствие окрашивания 5 цепи COL4, х200; в) Слабая экспрессия 3 и г) 5 цепи COL4, х400

Табл.5.

Результаты иммуногистохимического определения 3 и 5 цепей коллагена IV типа. n=17.

Вариант ИГХ картины	Количество
Нормальная экспрессия 3 и 5 цепей.	8
Мозаичное окрашивание 3 и 5 цепей.	4
Полное отсутствие 3 и 5 цепей.	5
Полное отсутствие 3 цепи, отсутствие 5 цепи в ГБМ, сохранение 5 в канальцах	0

На основании анализа клинико - лабораторных данных 64 пациентов и ИГХ исследования 17 пациентов было установлено, что наиболее частой причиной гломерулярной ГУ является Х-сцепленный СА - 26 обследованных - 63% из всех пациентов с патологией COL 4, что соответствует 84% всех пациентов с СА и 41% всех пациентов с гломерулярной ГУ не системного характера. Аутосомный СА наблюдается у 16% всех больных с СА и у 8% среди всех пациентов с гломерулярной ГУ без системной патологии, и у 12% всех больных с патологией COL 4. БТБМ лежит в основе ГУ у 10 обследованных - 24% пациентов с патологией COLIV, что соответствует 16% всех детей имеющих гломерулярную ГУ не связанную с системными заболеваниями. Второй наиболее значимой группой патологий, лежащих в основе гломерулярной ГУ, являются нефропатии, развивающиеся на фоне системных патологий, вместе они составляют 30% всей гломерулярной ГУ. В 17% поражение почек происходит в результате люпус-нефрита, 13% принадлежит капилляро-токсическому нефриту, у 23 (36%) пациентов в основе гематурии лежит IgA- нефропатия (табл. 6, рис. 3).

Табл. 6.

Итоговая таблица по причинам гломерулярной гематурии у детей. n=95.

Причина гломерулярной ГУ.	количество пациентов	% от всех пациентов с патологией COL4	% от всех пациентов с СА
Х-сцепленный СА	26 (24%)	63%	84%
Аутосомный СА	5 (5%)	12%	16%
БТБМ	10 (11%)	24%	-
IgA-нефропатия	23 (24%)	-	-
ГУ на фоне системных патологий	28 (29%)	-	-
ГУ при вторичных гломерулонефритах	3 (3%)	-	-

 

Рис. 3. а) Соотношение различных патологий коллагена IV типа в качестве причин гломерулярной гематурии. n=41. б) Соотношение причин гломерулярной гематурии. n=95.

Табл. 7.

Сравнение результатов до и после использования ИГХ.

Метод	Электр.микроскопия		ИГХ
Диагноз	СА	БТБМ	Х-сцепл. СА	Аутос. СА	БТБМ
Кол-во пац-в	21	17	25	4	9

Основной светооптической находкой при патологиях COL 4 является наличие мезангиальной пролиферации: при СА она обнаруживается у 18 (58%) обследованных, при БТБМ, у 10 (100%) обследованных.

При IgAН выявляется истинный мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МезПГН), также являясь наиболее частой морфологической основой и обнаруживается уЦ 48% больных. Средняя длительность течения болезни при СА на момент обнаружения этого морфологического заключения составляет 63 года, при БТБМ 62 года. Средняя длительность IgAН с морфологической основой в виде МезПГН составила 2,21,5 года.

Сравнительный анализ светооптических данных относительно выявленных патологий обнаружил развитие склерозирующих процессов в гломерулах при СА у 10 обследованных (32%), 19% приходится на ФСГС, 13% на нефросклероз. При IgAН склерозирование почечной ткани в исходе мезангиопролиферативного гломерулонефрита выявлено у 10 пациентов (43%): 35% случаев - ФСГС и в 9% нефросклероз (рис.4). При этом средняя длительность болезни, после которой обнаруживались глобально-склерозирующие процессы при СА, составляет 105,5 лет, в случае обнаружения ФСГС - 5,35,3 лет.

Рис.4. Склерозировоание почечной ткани при СА и IgA-нефропатии.

При СА у 89% пациентов с явлениями склерозирования почечной ткани, отмечено наличие ПР более 1 г/л, причем, у 75% из них ПР соответствовала нефротическому уровню. При этом начало заболевания у этих пациентов характеризовалось наличием ИзГУ в 44%, протеинурии до 1 г/л так же у 44%. АГ обнаружена у 56% этих пациентов, у 89% выявлена нейро-сенсорная тугоухость. У 44% выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с развитием хронической болезни почек (ХБП): у 1 пациента отмечена II стадия ХБП, еще у 1 пациента - III стадия ХБП и у 2 пациентов развилась IV стадия ХБП. Средняя давность заболевания, при обнаружении склерозирования почечной ткани при биопсии составила 74,5 года.

У 80% из всех пациентов с явлениями склерозирования почечной ткани при IgAН (n=10) имела место АГ. У 30% пациентов с явлениями склероза в почечном биоптате дебют заболевания сопровождался наличием ПР нефротического уровня, у 80% в дальнейшем имели место рецидивы с ПР более 1 г/л, при этом, у 50% этих пациентов имели место рецидивы с ПР нефротического уровня. У 30% пациентов со склерозирующими процессами в почке имело место снижение СКФ с развитием ХБП. Средняя давность болезни, на момент обнаружения склерозирования почечной ткани при IgAН - 32,5 года.

Из обследованных нами детей с признаками склероза почечной ткани при биопсии 20% (10% с СА, 10% с IgA-нефропатией) достигли ТХПН через 4,52 года от начала наблюдения (рис.5).

Рис.5. Сравнение клинических проявлений СА и IgAН среди пациентов с явлениями склерозирования почечной ткани.

Проведенный анализ клинико-лабораторных признаков дебюта изученных патологий показал схожесть первоначальной клинической картины. Наиболее частым признаком всех трех заболеваний в дебюте является не ИзГУ, как считалось ранее, а ГУ в сочетании с незначительной ПР. В дебюте СА она встречается в 58% случаев, при БТБМ в 80%, при IgAН - в 65%. ИзГУ является вторым по частоте признаком дебюта при патологии COL 4 и встречается в 36% случаев в дебюте СА, и в 20% при БТБМ. При СА по 1 (3%) ребенку в дебюте приходилось на умеренную ПР и ПР нефротического уровня без признаков нефротического синдрома.

Медиана ПР в дебюте у пациентов с СА составила 0,051 г/л (0;0,3), при БТБМ - 0,13 г/л (0,03;0,25).

Отличительным для IgAН является частое сочетание в дебюте ГУ с ПР нефротического уровня - 22%, которая встречается в дебюте при СА лишь у 3%. В дебюте IgAН сочетание ГУ с умеренной ПР отмечено у 2 (9%) обследованных и у 1 (4%) пациента ИзГУ. Медиана уровня ПР в дебюте IgАН составила 0,7 г/л (0,3;1,6).

Средний возраст первых проявлений при СА соответствует 32, при БТБМ 3,52, при IgAН - 113,5 годам.

МакроГУ, сопровождающая начало заболевания наиболее характерна для IgAН и обнаружена у 12 детей (52%) с этой патологией, при СА этот признак обнаружен у 1 ребенка (3%) при БТБМ макрогематурия не обнаруживается (рис. 6).

Рис.6. Клинико-лабораторные проявления дебюта исследованных причин гломерулярной ГУ. n=64.

Характерные признаки изученных патологий представлены на рис.7.

Среди пациентов с СА и IgAН преобладали мальчики: 28 (90%) и 15 (65%) соответственно. При БТБМ одинаково часто встречались оба пола: по 5 (50%) обследованных.

Рис.7. Клинические признаки гломерулопатий, проявляющихся гематурией. n=64.

Связь первых проявлений заболевания с перенесенным инфекционным процессом чаще определялась у пациентов с IgAН - 14 обследованных (61%). При СА эта связь определялась у 7 (22,5%), при БТБМ у 2 (20%) пациентов.

Семейный характер ГУ был обнаружен у 18 обследованных (64,5%) с СА, у 6 (60%) с БТБМ. При IgAН этот признак обнаружен у 4 обследованных (17%).

Повторяющиеся эпизоды макроГУ наиболее характерны для IgAН - 10 (43%) детей. МакроГУ не характерный признак дебюта СА и БТБМ, но при длительном течении СА частота встречаемости эпизодов макроГУ достоверно возрастает до 37%, что, по всей видимости, можно объяснить усилением проницаемости ГБМ для эритроцитов в результате ухудшения ее морфологической структуры с течением болезни. При БТБМ эпизоды макроГУ выявлены у 2 (20%) пациентов.

Присоединение нейро-сенсорной тугоухости произошло у 15 пациентов (48%) с СА в среднем к 74 годам. При IgAН этот признак обнаружен у 2 (9%) обследованных, и является сопутствующей патологией.

Развитие АГ наблюдалось у 10 (32%) пациентов с СА и у 10 (43%) обследованных с IgAН и у 1 (10%) ребенка с БТБМ.

Статистически значимые отличия обнаружены при исследовании ПР через 10 лет от дебюта заболевания. При СА нарастание ПР до умеренного и нефротического уровня обнаружено у 24 (71%) обследованных (р=0,0001), при IgAН у 8 (35%) обследованных (р=0,005).

Гипоальбуминемия выявлена у 12 (39%) больных с СА и у 4 (17%) пациентов с IgA-нефропатией.

Через 10 лет от дебюта у 6 (22%) пациентов с СА и у 3 (19%) обследованных с IgAН отмечено снижение СКФ.

Нарастания ПР выше 1 г/л, присоединения ПР и снижение почечных функций не обнаружено при БТБМ.

Клиническая картина СА и IgAН характеризуется нарастанием уровня ПР. Статистически значимые отличия обнаружены при исследовании ПР через 10 лет от дебюта заболевания. При СА нарастание ПР до умеренного и нефротического уровня обнаружено у 24 (71%) обследованных р=0,0006 (р<0,05), при IgAН у 8 (35%) обследованных р=0,005 (р<0,05). Проведенный анализ за 5, 7 и 10 лет показал, что уровень ПР при СА увеличивается постепенно и характеризуется урежением встречаемости ИзГУ в первые 3 года болезни с постепенным нарастанием среднего показателя ПР, который к 10 годам болезни достигает 31,8 г/л (в сравнении с средним значением протеинурии дебюта - 0,3 г/л (минимальное значение 0, максимальное значение 3 г/л)). В результате к этому времени при СА наиболее часто, почти у половины обследованных, встречается ПР нефротического уровня - 44%. Вторым по частоте показателем к этому времени становится сочетание ГУ с ПР умеренного уровня - 31%, причем, среднее значение ПР среди детей с этим показателем составило 1,80,5. Проведенная нами оценка разницы нарастания ПР за 10 лет течения болезни среди пациентов, получавших антипротеинурическую нефропротективную терапию начиная с момента выявления следовой и незначительной ПР и пациентов, старт антипротеинурической терапии у которых происходил при достижении умеренного уровня ПР выявила что раннее начало нефропротективной-антипротеинурической терапии замедляет прогрессию ПР, т.к. средний уровень ПР через 10 лет от дебюта СА у пациентов первой группы составил на грамм меньше - 2,51,6 г/л, чем у пациентов второй группы - 3,81,6 г/л (рис. 8).

Характер нарастания ПР при IgAН отличается от такового при СА, и если при СА он носит проградиентный характер, то при IgAН, средний уровень ПР то повышается, то снижается, в зависимости от активности процесса; так, например к 3 годам течения болезни этот показатель составляет 1,81,7 г/л. а через 5 лет 1,41,3 г/л, и как уже отмечалось, значительно повышается к 10 годам. Это объясняется различным патогенезом и течением исследуемых патологий, так для IgAН более характерно течение процесса, характеризующееся рецидивами, а также, пациенты с высоким уровнем ПР получают иммуносупрессивную терапию, на фоне которой отмечается снижение уровня ПР или ее отсутствие.

Рис.8. Соотношение среднего уровня ПР через 10 лет от дебюта СА у пациентов получавших нефропротективную терапию.

БТБМ характеризуется отсутствием выраженного прогрессирования заболевания, нарастания симптоматики и снижения почечных функций. Статистически значимого нарастания уровня протеинурии на протяжении 10 лет не происходит (р=0,05 (р<0,05)). Среднее значение протеинурии увеличивается за 10 лет лишь на 0,3 г/л (от 0,2 г/л (минимальное значение 0, максимальное 0,9 г/л) в дебюте до 0,50,3 г/л) и, с истечением этих лет у 100% пациентов с данным диагнозом составляет менее 1 г/л. Таким образом, наиболее характерным признаком БТБМ на протяжении всего развития болезни является сочетание ГУ с незначительной ПР, частота этого признака остается практически неизменной на протяжении 10 лет болезни.

Характеристика ПР при СА, IgAН и БТБМ представлена на рис.9.

Рис.9. Характеристика динамики уровня протеинурии.

Рис.10. Частота снижения СКФ с развитием заболевания при СА. n=27. р<0,05.

Для течения СА характерно статистически значимое постепенное снижение функции почек. По нашим данным, уже через 3 года от дебюта СА снижение СКФ обнаруживается у 17% пациентов, через 10 лет составляет 22% (рис.10). Причем, у 17% из этих пациентов отмечается снижение СКФ, соответствующее IV стадии ХБП, что приводит к необходимости почечной трансплантации у этих пациентов уже к 11,53,5 годам жизни ребенка. Примечательно то, что всем пациентам у которых отмечено снижение СКФ либо не проводилась терапия препаратами нефропротективного ряда до выявления снижения СКФ либо она была начата на поздних сроках болезни, не задолго до того, как в результате естественного течения заболевания развилось снижение СКФ. В нашем наблюдении прогрессия снижения СКФ наиболее медленно происходила у пациентов получавших комбинированную терапию ингибиторами ангиотензин превращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина II. У 32% пациентов с СА развивается АГ и к 10 годам болезни достоверно увеличивается (р=0,018) встречаемость нейро-сенсорной тугоухости, которая обнаруживается, по нашим данным у 48% детей с данной патологией, в среднем к 7,3 годам 5 лет.

При IgAН имеется ряд пациентов у которых отмечается быстрое развитие патологического процесса или его тяжелое течение, несмотря на проведение нефропротективной и иммуносупрессивной терапии. По данным нашего исследования их количество соответствует 13-26%. У всех обнаружены факты склерозирования почечной ткани при нефробиопсии и высокий уровень ПР. У половины этих детей имело место присоединение сопутствующего инфекционного заболевания (у одного ребенка вирусный гепатит В, у второго внебольничная пневмония), на фоне чего отмечалось ускорение прогрессирования основного заболевания, приведшее в одном случае к терминальной стадии почечной недостаточности с необходимостью заместителной терапии, и во втором случае к смерти пациента. Так же, как и для СА, для IgAН характерно статистически значимое постепенное снижение функции почек (р=0,014 (р<0,05)) в течение 10 лет от дебюта болезни (рис.11) у 17%пациентов. Уже через 5 лет течения заболевания у 12,5% пациентов с IgA-нефропатией отмечается снижение СКФ, причем у одной трети этих пациентов уровень ее снижения соответствует IV стадии ХБП. Средний возраст пациентов с IgA-нефропатией, при котором впервые обнаруживались признаки снижения СКФ составил 161 лет, при средней продолжительности заболевания 43 года.

Рис.11. Частота снижения СКФ в зависимости от длительности заболевания при IgA-нефропатии. n=16.

В связи с этим, попытки оптимизации диагностического подхода к больным с синдромом ГУ не теряют актуальности в настоящее время, привлекая внимание исследователей в связи с появлением новых и развитием уже известных методов исследования и необходимостью совершенствования. Правильное диагностическое планирование позволяет установить точный диагноз, прогнозировать течение заболевания, планировать дальнейшую терапию и, в то же время, избежать неоправданного назначения токсических препаратов. Нами разработан следующий диагностический алгоритм (рис.12).

Рис.12. Алгоритм диагностики причин гематурии у детей

*- УЗИ,КТ,МРТ,ангиография

ВЫВОДЫ

1. Патология коллагена IV типа является основной причиной гломерулярной гематурии у детей и составляет 43% всех пациентов с этим синдромом.
2. Системные заболевания являются второй по частоте причиной гломерулярной гематурии, составляют 30% детей с гематурией гломерулярного характера.
3. Самой частой патологией коллагена IV типа является Х-сцепленный синдром Альпорта и выявляется у 64% пациентов с мутацией гена COL4A3-5.
4. Оценить истинную долю Болезни тонких базальных мембран не представляется возможным, в связи с недостаточным обращением пациентов и частым отказом от проведения нефробиопсии с изолированной гематурией и гематурией с незначительной протеинурией, однако, по нашим данным она составляет не менее 11% среди детей с синдромом гломерулярной гематурии, на долю аутосомного СА приходится 6%.
5. Болезнь тонких базальных мембран является наиболее благоприятной формой патологии коллагена IV типа.
6. Самым частым признаком дебюта синдрома Альпорта, болезни тонких базальных мембран, IgA-нефропатии является не изолированная гематурия, как это считалось ранее, а сочетание гематурии с протеинурией до 1 г/л (у - 61% обследованных).
7. Синдром Альпорта, в особенности Х-сцепленный тип его наследования является наиболее прогностически неблагоприятным из всех изученных заболеваний; СА характеризуется прогредиентным течением и снижением функции клубочковой фильтрации через 64,5 лет после дебюта у 22% пациентов, ведущим в последующем к терминальной почечной недостаточности и необходимости проведения заместительной почечной терапии и трансплантации почки.
8. IgA-нефропатия у 19% пациентов характеризуется тяжелым течением и развитием снижения фильтрационной функции почек в среднем через 43 лет после дебюта болезни с последующим развитием ТПН.
9. Предиктором быстрого прогрессирования при изученных заболеваниях, является обнаружение склеротических процессов в гломерулах от фокально-сегментарных до тотальных форм.
10. Схожая симптоматика дебюта и течения изучаемых болезней в первые годы не позволяет установить диагноз, основываясь только на клинико-лабораторных методах.
11. Для правильной верификации диагноза необходимо проведение полного морфологического исследования, с выполнением не только световой и электронной микроскопии, но и желательно иммуногистохимии, повышающей точность диагностики и, позволяющей провести дифференциальный диагноз не только между различными нозологиями, но также между разными вариантами одной болезни, в частности синдрома Альпорта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики причин гематурии следует первоначально проводить подтверждение ее гломерулярного характера при помощи фазово-контрастной миркоскопии с последующим выполнением комплексного морфологического исследования с включением световой и электронной микроскопии, а также иммуногистохимического исследования.
2. При отсутствии возможности проведения электронной микроскопии, а также для дифференциальной диагностики типов наследования синдрома Альпорта целесообразно использовать иммуногистохимическое определение различных цепей коллагена IV типа гломерул и кожи.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Потемкина А.П. Характеристика гломерулярной гематурии у детей./Потемкина А.П. Т.В. Маргиева, О.В. Комарова, П.Е. Повилайтите, Л.В. Леонова, Т.В. Вашурина, О.И. Зробок, А.Н. Цыгин.//Педиатрическая фармакология. - М. - 2012. - Т. 8. - №3. - С. 46-5 0.
2. Потемкина А.П. Возможности дифференциальной диагностики основных причин гломерулярной гематурии у детей./ А.П. Потемкина, Т.В. Маргиева, О.В. Комарова, Т.В. Вашурина, О.А. Зробок, Л.В. Леонова, П.Е. Повилайтите, А.Н. Цыгин.//Клиническая нефрология. Ц М. Ц 2012. - №3. Ц С. 50-55.
3. Потемкина А.П. Патология коллагена IV типа как основная причина ренальной гематурии у детей./ Потемкина А. П., Леонова Л. В., Зробок О. А., Вашурина Т. В., Повилайтите П. Э., Цыгин А. Н.// Материалы XVI Конгресса педиатров России. - М. - 2012. - С. 609.
4. Потемкина А.П. Возможности иммуноморфологической диагностики причин гломерулярной гуматурии у детей./ Потемкина А.П., Маргиева Т.В., Комарова О.В., Зробок О.А., Вашурина Т.В., Леонова Л.В., Повилайтите П.Э., Цыгин А.Н.//Нефрология и диализ. Материалы X Российского конгресса. Ц Ростов на Дону Ц 2012

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине